Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DAGRADUO 00
Το Dagraduo ενδείκνυται σε ενήλικες ηλικίας 18 ετών και άνω για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπλήρωμα της δίαιτας και της σωματική άσκησης, ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με δαπαγλιφλοζίνη και σιταγλιπτίνη που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως στον συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά δισκία.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο 100 mg σιταγλιπτίνης/10 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Δόση που παραλείφθηκε
Εάν έχει παραλειφθεί μια δόση και μεσολαβούν ≥ 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, η δόση θα πρέπει να ληφθεί. Εάν έχει παραλειφθεί μια δόση και μεσολαβούν < 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, η δόση που δεν λήφθηκε θα πρέπει να παραλειφθεί και η επόμενη δόση να ληφθεί τη συνήθη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη του Dagraduo σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR)
< 60 mL/min και θα πρέπει να διακόπτεται σε GFR που παραμένει σταθερά κάτω από 45 mL/min. Δεν θα πρέπει, επίσης, να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ήπια ή μετρία ηπατικής δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατικής δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. H νεφρική λειτουργία και ο κίνδυνος ελάττωσης του όγκου θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως < 18 ετών, δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Dagraduo λαμβάνεται από στόματος μία φορά ημερησίως. Μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 ή ιστορικό σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων της αναφυλακτικής αντίδρασης, της αναφυλακτικής καταπληξίας (shock), και του αγγειοοιδήματος, σε οποιονδήποτε αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Το Dagraduo δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (βλ.
«Διαβητική κετοξέωση» στην παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης στη γλυκαιμική ρύθμιση εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία και η αποτελεσματικότητα είναι μειωμένη σε ασθενείς που έχουν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και πιθανώς είναι απούσα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/min), υψηλότερο ποσοστό των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη, εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες που αφορούσαν σε αύξηση της κρεατινίνης, του φωσφόρου, της παραθορμόνης (PTH) και σε υπόταση, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με GFR < 60 mL/min και θα πρέπει να διακόπτεται σε GFR που παραμένει σταθερά κάτω από 45 mL/min.
Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης δεν έχει μελετηθεί σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 mL/min) ή σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD).
Χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη είναι αυξημένη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης μπορεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Οξεία παγκρεατίτιδα
Η χρήση των αναστολέων της DPP-4 έχει συσχετιστεί με κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: επιμένον, σοβαρό κοιλιακό άλγος. Έχει παρατηρηθεί υποχώρηση της παγκρεατίτιδας μετά τη διακοπή της σιταγλιπτίνης (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), αλλά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιστατικά νεκρωτικής ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας και/ή θανάτου. Εάν υπάρχει υποψία για παγκρεατίτιδα, το Dagraduo και άλλα δυνητικά ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακόπτονται. Εάν επιβεβαιωθεί οξεία παγκρεατίτιδα, δεν θα πρέπει να γίνει επανέναρξη
του Dagraduo. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.
Ελάττωση του όγκου και/ή υπόταση
Η δαπαγλιφλοζίνη αυξάνει τη διούρηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτή μπορεί να είναι πιο έντονη σε ασθενείς με πολύ υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.
Προσοχή θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική θεραπεία με ιστορικό υπότασης ή σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Σε περίπτωση συνοδών παθήσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε ελάττωση του όγκου (π.χ. γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ. κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένων του αιματοκρίτη και των ηλεκτρολυτών). Συνιστάται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς που εμφανίζουν ελάττωση του όγκου, μέχρι να διορθωθεί η ελάττωση (βλ. παράγραφο 4.8).
Διαβητική κετοξέωση
Σπάνια περιστατικά διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς του SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ορισμένα περιστατικά, η κλινική εικόνα της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/λίτρο (250 mg/dL).
Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτίας, εμέτου, ανορεξίας, κοιλιακού άλγους, υπερβολικής δίψας, δυσκολίας στην αναπνοή, σύγχυσης, ασυνήθιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως, εάν εκδηλωθούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης αίματος. Σε ασθενείς όπου υπάρχει υποψία ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές πράξεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των επιπέδων των κετονών στο αίμα είναι προτιμότερη έναντι της μέτρησης στα ούρα. Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη, όταν οι τιμές των κετονών είναι φυσιολογικές και η κατάσταση του ασθενή έχει σταθεροποιηθεί.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες στο ιστορικό του ασθενή που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.
Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΔΚΟ, περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή εφεδρεία της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλά επίπεδα C-πεπτιδίου ή λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης σε ενήλικες (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη εξαιτίας οξείας ιατρικής πάθησης, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς του SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Η επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα του SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη ΔΚΟ ενώ λάμβαναν θεραπεία με αναστολέα του SGLT2, δεν συνιστάται, εκτός εάν κάποιος άλλος σαφής προδιαθεσικός παράγοντας έχει ταυτοποιηθεί και επιλυθεί.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σταθερών δόσεων σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1, δεν έχουν τεκμηριωθεί και αυτός δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Σε μελέτες σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 1 με δαπαγλιφλοζίνη, η ΔΚΟ αναφέρθηκε με συχνή συχνότητα.
Νεκρωτική απονευρωσίτιδα του περινέου (γάγγραινα Fournier)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής απονευρωσίτιδας του περινέου (γνωστή επίσης ως γάγγραινα Fournier) μετά την κυκλοφορία στην αγορά, σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2 (βλ. παράγραφο 4.8). Πρόκειται για σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν, που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και αντιβιοτικής θεραπείας.
Θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική βοήθεια, εάν εμφανίσουν έναν συνδυασμό συμπτωμάτων άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή διόγκωσης της περιοχής των γεννητικών οργάνων ή του περινέου, μαζί με πυρετό ή αίσθημα κακουχίας. Να λαμβάνεται υπόψη ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί είτε λοίμωξη του ουρογεννητικού είτε απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική απονευρωσίτιδα. Εάν υπάρχει υποψία για γάγγραινα Fournier, το Dagraduo θα πρέπει να διακόπτεται και θα πρέπει να ξεκινά άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας σε οποιονδήποτε αναστολέα της DPP-4 (βλ. παράγραφο 4.3). Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιταγλιπτίνη. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, και αποφολιδωτικές δερματικές παθήσεις συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (βλ. παράγραφο 4.8). Η έναρξη αυτών των αντιδράσεων συνέβη εντός των πρώτων 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, με ορισμένες αναφορές να λαμβάνουν χώρα μετά την πρώτη δόση. Εάν υπάρχει υποψία για αντίδραση υπερευαισθησίας, το Dagraduo θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να αξιολογούνται άλλα πιθανά αίτια για το συμβάν και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία για τον διαβήτη.
Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος
Η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη θεραπεία της πυελονεφρίτιδας ή της ουροσήψης.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ελάττωσης του όγκου και είναι πιο πιθανό να υποβάλλονται σε θεραπεία με διουρητικά.
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία και/ή να υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, που μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας, όπως είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-MEA, ACE-1) και οι αποκλειστές των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ, ARB). Για τους ηλικιωμένους ασθενείς ισχύουν οι ίδιες συστάσεις για την παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όπως και για όλους τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές
Έχουν υπάρξει αναφορές πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς της DPP-4, συμπεριλαμβανομένης της σιταγλιπτίνης. Εάν υπάρχει υποψία για πομφολυγώδες πεμφιγοειδές, το Dagraduo θα πρέπει να διακόπτεται.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Η εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη στην κατηγορία ΙV κατά ΝΥΗΑ είναι περιορισμένη.
Διηθητική μυοκαρδιοπάθεια
Ασθενείς με διηθητική μυοκαρδιοπάθεια δεν έχουν μελετηθεί.
Αυξημένος αιματοκρίτης
Έχει παρατηρηθεί αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με έντονες αυξήσεις του αιματοκρίτη, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να εξετάζονται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.
Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου
Έχει παρατηρηθεί αύξηση στα περιστατικά ακρωτηριασμού κάτω άκρου (κυρίως των δακτύλων του ποδιού) σε εν εξελίξει μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με αναστολείς του SGLT2. Είναι άγνωστο εάν αυτό αποτελεί μια επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων. Όπως με όλους τους διαβητικούς ασθενείς, είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές σε ασθενείς σχετικά με τη συνήθη προληπτική φροντίδα των ποδιών.
Χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία
Σε κλινικές δοκιμές με σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία και ως μέρος θεραπείας συνδυασμού με φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. μετφορμίνη και/ή ένας αγωνιστής του PPARγ), τα ποσοστά υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκαν με τη σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τα ποσοστά σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Τόσο η σιταγλιπτίνη όσο και η δαπαγλιφλοζίνη μπορούν μεμονωμένα να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας όταν συνδυάζονται με ινσουλίνη ή με ένα εκκριταγωγό της ινσουλίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή με εκκριταγωγό της ινσουλίνης (σουλφονυλουρία), μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης της ινσουλίνης ή της σουλφονυλουρίας για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας.
Αξιολογήσεις των εργαστηριακών εξετάσεων ούρων
Λόγω του μηχανισμού δράσης της δαπαγλιφλοζίνης, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα έχουν θετικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία γλυκόζης στα ούρα τους.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Διουρητικά
Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη διουρητική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης
Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού της ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Dagraduo σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Ο μεταβολισμός της δαπαγλιφλοζίνης γίνεται κυρίως μέσω γλυκουρονικής σύζευξης που μεσολαβείται από την UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφεράση 1Α9 (UGT1A9).
Σε in vitro μελέτες, η δαπαγλιφλοζίνη δεν έδρασε ούτε ως αναστολέας των κυτοχρωμάτων P450 (CYP1)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ούτε ως
επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Ως εκ τούτου, η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναμένεται να μεταβάλλει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαπαγλιφλοζίνη ή στη σιταγλιπτίνη
Δαπαγλιφλοζίνη
Μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό εφάπαξ δόσης, υποδηλώνουν ότι η φαρμακοκινητική της δαπαγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλεται από τη μετφορμίνη, την πιογλιταζόνη, τη σιταγλιπτίνη, τη γλιμεπιρίδη, τη βογλιμπόζη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη βουμετανίδη, τη βαλσαρτάνη ή τη σιμβαστατίνη.
Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με ριφαμπικίνη (επαγωγέας διαφόρων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα), παρατηρήθηκε μείωση κατά 22% της συστηματικής έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη (AUC), αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση γλυκόζης ούρων 24ωρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).
Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με μεφαιναμικό οξύ (αναστολέας της UGT1A9), παρατηρήθηκε αύξηση κατά 55% της συστηματικής έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη, αλλά χωρίς κλινικά σημαντική επίδραση στην απέκκριση γλυκόζης ούρα 24ωρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Σιταγλιπτίνη
Τα κλινικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλός.
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης, είναι το CYP3A4, με συμβολή από το CYP2C8. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός, συμπεριλαμβανομένου αυτού μέσω του CYP3A4, διαδραματίζει μόνο έναν μικρό ρόλο στην κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Ο μεταβολισμός μπορεί να διαδραματίσει έναν πιο σημαντικό ρόλο στην αποβολή της σιταγλιπτίνης στο πλαίσιο σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας ή νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD). Για αυτό τον λόγο, είναι δυνατόν ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) να μπορούν να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 στο πλαίσιο της νεφρικής δυσλειτουργίας, δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη.
Μελέτες μεταφοράς in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη αποτελεί υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης και του μεταφορέα οργανικών ανιόντων-3 (OAT3). Η μεσολαβούμενη από τον OAT3 μεταφορά της σιταγλιπτίνης ανεστάλη in vitro από την προβενεσίδη, μολονότι ο κίνδυνος των κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων θεωρείται ότι είναι χαμηλός. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του OAT3 δεν έχει αξιολογηθεί in vivo.
Μετφορμίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων δύο φορές ημερησίως 1.000 mg μετφορμίνης με 50 mg σιταγλιπτίνης δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Κυκλοσπορίνη: Διεξήχθη μια μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της κυκλοσπορίνης, ενός ισχυρού αναστολέα της p-γλυκοπρωτεΐνης, στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης. Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης και μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg κυκλοσπορίνης, αύξησε την AUC και τη Cmax της σιταγλιπτίνης περίπου κατά 29% και 68%, αντίστοιχα. Οι μεταβολές αυτές στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης δεν θεωρήθηκε ότι είναι κλινικά σημαντικές. Η νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλους αναστολείς της p-γλυκοπρωτεΐνης.
Επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης ή της σιταγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές στη δόση. Παρακαλείστε να
παραπέμπετε τον ασθενή στον/στην γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο, προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.
Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, χρησιμοποιώντας κυρίως σχεδιασμό εφάπαξ δόσης, η δαπαγλιφλοζίνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της γλιμεπιρίδης, της υδροχλωροθειαζίδης, της βουμετανίδης, της βαλσαρτάνης, της διγοξίνης (υπόστρωμα της P-gp) ή της βαρφαρίνης (S-βαρφαρίνη, υπόστρωμα του CYP2C9) ή τις αντιπηκτικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως μετρήθηκαν από τον INR. Ο συνδυασμός μίας εφάπαξ δόσης 20 mg δαπαγλιφλοζίνης και σιμβαστατίνης (υπόστρωμα του CYP3A4), είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης κατά 19% και της AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 31%. Η αύξηση των εκθέσεων στη σιμβαστατίνη και στο οξύ σιμβαστατίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Παρέμβαση στη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)
Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται, καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG είναι αναξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του SGLT2. Συνιστάται χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Σιταγλιπτίνη
Η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση 0,25 mg διγοξίνης ταυτόχρονα με 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως επί 10 ημέρες, η AUC της διγοξίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 11% και η Cmax στο πλάσμα κατά μέσο όρο κατά 18%. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της διγοξίνης. Ωστόσο, οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο τοξικότητας από τη διγοξίνη, θα πρέπει να παρακολουθούνται σχετικά με αυτό, όταν η σιταγλιπτίνη και η διγοξίνη χορηγούνται ταυτόχρονα.
Δεδομένα in vitro υποδηλώνουν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ισοένζυμα του CYP450. Σε κλινικές μελέτες, η σιταγλιπτίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της ροσιγλιταζόνης, της βαρφαρίνης ή των από του στόματος αντισυλληπτικών, παρέχοντας in vivo ενδείξεις για χαμηλή τάση πρόκλησης αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 και του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT). Η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ένας ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης in vivo.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της δαπαγλιφλοζίνης και της σιταγλιπτίνης σε εγκύους. Μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη σε επίμυες κατέδειξαν τοξικότητα στον αναπτυσσόμενο νεφρό κατά τη χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στο δεύτερο και στο τρίτο τρίμηνο της ανθρώπινης κύησης (βλ. παράγραφο 5.3). Μελέτες σε ζώα με σιταγλιπτίνη κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Ως εκ τούτου, το Dagraduo δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν διαπιστωθεί κύηση, η θεραπεία με το Dagraduo θα πρέπει να διακοπεί.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η δαπαγλιφλοζίνη και η σιταγλιπτίνη και/ή οι μεταβολίτες τους, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της δαπαγλιφλοζίνης/των μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά μεσολαβούμενες επιδράσεις στους θηλάζοντες απογόνους (βλ. παράγραφο 5.3). Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της σιταγλιπτίνης στο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Dagraduo δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης και της σιταγλιπτίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα σε ζώα δεν υποδηλώνουν επίδραση της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη ή σιταγλιπτίνη στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα.
ν
Το Dagraduo δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχει αναφερθεί ζάλη σε μελέτες με τη σιταγλιπτίνη. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, εάν γίνεται χρήση σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (π.χ. σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Δαπαγλιφλοζίνη
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές μελέτες ήταν λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων.
Σιταγλιπτίνη
Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων της παγκρεατίτιδας και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (4,7%-13,8%) και ινσουλίνη (9,6%) (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω, είναι ταξινομημένες σύμφωνα με τη συχνότητα και την κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC).
Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με την ακόλουθη συνθήκη:
- Πολύ συχνές (≥ 1/10)
- Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
- Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)
- Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)
-
Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
-
Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
| Συχνότητα | |||
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος κατά MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Δαπαγλιφλοζίνη | Σιταγλιπτίνη |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και | Συχνές | - |
| σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων*,1,2 Λοίμωξη ουροποιητικούσυστήματος*,1,3 | |||
| Μυκητίαση** | Όχι συχνές | - | |
| Νεκρωτική απονευρωσίτιδα του περινέου (γάγγραιναFournier)1,4 | Πολύ σπάνιες | - | |
| Διαταραχές τουαιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία | - | Σπάνιες |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικώναποκρίσεων4,5 | - | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπογλυκαιμία (ότανχρησιμοποιείται με SU ή ινσουλίνη)1,4 | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Ελάττωση του όγκου1,6 | Όχι συχνές | - | |
| Δίψα | Όχι συχνές | ||
| Διαβητική κετοξέωση1,4,7 | Σπάνιες | - | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | Συχνές | Όχι συχνές |
| Κεφαλαλγία | - | Συχνές | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Διάμεση πνευμονοπάθεια5 | - | Μη γνωστής συχνότητας |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Δυσκοιλιότητα** | Όχι συχνές | Όχι συχνές |
| Ξηροστομία** | Όχι συχνές | - | |
| Έμετος5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Οξεία παγκρεατίτιδα4,5,8 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Θανατηφόρα και μη θανατηφόρα αιμορραγική και νεκρωτικήπαγκρεατίτιδα4,5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα4,5,9 | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αγγειοοίδημα4,5 | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Κνησμός5 | - | Όχι συχνές | |
| Κνίδωση4,5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Δερματικήαγγειίτιδα4,5 | - | Μη γνωστήςσυχνότητας |
| Αποφολιδωτικές δερματικές καταστάσεις συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμουStevens-Johnson 4,5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πόνος στη ράχη*,5 | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Αρθραλγία5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Μυαλγία5 | - | Μη γνωστήςσυχνότητας | |
| Αρθροπάθεια5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Δυσουρία | Συχνές | - |
| Πολυουρία*,10 | Συχνές | - | |
| Νυκτουρία** | Όχι συχνές | - | |
| Διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα | Πολύ σπάνιες | - | |
| Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Οξεία νεφρική ανεπάρκεια5 | - | Μη γνωστής συχνότητας | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και τουμαστού | Αιδοιοκολπικός κνησμός** Κνησμός τωνγεννητικών οργάνων** | Όχι συχνές | - |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένος αιματοκρίτης11 | Συχνές | - |
| Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης κατά τη διάρκεια τηςαρχικής θεραπείας1 | Συχνές | ||
| Δυσλιπιδαιμία12 | Συχνές | ||
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος κατά τη διάρκεια της αρχικήςθεραπείας**,1 | Όχι συχνές | - | |
| Αυξημένη ουρία αίματος** | Όχι συχνές | - | |
| Μειωμένο σωματικόβάρος** | Όχι συχνές | - |
* Αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ατόμων και ≥ 1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
** Αναφέρθηκαν από τον ερευνητή ως δυνητικά σχετιζόμενα, πιθανόν σχετιζόμενα ή σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης και αναφέρθηκαν σε ≥ 0,2% των ατόμων και ≥ 0,1% περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
1 Βλέπε αντίστοιχη υποπαράγραφο παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες.
2 Ο όρος αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων περιλαμβάνει, π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αιδοιοκολπική μυκητίαση, κολπική λοίμωξη, βαλανίτιδα, μυκητιασική λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπική καντιντίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα
candida, καντιντίαση των γεννητικών οργάνων, λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, λοίμωξη ανδρικών γεννητικών οργάνων, λοίμωξη πέους, αιδοιίτιδα, βακτηριακή κολπίτιδα, απόστημα αιδοίου.
3 Ο όρος λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους που παρατίθενται κατά σειρά αναφερόμενης συχνότητας: λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο Escherichia, λοίμωξη του ουρογεννητικού συστήματος, πυελονεφρίτιδα, τριγωνίτιδα, ουρηθρίτιδα, λοίμωξη του νεφρού και προστατίτιδα.
4 Βλ. παράγραφο 4.4.
5 Ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.
6 Ο όρος ελάττωση του όγκου περιλαμβάνει, π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση.
7 Αναφέρθηκε στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (DECLARE). Η συχνότητα βασίζεται σε ετήσιο ποσοστό.
8 Βλ. παρακάτω τη Μελέτη Καρδιαγγειακής Ασφάλειας TECOS.
9 Ανεπιθύμητη ενέργεια που ταυτοποιήθηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που παρατίθενται κατά σειρά συχνότητας σε κλινικές μελέτες: εξάνθημα, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες. Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με δραστική ουσία και εικονικό φάρμακο (δαπαγλιφλοζίνη, Ν = 5.936, Όλοι οι μάρτυρες, Ν = 3.403), η συχνότητα εξανθήματος ήταν παρόμοια για τη δαπαγλιφλοζίνη (1,4%) και για όλους τους μάρτυρες (1,4%), αντίστοιχα.
10 Ο όρος πολυουρία περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: πολλακιουρία, πολυουρία, αυξημένη παραγωγή ούρων.
11 Οι μέσες μεταβολές του αιματοκρίτη από την αρχική τιμή ήταν 2,30% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι –0,33% για το εικονικό φάρμακο. Τιμές αιματοκρίτη >55% αναφέρθηκαν σε 1,3% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης έναντι 0,4% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
12 Η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν: ολική χοληστερόλη 2,5% έναντι 0,0%, χοληστερόλη HDL 6,0% έναντι 2,7%,
χοληστερόλη LDL 2,9% έναντι -1,0%, τριγλυκερίδια -2,7% έναντι -0,7%.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Δαπαγλιφλοζίνη
Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αναφέρθηκε αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων στο 5,5% και 0,6% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριε και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας και σπανίως οδηγήθηκαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν πιο συχνές στις γυναίκες (8,4% και 1,2% για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα) και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.
Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων, ήταν μικροί και ισορροπημένοι: 2 ασθενείς σε κάθε μία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η περιτομή.
Νεκρωτική απονευρωσίτιδα του περινέου (γάγγραινα Fournier)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά γάγγραινας Fournier μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη μελέτη DECLARE, με 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, αναφέρθηκαν συνολικά 6 περιστατικά γάγγραινας Fournier, ένα στην ομάδα θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη και 5 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Υπογλυκαιμία
Η συχνότητα της υπογλυκαιμίας εξαρτήθηκε από τον τύπο της θεραπείας υποβάθρου που χρησιμοποιήθηκε στις κλινικές μελέτες του σακχαρώδη διαβήτη.
Για τις μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία, ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη ή ως επιπρόσθετη θεραπεία στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συχνότητα των ησσόνων επεισοδίων υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια (< 5%) μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης εκείνης του εικονικού φαρμάκου για έως και 102 εβδομάδες θεραπείας. Σε όλες τις μελέτες, τα μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας ήταν όχι συχνά και συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο. Μελέτες με επιπρόσθετη θεραπεία σουλφονυλουρίας και επιπρόσθετη θεραπεία ινσουλίνης είχαν υψηλότερα ποσοστά υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη γλιμεπιρίδη, στις εβδομάδες 24 και 48, αναφέρθηκαν ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας πιο συχνά στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν γλιμεπιρίδη (6,0% και 7,9%, αντίστοιχα) από ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν γλιμεπιρίδης (2,1% και 2,1%, αντίστοιχα).
Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στην ινσουλίνη, αναφέρθηκαν επεισόδια μείζονος υπογλυκαιμίας στο 0,5% και 1,0% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν ινσουλίνη στις εβδομάδες 24 και 104, αντίστοιχα, και στο 0,5% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν ινσουλίνη στις εβδομάδες 24 και 104. Στις εβδομάδες 24 και 104, αναφέρθηκαν ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, αντίστοιχα, στο 40,3% και στο 53,1% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν ινσουλίνη και στο 34,0% και στο 41,6% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν ινσουλίνη.
Σε μια μελέτη επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη και σε μια σουλφονυλουρία, για έως και 24 εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν επεισόδια μείζονος υπογλυκαιμίας. Ήσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν στο 12,8% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία και στο 3,7% των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία.
Στη μελέτη DECLARE, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μείζονος υπογλυκαιμίας με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 58 (0,7%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και σε
83 (1,0%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ελάττωση του όγκου
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αναφέρθηκαν αντιδράσεις που υποδηλώνουν ελάττωση του όγκου (συμπεριλαμβανομένων αναφορών αφυδάτωσης, υποογκαιμίας ή υπότασης) στο 1,1% και στο 0,7% των ατόμων που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σοβαρές αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε < 0,2% των ατόμων με ισορροπημένη κατανομή μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη μελέτη DECLARE, οι αριθμοί των ασθενών με συμβάντα που υποδηλώνουν ελάττωση του όγκου ήταν ισορροπημένοι μεταξύ των ομάδων θεραπείας: 213 (2,5%) και 207 (2,4%) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 81 (0,9%) και σε 70 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα συμβάντα ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλες τις υποομάδες ηλικίας, χρήσης διουρητικών, αρτηριακής πίεσης και χρήσης αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (α-ΜΕΑ)/αποκλειστών των υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ). Σε ασθενείς με eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 κατά την έναρξη, υπήρξαν 19 συμβάντα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που υποδηλώνουν ελάττωση του όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 13 συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Διαβητική κετοξέωση στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
Στη μελέτη DECLARE, με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε
27 ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και σε 12 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού
φαρμάκου. Τα συμβάντα ανέκυψαν ομοιόμορφα κατανεμημένα κατά την περίοδο της μελέτης. Από τους 27 ασθενείς με συμβάντα ΔΚΟ στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, οι 22 είχαν συγχορηγούμενη θεραπεία ινσουλίνης κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για ΔΚΟ ήταν όπως αναμενόταν σε έναν πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.4).
Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αναφέρθηκαν λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος πιο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (4,7% έναντι 3,5%, αντίστοιχα, βλ. παράγραφο 4.4). Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες και τα άτομα ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο συμβατικής θεραπείας και σπανίως οδηγήθηκαν σε διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν πιο συχνές στις γυναίκες και τα άτομα με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.
Στη μελέτη DECLARE, αναφέρθηκαν σοβαρά συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος λιγότερο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, 79 (0,9%) συμβάντα έναντι 109 (1,3%) συμβάντων, αντίστοιχα.
Αυξημένη κρεατινίνη
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυξημένη κρεατινίνη, ήταν ομαδοποιημένες (π.χ. μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης). Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 13 μελετών, αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε στο 3,2% και στο 1,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (αρχική τιμή eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2), αυτή η ομαδοποίηση των αντιδράσεων αναφέρθηκε στο 1,3% και στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις αυτές ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με αρχική τιμή eGFR ≥ 30 και < 60 mL/min/1,73m2 (18,5% για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 9,3% για το εικονικό φάρμακο).
Η περαιτέρω αξιολόγηση των ασθενών που είχαν ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με τους νεφρούς, έδειξε ότι οι περισσότεροι είχαν μεταβολές κρεατινίνης ορού ≤ 44 μικρογραμμομόρια/L (≤ 0,5 mg/dL) από την αρχική τιμή. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ήταν γενικά παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας ή αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Στη μελέτη DECLARE, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών και των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 60 mL/min/1,73 m2), ο eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου και στις δύο ομάδες θεραπείας. Σε 1 έτος, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς χαμηλότερη, και στα 4 έτη, η μέση τιμή του eGFR ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σιταγλιπτίνη
Επιπρόσθετα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το φάρμακο και περιγράφονται παραπάνω, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως της αιτιολογικής συσχέτισης με τη φαρμακευτική αγωγή και που εμφανίστηκαν τουλάχιστον στο 5% και πιο συχνά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιταγλιπτίνη, περιλάμβαναν λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού και ρινοφαρυγγίτιδα. Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως της αιτιολογικής συσχέτισης με τη φαρμακευτική αγωγή και που εμφανίστηκαν πιο συχνά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιταγλιπτίνη (δεν έφθασαν το επίπεδο του 5%, αλλά εμφανίστηκαν με συχνότητα > 0,5% υψηλότερη με τη σιταγλιπτίνη από ότι με την ομάδα των μαρτύρων), περιλάμβαναν οστεοαρθρίτιδα και άλγος σε άκρο.
Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μελέτες συνδυαστικής χρήσης σιταγλιπτίνης με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα από ότι σε μελέτες μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη. Αυτές περιλάμβαναν υπογλυκαιμία (συχνότητα πολύ συχνή με τον συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), γρίπη (συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)), ναυτία και έμετο (συχνές με μετφορμίνη), μετεωρισμό (συχνή με μετφορμίνη ή πιογλιταζόνη),
δυσκοιλιότητα (συχνή με το συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), περιφερικό οίδημα (συχνή με πιογλιταζόνη ή το συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης), υπνηλία και διάρροια (όχι συχνές με μετφορμίνη) και ξηροστομία (όχι συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)).
Μελέτη Καρδιαγγειακής Ασφάλειας TECOS
Η Δοκιμή Αξιολόγησης Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με Σιταγλιπτίνη (TECOS) περιλάμβανε 7.332 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιταγλιπτίνη, 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν η αρχική τιμή του eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 mL/min/1,73 m2) και 7.339 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας. Και οι δύο θεραπείες προστέθηκαν στη συνήθη αγωγή με στόχο τα περιφερειακά πρότυπα για την HbA1c και για τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη, ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη και/ή μια σουλφονυλουρία κατά την έναρξη, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 2,7% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 2,5% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που δεν έκαναν χρήση ινσουλίνης και/ή μιας σουλφονυλουρίας κατά την έναρξη, η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας ήταν 1,0% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σιταγλιπτίνη και 0,7% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης των επιβεβαιωμένων επεισοδίων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 0,2% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης που παρατηρήθηκε σε μια κλινική μελέτη σε παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 5.1), ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες σε ενήλικες.
Σε κλινικές δοκιμές με σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως 17 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία με το συνδυασμό σταθερών δόσεων σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία όπως υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενή.
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη δεν παρουσίασε καμία τοξικότητα σε υγιή άτομα σε από στόματος εφάπαξ δόσεις έως και 500 mg (50 φορές μεγαλύτερες από τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Τα άτομα αυτά είχαν ανιχνεύσιμα επίπεδα γλυκόζης στα ούρα για μια δοσοεξαρτώμενη χρονική περίοδο (τουλάχιστον 5 ημέρες για τη δόση των 500 mg), χωρίς καμία αναφορά αφυδάτωσης, υπότασης ή διαταραχής ισορροπίας ηλεκτρολυτών και χωρίς καμία κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Σε κλινικές μελέτες όπου χορηγήθηκαν δόσεις έως και 100 mg μία φορά ημερησίως (10 φορές μεγαλύτερες από
τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση) για 2 εβδομάδες σε υγιή άτομα και άτομα με διαβήτη τύπου 2, η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας ήταν ελαφρώς υψηλότερη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της αφυδάτωσης ή της υπότασης, ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο, και δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων των ηλεκτρολυτών στον ορό και των βιοδεικτών της νεφρικής λειτουργίας.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία όπως υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενή. Η απομάκρυνση της δαπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοδιύλισης δεν έχει μελετηθεί.
Σιταγλιπτίνη
Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις έως και 800 mg σιταγλιπτίνης. Σε μία μελέτη στη δόση των 800 mg σιταγλιπτίνης παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις στο QTc, που δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Δεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέτες με δόσεις πάνω από 800 mg. Κατά τη Φάση Ι των μελετών πολλαπλών δόσεων, δεν υπήρξαν κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δόση, που να παρατηρήθηκαν με τη σιταγλιπτίνη με δόσεις έως 600 mg ανά ημέρα για περιόδους έως και 10 ημερών και έως 400 mg ανά ημέρα για περιόδους έως και 28 ημερών.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι λογικό να εφαρμόζονται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, π.χ. απομάκρυνση του μη απορροφημένου υλικού από τη γαστρεντερική οδό, χρησιμοποίηση κλινικής παρακολούθησης (συμπεριλαμβανομένης της λήψης ηλεκτροκαρδιογραφήματος) και εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας εάν απαιτείται.
Η σιταγλιπτίνη είναι μετρίως διυλίσιμη. Σε κλινικές μελέτες, περίπου το 13,5% της δόσης απομακρύνθηκε σε μια συνεδρία αιμοδιύλισης διάρκειας 3 έως 4 ωρών. Εάν κριθεί κλινικά κατάλληλο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρατεταμένης αιμοδιύλισης. Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη είναι διυλίσιμη μέσω περιτοναϊκής κάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DAGRADUO 00
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη, συνδυασμοί από στόματος χορηγουμένων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, κωδικός ATC: A10BD29
Μηχανισμός δράσης
Δαπαγλιφλοζίνη
Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0,55 nM), εκλεκτικός και αντιστρεπτός αναστολέας του SGLT2. Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης του νατρίου, οδηγώντας σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα και ωσμωτική διούρηση. Η δαπαγλιφλοζίνη, συνεπώς, αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, η οποία αυξάνει την σωληναριοσπειραματική ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό, σε συνδυασμό με την ωσμωτική διούρηση, οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτωσης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερο προφορτίο και μεταφορτίο, που μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιακή αναδιαμόρφωση και στη διαστολική λειτουργία, καθώς και στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από την υπογλυκαιμική επίδραση και δεν περιορίζονται σε ασθενείς με διαβήτη, όπως αποδεικνύεται στις μελέτες DAPA-HF, DELIVER και DAPA-CKD. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους.
Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης στο πλάσμα, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης (γλυκοζουρική επίδραση) παρατηρείται μετά την πρώτη δόση, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού διαστήματος και διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω αυτού του μηχανισμού, εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης αίματος και από τον GFR. Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η δαπαγλιφλοζίνη έχει χαμηλή τάση πρόκλησης υπογλυκαιμίας. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απάντηση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την αξιολόγηση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη.
Ο SGLT2 εκφράζεται εκλεκτικά στον νεφρό. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει >
1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, τον κύριο μεταφορέα στο έντερο που ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.
Σιταγλιπτίνη
Η σιταγλιπτίνη αποτελεί μέλος μιας κατηγορίας από του στόματος αντι-υπεργλυκαιμικών παραγόντων, που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να μεσολαβείται από την αύξηση των επιπέδων των ενεργών ινκρετινών ορμονών. Οι ορμόνες ινκρετίνες, συμπεριλαμβανομένων του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απάντηση σε ένα γεύμα. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, τα GLP-1 και GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυττάριων οδών σηματοδότησης, στις οποίες εμπλέκεται το κυκλικό AMP. Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς της DPP-4 σε ζωικά μοντέλα διαβήτη τύπου 2, έχει αποδείξει ότι βελτιώνει την ανταποκρισιμότητα των βήτα κυττάρων στη γλυκόζη και διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση της ινσουλίνης. Με υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, ενισχύεται η πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπρόσθετα, το GLP-1 μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης μαζί με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, που έχει ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων γλυκόζης αίματος. Οι επιδράσεις του GLP-1 και του GIP είναι εξαρτώμενες από τη γλυκόζη, έτσι ώστε όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης αίματος είναι χαμηλές, δεν παρατηρείται διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης και καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω του GLP-1. Τόσο για το GLP-1 όσο και για το GIP, η διέγερση της απελευθέρωσης της ινσουλίνης ενισχύεται καθώς η γλυκόζη αυξάνεται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις.
Επιπλέον, το GLP-1 δεν μειώνει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα των GLP-1 και GIP περιορίζεται από τη δράση του ενζύμου DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ορμόνες ινκρετίνες παράγοντας αδρανή προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη αποτρέπει την υδρόλυση των ινκρετινών ορμονών από τη DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ενεργών μορφών των GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης με γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, οι αλλαγές αυτές στα επίπεδα της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης οδηγούν σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c) και σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης. Ο γλυκοζο-εξαρτώμενος μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι διαφορετικός από τον μηχανισμό των σουλφονυλουριών, οι οποίες αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορούν να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4 και δεν αναστέλλει τα πολύ σχετικά ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Δαπαγλιφλοζίνη
Αυξήσεις στην ποσότητα της γλυκόζης που απεκκρίνεται στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά από τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Περίπου 70 g γλυκόζης απεκκρίθηκαν στα ούρα ανά ημέρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση δαπαγλιφλοζίνης 10 mg/ημέρα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες. Ενδείξεις σταθερής απέκκρισης της γλυκόζης παρατηρήθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στα οποία χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα για έως και 2 έτη.
Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα με τη δαπαγλιφλοζίνη οδηγεί, επίσης, σε ωσμωτική διούρηση και σε αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι αυξήσεις στον όγκο των ούρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 mg δαπαγλιφλοζίνης, διατηρήθηκαν για 12 εβδομάδες και ανήλθαν κατά προσέγγιση σε 375 mL/ημέρα. Η αύξηση του όγκου των ούρων συσχετίστηκε με μικρή και παροδική αύξηση της απέκκρισης νατρίου στα ούρα, η οποία δεν συσχετίστηκε με μεταβολές στις συγκεντρώσεις νατρίου στον ορό.
Η απέκκριση του ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε, επίσης, παροδικά (για 3-7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από μια σταθερή μείωση της συγκέντρωσης του ουρικού οξέος στον ορό. Στις 24 εβδομάδες, οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις του ουρικού οξέος στον ορό κυμάνθηκαν από -48,3 έως – 18,3 μικρογραμμομόρια/L (-0,87 έως -0,33 mg/dL).
Σιταγλιπτίνη
Σε μια μελέτη δύο ημερών σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1, ενώ η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού και ολικού GLP-1 σε παρόμοιο βαθμό. Η συγχορήγηση σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης είχε μια επιπλέον επίδραση στις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1. Η σιταγλιπτίνη, αλλά όχι η μετφορμίνη, αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GIP.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε μια τυχαιοποιημένη, διάρκειας 24 εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, κλινική μελέτη φάσης 3 με περίοδο επέκτασης 24 εβδομάδων, 432 διαβητικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο προστιθέμενο σε σιταγλιπτίνη 100 mg/ημέρα, με ή χωρίς μετφορμίνη (1.500 mg/ημέρα). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των θεραπειών. Η μέση ηλικία ήταν ~55 έτη, το 55% ήταν άνδρες, το μέσο σωματικό βάρος ήταν ~90 kg, η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 5,7 έτη. Τα αρχικά επίπεδα της HbA1c και της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) ήταν 7,9% (63,0 mmol/mol) και 162,2 mg/dL (9,0 mmol/L) για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 8,0% (64,0 mmol/mol) και 163 mg/dL (9,0 mmol/L) για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 24, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τα μέσα επίπεδα της HbA1c (–0,5% [–4,9 mmol/mol]) έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,0% [+0,4
mmol/mol], διαφορά –0,5% [–5,2 mmol/mol], p<0,001).
Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το σωματικό βάρος έναντι του εικονικού φαρμάκου (–2,1 έναντι –0,3 kg) και μείωσε τα επίπεδα της HbA1c σε ασθενείς με αρχικές τιμές ≥8,0% (–0,8% [8,7 mmol/mol] έναντι 0,0% [0,3 mmol/mol]) και τα επίπεδα της FPG (–24,1 mg/dL] [–1,3 mmol/L] έναντι 3,8 mg/dL [0,2 mmol/L]). Τα οφέλη για τον γλυκαιμικό έλεγχο και το σωματικό βάρος που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 24, διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 48. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων, εκτός από τα πιο συχνά συμπτώματα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων με τη δαπαγλιφλοζίνη (24 εβδομάδες, 19/225 [8,4%], 48 εβδομάδες, 22/225 [9,8%]) σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο (24 εβδομάδες, 1/226 [0,4%], 48 εβδομάδες, 1/226 [0,4%]).
Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, κλινική μελέτη φάσης 3, περιλάμβανε ενήλικους διαβητικούς ασθενείς με HbA1c ≥8% (64
mmol/mol) και ≤11% (97 mmol/mol). Οι ασθενείς (N=415) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μία φορά ημερησίως είτε δαπαγλιφλοζίνη/σιταγλιπτίνη/μετφορμίνη (10 mg/100 mg/1.000 mg), σιταγλιπτίνη/μετφορμίνη (100 mg/1.000 mg) ή δαπαγλιφλοζίνη/μετφορμίνη (10 mg/1.000 mg). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη έως την εβδομάδα 16. Την εβδομάδα 16, η προσαρμοσμένη μέση μείωση στην HbA1c από την έναρξη, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με την τριπλή θεραπεία δαπαγλιφλοζίνης/σιταγλιπτίνης/μετφορμίνης (–1,73% [–19,9 mmol/mol] σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη/μετφορμίνη (–1,28% [–14,1 mmol/mol], διαφορά – 0,46% [–5,1 mmol/mol], p<0,001) και σε σύγκριση με τη δαπαγλιφλοζίνη/μετφορμίνη (–1,33% [– 14,6 mmol/mol], διαφορά –0,4% [–4,4 mmol/mol], p<0,001). Το ποσοστό των ασθενών με οποιαδήποτε ΑΕ ήταν παρόμοιο και στις τρεις ομάδες θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Dagraduo σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (Cmax) επιτεύχθηκαν συνήθως εντός 2 ωρών μετά από χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmax και AUCτ της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, ακολούθως της χορήγησης δόσεων 10 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως, ήταν 158 ng/mL και 628 ng h/mL, αντίστοιχα. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της δαπαγλιφλοζίνης μετά τη χορήγηση μιας δόσης 10 mg είναι 78%. Η χορήγηση με γεύμα με υψηλά λιπαρά μείωσε τη Cmax της δαπαγλιφλοζίνης έως και 50% και παρέτεινε τον Tmax περίπου κατά 1 ώρα, αλλά δεν μετέβαλε την AUC συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Συνεπώς, η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Κατόπιν της από του στόματος χορήγησης μιας δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεσος Tmax) να εμφανίζονται 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν 8,52 μM•hr, η Cmax ήταν 950 nM. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου 87%. Καθώς η συγχορήγηση γεύματος με υψηλά λιπαρά με τη σιταγλιπτίνη δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική, η σιταγλιπτίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά δοσο-εξαρτώμενο τρόπο. Δοσο-εξαρτώμενη αναλογία δεν τεκμηριώθηκε για τη Cmax και τη C24hr (η Cmax αυξήθηκε περισσότερο από ότι κατά τον δοσο-εξαρτώμενο τρόπο και η C24hr αυξήθηκε λιγότερο από ότι κατά τον δοσο-εξαρτώμενο τρόπο).
Κατανομή
Η δαπαγλιφλοζίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες κατά 91% περίπου. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν μεταβλήθηκε στις διάφορες νοσηρές καταστάσεις (π.χ. σε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία). Ο μέσος όγκος κατανομής της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 118 λίτρα.
Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας εφάπαξ δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα, είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται αντιστρεπτά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38%).
Βιομετασχηματισμός
Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό, κυρίως προς σχηματισμό του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, ο οποίος είναι ένας ανενεργός μεταβολίτης. Το 3-O-γλυκουρονίδιο δαπαγλιφλοζίνης ή άλλοι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στις υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης μεσολαβείται από το UGT1A9, ένα ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς, και ο μεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα CYP μεταβολισμός αποτέλεσε μια δευτερεύουσα οδό κάθαρσης στον άνθρωπο.
Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα και ο μεταβολισμός αποτελεί δευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Μετά από δόση [14C]σιταγλιπτίνης από του στόματος, περίπου το 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Ανιχνεύθηκαν ίχνη έξι μεταβολιτών και δεν αναμένεται να συμβάλλουν στην ανασταλτική δραστικότητα της σιταγλιπτίνης επί της DPP-4 στο πλάσμα. Ιn vitro μελέτες έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4, με συμβολή από το CYP2C8.
Δεδομένα in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των CYP ισοενζύμων CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6 και δεν είναι επαγωγέας του CYP3A4 και του CYP1A2.
Αποβολή
Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 10 mg δαπαγλιφλοζίνης σε υγιή άτομα. Η μέση συνολική συστημική κάθαρση της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δαπαγλιφλοζίνης ήταν 207 mL/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως μέσω απέκκρισης στα ούρα, με ποσοστό μικρότερο του 2% ως αμετάβλητη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [14C]-δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96%, 75% στα ούρα και 21% στα κόπρανα. Στα κόπρανα, περίπου το 15% της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρικό φάρμακο.
Μετά την από του στόματος χορήγηση δόσης [14C]-σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα, περίπου το 100% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (13%) ή στα ούρα (87%) εντός μίας εβδομάδας από τη χορήγηση της δόσης. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος t1/2 μετά από δόση 100 mg σιταγλιπτίνης από στόματος, ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται μόνο ελάχιστα με τις πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 mL/min.
Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται κυρίως μέσω της νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη αποτελεί υπόστρωμα του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών ανιόντων-3 (hOAT-3), ο οποίος μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική αποβολή της σιταγλιπτίνης. Η κλινική συσχέτιση του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη αποτελεί, επίσης, υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί επίσης να εμπλέκεται μεσολαβώντας στη νεφρική αποβολή της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε τη νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα του OCT2 ή του OAT1 ή των μεταφορέων PEPT1/2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε τον OAT3 (IC50=160 μΜ) ή τη μεσολαβούμενη από την p-γλυκοπρωτεΐνη (έως 250 μΜ) μεταφορά σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Σε μια κλινική μελέτη, η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα, γεγονός που δείχνει ότι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ένας ήπιος αναστολέας της p- γλυκοπρωτεΐνης.
Γραμμικότητα
Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη αυξήθηκε ανάλογα με την αύξηση της δόσης της δαπαγλιφλοζίνης στο εύρος από 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με το χρόνο κατά την επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση δόσης για έως και 24 εβδομάδες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε σταθεροποιημένη κατάσταση (20 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (όπως προσδιορίζεται από την κάθαρση ιοεξόλης στο πλάσμα), είχαν μέσες συστημικές εκθέσεις στη δαπαγλιφλοζίνη 32%, 60% και 87% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση, ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία και απεκκρίθηκαν 85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η επίδραση της αιμοδιύλισης στην έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη δεν είναι γνωστή. Η επίδραση της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συστημική έκθεση αξιολογήθηκε σε ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο. Σε συμφωνία με προηγούμενα αποτελέσματα, η προβλεπόμενη από μοντέλο AUC ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν διέφερε ουσιαστικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη.
Διεξήχθη μια μελέτη εφάπαξ δόσης, ανοικτής επισήμανσης για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής μιας μειωμένης δόσης σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με διαφόρων βαθμών χρόνια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με φυσιολογικούς υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ασθενείς με ESRD υπό αιμοδιύλιση. Επιπροσθέτως, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ESRD), αξιολογήθηκαν με τη χρήση πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων.
Σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς υγιείς μάρτυρες, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 mL/min) και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 mL/min), αντίστοιχα. Λόγω του ότι οι αυξήσεις αυτού του μεγέθους δεν είναι κλινικά σημαντικές, η προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη.
Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 mL/min) και κατά περίπου 4 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 mL/min), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ESRD υπό αιμοδιύλιση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε μετρίως με την αιμοδιύλιση (13,5% σε μια συνεδρία αιμοδιύλισης 3 έως 4 ωρών, που ξεκίνησε 4 ώρες μετά τη δόση). Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε ασθενείς με GFR < 60 mL/min και θα πρέπει να διακόπτεται όταν ο GFR παραμένει σταθερά κάτω από 45 mL/min. Δεν θα πρέπει, επίσης, να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ESRD (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε άτομα με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργίας (Child-Pugh κατηγορίες Α και Β), η μέση Cmax και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν έως και 12% και 36% υψηλότερες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Στα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορίας C), η μέση Cmax και AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν κατά 40% και 67% υψηλότερες συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχα.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιταγλιπτίνης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh > 9). Ωστόσο, δεδομένου ότι η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται πρωτίστως από τους νεφρούς, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη με βάση αποκλειστικά την ηλικία σε άτομα ηλικίας έως και 70 ετών. Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω της σχετιζόμενης με την ηλικία μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς ηλικίας > 70 ετών.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιταγλιπτίνης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Τα ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου κατά 19% υψηλότερες συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με τα νεαρότερα άτομα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (γλυκοζουρία) της δαπαγλιφλοζίνης σε παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 10-17 ετών, ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης (εφάπαξ δόση των 50 mg, 100 mg ή 200 mg) διερευνήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η προσαρμοσμένη ως προ τη δόση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν περίπου κατά 18% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους ενήλικους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για δόση των 100 mg.
Αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική διαφορά σε σύγκριση με τους ενήλικους ασθενείς με βάση την επίπεδη σχέση PK/PD μεταξύ της δόσης των 50 mg και των 100 mg. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με τη σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας <10 ετών.
Φύλο, φυλή και σωματικό βάρος
Η μέση AUCss της δαπαγλιφλοζίνης στις γυναίκες εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου κατά 22% υψηλότερη από ότι στους άνδρες. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστημικές εκθέσεις στη δαπαγλιφλοζίνη μεταξύ της Καυκάσιας, της Μαύρης και της Μογγολικής φυλής.
Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους. Συνεπώς, οι ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος μπορεί να έχουν κάποιου βαθμού αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με υψηλό σωματικό βάρος κάποιου βαθμού μειωμένη έκθεση. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιταγλιπτίνης με βάση το φύλο, τη φυλή ή τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης με βάση μια σύνθετη ανάλυση φαρμακοκινητικών δεδομένων Φάσης Ι και μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DAGRADUO 00
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Ποβιδόνη διασταυρούμενη (τύπου Α) Οξείδιο πυριτίου κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου Πολυ(βινυλική αλκοόλη) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τάλκης
Οξείδιο σιδήρου κίτρινο (E172)
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Κυψέλη (OPA/Alu/PVC//Alu): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.
Κυψέλη (OPA/Alu/PVC//Alu), ημερολογιακή συσκευασία: 14, 28, 56, 84 ή 98 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.
Διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης (OPA/Alu/PVC//Alu): 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1,
84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 ή 100 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, σε κουτί.
Διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης (OPA/Alu/PVC//Alu), ημερολογιακή συσκευασία: 14 x 1, 28 x 1,
56 x 1, 84 x 1 ή 98 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, σε κουτί. Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.