CO-PITAVADOR TABLET (2+10)MG/TAB

Το Co-Pitavador ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και σε άλλες μη φαρμακολογικές θεραπείες για χρήση σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς και μη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας ή της συνδυασμένης (μικτής) δυσλιπιδαιμίας, που ελέγχονται επαρκώς με πιταβαστατίνη και εζετιμίμπη χορηγούμενα ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως η δόση του σταθερού συνδυασμού, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Δοσολογία

Οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν δίαιτα για τη μείωση της χοληστερόλης πριν από τη θεραπεία. Είναι σημαντικό όλοι οι ασθενείς να συνεχίζουν τον έλεγχο της διατροφής τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η συνιστώμενη δόση Co-Pitavador είναι 1 δισκίο μία φορά την ημέρα.

Πριν από τη μετάβαση σε Co-Pitavador, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται με σταθερές δόσεις των μονοσυστατικών που λαμβάνονται ταυτόχρονα. Η δόση του Co-Pitavador πρέπει να βασίζεται στις δόσεις των μεμονωμένων συστατικών του συνδυασμού κατά τη στιγμή της μετάβασης.

Το Co-Pitavador δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να γίνεται μόνο με τα μονοσυστατικά και μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στη δόση σταθερού συνδυασμού της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας πιταβαστατίνης σε ήπια νεφρική δυσλειτουργία, αλλά η πιταβαστατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Τα δεδομένα σχετικά με τη δόση των 4 mg πιταβαστατίνης σε όλους τους βαθμούς έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας είναι περιορισμένα. Ως εκ τούτου, η δόση του Co-Pitavador 4 mg/10 mg πρέπει να χρησιμοποιείται ΜΟΝΟ υπό στενή παρακολούθηση μετά από βαθμιαία τιτλοποίηση της δόσης. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η δόση των 4 mg/10 mg δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας της εζετιμίμπης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Η δόση 4 mg/10 mg δεν συνιστάται σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Μπορεί να χορηγηθεί μέγιστη ημερήσια δόση 2 mg/10 mg σε αυτούς τους ασθενείς υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2). Η θεραπεία με Co-Pitavador δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Το Co-Pitavador αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Co-Pitavador σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Το Co-Pitavador δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των

18 ετών. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Η οδός χορήγησης είναι από στόματος. Το Co-Pitavador μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται με ένα ποτήρι νερό την ίδια ώρα κάθε μέρα. Η θεραπεία με στατίνη είναι γενικά πιο αποτελεσματική το βράδυ λόγω του κιρκάδιου ρυθμού του μεταβολισμού των λιπιδίων.

Το Co-Pitavador αντενδείκνυται:

• σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην πιταβαστατίνη, στην εζετιμίμπη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. ή σε άλλες στατίνες

• σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητες εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού (που υπερβαίνουν κατά 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]).

• σε ασθενείς με μυοπάθεια

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2)

• κατά τη διάρκεια της κύησης, του θηλασμού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6).

Mυϊκές Επιδράσεις

Όπως και για άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες), υπάρχει το ενδεχόμενο εμφάνισης μυαλγίας, μυοπάθειας και, σπανίως, ραβδομυόλυσης. Πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να αναφέρουν οποιαδήποτε μυϊκά συμπτώματα. Πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατινίνης (CK) σε οποιονδήποτε ασθενή αναφέρει μυϊκό άλγος, μυϊκή ευαισθησία ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν αυτό συνοδεύεται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιστατικά μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν ραβδομυόλυση, λάμβαναν μια στατίνη ταυτόχρονα με την εζετιμίμπη. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας με βάση τα μυϊκά συμπτώματα ή επιβεβαιωθεί από επίπεδο κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) μεγαλύτερο από 10 φορές το ULN, η θεραπεία με Co-Pitavador πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με Co-Pitavador πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό άλγος, ευαισθησία ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).

Η κινάση της κρεατινίνης δεν πρέπει να μετράται μετά από έντονη σωματική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης ευγολοφανούς αιτίας αύξησης της CK, η οποία ενδέχεται να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία του αποτελέσματος. Όταν παρατηρούνται αυξημένες συγκεντρώσεις της CK (>5x ULN), πρέπει να διενεργείται μια δοκιμή επιβεβαίωσης εντός 5 έως 7 ημερών.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσο-επαγώμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από εμμένουσα αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία εξακολουθούν να υφίστανται παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνη.

Η πιταβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενες μορφές φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστηματικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται να αναζητήσει αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου χρειάζεται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ., για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης του Co-Pitavador με φουσιδικό οξύ πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν de novo ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια του οφθαλμού (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Co-Pitavador πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Πριν από τη Θεραπεία

Όπως και άλλες στατίνες, η πιταβαστατίνη πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της κινάσης της κρεατινίνης, για τον καθορισμό ενός αρχικού επιπέδου αναφοράς, στις ακόλουθες καταστάσεις:

• νεφρική δυσλειτουργία,

• υποθυρεοειδισμός,

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών,

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με φιβράτη ή άλλη στατίνη,

• ιστορικό ηπατικής νόσου ή κατάχρησης αλκοόλ,

• ηλικιωμένοι ασθενείς (άνω των 70 ετών) με άλλους παράγοντες κινδύνου προδιάθεσης για ραβδομυόλυση.

Σε τέτοιες καταστάσεις, συνιστάται κλινική παρακολούθηση και πρέπει να εξετάζεται ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος. Η θεραπεία με Co-Pitavador δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν οι τιμές της CK είναι >5x ULN.

Κατά τη διάρκεια της Θεραπείας

Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν αμέσως μυϊκό άλγος, αδυναμία ή κράμπες. Πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατινίνης και η θεραπεία να διακόπτεται εάν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα (>5x ULN). Πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά, ακόμα και εάν τα επίπεδα της CK είναι ≤ 5x ULN. Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επαναχορήγηση της πιταβαστατίνης σε δόση 1 mg και υπό στενή παρακολούθηση.

Ηπατικές Επιδράσεις

Το Co-Pitavador αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Λόγω των μη γνωστών επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, το Co-Pitavador δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.2).

Όπως και άλλες στατίνες, η πιταβαστατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου ή σε ασθενείς που καταναλώνουν σε τακτική βάση υπερβολικές ποσότητες αλκοόλ. Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως, περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν εμμένουσα αύξηση στις τρανσαμινάσες ορού (ALT και AST) που υπερβαίνει κατά 3x ULN. Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη με μία στατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]).

Νεφρικές Επιδράσεις

Η πιταβαστατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται μόνο υπό στενή παρακολούθηση. Η δόση 4 mg/10 mg του Co-Pitavador δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Σακχαρώδης Διαβήτης

Ορισμένες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για μελλοντική εμφάνιση διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου να ενδείκνυται η τυπική αγωγή για διαβήτη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συνιστά λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνη. Ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο υπεργλυκαιμίας (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/l, ΔΜΣ > 30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Ωστόσο, δεν έχει υπάρξει επιβεβαιωμένη ένδειξη κινδύνου εμφάνισης διαβήτη με την πιταβαστατίνη είτε σε μελέτες παρακολούθησης της ασφάλειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά είτε σε προοπτικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάμεση Πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικά περιστατικά διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει

εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται.

Άλλες επιδράσεις

Συνιστάται προσωρινή διακοπή της πιταβαστατίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη, άλλα μακρολιδικά αντιβιοτικά ή φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.5). Η πιταβαστατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν μυοπάθεια (π.χ. φιβράτες ή νιασίνη, βλ. παράγραφο 4.5).

Φιβράτες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης που χορηγείται με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε ασθενή που λαμβάνει Co-Pitavador και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται έλεγχοι της χοληδόχου κύστης και η θεραπεία αυτή πρέπει να διακόπτεται (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Κυκλοσπορίνη

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Co-Pitavador στο πλαίσιο χορήγησης της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Co-Pitavador και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αντιπηκτικά

Εάν το Co-Pitavador προστεθεί σε θεραπεία με βαρφαρίνη, ένα άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, ο Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ. παράγραφο 4.5).

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Συνδεόμενα με την πιταβαστατίνη

Η πιταβαστατίνη μεταφέρεται ενεργά στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα με πολλαπλούς ηπατικούς μεταφορείς (συμπεριλαμβανομένου του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP), οι οποίοι ενδέχεται να εμπλέκονται σε κάποιες από τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις.

Κυκλοσπορίνη: Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης κυκλοσπορίνης με πιταβαστατίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση οδήγησε σε αύξηση κατά 4,6 φορές στην AUC της πιταβαστατίνης. Η επίδραση της κυκλοσπορίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στην πιταβαστατίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν είναι γνωστή. Η πιταβαστατίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση με πιταβαστατίνη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,8 φορές στην AUC της πιταβαστατίνης. Συνιστάται προσωρινή διακοπή της πιταβαστατίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ερυθρομυκίνη ή με άλλα μακρολιδικά αντιβιοτικά.

Γεμφιβροζίλη και άλλες φιβράτες: Η χρήση των φιβρατών ως μονοθεραπεία σχετίζεται περιστασιακά με μυοπάθεια. Η συγχορήγηση φιβρατών με στατίνες έχει συσχετιστεί με αυξημένη μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Η πιταβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φιβράτες (βλ. παράγραφο 4.4). Σε φαρμακοκινητικές μελέτες, η συγχορήγηση πιταβαστατίνης με γεμφιβροζίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές στην AUC της πιταβαστατίνης ενώ με

φαινοφιβράτη η AUC αυξήθηκε κατά 1,2 φορές.

Nιασίνη: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με πιταβαστατίνη και νιασίνη. Η χρήση της νιασίνης έχει συσχετιστεί με μυοπάθεια και ραβδομυόλυση όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία. Ως εκ τούτου, η πιταβαστατίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με νιασίνη.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός, είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό. Εάν η θεραπεία με συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με πιταβαστατίνη πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).

Ριφαμπικίνη: Η συγχορήγηση με πιταβαστατίνη την ίδια χρονική στιγμή οδήγησε σε αύξηση κατά 1,3 φορές στην AUC της πιταβαστατίνης λόγω της μειωμένης ηπατικής πρόσληψης.

Αναστολείς πρωτεάσης και μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης: Η συγχορήγηση λοπιναβίρης/ριτοναβίρης, δαρουναβίρης/ριτοναβίρης, αταζαναβίρης, ή εφαβιρένζης με πιταβαστατίνη την ίδια χρονική στιγμή ενδεχομένως να οδηγήσει σε μικρές μεταβολές στην AUC της πιταβαστατίνης.

Η εζετιμίμπη και ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης της αναστέλλουν την απορρόφηση της διατροφικής και της χολικής χοληστερόλης. Η συγχορήγηση της πιταβαστατίνης δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης ή του γλυκουρονιδικού μεταβολίτη στο πλάσμα και η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης στο πλάσμα.

Αναστολείς του CYP3A4: Μελέτες αλληλεπίδρασης με ιτρακοναζόλη και χυμό γκρέιπφρουτ, που είναι γνωστοί αναστολείς του CYP3A4, δεν είχαν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης στο πλάσμα.

Η διγοξίνη, ένα γνωστό υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεϊνης (P-gp), δεν αλληλεπίδρασε με την πιταβαστατίνη. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή στις συγκεντρώσεις είτε της πιταβαστατίνης ή της διγοξίνης.

Βαρφαρίνη: Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική (INR και PT) της βαρφαρίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς εθελοντές δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση 4 mg πιταβαστατίνης ημερησίως. Ωστόσο, όπως και για άλλες στατίνες, οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη πρέπει να έχουν τον χρόνο προθρομβίνης ή το INR υπό παρακολούθηση όταν προστίθεται πιταβαστατίνη στη θεραπεία τους.

Γκλεκαπρεβίρη και πιμπρεντασβίρη: Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-COA αναγωγάσης και γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρης ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του αναστολέα της HMG-COA αναγωγάσης στο πλάσμα. Η πιταβαστατίνη δεν έχει μελετηθεί, αλλά είναι πιθανό να εμφανιστεί η ίδια αλληλεπίδραση. Συνιστάται η χαμηλότερη δόση πιταβαστατίνης κατά την έναρξη της θεραπείας με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη και συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν αυτό τον συνδυασμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

Συνδεόμενα με την εζετιμίμπη

Σε προκλινικές μελέτες, έχει δειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος

P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4 ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, των από στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη), της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης, ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αντιόξινα

Η ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Χολεστυραμίνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τo μέσο εμβαδόν της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της ολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη συν γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η σταδιακά αυξανόμενη μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) λόγω της προσθήκης του Co-Pitavador στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιοριστεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Φιβράτες

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και Co-Pitavador, οι γιατροί πρέπει να γνωρίζουν τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και νοσήματος της χοληδόχου κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε ασθενή που λαμβάνει Co-Pitavador και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται έλεγχοι της χοληδόχου κύστης και η θεραπεία αυτή πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.8).

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε ελαφρώς τις συγκεντρώσεις της ολικής εζετιμίμπης (περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα).

Η ταυτόχρονη χορήγηση του Co-Pitavador με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί.

Οι φιβράτες μπορεί να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χοληδόχο κύστη, αλλά όχι σε όλα τα είδη (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση του Co-Pitavador δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Στατίνες

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη ή ροσουβαστατίνη.

Κυκλοσπορίνη

Σε μια μελέτη οχτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία μονή δόση 10 mg εζετιμίμπης οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για την ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, που λάμβανε εζετιμίμπη μόνο, από μια άλλη μελέτη (n = 17). Σε μια διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε 12 φορές μεγαλύτερη έκθεση στην ολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους συντρέχοντες μάρτυρες που λάμβαναν εζετιμίμπη μόνο. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε 12 υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες μαζί με μία μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση κατά 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μία μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης στην έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του Co-Pitavador στο πλαίσιο χορήγησης της κυκλοσπορίνης. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης

πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν Co-Pitavador και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά

Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενήλικων ανδρών. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά για αυξημένο Διεθνή Κανονικοποιημένο Λόγο (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το Co-Pitavador προστεθεί σε βαρφαρίνη, ένα άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, ο INR πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Το Co-Pitavador αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλες αντισυλληπτικές προφυλάξεις

κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Co-Pitavador. Δεδομένου ότι η χοληστερόλη και τα άλλα προϊόντα βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υπερτερεί του πλεονεκτήματος της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα, αλλά όχι ενδεχόμενη τερατογόνο δράση (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον ένα μήνα πριν από τη σύλληψη. Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια χρήσης του Co-Pitavador, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Θηλασμός

Η πιταβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων. Δεν είναι γνωστό εάν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε επίμυες έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα επί του παρόντος σχετικά με την πιταβαστατίνη και τη γονιμότητα στους ανθρώπους. Η πιταβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα σε προκλινικές μελέτες. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών επίμυων (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Δεν υπάρχει επαναλαμβανόμενη εικόνα ανεπιθύμητων συμβάντων που να υποδηλώνει ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν πιταβαστατίνη θα εμφανίσουν οποιαδήποτε προβλήματα στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού επικίνδυνων μηχανημάτων, αλλά πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχουν υπάρξει αναφορές ζάλης και υπνηλίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πιταβαστατίνη και εζετιμίμπη, καθώς και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πιταβαστατίνη μόνο.

• Πολύ συχνές (≥1/10)

  - Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

  - Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

  - Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

• Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

• Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

  Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

  Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, στις συνιστώμενες δόσεις, λιγότερο από το 4% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πιταβαστατίνη αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων. Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με την πιταβαστατίνη σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές ήταν η μυαλγία.

  Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως και 112 εβδομάδων, χορηγήθηκε εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως ως μονοθεραπεία σε 2.396 ασθενείς, με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

  Ομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

  Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

  Kατηγορία/οργανικό σύστημα με βάση τοMedDRA	Ανεπιθύμητες ενέργειες	Συχνότητα
  		Πιταβαστατίνη	Εζετιμίμπη
  Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Αναιμία	Όχι συχνές	–
  	Θρομβοπενία	–	Μη γνωστής συχνότητας
  Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος	Υπερευαισθησία, αναφυλαξία	–	Μη γνωστής συχνότητας
  Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Ανορεξία	Όχι συχνές	–
  	Μειωμένη όρεξη	–	Όχι συχνές
  Ψυχιατρικές διαταραχές	Αϋπνία	Όχι συχνές	–
  	Κατάθλιψη	–	Μη γνωστής συχνότητας
  Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Συχνές	Συχνές
  	Παραισθησία	–	Όχι συχνές
  	Ζάλη	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας
  	Δυσγευσία, υπνηλία, υπαισθησία	Όχι συχνές	–
  	Μυασθένεια gravis	Μη γνωστής συχνότητας	–
  Διαταραχές του οφθαλμού	Μειωμένη οπτική οξύτητα	Σπάνιες	–
  	Μυασθένεια του οφθαλμού	Μη γνωστής συχνότητας	–
  Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	Εμβοές	Όχι συχνές	–
  Αγγειακές διαταραχές	Έξαψη, υπέρταση	–	Όχι συχνές
  Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου	Βήχας	–	Όχι συχνές
  	Δύσπνοια	–	Μη γνωστής συχνότητας
  Γαστρεντερικές διαταραχές	Διάρροια	Συχνές	Συχνές
  	Μετεωρισμός	–	Συχνές
  	Κοιλιακό άλγος	Όχι συχνές	Συχνές
  	Δυσπεψία, ναυτία	Συχνές	Όχι συχνές
  	Γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος, γαστρίτιδα	–	Όχι συχνές
  	Δυσκοιλιότητα	Συχνές	Μη γνωστήςσυχνότητας

  	Ξηρό στόμα	Όχι συχνές	Όχι συχνές
  	Έμετος	Όχι συχνές	–
  	Γλωσσοδυνία, κοιλιακή δυσφορία	Σπάνιες	–
  	Παγκρεατίτιδα	Σπάνιες	Μη γνωστής συχνότητας
  Ηπατοχολικές διαταραχές	Τρανσαμινάσες (ασπαρτικήαμινοτρανσφεράση, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) αυξημένες	Όχι συχνές	–
  	Χολοστατικός ίκτερος, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ηπατική διαταραχή	Σπάνιες	–
  	Ηπατίτιδα, χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα	–	Μη γνωστήςσυχνότητας
  Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Κνησμός, εξάνθημα	Όχι συχνές	Όχι συχνές
  	Κνίδωση	Σπάνιες	Όχι συχνές
  	Πολύμορφο ερύθημα	–	Μη γνωστής συχνότητας
  	Ερύθημα	Σπάνιες	–
  	Αγγειοοίδημα	Μη γνωστής συχνότητας	Μη γνωστής συχνότητας
  Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυαλγία	Συχνές	Συχνές
  	Αρθραλγία	Συχνές	Όχι συχνές
  	Μυϊκοί σπασμοί	Όχι συχνές	Όχι συχνές
  	Αυχεναλγία, πόνος σε ράχη, μυϊκή αδυναμία, άλγος σε άκρο	–	Όχι συχνές
  	Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4)	Σπάνιες	Μη γνωστής συχνότητας
  	Ανοσο-επαγόμενη νεκρωτική μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4), σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο	Μη γνωστής συχνότητας	–
  Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών	Πολλακιουρία	Όχι συχνές	–
  Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	Γυναικομαστία	Σπάνιες	–
  Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Εξασθένιση, περιφερικό οίδημα	Όχι συχνές	Όχι συχνές
  	Αίσθημα κακουχίας	Όχι συχνές	–
  	Κόπωση	Όχι συχνές	Συχνές
  	Θωρακικό άλγος, άλγος	–	Όχι συχνές
  Διερευνήσεις	Αυξημένη ALT και/ή AST	–	Συχνές
  	Αυξημένη CPK αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική	–	Όχι συχνές

  Εργαστηριακές Τιμές

  Αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατινίνης του αίματος >3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) προέκυψαν σε 49 από τους 2.800 (1,8%) ασθενείς που λάμβαναν πιταβαστατίνη σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Επίπεδα ≥10 φορές το ULN με συνοδά μυϊκά συμπτώματα ήταν σπάνια και παρατηρήθηκαν μόνο σε έναν ασθενή από τους 2.406 που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 4 mg πιταβαστατίνης (0,04%) στο πρόγραμμα των κλινικών δοκιμών.

  Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η επίπτωση των κλινικά σημαντικών αυξήσεων στις τρανσαμινάσες ορού (ALT και/ή AST ≥ 3 X ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης

  (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η επίπτωση ήταν 1,3% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία μόνο με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση, και επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνέχιση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

  Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε CPK > 10 X ULN για 4 από τους 1.674 (0,2%) ασθενείς που έλαβαν μόνο εζετιμίμπη έναντι 1 από τους 786 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και για 1 από τους 917 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από τους

  929 (0,4%) ασθενείς που έλαβαν μόνο στατίνη. Δεν υπήρξε υπερβολική μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με τη σχετική ομάδα ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή μόνο στατίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

  Παιδιατρικός πληθυσμός

  Η βάση δεδομένων κλινικής ασφάλειας περιλαμβάνει δεδομένα ασφάλειας για 142 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν πιταβαστατίνη, μεταξύ των οποίων 87 ασθενείς ήταν ηλικίας 6 έως 11 ετών, και 55 ασθενείς ήταν ηλικίας 12 έως 17 ετών. Συνολικά, 91 ασθενείς έλαβαν πιταβαστατίνη για 1 έτος, 12 ασθενείς έλαβαν πιταβαστατίνη για 2,5 έτη και 2 ασθενείς έλαβαν πιταβαστατίνη για 3 έτη.

  Λιγότερο από το 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πιταβαστατίνη αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την πιταβαστατίνη στο κλινικό πρόγραμμα ήταν κεφαλαλγία (4,9%), μυαλγία (2,1%) και κοιλιακό άλγος (4,9%). Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, η συχνότητα, το είδος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους αναμένεται να είναι παρόμοια με εκείνα των ενηλίκων.

  Σε μια μελέτη που συμμετείχαν παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και/ή της AST

  (≥ 3 X ULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη σε σύγκριση με το 0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK (≥ 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας. Σε μια ξεχωριστή μελέτη που συμμετείχαν έφηβοι (ηλικίας 10 έως 17 ετών) ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT και/ή της AST (≥ 3 X ULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτά τα ποσοστά ήταν αντίστοιχα 2% (2 ασθενείς) και 0% για αύξηση της CPK

  (≥ 10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας. Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για σύγκριση σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων.

  Εμπειρία Μετά την Κυκλοφορία στην Αγορά

  Μια προοπτική μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στη αγορά διάρκειας δύο ετών διεξήχθη σε περίπου 20.000 ασθενείς στην Ιαπωνία. Η συντριπτική πλειονότητα των 20.000 ασθενών στη μελέτη υπεβλήθη σε θεραπεία με 1 mg ή 2 mg πιταβαστατίνης και όχι με 4 mg. Το 10,4% των ασθενών ανέφερε ανεπιθύμητα συμβάντα για τις οποία δεν μπορούσε να αποκλειστεί αιτιολογική συσχέτιση με την πιταβαστατίνη και το 7,4% των ασθενών αποσύρθηκε από τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων. Το ποσοστό μυαλγίας ήταν 1,08%. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν στην πλειονότητά τους ήπια. Τα ποσοστά των ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν υψηλότερα στα 2 έτη σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας σε φάρμακο (20,4%), ή ηπατικής ή νεφρικής νόσου (13,5%). Στη μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στη αγορά υπήρξαν δύο αναφορές ραβδομυόλυσης που απαιτούσαν νοσηλεία (0,01% των ασθενών). Επιπλέον, μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά υπάρχουν ανεπιθύμητες αναφορές για επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, συμπεριλαμβανομένων μυαλγίας και μυοπάθειας, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πιταβαστατίνη σε όλες τις συνιστώμενες δόσεις. Έχουν επίσης ληφθεί αναφορές ραβδομυόλυσης, με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης θανατηφόρας ραβδομυόλυσης.

  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά προέκυψαν από αναφορές που περιείχαν εζετιμίμπη χορηγούμενη είτε μόνη της ή με στατίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για την εζετιμίμπη που περιλαμβάνονται στον παραπάνω πίνακα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν

  θεραπεία με εζετιμίμπη (n=2.396) και σε μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με εικονικό φάρμακο (n=1.159) ή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη (n=11.308) και σε μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με στατίνη χορηγούμενη μόνη της (n=9.361).

  Επιδράσεις της κατηγορίας των στατινών

  Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

  • Υπνικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων εφιαλτών

  • Απουσία της μνήμης

  • Σεξουαλική δυσλειτουργία

  • Κατάθλιψη

  • Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4)

  • Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥5,6 mmol/L, ΔΜΣ >30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης)

  Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

  Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Συνδεόμενα με την πιταβαστατίνη

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με πιταβαστατίνη. Ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της CK. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να επιφέρει κάποιο όφελος.

Συνδεόμενα με την εζετιμίμπη

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από στόματος χορήγηση μονών δόσεων

5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε επίμυες και μύες και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί λίγα περιστατικά υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη. Τα περισσότερα δεν έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνονται συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.