NUOALZ F.C.TAB (10+10)MG/TAB

Το NUOALZ ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο Alzheimer που ελέγχονται επαρκώς με συγχορήγηση δονεπεζίλης και μεμαντίνης στις ίδιες δόσεις όπως με τον σταθερό συνδυασμό, αλλά ως μεμονωμένα φαρμακευτικά προϊόντα.

Δοσολογία

Το NUOALZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με σταθερές δόσεις των μεμονωμένων συστατικών, οι οποίες χορηγούνται ταυτόχρονα, όταν η δονεπεζίλη και η μεμαντίνη βρίσκονται στη βέλτιστη δόση. Η δόση του NUOALZ θα πρέπει να βασίζεται στις δόσεις των μεμονωμένων συστατικών του συνδυασμού τη στιγμή της μετάβασης.

Ο συνδυασμός σταθερής δόσης δεν είναι κατάλληλος ως αρχική θεραπεία.

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει μόνο εάν υπάρχει διαθέσιμο άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή ώστε να παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμάκου από τον ασθενή.

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα

με τις αποδεκτές κατευθυντήριες γραμμές. Η διατήρηση της θεραπείας μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Συνεπώς, το κλινικό όφελος του NUOALZ θα πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχουν πλέον αναφορές θεραπευτικής δράσης ή εάν ο ασθενής δεν παρουσιάζει ανεκτικότητα στη θεραπεία.

Ενήλικες/Ηλικιωμένα άτομα

Η συνιστώμενη δόση του NUOALZ (10+10) mg ή NUOALZ (10+20) mg σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς είναι 1 δισκίο την ημέρα.

Η μέγιστη συνιστώμενη δόση του συνδυασμού δονεπεζίλης και μεμαντίνης είναι 10 mg και 20 mg, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Το NUOALZ δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική ανεπάρκεια

Η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από τη νεφρική ανεπάρκεια.

Σε ασθενείς με ήπια ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL/min), η δόση μεμαντίνης δεν απαιτεί προσαρμογή. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-49 mL/min), η ημερήσια δόση μεμαντίνης πρέπει να είναι 10 mg ημερησίως. Εάν εμφανίζουν καλή ανοχή μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες θεραπείας, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως τα 20mg/ημέρα σύμφωνα με το ακόλουθο πρόγραμμα: 15 mg την ημέρα για 7 μέρες ακολουθούμενα από 20 mg την ημέρα. Αυτή η προσαρμογή δόσης θα απαιτούσε τη διακοπή του συνδυασμού σταθερής δόσης και την έναρξη της δονεπεζίλης και της μεμαντίνης σε ξεχωριστά δισκία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 5-29 mL/min) η ημερήσια δόση μεμαντίνης πρέπει να είναι 10 mg ημερησίως.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση δονεπεζίλης και μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η χορήγηση του NUOALZ δεν συνίσταται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το δισκίο λαμβάνεται από το στόμα, με λίγο νερό, το βράδυ, αμέσως πριν από την κατάκλιση. Τα δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς φαγητό. Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης του NUOALZ το πρωί.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (υδροχλωρική μεμαντίνη, υδροχλωρική δονεπεζίλη), στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Κύηση.

Αναισθησία

Η δονεπεζίλη, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει την μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Επιληψία

Λόγω της φαρμακολογίας της υδροχλωρικής μεμαντίνης και της δονεπεζίλης, συνιστάται προσοχή στη θεραπεία ασθενών με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό σπασμών ή ασθενών με προδιαθεσικούς παράγοντες για επιληψία. Ωστόσο, οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί επίσης να είναι μια εκδήλωση της νόσου Alzheimer.

Καρδιαγγειακές Καταστάσεις

Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης όπως η δονεπεζίλη, μπορεί να έχουν βαγοτονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου» ή άλλες υπερκοιλιακές καταστάσεις της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός. Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διερεύνηση τέτοιων ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων. Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές αποκλείσθηκαν οι ασθενείς που έπασχαν από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη- αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV), ή ανεξέλεγκτη υπέρταση. Ως συνέπεια αυτού, υπάρχει μόνο περιορισμένος αριθμός διαθέσιμων στοιχείων και θα πρέπει οι ασθενείς που πάσχουν από αυτές τις παθήσεις να επιτηρούνται στενά.

Έχουν υπάρξει αναφορές σχετικά με την παράταση του διαστήματος QTc και την ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου μετά τη χορήγηση δονεπεζίλης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες), ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).

Γαστρεντερικές Καταστάσεις

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ελκών, π.χ. αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με δονεπεζίλη (5 και 10 mg/ημέρα) δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, στη συχνότητα εμφάνισης είτε πεπτικού έλκους είτε γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ουρογεννητικό Σύστημα

Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές με δονεπεζίλη, τα χολινομιμητικά όπως η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη της εκροής της ουροδόχου κύστης.

Όλοι οι παράγοντες που αυξάνουν το pH των ούρων (βλ. παράγραφο 5.2 «Αποβολή»), μπορεί να μειώνουν την αποβολή της μεμαντίνης στα ούρα, γεγονός που απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν δραστικές αλλαγές της διατροφής, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε διατροφή με βάση τα λαχανικά, ή μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής αλκαλοποίησης. Επίσης, το pH των ούρων μπορεί να αυξάνει εξαιτίας περιπτώσεων οξέωσης του νεφρικού σωληναρίου (RTA) ή σοβαρών μολύνσεων της ουροποιητικής οδού από το βακτήριο γένους Πρωτεύς.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NΚΣ)

Το NΚΣ, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν επίσης ταυτόχρονα αντιψυχωσικά. Το NΚΣ χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης στον ορό. Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΚΣ, ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΚΣ, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Πνευμονικές Καταστάσεις

Λόγω της χολινομιμητικής δράσης τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Ηπατική ανεπάρκεια

Το NUOALZ δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση υδροχλωρικής δονεπεζίλης και μεμαντίνης σε αυτόν τον πληθυσμό.

Εξωπυραμιδικά συμπτώματα

Τα χολινομιμητικά (όπως η δονεπεζίλη) μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώνουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών N-μεθυλ-D-ασπαρτάσης (NMDA)

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών N-μεθυλ-D-ασπαρτάσης (NMDA) όπως αμανταδίνης, κεταμίνης ή δεξτρομεθορφάνης. Αυτά τα σκευάσματα ενεργούν στο ίδιο σύστημα υποδοχέων όπως και η μεμαντίνη, και επομένως ανεπιθύμητες ενέργειες (σχετιζόμενες κυρίως με το κεντρικό νευρικό σύστημα [ΚΝΣ]) ενδέχεται να είναι πιο συχνές ή πιο έντονες (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την ακετυλοχολίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αναστολέων της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος, πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Θνησιμότητα σε κλινικές δοκιμές της δονεπεζίλης για αγγειακή άνοια

Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN για πιθανή ή ενδεχόμενη αγγειακή άνοια (VaD-Vascular Dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) με εικονικό φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις μελέτες VaD συνδυασμένες στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (1,1%). Ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειονότητα των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη είτε εικονικό φάρμακο φαίνεται να είναι αποτέλεσμα διαφόρων αιτίων που σχετίζονται με τα αγγεία, τα οποία θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενα σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων δεν έδειξε καμία διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Σε συγκεντρωτικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146), και όταν αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες με εικονικό φάρμακο υπερέβαινε αριθμητικά αυτό των ομάδων με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Ωστόσο, το NUOALZ δεν προορίζεται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Σε μια μελέτη σε υγιή νεαρά άτομα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ μιας μονής δόσης μεμαντίνης και πολλαπλών δόσεων δονεπεζίλης. Σε αυτή

τη μελέτη, η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης από τη δονεπεζίλη δεν επηρεάστηκε από τη συγχορήγηση μιας μονής δόσης μεμαντίνης. Πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μεμονωμένων συστατικών του NUOALZ δεν φαίνεται να εγείρουν ανησυχίες για την ασφάλεια, ειδικά στο πλαίσιο της θεραπείας υποκατάστασης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αλληλεπιδράσεις του συνδυασμού δονεπεζίλης/μεμαντίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Οι ακόλουθες πληροφορίες αφορούν στα διαθέσιμα δεδομένα για κάθε ένα συστατικό μεμονωμένα:

Δονεπεζίλη

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης, σιμετιδίνης, διγοξίνης, θειοριδαζίνης, ρισπεριδόνης, καρβιντόπας/λεβοντόπας, σερτραλίνης ή κετοκοναζόλης στους ανθρώπους. Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης, σιμετιδίνης, θειοριδαζίνης, ρισπεριδόνης, καρβιντόπας/λεβοντόπας ή σερτραλίνης. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι στον μεταβολισμό της υδροχλωρικής δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρό βαθμό το 2D6. Μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς των CYP3Α4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν τον μεταβολισμό της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Επομένως, αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3Α4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, και αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη, θα μπορούσαν να αναστείλουν τον μεταβολισμό της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τις μέσες συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης περίπου κατά 30%.

Με βάση δύο in vitro μελέτες, η δονεπεζίλη δείχνει ελάχιστα ή καθόλου στοιχεία άμεσης αναστολής των CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C19 σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και το αλκοόλ μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Δεδομένου ότι το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής επίδρασης δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδράσει με φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργιστικής δράσης με ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φαρμακευτικές αγωγές, όπως σουκινυλοχολίνη, άλλους παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού ή χολινεργικούς αγωνιστές ή παράγοντες βήτα αποκλεισμού που έχουν επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Μεμαντίνη

Εξαιτίας των φαρμακολογικών επιδράσεων και του μηχανισμού δράσης της μεμαντίνης, ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:

• Ο μηχανισμός δράσης υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα της L-dopa, των ντοπαμινεργικών αγωνιστών και των αντιχολινεργικών μπορούν να ενισχύονται με ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με ανταγωνιστές-NMDA, όπως η μεμαντίνη. Η δράση των βαρβιτουρικών και των νευροληπτικών ενδέχεται να μειώνεται. Η ταυτόχρονη χορήγηση της μεμαντίνης με αντισπασμωδικούς παράγοντες, όπως το δαντρολένιο ή η βακλοφαίνη, μπορεί να τροποποιεί τη δράση τους και πιθανόν να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας.

• Η ταυτόχρονη χρήση μεμαντίνης και αμανταδίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εξαιτίας του κινδύνου φαρμακοτοξικής ψύχωσης. Τα δύο συστατικά είναι χημικώς συγγενείς ανταγωνιστές- NMDA. Το ίδιο μπορεί να ισχύει και για την κεταμίνη και τη δεξτρομεθορφάνη. Υπάρχει επίσης μία δημοσιευμένη αναφορά περίπτωσης πιθανού κινδύνου σχετικά με τον συνδυασμό μεμαντίνης και φαινυτοΐνης.

• Υπάρχει πιθανότητα και άλλες δραστικές ουσίες όπως η σιμετιδίνη, η ρανιτιδίνη, η προκαϊναμίδη, η κινιδίνη, η κινίνη και η νικοτίνη, οι οποίες χρησιμοποιούν το ίδιο νεφρικό κατιονικό σύστημα μεταφοράς όπως και η αμανταδίνη, να αλληλεπιδρούν με τη μεμαντίνη και να οδηγούν σε ενδεχόμενο κίνδυνο αυξημένων επιπέδων πλάσματος.

• Μπορεί να υπάρξει πιθανότητα μειωμένων επιπέδων υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στον ορό όταν η μεμαντίνη συγχορηγείται με HCT ή οποιονδήποτε συνδυασμό με HCT.

• Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν καταγραφεί μεμονωμένα περιστατικά αύξησης του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (INR – International Normalised Ratio) σε ασθενείς που ταυτόχρονα λάμβαναν θεραπεία με βαρφαρίνη. Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση, συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης ή του INR σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με χορηγούμενα από στόματος αντιπηκτικά.

Σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες μονής δόσης σε υγιή νεαρά άτομα, δεν παρατηρήθηκε σχετική αλληλεπίδραση δραστικής ουσίας με δραστική ουσία μεταξύ της μεμαντίνης με τη γλυμπουρίδη/μετφορμίνη ή δονεπεζίλη.

Σε μια κλινική δοκιμή σε υγιή νεαρά άτομα, δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση της μεμαντίνης στη φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης.

Η μεμαντίνη δεν ανέστειλε τις CYP ισομορφές 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, τη φλαβίνη που περιείχε μονοξυγενάση, το εποξείδιο υδρολάσης ή τη σουλφούρωση in vitro.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου για τη δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc και ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη)

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη)

• Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη)

• Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη)

• Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)

Κύηση

Το NUOALZ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης ή/και μεμαντίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε αρουραίους και κουνέλια δεν έχουν καταδείξει τερατογόνο δράση για τη δονεπεζίλη, αλλά έχουν δείξει προ- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Για τη μεμαντίνη, μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν κάποια πιθανότητα μείωσης της ενδομήτριας αύξησης σε επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι όμοια ή ελαφρώς υψηλότερα από την ανθρώπινη έκθεση (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική μεμαντίνη ή δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, αλλά αυτό είναι πιθανό να συμβαίνει λαμβάνοντας υπόψη τη λιποφιλικότητα της μεμαντίνης. Επιπροσθέτως, μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν ότι η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Αντιστοίχως, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια χορήγησης του NUOALZ.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την επίδραση της υδροχλωρικής μεμαντίνης ή δονεπεζίλης στη γονιμότητα. Ωστόσο, μελέτες σε αρουραίους δεν έχουν καταδείξει επιδράσεις της μεμαντίνης στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Η νόσος Alzheimer σε μέτριο έως σοβαρό βαθμό συνήθως επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και διακυβεύει την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Επιπροσθέτως, το NUOALZ μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία. Η επίδραση του NUOALZ στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων μπορεί να είναι ήπια έως μέτρια. Ως εκ τούτου, οι εξωτερικοί ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να λαμβάνουν ιδιαίτερη μέριμνα.

Περίληψη του Προφίλ Ασφάλειας του NUOALZ

Η θεραπεία συνδυασμού με δονεπεζίλη και μεμαντίνη είναι καλώς ανεκτή σε ασθενείς με νόσο Alzheimer και η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοια με αυτή της θεραπείας με μεμονωμένες τις δραστικές ουσίες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικώς ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Τα αποτελέσματα των μελετών ασφάλειας του συνδυασμού δηλώνονται στην ενότητα 5.1.

Δονεπεζίλη

Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα είναι: διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, έμετος και αϋπνία.

Μεμαντίνη

Σε κλινικές μελέτες ασθενών με μέτρια έως σοβαρή άνοια, στις οποίες έλαβαν μέρος 1.784 ασθενείς σε θεραπεία με μεμαντίνη και 1.595 ασθενείς σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με τη μεμαντίνη δεν διέφερε από εκείνη της θεραπείας ασθενών με εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γενικώς ήπιες έως μέτριες. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της μεμαντίνης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν ο ζάλη(6,3% έναντι 5,6% αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5,2% έναντι 3,9%), δυσκοιλιότητα (4,6% έναντι 2,6%), υπνηλία (3,4%

έναντι 2,2%) και υπέρταση (4,1% έναντι 2,8%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγράφονται στον κάτωθι πίνακα έχουν δηλωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεμαντίνη και δονεπεζίλη, χορηγούμενες ξεχωριστά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν κατηγοριοποιηθεί με βάση το σύστημα ταξινόμησης ανά σύστημα ή όργανο του οργανισμού, χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Κατά τη διερεύνηση ασθενών για συγκοπή ή επιληπτική κρίση, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων (βλ. παράγραφο 4.4)..

** Περιστατικά ψευδαισθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών, διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς που αναφέρθηκαν, υποχώρησαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

*** Σε περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.

**** Έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται ραβδομυόλυση ανεξάρτητα από το νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο και σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη δονεπεζίλης ή την αύξηση της δόσης.

1 Οι ψευδαισθήσεις παρατηρήθηκαν κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή νόσο Alzheimer.

2 Μεμονωμένα περιστατικά τα οποία καταγράφηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά.

Η νόσος Alzheimer έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον αυτοκτονικό ιδεασμό και την αυτοκτονία. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, τέτοιες ενέργειες έχουν καταγραφεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μεμαντίνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Συμπτώματα

Σχετιζόμενα με τη δονεπεζίλη

Η εκτιμώμενη διάμεση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας μονής από στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10 mg ανά ημέρα. Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλάμβαναν μειωμένη αυθόρμητη κίνηση, πρηνή θέση, βάδισμα με τρέκλισμα, δακρύρροια, κλονικές επιληπτικές κρίσεις, αναπνευστική ανεπάρκεια, σιελόρροια, μύση, ακούσιες στιγμιαίες μυϊκές συσπάσεις και υποθερμία επιφάνειας σώματος.

Η υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χολινεργική κρίση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, έμετο, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατάρρευση και ακούσιους μυϊκούς σπασμούς. Η αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα θάνατο εάν εμπλέκονται οι αναπνευστικοί μύες.

Σχετιζόμενα με τη μεμαντίνη

Σχετικά μεγάλες υπερδοσολογίες (200 mg και 105 mg/ημέρα για 3 ημέρες αντίστοιχα) έχουν συνδεθεί είτε μόνο με συμπτώματα κόπωσης, αδυναμία και/ή διάρροια είτε με απουσία συμπτωμάτων. Στις παρακάτω περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 140 mg ή με άγνωστη δόση, οι ασθενείς εμφάνισαν συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα (σύγχυση, υπνηλία, ίλιγγος, διέγερση, επιθετικότητα, ψευδαισθήσεις και διαταραχές βάδισης) και/ή από το γαστρεντερικό (έμετος και διάρροια).

Στην πιο ακραία περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής επέζησε μετά από λήψη 2.000 mg μεμαντίνης από το στόμα με επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (κώμα για 10 ημέρες και αργότερα διπλωπία και διέγερση). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε συμπτωματική θεραπεία και πλασμαφαίρεση και ανάρρωσε χωρίς μόνιμες συνέπειες.

Σε μια άλλη περίπτωση μεγάλης υπερδοσολογίας, ο ασθενής επίσης επέζησε και ανένηψε. Ο ασθενής είχε λάβει 400 mg μεμαντίνης από το στόμα και εμφάνισε συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό όπως νευρικότητα, ψύχωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, μείωση του ουδού σπασμών, υπνηλία, λήθαργο και απώλεια συνείδησης.

Θεραπεία

Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτα για την υπερδοσολογία με δονεπεζίλη. Συνιστάται ενδοφλέβια θειική ατροπίνη τιτλοποιημένη ανάλογα με το αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1,0 με 2,0 mg i.v., με επακόλουθες δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Άτυπες ανταποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως το γλυκοπυρρολικό. Δεν είναι γνωστό εάν η δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοδιύλιση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιματοδιήθηση).

Σε ό,τι αφορά στην υπερδοσολογία με μεμαντίνη, η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική. Δεν υπάρχει διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για τη δηλητηρίαση ή την υπερδοσολογία. Οι τυπικές κλινικές διαδικασίες για την απομάκρυνση της δραστικής ουσίας, π.χ. γαστρική πλύση, φαρμακευτικός άνθρακας (διακοπή της ενδεχόμενης εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας), οξίνιση των ούρων, προκλητή διούρηση θα πρέπει να χρησιμοποιούνται. Σε περίπτωση που υπάρχουν σημεία και συμπτώματα γενικής υπερδιέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), θα πρέπει να εξετάζεται η εφαρμογή προσεκτικής συμπτωματικής κλινικής θεραπείας.