Το Arezil XR ενδείκνυται για:

• τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.

• τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής:

  • Για τη θεραπεία των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

  • Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

  • Για την πρόληψη της επανεμφάνισης μανιακών ή καταθλιπτικών επεισοδίων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι οποίοι είχαν προηγουμένως ανταποκριθεί στη θεραπεία με κουετιαπίνη.

• την πρόσθετη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ασθενείς με Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή (ΜΚΔ), οι οποίοι έχουν παρουσιάσει κατώτερη του βέλτιστου ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικά (βλ. Παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Υπάρχουν διαφορετικά δοσολογικά σχήματα για κάθε ένδειξη. Ως εκ τούτου, πρέπει να διασφαλίζεται ότι οι ασθενείς λαμβάνουν σαφείς πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία για την κατάστασή τους.

Eνήλικες:

Για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και των μέτριων έως σοβαρών μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

Το Arezil XR πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον μία ώρα πριν από το γεύμα. Η ημερήσια δόση κατά την έναρξη της θεραπείας είναι 300 mg την Ημέρα 1 και 600 mg την Ημέρα 2. Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 600 mg, ωστόσο, εάν αιτιολογείται κλινικά, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 800 mg ημερησίως. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του ασθενούς, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται εντός του αποτελεσματικού εύρους δόσεων των 400 mg έως 800 mg ανά ημέρα. Για τη θεραπεία συντήρησης στη σχιζοφρένεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Για τη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή

Το Arezil XR πρέπει να χορηγείται κατά την κατάκλιση. Η συνολική ημερήσια δόση για τις πρώτες τέσσερις ημέρες της θεραπείας είναι 50 mg (Ημέρα 1), 100 mg (Ημέρα 2), 200 mg

(Ημέρα 3) και 300 mg (Ημέρα 4). Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 300 mg. Σε κλινικές δοκιμές, δεν παρατηρήθηκε επιπρόσθετο όφελος στην ομάδα των 600 mg σε σύγκριση με την ομάδα των 300 mg (βλ. Παράγραφο 5.1). Μεμονωμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από την δόση των 600 mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg πρέπει να ξεκινούν από γιατρούς που έχουν

εμπειρία στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής. Σε μεμονωμένους ασθενείς, σε περίπτωση ανησυχίας ως προς την ανοχή, οι κλινικές δοκιμές έχουν υποδείξει ότι θα μπορούσε να εξεταστεί μείωση της δόσης σε ένα ελάχιστο 200 mg.

Για την πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής διαταραχής

Για την πρόληψη επανεμφάνισης μανιακών, μικτών ή καταθλιπτικών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή, ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στο Arezil XR για την οξεία θεραπεία της διπολικής διαταραχής, πρέπει να συνεχίζουν το Arezil XR στην ίδια δόση χορηγούμενη κατά την κατάκλιση. Η δόση του Arezil XR μπορεί να προσαρμόζεται ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς εντός του εύρους δόσεων των 300 mg έως 800 mg/ημέρα. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση για τη θεραπεία συντήρησης.

Για την πρόσθετη θεραπεία των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων στη ΜΚΔ

Το Arezil XR πρέπει να χορηγείται πριν από την κατάκλιση. Η ημερήσια δόση κατά την έναρξη της θεραπείας είναι 50 mg την Ημέρα 1 και 2, και 150 mg την Ημέρα 3 και 4. Αντικαταθλιπτική δράση παρατηρήθηκε με 150 και 300 mg/ημέρα σε βραχυχρόνιες δοκιμές ως πρόσθετη θεραπεία (με αμιτριπτυλίνη, βουπροπιόνη, σιταλοπράμη, ντουλοξετίνη, εσιταλοπράμη, φλουοξετίνη, παροξετίνη, σερτραλίνη και βενλαφαξίνη - βλ. Παράγραφο 5.1) και με 50 mg/ημέρα σε βραχυχρόνιες δοκιμές μονοθεραπείας. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ανεπιθύμητα συμβάματα σε υψηλότερες δόσεις. Ως εκ τούτου, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να διασφαλίζουν ότι χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση για τη θεραπεία, ξεκινώντας με 50 mg/ημέρα. Η ανάγκη αύξησης της δόσης από τα 150 στα 300 mg/ημέρα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση του κάθε ασθενούς.

Αλλαγή από δισκία κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης:

Για πιο εύκολο δοσολογικό σχήμα, οι ασθενείς στους οποίους ήδη χορηγούνται διαιρεμένες δόσεις δισκίων κουετιαπίνης άμεσης αποδέσμευσης, μπορούν να αλλάξουν σε Arezil XR στην ισοδύναμη συνολική ημερήσια δόση μία φορά ημερησίως. Μπορεί να απαιτηθούν προσαρμογές της δοσολογίας σε εξατομικευμένη βάση.

Hλικιωμένοι

Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά και αντικαταθλιπτικά, το Arezil XR πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης δόσης. Ο ρυθμός τιτλοποίησης της δόσης του Arezil XR ίσως χρειαστεί να είναι πιο αργός, και η ημερήσια θεραπευτική δόση μικρότερη αυτής που χρησιμοποιείται σε νεότερους ασθενείς. Η μέση κάθαρση της κουετιαπίνης από το πλάσμα ήταν κατά 30% έως 50% μειωμένη σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς θα πρέπει να ξεκινούν με 50 mg/ημέρα. Η δόση μπορεί να αυξάνεται με αυξήσεις των 50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε ΜΚΔ, η δοσολογία πρέπει να ξεκινάει με 50 mg/ημέρα τις Ημέρες 1-3, να αυξάνεται στα 100 mg/ημέρα την Ημέρα 4 και στα 150 mg/ημέρα την Ημέρα 8. Πρέπει να χρησιμοποιείται η κατώτατη αποτελεσματική δόση, ξεκινώντας από 50 mg/ημέρα. Με βάση την αξιολόγηση του κάθε ασθενούς, εάν απαιτείται αύξηση της δόσης στα 300 mg/ημέρα, αυτό δεν πρέπει να γίνεται πριν την Ημέρα 22 της θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών με καταθλιπτικά επεισόδια στα πλαίσια διπολικής διαταραχής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Arezil XR δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Τα διαθέσιμα στοιχεία από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στις Παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

H κουετιαπίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Συνεπώς, το Arezil XR πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ηπατική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου χορήγησης της δόσης. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να ξεκινούν με 50 mg/ημέρα. H δόση μπορεί να αυξάνεται με αυξήσεις των 50 mg/ημέρα μέχρι μια αποτελεσματική δόση, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς.

Τρόπος χορήγησης

Το Arezil XR πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως, χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην διαχωρίζονται, μασώνται ή θρυμματίζονται.

Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

H ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του κυτοχρώματος P450 3A4, όπως αναστολείς της HIV- πρωτεάσης, αντιμυκητιασικοί παράγοντες της ομάδας των αζολών, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και νεφαζοδόνη, αντενδείκνυται (βλ. Παράγραφο 4.5).

Καθώς το Arezil XR έχει αρκετές ενδείξεις, θα πρέπει να εξετάζεται το προφίλ ασφάλειας σε σχέση με την διάγνωση του κάθε ασθενούς και τη δόση που χορηγείται.

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε ασθενείς με ΜΚΔ δεν έχουν αξιολογηθεί ως επιπρόσθετη θεραπεία, ωστόσο, η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικες ασθενείς ως μονοθεραπεία (βλ. Παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η κουετιαπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, λόγω έλλειψης δεδομένων που να υποστηρίζουν τη χρήση σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη έχουν δείξει ότι επιπλέον του γνωστού προφίλ ασφάλειας που έχει προσδιοριστεί σε ενήλικες (βλ. Παράγραφο 4.8), ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάματα εμφανίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (αυξημένη όρεξη, αυξήσεις στην προλακτίνη του ορού, έμετος, ρινίτιδα και συγκοπή), ή μπορεί να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις για παιδιά και εφήβους (εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ευερεθιστότητα) και διαπιστώθηκε ένα ανεπιθύμητο σύμβαμα που δεν έχει παρατηρηθεί προηγουμένως σε μελέτες ενηλίκων (αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση). Επίσης, έχουν παρατηρηθεί μεταβολές στις εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε παιδιά και εφήβους.

Επιπλέον, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις ως προς την ασφάλεια της θεραπείας με κουετιαπίνη στην ανάπτυξη και την ωρίμανση δεν έχουν μελετηθεί πέραν των 26 εβδομάδων. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην γνωσιακή και συμπεριφορική ανάπτυξη δεν είναι γνωστές.

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε παιδιά και έφηβους ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με μία αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για σχιζοφρένεια, διπολική μανία και διπολική κατάθλιψη (βλ. Παράγραφο 4.8).

Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση

Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας (συμβάματα που σχετίζονται με αυτοκτονία). Ο κίνδυνος αυτός εμμένει μέχρι να

εμφανιστεί σημαντική ύφεση. Καθώς μπορεί να μην εμφανιστεί βελτίωση κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας ή και περισσότερο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να παρουσιαστεί τέτοια βελτίωση. Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί στα πρώτα στάδια της ανάρρωσης. Επιπλέον, οι γιατροί πρέπει να εξετάζουν τον πιθανό κίνδυνο συμβαμάτων που σχετίζονται με αυτοκτονία μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με κουετιαπίνη, λόγω των γνωστών παραγόντων κινδύνου της υπό θεραπείας ασθένειας.

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις για τις οποίες συνταγογραφείται η κουετιαπίνη μπορούν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία. Επιπρόσθετα, αυτές οι καταστάσεις μπορεί να εμφανίζουν συννοσηρότητα με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια. Οι ίδιες προφυλάξεις που λαμβάνονται κατά τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια, πρέπει, επομένως, να λαμβάνονται και κατά τη θεραπεία ασθενών με άλλες ψυχιατρικές διαταραχές.

Ασθενείς με ιστορικό συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία, ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά φάρμακα σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Στενή επίβλεψη των ασθενών, και ιδιαίτερα αυτών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, πρέπει να συνοδεύει τη φαρμακευτική θεραπεία, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας και μετά από αλλαγές στη δόση. Οι ασθενείς (και αυτοί που φροντίζουν τους ασθενείς) πρέπει να είναι σε εγρήγορση σχετικά με την ανάγκη παρακολούθησης για οποιαδήποτε κλινική επιδείνωση, αυτοκτονική συμπεριφορά ή σκέψεις και ασυνήθιστες αλλαγές στη συμπεριφορά και να αναζητήσουν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα.

Σε μικρότερης διάρκειας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ασθενών με μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία σε νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας μικρότερης από 25 ετών) που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (3,0% έναντι 0%, αντίστοιχα). Σε κλινικές μελέτες ασθενών με ΜΚΔ, η συχνότητα εμφάνισης συμβαμάτων σχετιζόμενων με αυτοκτονία που παρατηρήθηκε σε νέους ενήλικες ασθενείς (ηλικίας μικρότερης των 25 ετών) ήταν 2,1% (3/144) για την κουετιαπίνη και 1,3% (1/75) για το εικονικό φάρμακο. Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας σε ασθενείς ηλικίας 25 έως 64 ετών χωρίς ιστορικό αυτοτραυματισμού κατά τη διάρκεια της χρήσης της κουετιαπίνης με άλλα αντικαταθλιπτικά.

Μεταβολικός Κίνδυνος

Με δεδομένο τον παρατηρούμενο κίνδυνο επιδείνωσης του μεταβολικού τους προφίλ, συμπεριλαμβανομένων μεταβολών του βάρους, της γλυκόζης αίματος (βλ. υπεργλυκαιμία) και των λιπιδίων, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες, οι μεταβολικές παράμετροι των ασθενών πρέπει να αξιολογούνται κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας και οι μεταβολές των παραμέτρων αυτών πρέπει να ελέγχονται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιδείνωση αυτών των παραμέτρων πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. επίσης Παράγραφο 4.8).

Eξωπυραμιδικά Συμπτώματα

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ασθενείς, η κουετιαπίνη συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων (EPS) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια σε διπολική διαταραχή και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (βλ. Παραγράφους 4.8 και

5.1).

Η χρήση της κουετιαπίνης έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από μια υποκειμενικά δυσάρεστη ή δυσχερή ανησυχία και ανάγκη για κίνηση που συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα του ασθενούς να κάθεται ή να στέκεται ακίνητος. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί εντός των πρώτων λίγων εβδομάδων της θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

Όψιμη Δυσκινησία

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης ή η διακοπή της κουετιαπίνης. Τα συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας μπορούν να επιδεινωθούν ή ακόμα και να εμφανιστούν μετά την διακοπή της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.8).

Υπνηλία και ζάλη

Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με υπνηλία και σχετικά συμπτώματα, όπως καταστολή (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία ασθενών με διπολική κατάθλιψη και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η έναρξη ήταν συνήθως εντός των 3 πρώτων ημερών θεραπείας και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας έντασης. Ασθενείς που βιώνουν έντονη υπνηλία μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή επικοινωνία για τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την έναρξη της υπνηλίας, ή μέχρι να βελτιωθούν τα συμπτώματα και μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας.

Ορθοστατική Υπόταση

Η θεραπεία με κουετιαπίνη έχει συσχετιστεί με ορθοστατική υπόταση και σχετική ζάλη (βλ. Παράγραφο 4.8), οι οποίες, όπως και η υπνηλία, έχουν έναρξη συνήθως κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. Αυτό θα μπορούσε να αυξήσει την εμφάνιση τυχαίου τραυματισμού (πτώση), ιδιαίτερα στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να επιδεικνύουν προσοχή μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις της φαρμακευτικής αγωγής.

Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, αγγειοεγκεφαλική νόσο, ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε υπόταση. Πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης ή η περισσότερο βαθμιαία τιτλοποίηση εάν εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο.

Σύνδρομο υπνικής άπνοιας

Σύνδρομο υπνικής άπνοιας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος και οι οποίοι έχουν ιστορικό ή διατρέχουν κίνδυνο για υπνική άπνοια, όπως εκείνοι που είναι υπέρβαροι/παχύσαρκοι ή είναι άνδρες, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Επιληπτικές κρίσεις

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής επιληπτικών κρίσεων. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (βλ. Παράγραφο 4.8).

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο

Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο έχει συσχετιστεί με την αντιψυχωσική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν υπερθερμία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, και αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης. Σε μία τέτοια περίπτωση, η κουετιαπίνη πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται κατάλληλη ιατρική θεραπεία.

Σύνδρομο σεροτονίνης

Η ταυτόχρονη χορήγηση Arezil XR με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση (βλ. Παράγραφο 4.5).

Εάν η ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες κρίνεται απαραίτητη κλινικά, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας και τις αυξήσεις της δόσης. Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, νευρομυϊκές διαταραχές και/ή γαστρεντερικά συμπτώματα.

Εάν τίθεται υποψία συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας, ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.

Σοβαρή Ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία

Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, έχει αναφερθεί σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετερόφιλων <0,5 x 109/L). Οι περισσότερες περιπτώσεις σοβαρής ουδετεροπενίας εμφανίστηκαν εντός λίγων μηνών από την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Δεν υπήρξε εμφανής συσχέτιση με τη δόση. Κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ουδετεροπενία περιλαμβάνουν προϋπάρχοντα χαμηλό αριθμό λευκοκυττάρων του αίματος (WBC) και ιστορικό φαρμακοεπαγόμενης ουδετεροπενίας.

Ωστόσο, ορισμένες περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων <1,0 x 109/L. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να ελέγχεται ο αριθμός ουδετερόφιλων (μέχρι να υπερβούν τα 1,5 x 109/L). (Βλ. Παράγραφο 5.1).

Η ουδετεροπενία πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν λοίμωξη ή πυρετό, ιδιαίτερα επί απουσίας εμφανούς(ών) προδιαθεσικού(ών) παράγοντα(ων) και πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Πρέπει να δίνονται στους ασθενείς συμβουλές να αναφέρουν αμέσως την εμφάνιση σημείων/συμπτωμάτων που συνάδουν με ακοκκιοκυτταραιμία ή λοίμωξη (π.χ., πυρετός, αδυναμία, λήθαργος, ή πονόλαιμος) σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη. Στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να διενεργείται αμέσως μέτρηση του αριθμού των λευκοκυττάρων αίματος (WBC) και του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων (ANC), ιδιαίτερα επί απουσίας προδιαθεσικών παραγόντων.

Αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις

Η νορκουετιαπίνη, ένας δραστικός μεταβολίτης της κουετιαπίνης, έχει μέτρια έως ισχυρή συγγένεια για διάφορους υποτύπους μουσκαρινικών υποδοχέων. Αυτό συμβάλλει στις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου αντανακλώντας αντιχολινεργικές επιδράσεις όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται στις συνιστώμενες δόσεις, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές επιδράσεις, και σε καταστάσεις υπερδοσολογίας. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις. Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με τρέχουσα διάγνωση ή προηγούμενο ιστορικό κατακράτησης ούρων, κλινικά σημαντική υπερτροφία του προστάτη, εντερική απόφραξη ή συναφείς καταστάσεις, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση ή γλαύκωμα κλειστής γωνίας. (Βλ. Παραγράφους 4.5, 4.8, 5.1, και 4.9).

Aλληλεπιδράσεις

Βλ. επίσης Παράγραφο 4.5.

Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με έναν ισχυρό επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, όπως η καρβαμαζεπίνη ή η φαινυτοΐνη, μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης στο πλάσμα, το οποίο θα μπορούσε να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με

κουετιαπίνη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, εάν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη-επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο).

Σωματικό βάρος

Αύξηση σωματικού βάρους έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με κουετιαπίνη, και πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών (βλ. Παραγράφους 4.8 και 5.1).

Υπεργλυκαιμία

Σπάνια έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση διαβήτη που περιστασιακά σχετίζεται με κετοξέωση ή κώμα, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί προηγούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία μπορεί να είναι ένας παράγοντας προδιάθεσης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των χρησιμοποιούμενων αντιψυχωσικών. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οποιονδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα, συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου γλυκόζης. Το σωματικό βάρος πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Λιπίδια

Σε κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των τριγλυκεριδίων, της LDL και της ολικής χοληστερόλης, και μειώσεις της HDL χοληστερόλης (βλ. Παράγραφο 4.8). Οι μεταβολές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Παράταση του QT

Σε κλινικές δοκιμές και κατά την χρήση σύμφωνα με την ΠΧΠ, η κουετιαπίνη δεν συσχετίστηκε με εμμένουσα αύξηση στα απόλυτα διαστήματα QT. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, αναφέρθηκε παράταση του QT με την κουετιαπίνη σε θεραπευτικές δόσεις (βλ. Παράγραφο 4.5).

Μυοκαρδιοπάθεια και Μυοκαρδίτιδα

Μυοκαρδιοπάθεια και μυοκαρδίτιδα έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία (βλ. Παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς με υποψία μυοκαρδιοπάθεια ή μυοκαρδίτιδας, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της κουετιαπίνης.

Σοβαρές Δερματικές Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με τη θεραπεία με κουετιαπίνη σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (SCARs), συμπεριλαμβανομένων Συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης (TEN), Οξείας Γενικευμένης Εξανθηματικής Φλυκταίνωσης (AGEP), Πολύμορφου Ερυθήματος (ΕΜ) και Αντίδρασης στο Φάρμακο με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες. Οι SCARs εμφανίζονται συνήθως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: εκτεταμένο δερματικό εξάνθημα που μπορεί να είναι κνησμώδες ή να σχετίζεται με φλύκταινες, αποφολιδωτική δερματίτιδα,

πυρετός, λεμφαδενοπάθεια και πιθανή ηωσινοφιλία ή ουδετεροφιλία. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίστηκαν εντός 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη, μερικές αντιδράσεις DRESS σημειώθηκαν εντός 6 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, η κουετιαπίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και πρέπει να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Απόσυρση

Έχουν περιγραφεί οξέα συμπτώματα απόσυρσης, όπως αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα μετά την απότομη διακοπή της κουετιαπίνης. Συνιστάται σταδιακή απόσυρση για περίοδο τουλάχιστον μίας έως δύο εβδομάδων. (Βλ. Παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση

Η κουετιαπίνη δεν είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με άνοια ψύχωσης.

Με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά, έχει παρατηρηθεί περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στον πληθυσμό με άνοια. Ο μηχανισμός αυτού του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστός. Δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε μια μετα-ανάλυση άτυπων αντιψυχωσικών, έχει αναφερθεί ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με σχετιζόμενη με άνοια ψύχωση έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με κουετιαπίνη διάρκειας 10 εβδομάδων στον ίδιο πληθυσμό ασθενών (n=710, μέση ηλικία: 83 έτη εύρος: 56-99 έτη), η συχνότητα εμφάνισης θνησιμότητας στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κουετιαπίνη ήταν 5,5% έναντι 3,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές απεβίωσαν από διάφορες αιτίες που θεωρούνται αναμενόμενες σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με νόσο του Parkinson (PD)/παρκινσονισμό

Μία βασισμένη στον πληθυσμό αναδρομική μελέτη της κουετιαπίνης για τη θεραπεία των ασθενών με ΜΚΔ έδειξε αυξημένο κίνδυνο θανάτου κατά τη διάρκεια χρήσης της κουετιαπίνης σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών. Αυτή η συσχέτιση δεν υπήρχε όταν οι ασθενείς με PD απομακρύνθηκαν από την ανάλυση. Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η κουετιαπίνη συνταγογραφείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με PD.

Δυσφαγία

Έχει αναφερθεί δυσφαγία (βλ. Παράγραφο 4.8) με την κουετιαπίνη. Η κουετιαπίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο για πνευμονία από εισρόφηση.

Δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη

Η δυσκοιλιότητα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για εντερική απόφραξη. Με την κουετιαπίνη έχουν αναφερθεί δυσκοιλιότητα και εντερική απόφραξη (βλ. Παράγραφο 4.8). Περιλαμβάνονται αναφορές θανάτων σε ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εντερικής απόφραξης, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ταυτόχρονα πολλαπλές φαρμακευτικές αγωγές που μειώνουν την εντερική κινητικότητα και/ή μπορεί να μην αναφέρουν συμπτώματα δυσκοιλιότητας. Ασθενείς με εντερική απόφραξη/ειλεό πρέπει να αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και επείγουσα φροντίδα.

Φλεβική Θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)

Περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα. Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

Παγκρεατίτιδα

Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα σε κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Μεταξύ των αναφορών μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, ενώ δεν συγχέονταν όλες οι περιπτώσεις με παράγοντες κινδύνου, πολλοί ασθενείς είχαν παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με παγκρεατίτιδα, όπως αυξημένα τριγλυκερίδια (βλ. Παράγραφο 4.4), χολόλιθους και κατανάλωση αλκοόλ.

Πρόσθετες Πληροφορίες

Τα δεδομένα σχετικά με την κουετιαπίνη σε συνδυασμό με divalproex ή λίθιο σε οξέα μέτρια έως σοβαρά μανιακά επεισόδια είναι περιορισμένα. Ωστόσο, η θεραπεία συνδυασμού ήταν καλά ανεκτή (βλ. Παραγράφους 4.8 και 5.1). Τα δεδομένα έδειξαν αθροιστική δράση την εβδομάδα 3.

Κακή χρήση και κατάχρηση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης. Μπορεί να χρειάζεται προσοχή όταν συνταγογραφείται κουετιαπίνη σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή φαρμάκων.

Λακτόζη

Το Arezil XR περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο αυτό.

Νάτριο

50 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 8,44 mg νατρίου ανά δισκίο, που ισοδυναμεί με το 0,42% της συνιστώμενης από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

150 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 14,53 mg νατρίου ανά δισκίο, που ισοδυναμεί με το 0,73% της συνιστώμενης από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

200 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 19,38 mg νατρίου ανά δισκίο, που ισοδυναμεί με το 0,97% της συνιστώμενης από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

300 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 29,06 mg νατρίου ανά δισκίο, που ισοδυναμεί με το 1,45% της συνιστώμενης από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

400 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 23,46 mg νατρίου ανά δισκίο, που ισοδυναμεί με το 1,17% της συνιστώμενης από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

Δεδομένων των κύριων επιδράσεων της κουετιαπίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και αλκοόλ.

Η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (MAO), εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος συνδρόμου σεροτονίνης, μιας δυνητικά απειλητικής για τη ζωή κατάστασης (βλ. Παράγραφο 4.4).

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που λαμβάνουν άλλες φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργικές (μουσκαρινικές) επιδράσεις (βλ. Παράγραφο 4.4).

Το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4 είναι το ένζυμο που είναι κυρίως υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της κουετιαπίνης μέσω του κυτοχρώματος P450. Σε μια μελέτη αλληλεπιδράσεων σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κουετιαπίνης (δοσολογία των 25 mg) με κετοκοναζόλη, έναν αναστολέα του CYP3A4, προκάλεσε 5 έως 8 φορές αύξηση του εμβαδού της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) της κουετιαπίνης. Βάσει αυτού, η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης με αναστολείς του CYP3A4 αντενδείκνυται. Επίσης, δεν συνιστάται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουετιαπίνη.

Σε μία δοκιμή πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της κουετιαπίνης χορηγούμενης πριν και κατά την διάρκεια θεραπείας με καρβαμαζεπίνη (ένας γνωστός επαγωγέας των ηπατικών ενζύμων), η συγχορήγηση της καρβαμαζεπίνης αύξησε σημαντικά την κάθαρση της κουετιαπίνης. Αυτή η αύξηση της κάθαρσης μείωσε τη συστηματική έκθεση της κουετιαπίνης (όπως μετράται από την AUC) κατά μέσο όρο σε ποσοστό 13% της έκθεσης κατά τη διάρκεια της χορήγησης μόνο της κουετιαπίνης, αν και σε κάποιους ασθενείς παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επίδραση. Ως συνέπεια αυτής της αλληλεπίδρασης, μπορεί να εμφανιστούν χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κουετιαπίνη. H συγχορήγηση κουετιαπίνης και φαινυτοΐνης (ένας άλλος επαγωγέας των μικροσωμιακών ενζύμων) προκάλεσε πολύ αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 450%. Σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν επαγωγέα ηπατικών ενζύμων, η έναρξη της θεραπείας με κουετιαπίνη πρέπει να γίνεται μόνο εάν ο γιατρός κρίνει ότι τα οφέλη της κουετιαπίνης υπερτερούν των κινδύνων από τη διακοπή του επαγωγέα των ηπατικών ενζύμων. Είναι σημαντικό οποιαδήποτε αλλαγή στον επαγωγέα να γίνεται σταδιακά, και, αν απαιτείται, να αντικαθίσταται από έναν μη- επαγωγέα (π.χ. βαλπροϊκό νάτριο) (βλ. Παράγραφο 4.4).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντικαταθλιπτικών ιμιπραμίνη (ένας γνωστός αναστολέας του CYP2D6) ή φλουοξετίνη (ένας γνωστός αναστολέας των CYP3A4 και CYP2D6).

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση των αντιψυχωσικών ρισπεριδόνη ή αλοπεριδόλη. Η ταυτόχρονη χρήση κουετιαπίνης και θειοριδαζίνης προκάλεσε αυξημένη κάθαρση της κουετιαπίνης κατά περίπου 70%.

Η φαρμακοκινητική της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε μετά από συγχορήγηση με σιμετιδίνη. Η φαρμακοκινητική του λιθίου δεν μεταβλήθηκε όταν συγχορηγήθηκε με κουετιαπίνη.

Σε μια 6 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη μελέτη λιθίου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης έναντι εικονικού φαρμάκου και κουετιαπίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, παρατηρήθηκαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σχετικών με το εξωπυραμιδικό σύστημα συμβαμάτων (ιδιαίτερα τρόμου), υπνηλίας, και αύξησης του σωματικού βάρους στην ομάδα προσθήκης του λιθίου σε σύγκριση με την ομάδα προσθήκης του εικονικού φαρμάκου (βλ.

Παράγραφο 5.1).

Η φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού νατρίου και της κουετιαπίνης δεν μεταβλήθηκε σε κλινικά σχετικό βαθμό όταν συγχορηγήθηκαν. Μια αναδρομική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν βαλπροϊκό, κουετιαπίνη, ή και τα δύο, διαπίστωσε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας στην ομάδα συνδυασμού έναντι των ομάδων μονοθεραπείας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων με τα συνήθως χρησιμοποιούμενα καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κουετιαπίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών ή ότι αυξάνουν το QT διάστημα.

Έχουν υπάρξει αναφορές ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων σε ενζυμικές ανοσοδοκιμασίες για τη μεθαδόνη και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά σε ασθενείς που έχουν λάβει κουετιαπίνη. Συνιστάται επιβεβαίωση των αμφισβητούμενων αποτελεσμάτων ελέγχου ανοσοδοκιμασιών με κατάλληλες χρωματoγραφικές τεχνικές.

Κύηση

Πρώτο τρίμηνο

Ο μέτριος όγκος δημοσιευμένων δεδομένων εκτεθειμένων κυήσεων (δηλ. μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κυήσεων), συμπεριλαμβανομένων ατομικών αναφορών και ορισμένων μελετών παρατήρησης, δεν υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών λόγω της θεραπείας. Ωστόσο, με βάση το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων, δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η κουετιαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν τα οφέλη δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους.

Τρίτο τρίμηνο

Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της κουετιαπίνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας, ή διαταραχής στη σίτιση. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός

Με βάση πολύ περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές για την απέκκριση της κουετιαπίνης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, η απέκκριση της κουετιαπίνης σε θεραπευτικές δόσεις φαίνεται να μην είναι σταθερή. Λόγω της απουσίας αξιόπιστων δεδομένων, πρέπει να λαμβάνεται απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Arezil XR, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Οι επιδράσεις της κουετιαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις σχετιζόμενες με αυξημένα επίπεδα προλακτίνης, μολονότι δεν είναι άμεσα σχετικές με τον άνθρωπο (βλ. Παράγραφο 5.3).

ν

Δεδομένων των κύριων επιδράσεών της στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η κουετιαπίνη μπορεί να επηρεάσει δραστηριότητες που απαιτούν νοητική εγρήγορση. Επομένως, στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η συμβουλή να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου στο φάρμακο.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Φαρμάκου (ΑΕΦ) με κουετιαπίνη (≥10%)

είναι υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, ξηροστομία, συμπτώματα απόσυρσης (διακοπής), αυξήσεις των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό, αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης (κυρίως της LDL χοληστερόλης), μειώσεις της HDL χοληστερόλης, αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη αιμοσφαιρίνη και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens- Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ), αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με την κουετιαπίνη.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι συχνότητες εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη, παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα (Πίνακας 1) σύμφωνα με το υπόδειγμα που συστήνεται από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμών Ιατρικών Επιστημών (CIOMS III Working Group; 1995).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες

(≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1. Βλ. Παράγραφο 4.4.

2. Μπορεί να εμφανιστεί υπνηλία, συνήθως κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων εβδομάδων της θεραπείας και γενικά υποχωρεί με τη συνέχιση της χορήγησης της κουετιαπίνης.

(3 Έχουν παρατηρηθεί ασυμπτωματικές αυξήσεις (μεταβολή από το φυσιολογικό σε >3 x ULN ανά πάσα στιγμή) των επιπέδων των τρανσαμινασών του ορού (ALT, AST) ή των επιπέδων της γ-GT σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε κουετιαπίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν συνήθως αναστρέψιμες με τη συνέχιση της θεραπείας με κουετιαπίνη.

1. Όπως με άλλα αντιψυχωσικά με δράση άλφα1 αδρενεργικών αποκλειστών, η κουετιαπίνη μπορεί συχνά να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση, που σχετίζεται με ζάλη, ταχυκαρδία και, σε ορισμένους ασθενείς, συγκοπή, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου τιτλοποίησης της δόσης. (Βλ. Παράγραφο 4.4).

2. Ο υπολογισμός της συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου έχει ληφθεί μόνο από δεδομένα μετά την κυκλοφορία της κουετιαπίνης σε μορφή άμεσης αποδέσμευσης.

3. Γλυκόζη αίματος νηστείας ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) ή γλυκόζη αίματος χωρίς νηστεία ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L) τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

4. Αύξηση στο ποσοστό δυσφαγίας με την κουετιαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε μόνο στις κλινικές δοκιμές σε διπολική κατάθλιψη.

5. Βάσει >7% αύξησης του σωματικού βάρους από την έναρξη. Εμφανίζεται κυρίως κατά τη

διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας σε ενήλικες.

(9Τα ακόλουθα συμπτώματα απόσυρσης έχουν παρατηρηθεί πιο συχνά σε οξείες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι οποίες αξιολόγησαν τα συμπτώματα διακοπής: αϋπνία, ναυτία, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετος, ζάλη, και ευερεθιστότητα. Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των αντιδράσεων μειώθηκε σημαντικά 1 εβδομάδα μετά την διακοπή.

1. Τριγλυκερίδια ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών) ή ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

2. Χοληστερόλη ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών) ή ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (ασθενείς ηλικίας <18 ετών) τουλάχιστον σε μία περίπτωση. Έχει πολύ συχνά παρατηρηθεί αύξηση της LDL χοληστερόλης ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). Η μέση μεταβολή ανάμεσα στους ασθενείς που παρουσίασαν αυτή την αύξηση ήταν 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

3. Βλ. κείμενο παρακάτω.

4. Αιμοπετάλια ≤100 x 109/L τουλάχιστον σε μία περίπτωση.

5. Βάσει αναφορών ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε κλινικές δοκιμές για αύξηση της φωσφοκινάσης της κρεατίνης στο αίμα που δεν σχετίζεται με κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο.

6. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας >18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) άνδρες, >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) γυναίκες ανά πάσα στιγμή.

7. Μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις.

8. HDL χοληστερόλη: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) άνδρες, <50 mg/dL (1,282 mmol/L) γυναίκες ανά πάσα στιγμή.

9. Συχνότητα εμφάνισης ασθενών που είχαν μεταβολή του QTc από <450 msec σε ≥450 msec με μία αύξηση ≥30 msec. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με κουετιαπίνη, η μέση μεταβολή και η συχνότητα εμφάνισης των ασθενών που έχουν μεταβολή σε κλινικά σημαντικό επίπεδο είναι παρόμοια ανάμεσα στην κουετιαπίνη και το εικονικό φάρμακο. (19) Μεταβολή από

>132 mmol/L σε ≤132 mmol/L τουλάχιστον σε μια περίπτωση.

1. Περιπτώσεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κουετιαπίνη ή νωρίς μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.1).

2. Βλ. Παράγραφο 5.1.

3. Μειωμένη αιμοσφαιρίνη σε ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) στους άνδρες, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) στις γυναίκες σε μια τουλάχιστον περίπτωση εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών που έλαβαν κουετιαπίνη σε όλες τις δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων των επεκτάσεων ανοικτής επισήμανσης. Για αυτούς τους ασθενείς, η μέση μέγιστη μείωση της αιμοσφαιρίνης ανά πάσα στιγμή ήταν -1,50 g/dL.

4. Αυτές οι αναφορές συχνά εμφανίστηκαν στα πλαίσια ταχυκαρδίας, ζάλης, ορθοστατικής υπότασης και/ή υποκείμενης καρδιακής/αναπνευστικής νόσου.

5. Με βάση τις μεταβολές από τη φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή ανά πάσα στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές της ολικής T4, της ελεύθερης Τ4, της ολικής Τ3 και της ελεύθερης Τ3 ορίζονται ως <0,8 x LLN (pmol/L) και η μεταβολή της TSH είναι > 5 mIU/L ανά πάσα στιγμή.

6. Με βάση το αυξημένο ποσοστό του εμέτου σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥65 ετών).

7. Με βάση τη μεταβολή στα ουδετερόφιλα από >=1,5 x 109/L κατά την έναρξη σε <0,5 x 109/L ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και με βάση τους ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/L) και λοίμωξη κατά τη διάρκεια όλων των κλινικών δοκιμών με κουετιαπίνη (βλ. Παράγραφο 4.4).

8. Με βάση τις μεταβολές από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή ανά πάσα στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές των ηωσινόφιλων ορίζονται ως >1 x 109 κύτταρα/L ανά πάσα στιγμή.

9. Με βάση τις μεταβολές από φυσιολογική τιμή κατά την έναρξη σε δυνητικά κλινικά σημαντική τιμή ανά πάσα στιγμή μετά την έναρξη σε όλες τις δοκιμές. Οι μεταβολές στους αριθμούς λευκοκυττάρων αίματος (WBCs) ορίζονται ως ≤3 x 109 κύτταρα/L ανά πάσα στιγμή.

10. Με βάση τις αναφορές ανεπιθύμητων συμβαμάτων μεταβολικού συνδρόμου από όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.

11. Σε ορισμένους ασθενείς, σε κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε επιδείνωση περισσοτέρων του ενός μεταβολικών παραγόντων του βάρους, της γλυκόζης αίματος και των λιπιδίων (βλ. Παράγραφο 4.4).

12. Βλ. Παράγραφο 4.6.

13. Μπορεί να εμφανιστεί στην ή κοντά στην έναρξη της θεραπείας και να σχετίζεται με υπόταση και/ή συγκοπή. Συχνότητα βάσει των αναφορών ανεπιθύμητων συμβαμάτων βραδυκαρδίας και των σχετιζόμενων συμβαμάτων σε όλες τις κλινικές δοκιμές με κουετιαπίνη.

14. Βάσει μίας αναδρομικής μη τυχαιοποιημένης επιδημιολογικής μελέτης.

Περιπτώσεις παράτασης του QT, κοιλιακής αρρυθμίας, αιφνίδιου ανεξήγητου θανάτου, καρδιακής ανακοπής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) έχουν αναφερθεί με τη χρήση νευροληπτικών και θεωρούνται επιδράσεις της κατηγορίας αυτής των φαρμάκων (class effects).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που περιγράφονται παραπάνω για τους ενήλικες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τα παιδιά και τους εφήβους. Ο ακόλουθος πίνακας συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εμφανίζονται σε μεγαλύτερη κατηγορία συχνότητας σε παιδιά και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10-17 ετών) από ό,τι στον ενήλικο πληθυσμό ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που δεν έχουν διαπιστωθεί στον ενήλικο πληθυσμό.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου σε παιδιά και εφήβους που σχετίζονται με τη θεραπεία με κουετιαπίνη και παρουσιάζονται με υψηλότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες, ή δεν διαπιστώθηκαν στον πληθυσμό των ενηλίκων

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβαμάτων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

1. Επίπεδα προλακτίνης (ασθενείς ηλικίας < 18 ετών): >20 μg/L (>869,56 pmol/L) άνδρες, >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) γυναίκες ανά πάσα στιγμή. Λιγότερο από 1% των ασθενών είχε μία αύξηση των επιπέδων προλακτίνης >100 μg/L.

2. Βάσει μεταβολών πάνω από τα κλινικώς σημαντικά όρια (προσαρμοσμένα από τα κριτήρια των National Institutes of Health) ή αυξήσεων >20 mmHg για συστολική ή >10 mmHg για διαστολική αρτηριακή πίεση ανά πάσα στιγμή σε δύο οξείες (3-6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε παιδιά και εφήβους.

3. Σημείωση: Η συχνότητα είναι σύμφωνη με αυτή που παρατηρήθηκε στους ενήλικες, αλλά μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικές κλινικές επιπτώσεις σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

4. Βλ. Παράγραφο 5.1.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες

υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Συμπτώματα

Γενικά, τα σημεία και τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν ήταν αυτά που προκύπτουν από υπερβολική έκφραση των γνωστών φαρμακολογικών επιδράσεων της δραστικής ουσίας, δηλαδή, υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία, υπόταση και αντιχολινεργικές επιδράσεις.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, υπάρχει καθυστερημένη μέγιστη καταστολή και μέγιστος παλμός και παρατεταμένη ανάνηψη σε σύγκριση με την υπερδοσολογία με κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης.

Η υπερδοσολογία θα μπορούσε να οδηγήσει σε παράταση του QT, επιληπτικές κρίσεις, επιληπτική κατάσταση, ραβδομυόλυση, αναπνευστική καταστολή, κατακράτηση ούρων, σύγχυση, παραλήρημα και/ή διέγερση, κώμα και θάνατο. Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο από τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας. (Βλ. Παράγραφο 4.4, Ορθοστατική υπόταση).

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την κουετιαπίνη. Σε περιπτώσεις σοβαρών σημείων, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμπλοκής πολλαπλών φαρμάκων, και συνιστώνται διαδικασίες εντατικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων της επίτευξης και διατήρησης ανοικτών των αεραγωγών, της εξασφάλισης επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού, και της παρακολούθησης και υποστήριξης του καρδιαγγειακού συστήματος.

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, οι ασθενείς με παραλήρημα και διέγερση και ξεκάθαρο αντιχολινεργικό σύνδρομο μπορούν να αντιμετωπισθούν με 1-2 mg φυσοστιγμίνης (υπό συνεχή παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ). Δεν συνιστάται ως πάγια θεραπεία, λόγω πιθανής αρνητικής επίδρασης της φυσοστιγμίνης στην καρδιακή αγωγιμότητα. Η φυσοστιγμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί εάν δεν υπάρχουν παρεκκλίσεις στο ΗΚΓ. Μη χρησιμοποιείτε τη φυσοστιγμίνη σε περίπτωση δυσρυθμιών, οποιουδήποτε βαθμού καρδιακό αποκλεισμό ή διεύρυνση του QRS.

Παρόλο που δεν έχει διερευνηθεί η πρόληψη της απορρόφησης σε υπερδοσολογία, μπορεί να ενδείκνυται η γαστρική πλύση σε σοβαρή δηλητηρίαση και, αν είναι δυνατόν, να πραγματοποιηθεί εντός μίας ώρας από την κατάποση. Πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα.

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη, η ανθεκτική υπόταση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με τα κατάλληλα μέτρα, όπως με ενδοφλέβια υγρά και/ή συμπαθητικομιμητικούς παράγοντες. Η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη θα πρέπει να αποφεύγονται, καθώς η διέγερση των βήτα υποδοχέων μπορεί να επιδεινώσει την υπόταση στο πλαίσιο του επαγόμενου από την κουετιαπίνη αποκλεισμού των άλφα υποδοχέων.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, υπάρχει καθυστερημένη μέγιστη καταστολή και μέγιστος παλμός και παρατεταμένη ανάνηψη σε σύγκριση με την υπερδοσολογία με κουετιαπίνη άμεσης αποδέσμευσης.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με κουετιαπίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης, έχει αναφερθεί σχηματισμός γαστρικού πιλήματος και συνιστάται κατάλληλη διαγνωστική απεικόνιση για την περαιτέρω καθοδήγηση της διαχείρισης του ασθενούς. Η συνήθης γαστρική πλύση μπορεί να μην είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση του πιλήματος λόγω της ομοιάζουσας με κόμμι κολλώδους συνοχής της μάζας.

Η ενδοσκοπική απομάκρυνση φαρμακοπιλήματος έχει πραγματοποιηθεί με επιτυχία σε ορισμένες περιπτώσεις.

H στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζονται μέχρι να αναρρώσει ο ασθενής.