KLIMURTAN F.C.TAB 62.5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - KLIMURTAN 62.5MG/TAB
Θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ), για τη βελτίωση της ανοχής στην κόπωση και των συμπτωμάτων σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ κατά WHO. Έχει διαπιστωθεί αποτελεσματικότητα στην:
-
Πρωτοπαθή (ιδιοπαθή και κληρονομική) πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
-
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση οφειλόμενη σε σκληρόδερμα, χωρίς σημαντική διάμεση πνευμονική νόσο
-
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενείς αναστομώσεις της συστηματικής-προς-πνευμονική κυκλοφορίας και φυσιολογία του Eisenmenger.
Κάποιες βελτιώσεις έχουν επίσης διαπιστωθεί σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά WHO (βλέπε παράγραφο 5.1).
To Klimurtan ενδείκνυται επίσης για τη μείωση του αριθμού νέων δακτυλικών ελκών σε ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση και εξελισσόμενη νόσο δακτυλικών ελκών (βλέπε παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της ΠΑΥ.Στη συσκευασία περιλαμβάνεται Κάρτα Υπενθύμισης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Klimurtan.
Ενήλικες
Σε ενήλικες ασθενείς, η θεραπεία με Klimurtan πρέπει να ξεκινήσει με τη χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του Klimurtan μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Φαρμακοκινητικά δεδομένα από παιδιά έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα των παιδιών με ΠΑΥ ηλικίας από 1 έτους έως 15 ετών ήταν κατά μέσο όρο χαμηλότερες από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς και δεν αυξήθηκαν με την αύξηση της δόσης της βοσεντάνης άνω των 2 mg/kg βάρους σώματος ή με την αύξηση της συχνότητας δόσης από δύο φορές την ημέρα σε τρεις φορές την ημέρα (βλέπε παράγραφο 5.2). Η αύξηση της δόσης ή της συχνότητας δόσης δεν θα οδηγήσει πιθανόν σε πρόσθετο κλινικό όφελος.
Με βάση αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται σε παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 1 έτους και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης και συντήρησης είναι 2 mg/kg πρωί και βράδυ.
Σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ), το όφελος της βοσεντάνης δεν έχει καταδειχθεί με το θεραπευτικό πρότυπο φροντίδας. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.2).
Διαχείριση σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης της ΠΑΥ
Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης (π.χ., μείωση της απόστασης στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών κατά 10% τουλάχιστον, σε σύγκριση με τη μέτρηση πριν από τη θεραπεία) παρά τη θεραπεία με Klimurtan επί 8 εβδομάδες τουλάχιστον (δόση–στόχος επί 4 εβδομάδες τουλάχιστον), πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπείες. Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς που δεν επέδειξαν οποιαδήποτε ανταπόκριση μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με Klimurtan ενδέχεται να ανταποκριθούν ευνοϊκά στη θεραπεία μετά από άλλες 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας.
Σε περίπτωση όψιμης κλινικής επιδείνωσης παρά τη θεραπεία με Klimurtan (δηλαδή μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας), η θεραπεία πρέπει να επανεκτιμηθεί. Κάποιοι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται καλά στη χορήγηση 125 mg Klimurtan δις ημερησίως ενδέχεται να εμφανίσουν ελαφρά βελτίωση της ανοχής στην κόπωση όταν η δόση αυξηθεί στα 250 mg δις ημερησίως. Πρέπει να διενεργηθεί προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η ηπατική τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Διακοπή της θεραπείας
Η εμπειρία από περιπτώσεις απότομης διακοπής της χορήγησης της βοσεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ είναι περιορισμένη. Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις οξείας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων. Παρόλα αυτά, για να αποφευχθεί πιθανή εμφάνιση επιβλαβούς κλινικής επιδείνωσης, λόγω της πιθανότητας επανεμφάνισης των συμπτωμάτων, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο βαθμιαίας μείωσης της δόσης (μείωση της δόσης στο μισό επί 3 έως 7 ημέρες). Κατά την περίοδο αναστολής της χορήγησης συνιστάται στενότερη παρακολούθηση.
Εάν αποφασιστεί η διακοπή της θεραπείας με Klimurtan, αυτή πρέπει να γίνει βαθμιαία ενώ γίνεται εισαγωγή σε κάποια εναλλακτική θεραπεία.
Συστηματική σκλήρυνση με ενεργά δακτυλικά έλκη
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται αποκλειστικά από γιατρό με πείρα στη θεραπεία της συστηματικής σκλήρυνσης.
Στη συσκευασία περιλαμβάνεται Κάρτα Υπενθύμισης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που πρέπει να γνωρίζουν οι ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Klimurtan.
Ενήλικες
Η θεραπεία με Klimurtan πρέπει να ξεκινήσει με τη χορήγηση δόσης 62,5 mg δύο φορές την ημέρα επί 4 εβδομάδες και κατόπιν να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ίδιες συστάσεις ισχύουν για την επανέναρξη του Klimurtan ύστερα από διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για αυτή την ένδειξη περιορίζεται σε 6 μήνες (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η απόκριση του ασθενούς στη θεραπεία και η ανάγκη για συνεχή θεραπεία πρέπει να επαναξιολογείται σε τακτική βάση. Πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη την ηπατική τοξικότητα της βοσεντάνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για τη βοσεντάνη σε μικρά παιδιά με αυτή την ασθένεια.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Klimurtan αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (δηλ. Child-Pugh, στάδιο Α) (βλέπε παράγραφo 5.2.).
Nεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 χρόνων. Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος πρωί και βράδυ, με ή χωρίς τροφή. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Μέτρια έως σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, π.χ. Child-Pugh σταδίου Β ή C (βλέπε παράγραφο 5.2)
-
Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής (AST) και/ή της αλανινικής (ALT) αμινοτρανσφεράσης, υψηλότερες από 3 × των ανώτερων φυσιολογικών τιμών (ΑΦΤ) (βλέπε παράγραφο 4.4)
-
Συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α (βλέπε παράγραφο 4.5)
-
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6)
Δεν έχει τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα της βοσεντάνης σε ασθενείς με σοβαρή ΠΑΥ. Εάν η κλινική κατάσταση επιδεινωθεί πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε θεραπεία που ενδείκνυται για το σοβαρό στάδιο της νόσου (π.χ. εποπροστενόλη) (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου της βοσεντάνης δεν έχει διαπιστωθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής ταξινόμησης Ι κατά WHO.
Η θεραπεία με βοσεντάνη πρέπει να ξεκινά μόνο εφόσον η συστηματική συστολική αρτηριακή πίεση είναι υψηλότερη από 85 mmHg.
Δεν έχει καταδειχθεί ωφέλιμη δράση της βοσεντάνης στην επούλωση υπαρχόντων δακτυλικών ελκών. Ηπατική λειτουργία
Τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και, κατόπιν, σε μηνιαία διαστήματα καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με βοσεντάνη. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών πρέπει να μετρώνται 2 εβδομάδες μετά από οποιαδήποτε αύξηση της δόσης.
Συστάσεις για την περίπτωση αύξησης των ALT/AST
Επίπεδα ΑLT/AST Συστάσεις θεραπείας και παρακολούθησης
-
3 και ≤ 5 × ΑΦΤ Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Αν υπάρξει επιβεβαίωση, πρέπει να ληφθεί απόφαση σε εξατομικευμένη βάση για τη συνέχιση της χορήγησης της βοσεντάνης, πιθανόν σε μειωμένη δόση, ή για τη διακοπή της χορήγησης της βοσεντάνης (βλέπε παράγραφο 4.2). Η παρακολούθηση των επιπέδων των αμινοτρανσφερασών πρέπει να συνεχίζεται κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ της θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης ή
Αυξήσεις των ηπατικών αμινοτρανσφερασών, δηλαδή της ασπαρτικής και της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (AST και/ή ALT), που σχετίζονται με τη βοσεντάνη είναι δοσοεξαρτώμενες. Οι μεταβολές των ηπατικών ενζύμων συμβαίνουν συνήθως εντός των πρώτων 26 εβδομάδων θεραπείας αλλά ενδέχεται να συμβούν και πιο αργά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις αυτές πιθανώς οφείλονται εν μέρει στην ανταγωνιστική αναστολή της απέκκρισης των χολικών αλάτων από τα ηπατοκύτταρα, όμως στην εμφάνιση ηπατικής δυσλειτουργίας συμμετέχουν πιθανότατα και άλλοι μηχανισμοί, οι οποίοι δεν έχουν τεκμηριωθεί σαφώς. Δεν αποκλείεται η πιθανότητα συσσώρευσης της βοσεντάνης στα ηπατοκύτταρα με αποτέλεσμα την κυτταρόλυση και δυνητικά σοβαρή ηπατική βλάβη ούτε η πιθανότητα συμμετοχής κάποιου ανοσολογικού μηχανισμού. Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά αυτοάνοσης ηπατίτιδας με λανθάνοντα χρόνο εμφάνισης κάποιων μηνών έως ετών. Ο κίνδυνος ηπατικής δυσλειτουργίας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί όταν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς της λειτουργίας της αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων, π.χ. ριφαμπικίνη, γλιβενκλαμίδη και κυκλοσπορίνη Α (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5) χορηγηθούν σε συνδυασμό με τη βοσεντάνη, ωστόσο είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα.
-
5 και ≤ 8 × ΑΦΤ
-
8 × ΑΦΤ
επανέναρξης της χορήγησης της βοσεντάνης με βάση τις συνθήκες που περιγράφονται παρακάτω.
Το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μια δεύτερη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας. Aν υπάρξει επιβεβαίωση, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Εάν τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών επανέλθουν στις προ-θεραπείας τιμές, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης της βοσεντάνης, με βάση τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω.
Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα επανέναρξης της χορήγησης της βοσεντάνης.
Σε περίπτωση εμφάνισης των σχετικών κλινικών συμπτωμάτων ηπατικής βλάβης, ή αυτοάνοσης ηπατίτιδας, δηλαδή ναυτία, έμετος, πυρετός, κοιλιακό άλγος, ίκτερος, ασυνήθιστος λήθαργος ή κόπωση, και γριππώδης συνδρομή (αρθραλγία, μυαλγία, πυρετός), η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και δεν πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της χορήγησης της βοσεντάνης.
Επανέναρξη θεραπείας
Η επανέναρξη της θεραπείας με Klinurtan πρέπει να εξεταστεί μόνον εφόσον τα δυνητικά οφέλη από τη θεραπεία με βοσεντάνη υπερισχύουν των δυνητικών κινδύνων και εφόσον τα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών βρίσκονται εντός των προ της θεραπείας τιμών. Συνιστάται η συμβουλή ηπατολόγου. Η επανέναρξη πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2. Τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών πρέπει να ελεγχθούν εντός 3 ημερών μετά την επανέναρξη, στη συνέχεια μετά την παρέλευση άλλων 2 εβδομάδων και κατόπιν σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.
ΑΦΤ = Ανώτερες Φυσιολογικές Τιμές
Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης
Η θεραπεία με βοσεντάνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενη μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε μελέτες ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο, οι μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης που σχετίζονται με τη βοσεντάνη δεν ήταν προοδευτικές και σταθεροποιήθηκαν μετά τις πρώτες 4-12 εβδομάδες θεραπείας. Συνιστάται ο έλεγχος της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης πριν την έναρξη της θεραπείας, κάθε μήνα κατά τους πρώτους 4 μήνες και, στη συνέχεια, κάθε τρίμηνο. Εάν παρουσιαστεί κλινικά σχετική μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης, πρέπει να πραγματοποιηθεί περαιτέρω αξιολόγηση και διερεύνηση για να καθοριστεί η αιτία της και οι ανάγκες για ειδική θεραπεία. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αναφέρθηκαν περιπτώσεις αναιμίας, στις οποίες απαιτήθηκε μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (βλέπε παράγραφο 4.8).
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Καθώς η βοσεντάνη μπορεί να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισυλληπτικά, και λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται με την εγκυμοσύνη καθώς και τις τερατογόνους επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε ζώα:
-
Η θεραπεία με Klimurtan δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης και το αποτέλεσμα του τεστ κύησης, πριν από τη θεραπεία, είναι αρνητικό
-
Τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν μπορεί να είναι η μόνη μέθοδος αντισύλληψης στη διάρκεια της θεραπείας με Klimurtan
-
Συνιστάται να γίνονται μηνιαία τεστ κύησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας για να είναι δυνατή η έγκαιρη ανίχνευση της εγκυμοσύνης
Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στις παραγράφους 4.5 και 4.6. Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί περιστατικά πνευμονικού οιδήματος με αγγειοδιασταλτικά φάρμακα (κυρίως προστακυκλίνες) όταν χρησιμοποιήθηκαν σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια. Επομένως, εφόσον παρουσιαστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος σε ασθενείς με ΠΑΥ που λαμβάνουν Klimurtan, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνύπαρξης φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές πνευμονικού οιδήματος σε ασθενείς με υπόνοια φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας που λάμβαναν βοσεντάνη.
Ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση με ταυτόχρονη ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας
Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και ταυτόχρονη δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, 1.611 ασθενείς (804 ασθενείς που έλαβαν βοσεντάνη και 807 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο) με σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ) υποβλήθηκαν σε θεραπεία επί ένα μέσο χρονικό διάστημα 1,5 έτους, στο πλαίσιο μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Στη μελέτη αυτή παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση των νοσηλειών λόγω ΧΚΑ κατά τις πρώτες 4-8 εβδομάδες θεραπείας με βοσεντάνη, αύξηση που πιθανόν να οφείλεται σε κατακράτηση υγρών. Κατά τη μελέτη αυτή, η κατακράτηση υγρών εκδηλώθηκε με πρώιμη αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης και αυξημένο ποσοστό οιδήματος των κάτω άκρων. Στο τέλος της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο συνολικό αριθμό νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή στη θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν βοσεντάνη και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Κατά συνέπεια, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για σημάδια κατακράτησης υγρών (π.χ. αύξηση του σωματικού βάρους), ειδικότερα για τους ασθενείς που υποφέρουν ταυτόχρονα από σοβαρή συστολική δυσλειτουργία. Εάν αυτό παρουσιαστεί, συνιστάται η έναρξη θεραπείας με διουρητικά ή η αύξηση της δόσης των ήδη χορηγούμενων διουρητικών. Η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να εξεταστεί σε ασθενείς με ενδείξεις κατακράτησης υγρών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Klimurtan.
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές μελέτες με τη χρήση της βοσεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV, υπό θεραπεία με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 5.1). Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ της βοσεντάνης και του συνδυασμού λοπιναβίρη + ριτοναβίρη σε υγιή άτομα έδειξε αυξημένες συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο πλάσμα με τα μέγιστα επίπεδα εντός των 4 πρώτων ημερών θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.5). Κατά την έναρξη της θεραπείας με βοσεντάνη σε ασθενείς οι οποίοι χρειάζονται ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης, η ανοχή του ασθενή στη βοσεντάνη θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, προσέχοντας ιδιαίτερα, στην αρχή της φάσης έναρξης, τον κίνδυνο υπότασης και τις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας. Δε μπορεί να αποκλειστεί ένας αυξημένος μακροχρόνιος κίνδυνος ηπατοτοξικότητας και αιματολογικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων όταν η βοσεντάνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα. Εξαιτίας του ενδεχόμενου ύπαρξης αλληλεπιδράσεων σχετιζόμενων με την επαγωγική δράση της βοσεντάνης στο CYP450 (βλέπε παράγραφο 4.5), που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της αντιρετροϊκής θεραπείας, οι ασθενείς αυτοί πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά την HIV λοίμωξή τους.
Πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)
Η ασφάλεια και η ανοχή της βοσεντάνης μελετήθηκε σε μια διερευνητική μελέτη 12 εβδομάδων, χωρίς ομάδα ελέγχου, σε 11 ασθενείς με πνευμονική υπέρταση, που οφειλόταν σε σοβαρή ΧΑΠ (σταδίου ΙΙΙ με βάση την ταξινόμηση GOLD). Παρατηρήθηκε αύξηση του αερισμού κατά λεπτό και μείωση του κορεσμού οξυγόνου και η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η δύσπνοια, που αποκαταστάθηκε με διακοπή της βοσεντάνης.
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση του Klimurtan με κυκλοσπορίνη Α αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Η συγχορήγηση του klimurtan με γλιβενκλαμίδη, φλουκοναζόλη και ριφαμπικίνη δεν συνιστάται. Για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.5.
Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του CYP3A4 και ενός αναστολέα του CYP2C9 με το Klimurtan πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).
-
Η βοσεντάνη είναι ένας επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP), CYP2C9 και CYP3A4. Δεδομένα από in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι προκαλεί επίσης επαγωγή του CYP2C19. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ουσιών που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά θα μειωθούν με τη συγχορήγηση της βοσεντάνης. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα τροποποιημένης αποτελεσματικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά. Η δοσολογία των προϊόντων αυτών μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή μετά από την έναρξη, τη μεταβολή της δοσολογίας ή τη διακοπή της συγχορηγούμενης θεραπείας με βοσεντάνη.
Η βοσεντάνη μεταβολίζεται από τα CYP2C9 και CYP3A4. Η αναστολή αυτών των ισοενζύμων μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της βοσεντάνης στο πλάσμα (βλέπε κετοκοναζόλη). Η επίδραση των αναστολέων του CYP2C9 στη συγκέντρωση της βοσεντάνης δεν έχει μελετηθεί. Ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Φλουκοναζόλη και άλλοι αναστολείς των CYP2C9 και CYP3A4:
Η συγχορήγηση με φλουκοναζόλη, η οποία αναστέλλει κυρίως το CYP2C9, αλλά σε κάποιο βαθμό και το CYP3A4, μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης της βοσεντάνης στο πλάσμα. Ο συνδυασμός αυτός δε συνιστάται. Για τον ίδιο λόγο, η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (όπως π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη ή ριτοναβίρη) και ενός αναστολέα του CYP2C9 (όπως π.χ. βορικοναζόλη) με βοσεντάνη δεν συνιστάται.
Κυκλοσπορίνη Α:
H συγχορήγηση βοσεντάνης και κυκλοσπορίνης Α (αναστολέας καλσινευρίνης) αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Kατά τη συγχορήγηση, οι αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις της βοσεντάνης ήταν περίπου 30 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από χορήγηση μόνο της βοσεντάνης. Στη σταθερή κατάσταση, οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις μετά από χορήγηση μόνο της βοσεντάνης. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι το πιθανότερο η αναστολή της εισόδου, δια μέσω των πρωτεϊνών μεταφοράς, της βοσεντάνης στα ηπατοκύτταρα από την κυκλοσπορίνη. Η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης Α (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) στο αίμα μειώθηκε κατά 50% περίπου. Αυτό μάλλον οφείλεται στην επαγωγή του CYP3A4 από τη βοσεντάνη.
Τακρόλιμους, σιρόλιμους:
Η συγχορήγηση τακρόλιμους ή σιρόλιμους με βοσεντάνη δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο, αλλά η συγχορήγηση τακρόλιμους ή σιρόλιμους με βοσεντάνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα, κατ’ αναλογία της συγχορήγησης με κυκλοσπορίνη Α. Η συγχορήγηση βοσεντάνης μπορεί να ελαττώσει τις συγκεντρώσεις του τακρόλιμους ή σιρόλιμους στο πλάσμα. Γι’ αυτό το λόγο, η συγχορήγηση βοσεντάνης με τακρόλιμους ή σιρόλιμους δεν συνιστάται. Οι ασθενείς που χρειάζονται αυτούς τους συνδυασμούς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με τo Klimurtan, καθώς και για τις συγκεντρώσεις των τακρόλιμους/σιρόλιμους στο αίμα.
Γλιβενκλαμίδη:
Η συγχορήγηση βοσεντάνης 125 mg δις ημερησίως επί 5 ημέρες μείωσε τις συγκεντρώσεις της γλιβενκλαμίδης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) στο πλάσμα κατά 40%, με ενδεχόμενη σημαντική μείωση της υπογλυκαιμικής δράσης. Οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα μειώθηκαν επίσης κατά 29%. Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα αύξησης των αμινοτρανσφερασών σε ασθενείς υπό ταυτόχρονη θεραπεία. Τόσο η γλιβενκλαμίδη όσο και η βοσεντάνη αναστέλλουν την αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει την αύξηση των αμινοτρανσφερασών. Ο συνδυασμός αυτός δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία αναφορικά με τη φαρμακευτική αλληλεπίδραση με τις άλλες σουλφονυλουρίες.
Ριφαμπικίνη:
Η συγχορήγηση σε 9 υγιή άτομα της βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα των CYP2C9 και CYP3A4, ελάττωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος της βοσεντάνης κατά 58%, και η ελάττωση αυτή μπορούσε να φτάσει σχεδόν το 90% σε μια μεμονωμένη περίπτωση. Κατά συνέπεια, αναμένεται σημαντική ελάττωση της δράσης της βοσεντάνης όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη. Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης και βοσεντάνης δεν συνιστάται. Δεν υπάρχουν δεδομένα για άλλους επαγωγείς του CYP3A4, όπως είναι η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυτοΐνη και το βότανο St. John’s, αλλά η ταυτόχρονη χορήγησή τους αναμένεται να οδηγήσει σε ελάττωση της συστηματικής έκθεσης στη βοσεντάνη. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κλινικά σημαντική ελάττωση της αποτελεσματικότητας.
Λοπιναβίρη + Ριτοναβίρη (και λοιποί ενισχυμένοι με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης):
Η συγχορήγηση βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα και λοπιναβίρη+ριτοναβίρη 400+100 mg δύο φορές την ημέρα για 9,5 ημέρες σε υγιείς εθελοντές, είχε ως αποτέλεσμα αρχικές ελάχιστες συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο πλάσμα οι οποίες ήταν περίπου κατά 48 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που μετρήθηκαν έπειτα από χορήγηση μόνο βοσεντάνης. Την ημέρα 9, οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα ήταν περίπου 5 φορές υψηλότερες απ’ ότι με τη βοσεντάνη χορηγούμενη μόνη της. Η αναστολή της εισόδου μέσω των πρωτεϊνών μεταφοράς στα ηπατοκύτταρα και του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη, η οποία μειώνει με αυτόν τον τρόπο την απομάκρυνση της βοσεντάνης, είναι το πιθανότερο ότι προκαλεί αυτήν την αλληλεπίδραση. Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με λοπιναβίρη+ριτοναβίρη ή άλλους ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης, η ανοχή του ασθενή στη βοσεντάνη θα πρέπει να παρακολουθείται.
Μετά από συγχορήγηση με βοσεντάνη για 9,5 ημέρες, η έκθεση του πλάσματος σε λοπιναβίρη και ριτοναβίρη μειώθηκε σε κλινικά μη σημαντικό βαθμό (κατά περίπου 14% και 17%, αντίστοιχα). Εντούτοις, μπορεί να μην είχε επιτευχθεί πλήρης επαγωγή από τη βοσεντάνη και δε μπορεί να αποκλειστεί περαιτέρω μείωση των αναστολέων πρωτεάσης. Συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση της HIV θεραπείας. Παρόμοιες επιδράσεις θα πρέπει να αναμένονται με άλλους ενισχυμένους με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Άλλοι αντιρετροϊκοί παράγοντες:
Δε μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις όσον αφορά τους άλλους διαθέσιμους αντιρετροϊκούς παράγοντες, λόγω της έλλειψης στοιχείων. Εξαιτίας της σημαντικής ηπατοτοξικότητας της νεβιραπίνης που θα μπορούσε να προστεθεί στην ηπατική τοξικότητα της βοσεντάνης, αυτός ο συνδυασμός δε συνιστάται.
Ορμονικά αντισυλληπτικά:
Η συγχορήγηση της βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες με μία μόνο δόση αντισυλληπτικού που χορηγείται από στόματος και περιέχει νορεθιστερόνη 1 mg + αιθυνυλοιστροδιόλη 35 mcg, οδήγησε σε ελάττωση της AUC της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης κατά 14% και 31% αντίστοιχα. Όμως, η ελάττωση στην έκθεση ανήλθε σε 56% και 66% αντίστοιχα σε μεμονωμένα άτομα. Γι’ αυτό το λόγο, μόνα τους τα αντισυλληπτικά που έχουν βάση τις ορμόνες, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης (δηλ. από του στόματος, ενέσιμα, διαδερμικά ή εμφυτευόμενα) δεν θεωρούνται αξιόπιστες μέθοδοι αντισύλληψης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).
Βαρφαρίνη:
Η συγχορήγηση βοσεντάνης 500 mg δις ημερησίως επί 6 ημέρες οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα τόσο της S-βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP2C9), όσο και της R-βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 29% και 38% αντίστοιχα. Η κλινική εμπειρία από τη συγχορήγηση βοσεντάνης με βαρφαρίνη σε ασθενείς με ΠΑΥ δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές μεταβολές του λόγου INR ή της δόσης της βαρφαρίνης (αρχικές τιμές έναντι των τιμών κατά το τέλος των κλινικών μελετών). Επιπρόσθετα, η συχνότητα τροποποίησης της δόσης της βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών, λόγω μεταβολών στο INR ή λόγω ανεπιθύμητων συμβαμάτων, ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών υπό θεραπεία με βοσεντάνη και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν απαιτείται δοσολογική ρύθμιση της βαρφαρίνης και παρόμοιων αντιπηκτικών παραγόντων από στόματος κατά την έναρξη χορήγησης της βοσεντάνης, συνιστάται όμως εντατική παρακολούθηση του INR, ιδιαίτερα κατά την περίοδο έναρξης και κατά την περίοδο αύξησης της δόσης.
Σιμβαστατίνη:
Η συγχορήγηση της βοσεντάνης 125 mg δις ημερησίως επί 5 ημέρες οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της σιμβαστατίνης (ένα υπόστρωμα του CYP3A4), καθώς και του ενεργού β-υδροξυοξέος μεταβολίτη της κατά 34% και 46%, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βοσεντάνης δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση σιμβαστατίνης. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων της χοληστερόλης, και επακόλουθης προσαρμογής της δοσολογίας.
Κετοκοναζόλη:
Η συγχορήγηση της βοσεντάνης 62,5 mg δις ημερησίως επί 6 ημέρες, με κετοκοναζόλη, ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, οδήγησε σχεδόν σε διπλασιασμό των συγκεντρώσεων της βοσεντάνης στο πλάσμα. Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας της βοσεντάνης. Παρόλο που δεν διαπιστώθηκαν σε μελέτες in vivo, αναμένονται παρόμοιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα, με τους άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (όπως η ιτρακοναζόλη ή η ριτοναβίρη). Ωστόσο, όταν συνδυάζεται με αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς με μειωμένο μεταβολισμό του CYP2C9 διατρέχουν κίνδυνο αύξησης των συγκεντρώσεων της βοσεντάνης στο πλάσμα που μπορεί να έχουν μεγαλύτερη ένταση, οδηγώντας έτσι σε δυνητικά επιβλαβή ανεπιθύμητα συμβάματα.
Εποπροστενόλη:
Τα περιορισμένα στοιχεία που ελήφθησαν από μια μελέτη (AC-052-356, [BREATHE-3]) κατά την οποία 10 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν συνδυασμό βοσεντάνης και εποπροστενόλης, έδειξαν ότι, μετά από χορήγηση τόσο μονήρων όσο και πολλαπλών δόσεων, οι τιμές Cmax και AUC της βοσεντάνης ήταν παρόμοιες στους ασθενείς που έλαβαν ή δεν έλαβαν συνεχή έγχυση εποπροστενόλης (βλέπε παράγραφο 5.1).
Σιλδεναφίλη:
Η συγχορήγηση βοσεντάνης 125 mg δύο φορές την ημέρα (σταθερή κατάσταση) με σιλδεναφίλη 80 mg τρεις φορές την ημέρα (σταθερή κατάσταση) επί 6 ημέρες σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε ελάττωση της AUC της σιλδεναφίλης κατά 63% και σε αύξηση της AUC της βοσεντάνης κατά 50%. Συνιστάται προσοχή στις περιπτώσεις συγχορήγησης.
Ταδαλαφίλη:
Η βοσεντάνη (125 mg δύο φορές την ημέρα) ελαττώνει τη συστηματική έκθεση της ταδαλαφίλης (40 mg μία φορά την ημέρα) κατά 42% και την Cmax κατά 27% μετά τη συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η ταδαλαφίλη δεν επηρέασε την έκθεση (AUC και Cmax) της βοσεντάνης ή των μεταβολιτών της.
Διγοξίνη:
Η συγχορήγηση βοσεντάνης 500 mg δύο φορές την ημέρα επί 7 ημέρες με διγοξίνη μείωσε την AUC, τη Cmax και τη Cmin της διγοξίνης κατά 12%, 9% και 23% αντίστοιχα. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής μπορεί να είναι η επαγωγή P-γλυκοπρωτεϊνών. Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανότατα δεν έχει κλινική σημασία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (τερατογενετικότητα, εμβρυοτοξικότητα, βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία σχετικά με τη χρήση της βοσεντάνης στις εγκύους γυναίκες. Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους εξακολουθεί να παραμένει άγνωστος. Το Klimurtan αντενδείκνυται στην κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Πριν την έναρξη θεραπείας με Klimurtan σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, θα πρέπει να ελέγχεται ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος, να προσφέρονται κατάλληλες συμβουλές αναφορικά με αξιόπιστες μεθόδους
αντισύλληψης και να ξεκινά η χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης. Τόσο οι ασθενείς όσο και όσοι δίνουν συνταγή πρέπει να γνωρίζουν ότι, λόγω δυνητικών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων, η βοσεντάνη ενδέχεται να καταστήσει αναποτελεσματικά τα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλέπε παράγραφο 4.5). Συνεπώς, οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά (συμπεριλαμβανομένων των μορφών που χορηγούνται από στόματος, των ενέσιμων, των διαδερμικών ή των εμφυτεύσιμων μορφών) ως μοναδική μέθοδο αντισύλληψης, αλλά πρέπει να χρησιμοποιούν κάποια πρόσθετη ή εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση τυχόν αμφιβολίας ως προς τις συμβουλές τις σχετικές με την αντισύλληψη που θα πρέπει να προσφέρονται σε μια συγκεκριμένη ασθενή, συνιστάται επίσκεψη σε γυναικολόγο. Λόγω της δυνατότητας αποτυχίας της ορμονικής αντισύλληψης κατά τη θεραπεία με Klimurtan και λαμβάνοντας επίσης υπόψη τον κίνδυνο ότι η πνευμονική υπέρταση επιδεινώνεται σοβαρά κατά την εγκυμοσύνη, κατά τη θεραπεία με Klimurtan, συνιστάται η εκτέλεση δοκιμασίας κυήσεως κάθε μήνα ώστε να επιτρέπεται η έγκαιρη ανίχνευση κύησης.
Θηλασμός
Δεδομένα από μία αναφορά περιστατικού περιγράφουν την παρουσία βοσεντάνης στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλή συγκέντρωση. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της βοσεντάνης στα θηλάζοντα βρέφη. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Δε συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Klimurtan.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα έδειξαν επιδράσεις στους όρχεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε μια κλινική μελέτη που ερεύνησε τις επιδράσεις της βοσεντάνης στη λειτουργία των όρχεων σε άντρες ασθενείς με ΠΑΥ, 6 από τους 24 συμμετέχοντες (25%) είχαν μειωμένη συγκέντρωση σπέρματος κατά τουλάχιστον 50% από την αρχική τιμή στους 6 μήνες θεραπείας με βοσεντάνη. Με βάση αυτά τα ευρήματα και προκλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι η βοσεντάνη έχει επιβλαβή επίδραση στη σπερματογένεση στους άνδρες. Στα αγόρια, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μακροχρόνια επίπτωση στη γονιμότητα μετά από θεραπεία με βοσεντάνη.
ν
Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές μελέτες για να αξιολογηθεί η άμεση επίδρασης της βοσεντάνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η βοσεντάνη μπορεί να προκαλέσει υπόταση, με συμπτώματα ζάλης, θαμπής όρασης ή συγκοπής, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.
Σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν σε διάφορες θεραπευτικές ενδείξεις, συνολικά 2.486 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βοσεντάνη σε ημερήσιες δόσεις που κυμαίνονταν από 100 mg έως 2000 mg ενώ 1.838 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 45 εβδομάδες. Ορίστηκαν οι ανεπιθύμητες ενέργειες ως συμβάντα που εμφανίστηκαν στο 1% τουλάχιστον των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και σε συχνότητα τουλάχιστον 0,5% μεγαλύτερη από αυτήν του εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος (11,5%), οίδημα/κατακράτηση υγρών (13,2%), μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (10,9%) και αναιμία/ μείωση αιμοσφαιρίνης (9,9%).
Η θεραπεία με βοσεντάνη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των αμινοτρανφερασών του ήπατος και μειώσεις στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε 20 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με βοσεντάνη και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές σε ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ του συνόλου δεδομένων και των εγκεκριμένων ενδείξεων.
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Αναιμία, Μείωση αιμοσφαιρίνης (βλέπε παράγραφο 4.4) |
| Μη γνωστές | Αναιμία ή μειώσεις αιμοσφαιρίνης πουαπαιτούν μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων1 | |
| Όχι συχνές | Θρομβοπενία1 | |
| Όχι συχνές | Ουδετεροπενία, Λευκοπενία1 | |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως δερματίτιδα, κνησμός και εξάνθημα)2 |
| Σπάνιες | Αναφυλαξία ή/και αγγειοοίδημα1 | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία3 |
| Συχνές | Συγκοπή1,4 | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Μη γνωστές | Θαμπή όραση1 |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Αίσθημα παλμών1,4 |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Ερυθρίαση |
| Συχνές | Υπόταση1,4 | |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | Συχνές | Ρινική συμφόρηση |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος, Διάρροια |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (βλέπε παράγραφο 4.4) |
| Όχι συχνές | Αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης σχετιζόμενες με ηπατίτιδα (συμπεριλαμβανομένης ενδεχόμενης επιδείνωσης υποκείμενης ηπατίτιδας)ή/και ίκτερο1 (βλέπε παράγραφο 4.4) | |
| Σπάνιες | Κίρρωση του ήπατος, Ηπατική ανεπάρκεια1 Αυτοάνοση ηπατίτιδα | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Ερύθημα |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Οίδημα, Κατακράτηση υγρών5 |
1. Τα δεδομένα προέρχονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, οι συχνότητες βασίζονται σε στατιστικό μοντέλο δεδομένων από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
2. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αναφέρθηκαν στο 9,9% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 9,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
3. Κεφαλαλγία αναφέρθηκε στο 11,5% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 9,8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
4. Αυτοί οι τύποι αντιδράσεων μπορούν επίσης να συσχετιστούν με την υφιστάμενη νόσο.
5. Οίδημα ή κατακράτηση υγρών αναφέρθηκε στο 13,2% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 10,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία στην αγορά αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής κίρρωσης μετά από παρατεταμένη θεραπεία με βοσεντάνη σε ασθενείς με πολλαπλές συννοσηρότητες και θεραπείες με φαρμακευτικά προϊόντα. Υπήρξαν επίσης σπάνιες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας και αυτοάνοσης ηπατίτιδας με λανθάνοντα χρόνο εμφάνισης κάποιων μηνών έως ετών. Αυτές οι περιπτώσεις
ενισχύουν τη σημασία της αυστηρής τήρησης του μηνιαίου χρονοδιαγράμματος για παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας στη διάρκεια της θεραπείας με βοσεντάνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς
Το προφίλ ασφάλειας στην πρώτη μη ελεγχόμενη μελέτη για παιδιατρικούς ασθενείς που πραγματοποιήθηκε με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (BREATHE-3: n = 19, διάμεση ηλικία 10 ετών [εύρος 3-15 ετών], ανοιχτής επισήμανσης βοσεντάνης 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως, διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδες) ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις πιλοτικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ. Στην BREATHE-3, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν έξαψη (21%), κεφαλαλγία και μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (έκαστη 16%).
Συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων παιδιατρικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν στην ΠΑΥ με βοσεντάνη 32 mg διασπειρόμενο δισκίο (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Επέκταση) συμπεριέλαβε συνολικά 100 παιδιά που λάμβαναν βοσεντάνη 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 33), 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως (n
= 31) ή 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 36). Κατά την εγγραφή στη μελέτη, έξι ασθενείς ήταν μεταξύ 3 μηνών και 1 έτους, 15 παιδιά ήταν μεταξύ 1 και λιγότερο από 2 ετών και 79 ήταν μεταξύ 2 και 12 ετών. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 71,8 εβδομάδες (εύρος 0,4–258 εβδομάδες).
Το προφίλ ασφάλειας σε αυτήν τη συγκεντρωτική ανάλυση μη ελεγχόμενων παιδιατρικών μελετών ήταν όμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε στις πιλοτικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ, με εξαίρεση τις λοιμώξεις, που αναφέρονταν συχνότερα απ’ ό,τι στους ενήλικες (69,0% έναντι 41,3%). Αυτή η διαφορά στη συχνότητα των λοιμώξεων μπορεί να οφείλεται εν μέρει στη μεγαλύτερη διάρκεια της μέσης έκθεσης στη θεραπεία στον παιδιατρικό πληθυσμό (διάμεση διάρκεια 71,8 εβδομάδες) συγκριτικά με τον πληθυσμό των ενηλίκων (μέση διάρκεια 17,4 εβδομάδες). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (25%), η πνευμονική (αρτηριακή) υπέρταση (20%), η ρινοφαρυγγίτιδα (17%), η πυρεξία (15%), ο έμετος (13%), η βρογχίτιδα (10%), το κοιλιακό άλγος (10%) και η διάρροια (10%). Δεν υπήρχε σχετική διαφορά στις συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ ασθενών ηλικίας άνω και κάτω των 2 ετών, ωστόσο το εύρημα αυτό βασίζεται μόνο σε 21 παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, συμπεριλαμβανομένων 6 ασθενών ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους. Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με ανωμαλίες του ήπατος και αναιμία/μείωση αιμοσφαιρίνης εκδηλώθηκαν στο 9% και 5% των ασθενών, αντίστοιχα.
Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με ΕΠΥΝ (FUTURE-4), συνολικά 13 νεογνά έλαβαν διασπειρόμενο δισκίο βοσεντάνης σε δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (8 ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο). Η μέση διάρκεια θεραπείας με βοσεντάνη και εικονικό φάρμακο ήταν αντίστοιχα 4,5 ημέρες (εύρος 0,5–10,0 ημέρες) και 4,0 ημέρες (εύρος 2,5-6,5 ημέρες). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που λάμβαναν βοσεντάνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα, ήταν αναιμία ή μείωση της αιμοσφαιρίνης (7 και 2 ασθενείς), γενικευμένο οίδημα (3 και 0 ασθενείς) και έμετος (2 και 0 ασθενείς).
Εργαστηριακές διαταραχές
Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
Στο πλαίσιο του κλινικού προγράμματος, γενικά εμφανίστηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις αμινοτρανσφεράσες ήπατος μέσα στις πρώτες 26 εβδομάδες θεραπείας, αναπτύχθηκαν συνήθως σταδιακά και ήταν κυρίως ασυμπτωματικές. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν σπάνιες αναφορές κίρρωσης του ήπατος και ηπατικής ανεπάρκειας.
Ο μηχανισμός αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας είναι άγνωστος. Αυτή η αύξηση των αμινοτρανσφερασών μπορεί να αναστραφεί αυθόρμητα ενόσω συνεχίζεται η θεραπεία με δόσεις συντήρησης της βοσεντάνης ή μετά από μείωση της δοσολογίας, ενδέχεται όμως να χρειαστεί προσωρινή διακοπή ή οριστικός τερματισμός της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Στις 20 ολοκληρωμένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, παρατηρήθηκε αύξηση των ηπατικών αμινοτρανσφερασών > 3 × ΑΦΤ στο 11,2% των ασθενών που έλαβαν βοσεντάνη σε σύγκριση με 2,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις έως ≥ 8 × ΑΦΤ στο 3,6% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 0,4% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών σχετίστηκαν με αυξημένη χολερυθρίνη (≥ 2 × ΑΦΤ) χωρίς αποδεικτικά στοιχεία απόφραξης των χοληφόρων στο 0,2% (5 ασθενείς) με τη βοσεντάνη και στο 0,3% (6 ασθενείς) με το εικονικό φάρμακο.
Στη συγκεντρωτική ανάλυση 100 παιδιών με ΠΑΥ από τις μη ελεγχόμενες παιδιατρικές μελέτες FUTURE 1/2 και FUTURE 3/Επέκταση, παρατηρήθηκε αύξηση των αμινοτρανσφερασών ήπατος ≥ 3 × ΑΦΤ στο 2% των ασθενών.
Στη μελέτη FUTURE-4 που συμπεριέλαβε 13 νεογνά με ΕΠΥΝ που λάμβαναν βοσεντάνη 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως για λιγότερο από 10 ημέρες (εύρος 0,5–10,0 ημέρες) δεν εμφανίστηκαν περιστατικά με αμινοτρανσφεράσες ήπατος ≥ 3 × ΑΦΤ στη διάρκεια της θεραπείας, ωστόσο εμφανίστηκε ένα περιστατικό ηπατίτιδας 3 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας με βοσεντάνη.
Αιμοσφαιρίνη
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ενήλικες, μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης έως κάτω από 10 g/dl από τις αρχικές τιμές αναφέρθηκε στο 8,0% των ασθενών που λάμβαναν βοσεντάνη και στο 3,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.4).
Στη συγκεντρωτική ανάλυση 100 παιδιών με ΠΑΥ από τις μη ελεγχόμενες παιδιατρικές μελέτες FUTURE 1/2 και FUTURE 3/Επέκταση, μείωση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης από τις αρχικές τιμές έως και κάτω από 10 g/dl αναφέρθηκε στο 10,0% των ασθενών. Δεν υπήρξε καμία μείωση σε τιμή κάτω από 8 g/dl.
Στη μελέτη FUTURE-4, 6 από 13 νεογνά με ΕΠΥΝ που λάμβαναν βοσεντάνη εμφάνισαν μείωση της αιμοσφαιρίνης από τιμή εντός του εύρους αναφοράς κατά την έναρξη σε τιμή κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού στη διάρκεια της θεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Η βοσεντάνη χορηγήθηκε σε μεμονωμένες δόσεις ως και τα 2400 mg σε υγιή άτομα και σε δόσεις ως και τα 2000 mg/ημέρα επί 2 μήνες σε ασθενείς με άλλη νόσο, πλην της πνευμονικής υπέρτασης. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση ήταν κεφαλαλγία ελαφράς έως μέτριας έντασης.
Υπερβολικά μεγάλες δόσεις ενδέχεται να οδηγήσουν σε έντονη υπόταση, για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται ενεργή καρδιαγγειακή υποστήριξη. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξε μία περίπτωση υπερδοσολογίας, στην οποία ένας άρρενας έφηβος ασθενής έλαβε 10.000 mg βοσεντάνης. Είχε συμπτώματα ναυτίας, εμέτου, υπότασης, ζάλης, εφίδρωσης και θαμπής όρασης. Ανένηψε εντελώς εντός 24 ωρών, με υποστήριξη της πίεσης του αίματος.
Σημείωση: η βοσεντάνη δεν απομακρύνεται μέσω της αιμοκάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - KLIMURTAN 62.5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC: C02KX01 Μηχανισμός δράσης
Η βοσεντάνη είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (dual endothelin receptor antagonist – ERA) με χημική συγγένεια για αμφότερους τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης Α και Β (ΕΤΑ και ΕΤΒ). Η βοσεντάνη μειώνει τόσο τις πνευμονικές όσο και τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, οδηγώντας σε αυξημένη καρδιακή παροχή, χωρίς αύξηση της καρδιακής συχνότητας.
Η νευροορμόνη ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) αποτελεί μία από τις ισχυρότερες γνωστές αγγειοσυσπαστικές ουσίες και μπορεί επίσης να προάγει την ίνωση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την καρδιακή υπερτροφία και την αναδιαμόρφωση, ενώ έχει προ-φλεγμονώδη δράση. Οι επιδράσεις αυτές επάγονται μέσω της σύνδεσης της ενδοθηλίνης με τους υποδοχείς ΕΤΑ και ΕΤΒ που βρίσκονται στο ενδοθήλιο και στα κύτταρα των λείων μυών των αγγείων. Οι συγκεντρώσεις της ΕΤ-1 στους ιστούς και στο πλάσμα αυξάνονται σε πολλές καρδιαγγειακές διαταραχές και νόσους του συνδετικού ιστού, συμπεριλαμβανομένης της ΠΑΥ, του σκληροδέρματος, της οξείας και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, της συστηματικής υπέρτασης και της αρτηριοσκλήρυνσης, πράγμα που υποδηλώνει ότι η ΕΤ-1 παίζει παθογόνο ρόλο σε αυτές τις ασθένειες. Σε περιπτώσεις ΠΑΥ και καρδιακής ανεπάρκειας, απουσία ανταγωνισμού των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ΕΤ-1 συσχετίζονται ισχυρώς με τη βαρύτητα και την πρόγνωση αυτών των νόσων.
Η βοσεντάνη ανταγωνίζεται τη σύνδεση της ΕΤ-1 και άλλων πεπτιδίων ΕΤ σε αμφότερους υποδοχείς ΕΤΑ και ΕΤΒ , με ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς ΕΤΑ (Κi = 4,1-43 nanomolar) παρά για τους υποδοχείς ΕΤΒ (Κi = 38-730 nanomolar). Η βοσεντάνη ανταγωνίζεται ειδικά τους υποδοχείς ΕΤ και δεν δεσμεύεται σε άλλους υποδοχείς.
Αποτελεσματικότητα
Ζωικά μοντέλα
Σε ζωικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, η χρόνια από στόματος χορήγηση βοσεντάνης μείωσε τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και ανέστρεψε την πνευμονική αγγειακή υπερτροφία και την υπερτροφία της δεξιάς κοιλίας. Σε ένα ζωικό μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, η βοσεντάνη μείωσε την εναπόθεση κολλαγόνου στους πνεύμονες.
Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 32 (μελέτη AC-052-351) και 213 (μελέτη AC-052-352 [BREATHE-1]) ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ-ΙV κατά WHO (πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση ή πνευμονική υπέρταση οφειλόμενη κυρίως στο σκληρόδερμα). Μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης βοσεντάνης 62,5 mg δις ημερησίως, οι δόσεις συντήρησης που μελετήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν 125 mg δις ημερησίως στη μελέτη AC-052-351 και 125 mg δις ημερησίως και 250 mg δις ημερησίως στη μελέτη AC-052-352.
Η βοσεντάνη προστέθηκε στην τρέχουσα θεραπεία των ασθενών, η οποία μπορούσε να περιλαμβάνει συνδυασμό αντιπηκτικών, αγγειοδιασταλτικών (π.χ. αποκλειστές διαύλων ασβεστίου), διουρητικών, οξυγόνου και διγοξίνης, αλλά όχι εποπροστενόλης. Η ομάδα των ασθενών ελέγχου έλαβε εικονικό φάρμακο επιπλέον της τρέχουσας θεραπείας.
Το κύριο τελικό σημείο κάθε μελέτης ήταν η μεταβολή της απόστασης βάδισης εντός 6 λεπτών, μετά από 12 εβδομάδες στην πρώτη μελέτη και 16 εβδομάδες στη δεύτερη μελέτη. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με βοσεντάνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση στην ικανότητα για άσκηση. Οι διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο αυξήσεις στην απόσταση βάδισης, σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές ήταν 76 μέτρα (p = 0,02, t – test) και 44 μέτρα (p = 0,0002, U test των Mann-Whitney) στο κύριο τελικό σημείο κάθε μελέτης, αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων, 125 mg δις ημερησίως και 250 mg δις ημερησίως, δεν ήταν στατιστικά
σημαντικές, διαπιστώθηκε όμως μια τάση βελτίωσης της ανοχής στην κόπωση στην ομάδα που έλαβε 250 mg δις ημερησίως.
Η βελτίωση στην απόσταση βάδισης ήταν προφανής μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ήταν σαφώς εμφανής μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας και διατηρήθηκε για διάστημα μέχρι και 28 εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας σε ένα υποσύνολο του πληθυσμού των ασθενών.
Σε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων ανταπόκρισης στη θεραπεία βασισμένη στην μεταβολή της απόστασης βάδισης, της λειτουργικής κατηγορίας WHO και της δύσπνοιας των 95 ασθενών οι οποίοι εντάχθηκαν τυχαία στην ομάδα βοσεντάνης 125 mg δις ημερησίως, στις μελέτες με έλεγχο εικονικού φαρμάκου, βρέθηκε ότι κατά την 8η εβδομάδα, 66 ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση, 22 παρέμειναν σταθεροί και 7 εμφάνισαν επιδείνωση. Από τους 22 ασθενείς που παρέμειναν σταθεροί κατά την 8η εβδομάδα, οι 6 εμφάνισαν βελτίωση κατά την 12/16 εβδομάδα και 4 εμφάνισαν επιδείνωση σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές. Από τους 7 ασθενείς που εμφάνισαν επιδείνωση κατά την 8η εβδομάδα, 3 εμφάνισαν βελτίωση κατά τη 12/16 εβδομάδα και 4 εμφάνισαν επιδείνωση σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές.
Οι επεμβατικές αιμοδυναμικές παράμετροι αξιολογήθηκαν μόνο στην πρώτη μελέτη. Η θεραπεία με βοσεντάνη οδήγησε σε σημαντική αύξηση του καρδιακού δείκτη, η οποία σχετιζόταν με σημαντική μείωση στην πίεση της πνευμονικής αρτηρίας, στις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και στη μέση πίεση του δεξιού κόλπου.
Κατά τη θεραπεία με βοσεντάνη παρατηρήθηκε μείωση των συμπτωμάτων της (ΠΑΥ). Η μέτρηση της δύσπνοιας κατά τις δοκιμασίες βάδισης έδειξε βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν βοσεντάνη. Στη μελέτη AC-052-352, το 92% των 213 ασθενών ταξινομήθηκαν αρχικά στη λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ και το 8% στην κατηγορία ΙV κατά WHO. Η θεραπεία με βοσεντάνη οδήγησε σε βελτίωση της λειτουργικής κατάταξης κατά WHO στο 42,4% των ασθενών (εικονικό φάρμακο 30,4%). Η συνολική αλλαγή της λειτουργικής κατάταξης κατά WHO στη διάρκεια και των δύο μελετών ήταν σημαντικά καλύτερη μεταξύ των ασθενών που έλαβαν βοσεντάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με βοσεντάνη συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του ποσοστού κλινικής επιδείνωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, μετά από 28 εβδομάδες (10,7% έναντι 37,1% αντίστοιχα, p = 0,0015).
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-364; EARLY), 185 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ κατά WHO (435 μέτρα μέση απόσταση βάδισης 6 λεπτών κατά την έναρξη της θεραπείας) έλαβαν βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για τέσσερις εβδομάδες, και στη συνέχεια 125 mg δύο φορές την ημέρα (n=93) ή εικονικό φάρμακο (n=92) για έξι μήνες. Οι ασθενείς που εισήχθησαν στην μελέτη είτε δεν είχαν λάβει θεραπεία για ΠΑΥ (n=156) ή λάμβαναν σταθερή δόση σιλδεναφίλης (n=29). Τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η επί τοις εκατό μεταβολή στην πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας και η μεταβολή της απόστασης βάδισης 6 λεπτών τον έκτο μήνα σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι προκαθορισμένες αναλύσεις του πρωτοκόλλου παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
| PVR (dyn.sec/cm5) | Απόσταση βάδισης 6 λεπτών (m) | |||
| Εικονικό φάρμακο (n=88) | Βοσεντάνη (n=80) | Εικονικό φάρμακο (n=91) | Βοσεντάνη (n=86) | |
| Έναρξη (BL)ꞏ Μέση (SD) | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| Μεταβολή από έναρξηꞏ μέση (SD) | 128 (465) | –69 (475) | –8 (79) | 11 (74) |
| Επιδράσεις θεραπείας | –22,6% | 19 | ||
| 95% CL | –34, –10 | –4, 42 | ||
| P-value | < 0,0001 | 0,0758 | ||
CL=όριο εμπιστοσύνης, PVR=πνευμονική αγγειακή αντίσταση, SD= τυπική απόκλιση
Η θεραπεία με βοσεντάνη σχετίστηκε με μείωση του ρυθμού κλινικής επιδείνωσης, οριζόμενης ως συνδυασμός της προόδου των συμπτωμάτων, των νοσηλειών για ΠΑΥ και θανάτου, έναντι του εικονικού φαρμάκου (σχετική μείωση κινδύνου 77%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 20-94%, p = 0,0114). Η
θεραπευτική επίδραση συνίσταται στην βελτίωση της προόδου των συνιστώντων συμπτωμάτων. Υπήρξε μία νοσηλεία σχετιζόμενη με επιδείνωση της ΠΑΥ στην ομάδα της βοσεντάνης και τρεις νοσηλείες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ένας μόνο θάνατος σημειώθηκε σε κάθε θεραπευτική ομάδα κατά τη διάρκεια της περιόδου των 6 μηνών της διπλά τυφλής μελέτης, συνεπώς δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για την επιβίωση.
Τα μακροχρόνια δεδομένα προέκυψαν από το σύνολο των 173 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη στην ελεγχόμενη φάση και/ή άλλαξαν από το εικονικό φάρμακο σε βοσεντάνη κατά τη φάση επέκτασης ανοιχτής ετικέτας της μελέτης EARLY. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη θεραπεία με βοσεντάνη ήταν 3,6 ± 1,8 έτη (έως 6,1 έτη), με το 73% των ασθενών να λαμβάνουν θεραπεία για τουλάχιστον 3 έτη και το 62% για τουλάχιστον 4 έτη. Οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν επιπλέον θεραπεία της ΠΑΥ, όπως απαιτείται στην επέκταση ανοικτής ετικέτας. Στην πλειονότητα των ασθενών διαγνώσθηκε ιδιοπαθής ή κληρονομική ΠΑΥ (61%). Γενικά, το 78% των ασθενών παρέμειναν στη λειτουργική κατηγορία WHO II. Οι εκτιμήσεις για την επιβίωση κατά Kaplan-Meier ήταν 90% και 85%, 3 και 4 έτη μετά την έναρξη της θεραπείας αντίστοιχα. Στα ίδια χρονικά σημεία, το 88% και το 79% των ασθενών δεν παρουσίασαν επιδείνωση της ΠΑΥ (οριζόμενη ως θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, μεταμόσχευση πνεύμονα, κολπική διαφραγματοστομία ή έναρξη ενδοφλέβιας ή υποδόριας θεραπείας με προστανοειδή). Η σχετική συμβολή της προηγούμενης θεραπείας με εικονικό φάρμακο κατά τη διπλά τυφλή φάση καθώς και η συμβολή των λοιπών φαρμάκων που ξεκίνησαν κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης ανοιχτής ετικέτας δεν είναι γνωστή.
Σε μία προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AC-052-405 [BREATHE-5]), ασθενείς με ΠΑΥ Κατηγορίας ΙΙΙ κατά WHO και φυσιολογία Eisenmenger σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια έλαβαν βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες, στη συνέχεια έλαβαν 125 mg δύο φορές την ημέρα για άλλες 12 εβδομάδες (n = 37, 31 εκ των οποίων είχαν αμφίδρομη αναστόμωση, κυρίως από δεξιά προς αριστερά). Ο κύριος σκοπός ήταν να καταδειχθεί ότι η βοσεντάνη δεν επιδείνωνε την υποξαιμία. Μετά από 16 εβδομάδες, ο μέσος κορεσμός του οξυγόνου αυξήθηκε στην ομάδα της βοσεντάνης κατά 1,0% (95% CI –0,7%, 2,8%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 17), καταδεικνύοντας ότι η βοσεντάνη δεν επιδείνωνε την υποξαιμία. Η μέση πνευμονική αγγειακή αντίσταση ελαττώθηκε σημαντικά στην ομάδα της βοσεντάνης (με μια κυρίαρχη δράση η οποία παρατηρήθηκε στην υποομάδα ασθενών με αμφίδρομη ενδοκαρδιακή αναστόμωση). Μετά από 16 εβδομάδες, η μέση διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο αύξηση στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών ήταν 53 μέτρα (p = 0,0079), αντικατοπτρίζοντας βελτίωση της ανοχής στην κόπωση. Είκοσι έξι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν βοσεντάνη κατά τη φάση παράτασης ανοιχτής ετικέτας διάρκειας 24 εβδομάδων (AC-052-409) της μελέτης BREATHE-5 (μέση διάρκεια θεραπείας = 24,4 ± 2,0 εβδομάδες) και σε γενικές γραμμές διατηρήθηκε η αποτελεσματικότητα.
Μια ανοιχτή, μη συγκριτική μελέτη (AC-052-362 [BREATHE-4]) διεξήχθη σε 16 ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙΙ κατά WHO σχετιζόμενη με λοίμωξη HIV. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 125 mg δύο φορές την ημέρα για άλλες 12 εβδομάδες. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπεία, υπήρξαν σημαντικές βελτιώσεις από τις αρχικές τιμές στην ανοχή στην κόπωση: η μέση αύξηση σε δοκιμή βάδισης 6 λεπτών ήταν 91,4 μέτρα από 332,6 μέτρα κατά μέσο όρο από την αρχική τιμή (p < 0,001). Δεν μπορεί να εξαχθεί επίσημο συμπέρασμα σχετικά με τις επιδράσεις της βοσεντάνης στην αποτελεσματικότητα αντιρετροϊκών φαρμάκων (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Δεν υπάρχουν μελέτες που να καταδεικνύουν ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας με βοσεντάνη στην επιβίωση. Όμως, έχει καταγραφεί η μακροχρόνια κατάσταση υγείας και των 235 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη σε δύο πιλοτικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (AC-052-351 και AC-052-352) και/ή στις δύο μη-ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ανοιχτής χορήγησης επεκτάσεις αυτών των μελετών. Η μέση διάρκεια έκθεσης στη βοσεντάνη ήταν 1,9 χρόνια ± 0,7 χρόνια [ελάχιστη 0,1 χρόνια, μέγιστη 3,3 χρόνια] και οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μέση διάρκεια 2,0 ± 0,6 χρόνων. Η πλειονότητα των ασθενών διαγνώστηκαν ως έχοντες πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (72%) και ήταν λειτουργικού σταδίου ΙΙΙ κατά την WHO (84%). Στο σύνολο αυτού του πληθυσμού, οι εκτιμήσεις για την επιβίωση κατά Kaplan-Meier ήταν 93% και 84%, 1 και 2 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με βοσεντάνη, αντίστοιχα. Οι εκτιμήσεις επιβίωσης ήταν χαμηλότερες στην υποομάδα των ασθενών με ΠΑΥ δευτεροπαθή στη συστηματική
σκλήρυνση. Οι εκτιμήσεις αυτές μπορεί να επηρεάστηκαν από την έναρξη θεραπείας με εποπροστενόλη σε 43 από τους 235 ασθενείς.
Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιά με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
BREATHE-3 (AC-052-356)
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία βοσεντάνης αξιολογήθηκαν σε μία ανοικτή, μη-ελεγχόμενη μελέτη σε 19 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ ηλικίας 3 έως 15 ετών. Αυτή η μελέτη αρχικά σχεδιάστηκε ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς είχαν πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση (10 ασθενείς) ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με συγγενείς καρδιοπάθειες (9 ασθενείς) και ανήκαν αρχικά είτε στη λειτουργική κατηγορία ΙΙ (n=15, 79%) ή στην κατηγορία ΙΙΙ (n=4, 21%) κατά WHO. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με το σωματικό τους βάρος και λάμβαναν δόσεις βοσεντάνης περίπου 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως επί 12 εβδομάδες. Οι μισοί από τους ασθενείς κάθε ομάδας λάμβαναν ήδη εποπροστενόλη ενδοφλεβίως και η δόση της εποπροστενόλης παρέμεινε σταθερή καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.
Οι αιμοδυναμικές παράμετροι μετρήθηκαν σε 17 ασθενείς. Η μέση αύξηση του καρδιακού δείκτη, σε σχέση με την αρχική κατάσταση, ήταν 0,5 L/min/m2, η μέση ελάττωση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης ήταν 8 mmHg και η μέση ελάττωση της PVR ήταν 389 dynꞏsecꞏcm-5. Αυτές οι αιμοδυναμικές βελτιώσεις σε σχέση με την αρχική κατάσταση, ήταν παρόμοιες είτε με, είτε χωρίς συγχορήγηση εποπροστενόλης. Οι μεταβολές στις παραμέτρους των δοκιμασιών άσκησης στην εβδομάδα 12, σε σχέση με την αρχική κατάσταση, ήταν ευρέως μεταβλητές και καμία δεν ήταν σημαντική.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Η FUTURE 1 ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη που πραγματοποιήθηκε με το διασπειρόμενο δισκίο βοσεντάνης, το οποίο χορηγήθηκε σε δόση συντήρησης 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε 36 ασθενείς από 2 έως 11 ετών. Αρχικά σχεδιάστηκε ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2). Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν ιδιοπαθή (31 ασθενείς [86%]) ή οικογενή (5 ασθενείς [14%]) ΠΑΥ και ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία II (n = 23, 64%) ή την κατηγορία III (n = 13, 36%) κατά WHO. Στη μελέτη FUTURE 1, η διάμεση έκθεση στη θεραπεία της μελέτης ήταν 13,1 εβδομάδες (εύρος: 8,4 έως 21,1). 33 από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν συνεχόμενη θεραπεία με διασπειρόμενα δισκία βοσεντάνης σε δόση 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως στη μη ελεγχόμενη φάση επέκτασης FUTURE 2 για διάμεση συνολική διάρκεια θεραπείας 2,3 ετών (εύρος: 0,2 έως 5,0 ετών). Στην έναρξη της μελέτης FUTURE 1, 9 ασθενείς λάμβαναν εποπροστενόλη. 9 ασθενείς έλαβαν για πρώτη φορά αγωγή ειδική για την ΠΑΥ στη διάρκεια της μελέτης. Η ελεύθερη συμβάντων εκτίμηση Kaplan-Meier για την επιδείνωση της ΠΑΥ (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ) σε 2 έτη ήταν 78,9%. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στα 2 έτη ήταν 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης με βοσεντάνη 32 mg διασπειρόμενο δισκίο, 64 παιδιά με σταθερή ΠΑΥ ηλικίας από 3 μηνών έως 11 ετών τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία 24 εβδομάδων με βοσεντάνη 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (n = 33) ή 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως (n = 31). 43 (67,2%) ήταν ≥ 2 έως 11 ετών, 15 (23,4%) ήταν μεταξύ 1 και 2 ετών και 6 (9,4%) ήταν μεταξύ 3 μηνών και 1 έτους. Η μελέτη αρχικά σχεδιάστηκε ως φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2) και τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν μόνο διερευνητικά. Η αιτιολογία της ΠΑΥ, σύμφωνα με την κατηγοριοποίηση Dana Point, περιελάμβανε την ιδιοπαθή ΠΑΥ (46%), την κληρονομική ΠΑΥ (3%), τη σχετιζόμενη ΠΑΥ ύστερα από διορθωτική καρδιακή χειρουργική επέμβαση (38%) και ΠΑΥ σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια σχετιζόμενη με συγγενείς αναστομώσεις της συστηματικής-προς-πνευμονική κυκλοφορίας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Eisenmenger (13%). Οι ασθενείς ανήκαν στη λειτουργική κατηγορία I (n = 19, 29 %), την κατηγορία II (n = 27, 42%) ή την κατηγορία III (n = 18, 28%) κατά WHO κατά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Κατά την είσοδο στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν θεραπείες για την ΠΑΥ, (συχνότερα αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης τύπου-5 [σιλδεναφίλη] μόνο [35,9%], βοσεντάνη μόνο [10,9%] και συνδυασμό βοσεντάνης, ιλοπρόστης και σιλδεναφίλης [10,9%]) και συνέχισαν τη θεραπεία τους για την ΠΑΥ στη διάρκεια της μελέτης.
Κατά την έναρξη της μελέτης, λιγότεροι από τους μισούς συμμετέχοντες ασθενείς (45,3% = 29/64) έλαβαν θεραπεία με βοσεντάνη μόνο χωρίς να συνδυαστεί με άλλη θεραπεία για την ΠΑΥ. Το 40,6% (26/64) συνέχισε
να λαμβάνει μονοθεραπεία με βοσεντάνη στη διάρκεια 24 εβδομάδων της θεραπείας της μελέτης χωρίς να εμφανιστεί επιδείνωση της ΠΑΥ. Η ανάλυση του συνολικού πληθυσμού (64 ασθενείς) έδειξε ότι η πλειονότητα είχε παραμείνει τουλάχιστον σταθερή (δηλαδή, χωρίς επιδείνωση) με βάση την αξιολόγηση με λειτουργικές κατηγορίες κατά WHO ειδικά για μη παιδιατρικούς πληθυσμούς (97% δύο φορές ημερησίως, 100% τρεις φορές ημερησίως) και τη συνολική κλινική εντύπωση του γιατρού (94% δύο φορές ημερησίως, 93% τρεις φορές ημερησίως) στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Η εκτίμηση για την επιδείνωση της ΠΑΥ κατά Kaplan-Meier χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες (θάνατος, μεταμόσχευση πνεύμονα ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ) σε 24 εβδομάδες ήταν 96,9% και 96,7% στις ομάδες δόσεων δύο φορές ημερησίως και τρεις φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Δεν υπήρχε κανένα στοιχείο κλινικού οφέλους με τη δόση 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως συγκριτικά με τη δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως.
Μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά με εμμένουσα πνευμονική υπέρταση νεογνού (ΕΠΥΝ):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Πρόκειται για μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη μελέτη σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά (ηλικία κύησης 36–42 εβδομάδων) με ΕΠΥΝ. Οι ασθενείς με υποβέλτιστη ανταπόκριση στο εισπνεόμενο νιτρικό οξύ (iNO), παρά τις τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς θεραπείας, έλαβαν διασπειρόμενα δισκία βοσεντάνης σε δόση 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (N = 13) ή έλαβαν εικονικό φάρμακο (N = 8) μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ως συμπληρωματική θεραπεία παράλληλα με το iNO έως την πλήρη διακοπή του iNO ή έως την αποτυχία της θεραπείας (που ορίζεται ως ανάγκη για θεραπεία εξωσωματικής οξυγόνωσης με μεμβράνη [ECMO] ή έναρξη εναλλακτικού πνευμονικού αγγειοδιασταλτικού) για μέγιστο διάστημα 14 ημερών.
Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στη θεραπεία της μελέτης ήταν 4,5 (εύρος: 0,5–10,0) ημέρες στην ομάδα της βοσεντάνης και 4,0 (εύρος: 2,5–6,5) ημέρες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Τα αποτελέσματα δεν υπέδειξαν πρόσθετο όφελος της βοσεντάνη σε αυτόν τον πληθυσμό:
-
Ο διάμεσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του iNO ήταν 3,7 ημέρες (95% όρια εμπιστοσύνης [CLs] 1,17, 6,95) με τη βοσεντάνη και 2,9 ημέρες (95% CLs 1,26, 4,23) με το εικονικό φάρμακο (p = 0,34).
-
Ο διάμεσος χρόνος έως την πλήρη διακοπή του μηχανικού αερισμού ήταν 10,8 ημέρες (95% CLs 3,21, 12,21 ημέρες) με τη βοσεντάνη και 8,6 ημέρες (95% CLs 3,71, 9,66 ημέρες) με το εικονικό φάρμακο (p = 0,24).
-
Ένας ασθενής στην ομάδα της βοσεντάνης εκδήλωσε αποτυχία της θεραπείας (υπήρξε ανάγκη για ECMO με βάση τον ορισμό του πρωτοκόλλου), που δηλώθηκε με βάση τις αυξανόμενες τιμές του δείκτη οξυγόνωσης εντός 8 ωρών μετά την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης. Αυτός ο ασθενής ανάρρωσε κατά την περίοδο παρακολούθησης 60 ημερών.
Συνδυασμός με εποπροστενόλη
Ο συνδυασμός βοσεντάνης με εποπροστενόλη διερευνήθηκε σε δύο μελέτες: τις AC-052-355 (BREATHE-2) και AC-052-356 (BREATHE-3). Η μελέτη AC-052-355 ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων της βοσεντάνης έναντι εικονικού φαρμάκου σε 33 ασθενείς με σοβαρή ΠΑΥ, οι οποίοι λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με εποπροστενόλη. Η μελέτη AC-052-356 ήταν μία ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη, κατά την οποία 10 από τους 19 παιδιατρικούς ασθενείς ακολουθούσαν ταυτόχρονη θεραπεία βοσεντάνης και εποπροστενόλης κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της μελέτης. Η ασφάλεια του συνδυασμού δεν ήταν διαφορετική από αυτή που αναμενόταν από τη χορήγηση κάθε φαρμακευτικού προϊόντος ξεχωριστά και η συνδυασμένη θεραπεία ήταν καλά ανεκτή σε παιδιά και ενήλικες. Η κλινική υπεροχή του συνδυασμού δεν έχει καταδειχθεί.
Συστηματική σκλήρυνση με δακτυλικά έλκη
Δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 122 (μελέτη AC-052-401 [RAPIDS-1]) και σε 190 (μελέτη AC-052-331 [RAPIDS-2]) ενήλικες ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση και δακτυλικά έλκη (είτε ενεργά δακτυλικά έλκη ή ιστορικό δακτυλικών
ελκών εντός του προηγούμενου έτους). Στη μελέτη AC-052-331, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον ένα δακτυλικό έλκος πρόσφατης έναρξης και στις δύο μελέτες το 85% των ασθενών είχαν ενεργά δακτυλικά έλκη κατά την έναρξη της μελέτης. Μετά από 4 εβδομάδες με βοσεντάνη 62,5 mg δύο φορές την ημέρα, η δόση συντήρησης που μελετήθηκε και στις δύο αυτές μελέτες ήταν 125 mg δύο φορές την ημέρα. Η διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας ήταν 16 εβδομάδες στη μελέτη AC-052-401 και 24 εβδομάδες στη μελέτη AC-052-331.
Θεραπείες υποβάθρου για συστηματική σκλήρυνση και δακτυλικά έλκη επιτρέπονταν εάν παρέμεναν σταθερές για τουλάχιστον 1 μήνα πριν την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της περιόδου της διπλά τυφλής μελέτης.
Ο αριθμός των νέων δακτυλικών ελκών από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο και στις δύο μελέτες. Η θεραπεία με βοσεντάνη οδήγησε σε λιγότερα νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη AC-052-401, κατά τη διάρκεια 16 εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας, οι ασθενείς στην ομάδα της βοσεντάνης ανέπτυξαν κατά μέσο όρο 1,4 νέα δακτυλικά έλκη, έναντι 2,7 νέων δακτυλικών ελκών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0042). Στη μελέτη AC-052-331, κατά τη διάρκεια 24 εβδομάδων διπλά τυφλής θεραπείας, οι αντίστοιχες τιμές ήταν 1,9 έναντι 2,7 νέων δακτυλικών ελκών, αντίστοιχα (p=0,0351). Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς υπό βοσεντάνη ήταν λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν πολλαπλά νέα δακτυλικά έλκη κατά τη διάρκεια της μελέτης και χρειάστηκε περισσότερος χρόνος για να αναπτύξουν κάθε διαδοχικό νέο δακτυλικό έλκος από ότι εκείνοι υπό εικονικό φάρμακο. Η δράση της βοσεντάνης στη μείωση του αριθμού νέων δακτυλικών ελκών ήταν πιο έκδηλη σε ασθενείς με πολλαπλά δακτυλικά έλκη.
Σε καμία από τις δύο μελέτες, δεν παρατηρήθηκε δράση της βοσεντάνης ως προς τo χρόνο επούλωσης των δακτυλικών ελκών.
Η φαρμακοκινητική της βοσεντάνης έχει κυρίως τεκμηριωθεί σε υγιή άτομα. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς δείχνουν ότι η έκθεση των ενήλικων ασθενών με ΠΑΥ στη βοσεντάνη είναι περίπου διπλάσια από την έκθεση των υγιών ενήλικων ατόμων.
Σε υγιή άτομα, η βοσεντάνη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται όταν αυξάνονται οι ενδοφλέβιες δόσεις και αυξάνονται με το χρόνο. Μετά τη χορήγηση από στόματος, η συστηματική έκθεση είναι ανάλογη με τη δόση, μέχρι την τιμή των 500 mg. Σε υψηλότερες δόσεις από στόματος, η Cmax και το AUC αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά, σε σχέση με τη δόση.
Απορρόφηση
Στα υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βοσεντάνης είναι 50% περίπου και δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών.
Κατανομή
Η βοσεντάνη συνδέεται σε υψηλό βαθμό (>98%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Η βοσεντάνη δεν εισέρχεται στα ερυθροκύτταρα.
Προσδιορίστηκε ένας όγκος κατανομής (Vss) περίπου 18 λίτρων, μετά από μία ενδοφλέβια δόση 250 mg. Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Μετά από μια ενδοφλέβια δόση των 250 mg, η κάθαρση ήταν 8,2 L/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) είναι 5,4 ώρες.
Μετά από πολλαπλές δόσεις, οι συγκεντρώσεις της βοσεντάνης στο πλάσμα μειώνονται σταδιακά στο 50-65% των συγκεντρώσεων που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης. Η μείωση αυτή οφείλεται πιθανότατα σε αυτεπαγωγή των ηπατικών ενζύμων που ευθύνονται για το μεταβολισμό. Σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται εντός 3-5 ημερών.
Η βοσεντάνη αποβάλλεται με χολική απέκκριση μετά το μεταβολισμό της στο ήπαρ από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, CYP2C9 και CYP3A4. Στα ούρα ανακτάται ποσοστό μικρότερο του 3% της χορηγούμενης από στόματος δόσης.
Η βοσεντάνη σχηματίζει τρεις μεταβολίτες, εκ των οποίων μόνο ο ένας είναι φαρμακολογικά ενεργός. Ο μεταβολίτης αυτός απεκκρίνεται κυρίως δια της χολής αμετάβλητος. Σε ενήλικες ασθενείς, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη είναι μεγαλύτερη από ότι σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ενδείξεις παρουσίας χολόστασης, η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μπορεί να είναι αυξημένη.
Η βοσεντάνη είναι ένας επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP3A4, και πιθανόν και του CYP2C19 και της P-γλυκοπρωτεΐνης. In vitro, η βοσεντάνη αναστέλλει την αντλία απέκκρισης χολικών αλάτων σε καλλιέργειες ηπατοκυττάρων.
Στοιχεία από in vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η βοσεντάνη δεν έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στα ισοένζυμα CYP που δοκιμάστηκαν (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς, η βοσεντάνη δεν αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα αυτά.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Με βάση το διερευνηθέν εύρος κάθε μεταβλητής, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βοσεντάνης δεν αναμένεται να επηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από το φύλο, το σωματικό βάρος, τη φυλή ή την ηλικία στον ενήλικο πληθυσμό.
Παιδιά
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες μελετήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς σε 4 κλινικές μελέτες (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 και FUTURE-4, βλέπε παράγραφο 5.1). Εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών, η φαρμακοκινητική εξακολουθεί να είναι ελλιπώς χαρακτηρισμένη σε αυτήν την ηλικιακή κατηγορία.
Η μελέτη AC-052-356 [BREATHE-3] εκτίμησε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες μονήρων και πολλαπλών δόσεων από στόματος της σύνθεσης με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία βοσεντάνης σε 19 παιδιά ηλικίας 3 έως 15 ετών με ΠΑΥ, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ανάλογες με το σωματικό τους βάρος με 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Σε αυτήν τη μελέτη, η έκθεση στη βοσεντάνη μειώθηκε με το χρόνο, με τρόπο συμβατό με τις γνωστές αυτοεπαγωγικές ιδιότητες της βοσεντάνης. Οι μέσες τιμές AUC (CV%) της βοσεντάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με 31,25, 62,5 ή 125 mg δύο φορές ημερησίως, ήταν 3.496 (49), 5.428
(79) και 6.124 (27) ng.h/ml, αντίστοιχα, και ήταν χαμηλότερες από την τιμή των 8.149 (47) ng.h/ml, που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που λάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως. Σε σταθερή κατάσταση η συστηματική έκθεση παιδιατρικών ασθενών με σωματικό βάρος 10-20 kg, 20-40 kg και > 40 kg ήταν 43%, 67% και 75%, αντίστοιχα, σε σχέση με τη συστηματική έκθεση των ενηλίκων.
Στη μελέτη AC-052-365 [FUTURE 1] χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία σε 36 παιδιά με ΠΑΥ ηλικίας 2 έως 11 ετών. Δεν παρατηρήθηκε αναλογικότητα των δόσεων καθώς οι συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση και οι τιμές AUC ήταν παρόμοιες για τις από του στόματος δόσεις των 2 και 4 mg/kg (AUCτ: 3.577 ngꞏh/ml και 3.371 ngꞏh/ml για τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως και τα 4 mg/kg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα). Η μέση έκθεση στη βοσεντάνη σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν περίπου στο ήμισυ της έκθεσης για τους ενήλικες ασθενείς στη δόση συντήρησης των 125 mg δύο φορές ημερησίως αλλά υπήρξε μεγάλη σύμπτωση με την έκθεση στους ενήλικες.
Στη μελέτη AC-052-373 [FUTURE 3], όπου χορηγήθηκαν διασπειρόμενα δισκία, η έκθεση στη βοσεντάνη στους ασθενείς που λάμβαναν 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με εκείνη της μελέτης FUTURE 1. Στον συνολικό πληθυσμό (n = 31), τα 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως είχαν ως αποτέλεσμα μια ημερήσια έκθεση 8.535 ngꞏh/ml. Η τιμή AUCτ ήταν 4.268 ngꞏh/ml (CV: 61%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 2 ετών, η ημερήσια έκθεση ήταν 7.879 ngꞏh/ml. Η τιμή AUCτ ήταν 3.939 ngꞏh/ml (CV: 72%). Σε ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 1 έτους (n=2), η τιμή AUCτ ήταν 5.914 ngꞏh/ml (CV: 85%) και σε ασθενείς από 1 έτους έως 2 ετών (n=7), η AUCτ ήταν 3.507 ngꞏh/ml (CV: 70%). Στους ασθενείς άνω των 2 ετών (n = 22) η ημερήσια έκθεση ήταν 8.820 ngꞏh/ml. Η AUCτ ήταν 4.410 ngꞏh/ml (CV: 58%). Η δόση βοσεντάνης 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως δεν αύξησε την έκθεση. Η ημερήσια έκθεση ήταν 7.275 ngꞏh/ml (CV: 83%, n
= 27).
Βάσει των ευρημάτων των μελετών BREATHE -3, FUTURE 1 και FUTURE 3, φαίνεται ότι η έκθεση στη βοσεντάνη φθάνει σε οριζοντίωση (plateau) στους παιδιατρικούς ασθενείς σε χαμηλότερες δόσεις από ότι στους ενήλικες και ότι δόσεις υψηλότερες των 2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (4 mg/kg δύο φορές ημερησίως ή 2 mg/kg τρεις φορές ημερησίως) δεν θα επιφέρουν μεγαλύτερη έκθεση στη βοσεντάνη για τους παιδιατρικούς ασθενείς.
Στη μελέτη AC-052-391 [FUTURE 4] που πραγματοποιήθηκε σε νεογνά, οι συγκεντρώσεις βοσεντάνης αυξήθηκαν αργά και συνεχόμενα κατά το πρώτο διάστημα δοσολογίας, οδηγώντας σε χαμηλή έκθεση (AUC0-12 στο ολικό αίμα: 164 ngꞏh/ml, n = 11). Σε σταθερή κατάσταση, η AUCτ ήταν 6.165 ngꞏh/ml (CV: 133%, n=7), που είναι παρόμοια με την έκθεση που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που ελάμβαναν 125 mg δύο φορές ημερησίως και λαμβάνοντας υπόψη λόγο κατανομής αίματος/πλάσμα με τιμή 0,6.
Οι συνέπειες των ευρημάτων αυτών σε σχέση με την ηπατοτοξικότητα δεν είναι γνωστές. Το φύλο και η συγχορήγηση ενδοφλέβιας εποπροστενόλης δεν είχαν σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της βοσεντάνης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ελαφρά διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (Child-Pugh, στάδιο A), δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Η AUC σταθερής κατάστασης της βοσεντάνης ήταν κατά 9% υψηλότερη και η AUC του ενεργού μεταβολίτη, Ro 48-5033, ήταν κατά 33% υψηλότερη στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, από ό,τι στους υγιείς εθελοντές.
Η επίδραση της μετρίως διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh σταδίου Β) στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βοσεντάνης και του κύριου μεταβολίτη του, Ro 48-5033, εξετάστηκε σε μελέτη που περιλάμβανε 5 ασθενείς με ΠΑΥ σχετιζόμενη με πυλαία υπέρταση και ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh σταδίου Β, καθώς και 3 ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με άλλες αιτίες και φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh σταδίου Β, η μέση (95% CI) AUC σταθερής κατάστασης της βοσεντάνης ήταν 360 (212-613) ng.h/ml, δηλαδή κατά 4,7 φορές υψηλότερη, ενώ η μέση (95% CI) AUC του ενεργού μεταβολίτη Ro 48-5033 ήταν 106 (58,4-192) ng.h/ml, δηλαδή κατά 12,4 φορές υψηλότερη απ’ ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (μέση [95% CI] AUC της βοσεντάνης: 76,1 [9,07-638] ng.h/ml, μέση [95% CI] AUC του Ro 48-5033: 8,57 [1,28-57,2] ng.h/ml. Παρόλο που ο αριθμός των ασθενών που εντάχθηκαν ήταν περιορισμένος και υψηλής μεταβλητότητας, τα δεδομένα αυτά καταδεικνύουν σημαντική αύξηση της έκθεσης στη βοσεντάνη και στον κύριο μεταβολίτη του, Ro 48-5033, σε ασθενείς με μετρίως διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (Child-Pugh σταδίου Β).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βοσεντάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Child-Pugh σταδίου C. Η βοσεντάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δηλαδή Child-Pugh σταδίου Β ή C (βλέπε παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-30 ml/min), οι συγκεντρώσεις βοσεντάνης στο πλάσμα μειώθηκαν κατά 10% περίπου. Η συγκέντρωση των μεταβολιτών της βοσεντάνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά δύο περίπου φορές στους ασθενείς αυτούς, σε σύγκριση με άτομα με κανονική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν
υπάρχει εξειδικευμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Με βάση τις φυσικοχημικές ιδιότητες και τον υψηλό βαθμό πρωτεϊνικής δέσμευσης, η βοσεντάνη δεν αναμένεται να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία σε σημαντικό βαθμό με την αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - KLIMURTAN 62.5MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (τύπου Α) Ποβιδόνη
Στεατικό μαγνήσιο
Υμένιο επικάλυψης:
Υπρομελλόζη Τριακετίνη Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Blisters PVC-PE-PVdC / Αλουμινίου (triplex system). Οι συσκευασίες περιέχουν 14, 28, 56 και 112 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.