APERNEVA® TABLET (5+5)MG/TAB

Το Aperneva ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς υπέρτασης και/ή της σταθερής στεφανιαίας νόσου, σε ασθενείς που ρυθμίζονται ήδη με περινδοπρίλη και αμλοδιπίνη, οι οποίες χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο την ημέρα.

Ο συνδυασμός σταθερών δόσεων δεν είναι κατάλληλος ως θεραπεία έναρξης.

Εάν απαιτείται αλλαγή της δοσολογίας, η δόση του Aperneva μπορεί να τροποποιηθεί ή να εξεταστεί το ενδεχόμενο εξατομικευμένης τιτλοποίησης με ελεύθερο συνδυασμό.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία και ηλικιωμένοι (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2)

Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Συνεπώς, η συνήθης ιατρική παρακολούθηση θα περιλαμβάνει συχνό έλεγχο της κρεατινίνης και του καλίου.

Το Aperneva μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/min και δεν είναι κατάλληλο για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης με χορήγηση των επιμέρους συστατικών ξεχωριστά.

Η αμλοδιπίνη όταν χρησιμοποιείται σε παρόμοιες δόσεις σε ηλικιωμένους ή νεαρότερους ασθενείς είναι εξίσου καλά ανεκτή. Για τους ηλικιωμένους, συνιστώνται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα, ωστόσο η αύξηση της δοσολογίας πρέπει να γίνεται με προσοχή. Οι μεταβολές των συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία: βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2

Δεν έχουν καθοριστεί συστάσεις για τη δοσολογία σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, συνεπώς η επιλογή της δόσης πρέπει να γίνεται με προσοχή και πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο σημείο του δοσολογικού εύρους (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Για την εύρεση της βέλτιστης δόσης έναρξης και δόσης συντήρησης ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία, πρέπει να γίνεται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης των ασθενών, χρησιμοποιώντας τον ελεύθερο συνδυασμό αμλοδιπίνης και περινδοπρίλης. Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η χορήγηση της αμλοδιπίνης πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται βραδέως σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικοί πληθυσμοί

Το Aperneva δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους καθώς η αποτελεσματικότητα και η ανοχή της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης, σε συνδυασμό, δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Ένα δισκίο την ημέρα ως εφάπαξ δόση, να λαμβάνεται κατά προτίμηση το πρωί και πριν από το γεύμα.

Σχετικές με την περινδοπρίλη

• Υπερευαισθησία στην περινδοπρίλη ή σε οποιονδήποτε άλλον αναστολέα ΜΕΑ

• Ιστορικό αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ

• Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6)

• Η ταυτόχρονη χρήση του Aperneva με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1)

• Ταυτόχρονη χρήση με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)

• Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5)

• Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους λειτουργούντος νεφρού (βλ. παράγραφο 4.4)

  Σχετικές με την αμλοδιπίνη

• Σοβαρή υπόταση

• Υπερευαισθησία στην αμλοδιπίνη ή σε οποιεσδήποτε άλλες διυδροπυριδίνες

• Καταπληξία, συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας

• Απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού στένωση αορτής)

• Αιμοδυναμικά ασταθής καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

  Σχετικές με το Aperneva

  Όλες οι αντενδείξεις που σχετίζονται με κάθε ένα από τα συστατικά χωριστά, όπως περιγράφονται παραπάνω, πρέπει επίσης να ισχύουν και για το σταθερό συνδυασμό Aperneva.

• Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

Όλες οι προειδοποιήσεις που σχετίζονται με κάθε ένα από τα συστατικά χωριστά, όπως περιγράφονται παρακάτω, πρέπει επίσης να ισχύουν και για το σταθερό συνδυασμό Aperneva.

Σχετικές με την περινδοπρίλη Ειδικές προειδοποιήσεις

Υπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα:

Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, των βλεννογόνων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα έχει σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτό μπορεί να εκδηλωθεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η χορήγηση του Aperneva πρέπει να διακόπτεται άμεσα και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη παρακολούθηση που θα συνεχίζεται έως ότου επέλθει πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων. Στις περιπτώσεις εκείνες όπου το οίδημα περιορίζονταν στο πρόσωπο και τα χείλη, η κατάσταση γενικώς υποχώρησε χωρίς αγωγή, παρότι τα αντιισταμινικά έχουν αποδειχθεί χρήσιμα στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Αγγειοοίδημα που συνδέεται με λαρυγγικό οίδημα μπορεί να είναι θανατηφόρο. Όταν έχουν προσβληθεί η γλώσσα, η γλωττίδα ή ο λάρυγγας, με πιθανότητα απόφραξης των αεραγωγών, πρέπει να χορηγείται άμεσα θεραπεία επείγουσας αντιμετώπισης. Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει τη χορήγηση αδρεναλίνης και/ή τη διατήρηση διαβατότητας των αεραγωγών. Ο ασθενής πρέπει να τίθεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση έως ότου επέλθει πλήρης και σταθερή υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος, το οποίο δεν σχετίζεται με θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος όταν λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.3).

Εντερικό αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ. Οι ασθενείς αυτοί εκδήλωσαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο). Σε κάποιες περιπτώσεις, δεν υπήρχε προηγούμενο αγγειοοίδημα του προσώπου και τα επίπεδα εστεράσης C-1 ήταν φυσιολογικά. Το αγγειοοίδημα διαγνώστηκε μέσω διαδικασιών που περιλάμβαναν αξονική τομογραφία της κοιλιακής χώρας ή υπερηχογράφημα ή σε χειρουργική επέμβαση και τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή του αναστολέα ΜΕΑ. Το εντερικό αγγειοοίδημα πρέπει να εντάσσεται στη διαφορική διάγνωση των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ και εκδηλώνουν κοιλιακό άλγος (βλ. παράγραφο 4.8).

Ο συνδυασμός περινδοπρίλης με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3). Δεν πρέπει να ξεκινά η χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μέχρι να παρέλθουν 36 ώρες από τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με περινδοπρίλη. Εάν σταματήσει η αγωγή με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, η θεραπεία με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να παρέλθουν 36 ώρες από την τελευταία δόση των σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με αναστολείς της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (NEP) (πχ. ρασεκαντοτρίλη), αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (π.χ. πρήξιμο των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς επιδείνωση του αναπνευστικού) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν ξεκινά αγωγή με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλδαγλιπτίνη) σε ασθενή που λαμβάνει ήδη αγωγή με έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL):

Σπάνια, ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αφαίρεσης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) με θειική δεξτράνη, εκδήλωσαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν με την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ πριν από κάθε αφαίρεση.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις κατά την απευαισθητοποίηση:

Ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια θεραπείας απευαισθητοποίησης (π.χ. δηλητήριο υμενοπτέρων) εκδήλωσαν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Στους ίδιους ασθενείς, οι αντιδράσεις αυτές αποφεύχθηκαν όταν οι αναστολείς ΜΕΑ διακόπηκαν προσωρινά, αλλά επανεμφανίστηκαν σε ακούσια επαναπρόκληση.

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτταραιμία/Θρομβοπενία/Αναιμία:

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες επιπλοκής, σπάνια εκδηλώνεται ουδετεροπενία. Η περινδοπρίλη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία, υπό αγωγή με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη, ή με συνδυασμό αυτών των παραγόντων επιπλοκής, ιδιαίτερα εάν υφίσταται προϋπάρχουσα διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς εκδήλωσαν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες, σε λίγες περιπτώσεις, δεν ανταποκρίθηκαν σε εντατικοποιημένη αντιβιοτική θεραπεία. Εάν χρησιμοποιηθεί περινδοπρίλη σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης (π.χ. πονόλαιμος, πυρετός).

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας επί μονήρους λειτουργούντος νεφρού υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.3). Η αγωγή με διουρητικά μπορεί να είναι επιβαρυντικός παράγοντας. Απώλεια της νεφρικής λειτουργίας ενδέχεται να εμφανιστεί και με ελάχιστες μόνο μεταβολές στην κρεατινίνη ορού ακόμα και σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ):

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, ο διπλός αποκλεισμός του ΣΡΑΑ μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτή πρέπει να λαμβάνει χώρα μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και να διενεργείται συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Επομένως δεν συνιστάται η χρήση αυτού του προϊόντος.

Κύηση:

Η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ κρίνεται σημαντική. Όταν διαγιγνώσκεται κύηση, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να σταματά αμέσως και, εάν ενδείκνυται, να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπόταση:

Οι αναστολείς ΜΕΑ ενδέχεται να προκαλέσουν πτώση της αρτηριακής πίεσης. Συμπτωματική υπόταση παρατηρείται σπάνια σε ανεπίπλεκτους υπερτασικούς ασθενείς και είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς που έχουν μειωμένο όγκο αίματος, π.χ. λόγω διουρητικής αγωγής, περιορισμού διαιτητικού άλατος, αιμοκάθαρσης, διάρροιας ή εμέτου, ή σε ασθενείς που έχουν σοβαρή υπέρταση εξαρτώμενη από τη ρενίνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για συμπτωματική υπόταση, η αρτηριακή πίεση, η νεφρική λειτουργία και το κάλιο ορού πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Aperneva.

Παρόμοιες προφυλάξεις ισχύουν για ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, στους οποίους η υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Εάν εκδηλωθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και, εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να λάβει ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Η παροδική υποτασική απόκριση δεν αποτελεί αντένδειξη για περαιτέρω δόσεις, οι οποίες χορηγούνται συνήθως χωρίς δυσκολία μόλις αυξηθεί η αρτηριακή πίεση μετά από αύξηση του όγκου αίματος.

Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας / υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Όπως ισχύει και για τους άλλους αναστολείς ΜΕΑ, η περινδοπρίλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας και απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας όπως σε στένωση αορτής ή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min), συνιστάται εξατομικευμένη τιτλοποίηση της δόσης με κάθε ένα από τα συστατικά ξεχωριστά (βλ. παράγραφο 4.2).

Η τακτική παρακολούθηση του καλίου και της κρεατινίνης αποτελεί μέρος της τυπικής ιατρικής πρακτικής για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε ορισμένους ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση αρτηρίας επί μονήρους νεφρού, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της ουρίας αίματος και της κρεατινίνης ορού, συνήθως αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας. Αυτό είναι ιδιαίτερα πιθανό σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Εάν συνυπάρχει και νεφραγγειακή υπέρταση, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας. Ορισμένοι υπερτασικοί ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα εμφανή νεφρική αγγειακή νόσο εμφάνισαν αυξήσεις της ουρίας αίματος και της κρεατινίνης ορού, συνήθως μικρής κλίμακας και παροδικές, ιδιαίτερα όταν η περινδοπρίλη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με διουρητικό. Αυτό είναι ακόμα πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν σπάνια συνδεθεί με ένα σύνδρομο που ξεκινά με χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (ορισμένες φορές) σε θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου δεν είναι κατανοητός. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, οι οποίοι εκδηλώνουν ίκτερο ή σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων πρέπει να διακόπτουν τη χρήση του αναστολέα ΜΕΑ και να λαμβάνουν την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.8).

Εθνολογικές διαφορές:

Οι αναστολείς ΜΕΑ προκαλούν αγγειοοίδημα σε ασθενείς της μαύρης φυλής σε υψηλότερο ποσοστό από ότι σε ασθενείς που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή.

Όπως και οι άλλοι αναστολείς ΜΕΑ, η περινδοπρίλη ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άτομα της μαύρης φυλής από ότι σε άτομα που δεν ανήκουν στη μαύρη φυλή, πιθανώς εξαιτίας του υψηλότερου επιπολασμού χαμηλών επιπέδων ρενίνης στον πληθυσμό των μαύρων υπερτασικών ατόμων.

Βήχας:

Με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ έχει αναφερθεί βήχας. Τυπικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί με τη διακοπή της θεραπείας. Ο επαγόμενος από αναστολείς ΜΕΑ βήχας πρέπει να θεωρείται μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Χειρουργική επέμβαση/Αναισθησία:

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ή κατά τη διάρκεια χορήγησης αναισθησίας με παράγοντες που προκαλούν υπόταση, το Aperneva ενδέχεται να παρεμποδίσει το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης ΙΙ δευτερογενώς ως προς την αντισταθμιστική απελευθέρωση ρενίνης. Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μία ημέρα πριν τη χειρουργική επέμβαση. Εάν εμφανιστεί υπόταση και θεωρηθεί ότι οφείλεται σε αυτό το μηχανισμό, μπορεί να διορθωθεί με αύξηση του όγκου του αίματος.

Υπερκαλιαιμία:

Αυξήσεις του καλίου του ορού έχουν παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης, οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορoύν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία επειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η επίδραση συνήθως δεν είναι σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν νεφρική ανεπάρκεια, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, ηλικία (> 70 ετών), σακχαρώδη διαβήτη και άλλα συμβάματα, ιδιαίτερα αφυδάτωση, οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση και ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ. σπιρονολακτόνη, επλερενόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή αφορούν τους ασθενείς που παίρνουν άλλα φάρμακα τα οποία σχετίζονται με αυξήσεις του καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη, κοτριμοξαζόλη γνωστή επίσης και ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) και ειδικά

ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Η χρήση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Η υπερκαλιαιμία μπορεί να προκαλέσει σοβαρές και, ορισμένες φορές, θανατηφόρες αρρυθμίες. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και θα πρέπει να παρακολουθούνται το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία. Εάν η ταυτόχρονη χρήση περινδοπρίλης και κάποιου από τους προαναφερθέντες παράγοντες κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και τακτική παρακολούθηση του καλίου του ορού (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διαβητικοί ασθενείς:

Σε διαβητικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιδιαβητικούς παράγοντες από στόματος ή με ινσουλίνη, η γλυκαιμική ρύθμιση πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ (βλ. παράγραφο 4.5).

Σχετικές με την αμλοδιπίνη: Προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης σε υπερτασική κρίση δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Καρδιακή ανεπάρκεια:

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή.

Σε μία μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ασθενών με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας III και IV κατά NYHA), η αναφερθείσα επίπτωση πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα που λάμβανε θεραπεία με αμλοδιπίνη από ότι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θνησιμότητας.

Ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία:

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμλοδιπίνης είναι παρατεταμένος και οι τιμές AUC είναι υψηλότερες σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν καθοριστεί συστάσεις για τη δοσολογία.

Συνεπώς, η χορήγηση της αμλοδιπίνης πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο σημείο του δοσολογικού εύρους και συνιστάται προσοχή τόσο κατά την έναρξη της θεραπείας όσο και κατά την αύξηση της δόσης. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να απαιτείται βραδεία τιτλοποίηση της δόσης και προσεκτική παρακολούθηση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς:

Στους ηλικιωμένους, η αύξηση της δοσολογίας πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Νεφρική ανεπάρκεια:

Η αμλοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς στις συνήθεις δόσεις. Μεταβολές στις συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν συσχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Σχετικές με το Aperneva:

Όλες οι προειδοποιήσεις που σχετίζονται με κάθε ένα από τα συστατικά χωριστά, όπως περιγράφονται παραπάνω, πρέπει επίσης να ισχύουν και για το σταθερό συνδυασμό Aperneva.

Αλληλεπιδράσεις:

Η ταυτόχρονη χρήση του Aperneva με λίθιο, καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή συμπληρώματα καλίου δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Νάτριο:

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Σχετικές με την περινδοπρίλη

Τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστoλέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα

Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται καθώς αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Δεν πρέπει να ξεκινά η αγωγή με σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη μέχρι 36 ώρες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης της αγωγής με περινδοπρίλη. Η αγωγή με περινδοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και γλιπτίνες (π.χ. λιναγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

Φάρμακα που προκαλούν υπερκαλιαιμία

Αν και το κάλιο στον ορό συνήθως παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων, μπορεί να εμφανιστεί υπερκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν Aperneva. Κάποια φάρμακα ή θεραπευτικές κατηγορίες μπορεί να αυξήσουν την εκδήλωση υπερκαλιαιμίας: αλισκιρένη, άλατα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη), αναστολείς του ΜΕΑ, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, ΜΣΑΦ, ηπαρίνες, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, όπως κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, τριμεθοπρίμη και κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη / σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως διουρητικό που προστατεύει το κάλιο, όπως η αμιλορίδη. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Επομένως, ο συνδυασμός του Aperneva με τα προαναφερθέντα φάρμακα δε συνιστάται. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3)

Aλισκιρένη

Σε διαβητικούς ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας, επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Εξωσωματικές αγωγές

Εξωσωματικές αγωγές που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες, όπως η αιμοκάθαρση ή η αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής ροής (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και η αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειική δεξτράνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου σοβαρών αναφυλακτοειδών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν απαιτείται μια τέτοια θεραπεία, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης μιας μεμβράνης αιμοκάθαρσης διαφορετικού τύπου ή ενός αντιυπερτασικού παράγοντα διαφορετικής κατηγορίας.

Ταυτόχρονη χρήση μη συνιστώμενη (βλ. παράγραφο 4.4)

Aλισκιρένη

Σε ασθενείς εκτός των ασθενών με διαβήτη ή με νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Συγχορηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ και αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία ότι σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια ή διαβήτη με βλάβη οργάνου τελικού σταδίου, η συγχορηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ και αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης συνδέεται με υψηλότερη

συχνότητα εμφάνισης υπότασης, συγκοπής, υπερκαλιαιμίας και επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) συγκριτικά με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Ο διπλός αποκλεισμός (π.χ. συνδυάζοντας έναν αναστολέα ΜΕΑ με έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ) πρέπει να περιορίζεται σε εξατομικευμένα καθορισμένα περιστατικά με στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των επιπέδων καλίου και της αρτηριακής πίεσης.

Εστραμουστίνη

Κίνδυνος αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως αγγειονευρωτικό οίδημα (αγγειοοίδημα).

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, (π.χ. τριαμτερένη, αμιλορίδη…), άλατα καλίου:

Υπερκαλιαιμία (δυνητικά θανατηφόρα), ειδικά σε συνδυασμό με νεφρική διαταραχή (προσθετική υπερκαλιαιμική δράση).

Ο συνδυασμός της περινδοπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν παρόλα αυτά η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και σε συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού. Για τη χρήση της σπιρονολακτόνης στην καρδιακή ανεπάρκεια, βλ. παρακάτω.

Λίθιο:

Αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και τοξικότητα (σοβαρή νευροτοξικότητα) έχουν αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ. Ο συνδυασμός περινδοπρίλης με λίθιο δε συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδεικνύεται απαραίτητος, συνιστάται προσεκτικός έλεγχος των επιπέδων λιθίου στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση που απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή

Αντιδιαβητικοί παράγοντες (ινσουλίνες, από στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες) Επιδημιολογικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλίνες, από στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες) ενδέχεται να

προκαλέσει αυξημένη υπογλυκαιμική δράση με κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το φαινόμενο αυτό είναι πιο πιθανό να εκδηλωθεί κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας συνδυασμού και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Μη καλιοσυντηρητικά διουρητικά

Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά και ιδίως εκείνοι που παρουσιάζουν μείωση του όγκου αίματος και/ή άλατος, ενδέχεται να εμφανίσουν υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης μετά την έναρξη θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ. Η πιθανότητα υποτασικής δράσης μπορεί να μειωθεί με διακοπή του διουρητικού, αυξάνοντας τον όγκο αίματος ή την πρόσληψη άλατος πριν την έναρξη της θεραπείας με χαμηλές και προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις περινδοπρίλης.

Στην αρτηριακή υπέρταση, όταν η προηγούμενη διουρητική θεραπεία μπορεί να έχει προκαλέσει μείωση άλατος/όγκου αίματος, είτε πρέπει να διακόπτεται το διουρητικό πριν την έναρξη χορήγησης αναστολέα ΜΕΑ, όπου μπορεί στη συνέχεια να χορηγηθεί εκ νέου ένα μη καλιοσυντηρητικό διουρητικό, είτε πρέπει να ξεκινά η χορήγηση αναστολέα ΜΕΑ σε χαμηλή δοσολογία και να αυξάνεται προοδευτικά.

Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια όπου λαμβάνεται θεραπεία με διουρητικό, η χορήγηση αναστολέα ΜΕΑ πρέπει να ξεκινά σε πολύ χαμηλή δοσολογία, ει δυνατόν αφότου μειωθεί η δοσολογία του συνδυαζόμενου μη καλιοσυντηρητικού διουρητικού.

Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία (επίπεδα κρεατινίνης) κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (επλερενόνη, σπιρονολακτόνη)

Με επλερενόνη ή σπιρονολακτόνη σε δόσεις μεταξύ 12,5 mg έως 50 mg την ημέρα και με χαμηλές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ:

Στη θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας κατηγορίας II-IV (NYHA) με κλάσμα εξώθησης <40% και προηγούμενη αγωγή με αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά της αγκύλης, υφίσταται κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, δυνάμει θανατηφόρας, ιδιαίτερα σε περίπτωση μη τήρησης των συνταγογραφικών συστάσεων του συνδυασμού αυτού.

Πριν την έναρξη χορήγησης του συνδυασμού, να ελέγχεται η απουσία υπερκαλιαιμίας και νεφρικής δυσλειτουργίας.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση της καλιαιμίας και της κρεατιναιμίας, αρχικά μία φορά την εβδομάδα κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος ≥ 3 g/ημέρα

Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε αντιφλεγμονώδη δοσολογικά σχήματα, αναστολείς της COX-2 και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) μπορεί να συμβεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, και σε αύξηση του καλίου ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα πτωχή νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά.

Ταυτόχρονη χρήση που απαιτεί κάποια προσοχή

Συμπαθομιμητικά

Τα συμπαθομιμητικά μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ.

Χρυσός

Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (τα συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη του προσώπου, ναυτία, έμετο και υπόταση) έχουν σπάνια αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ενέσιμο χρυσό (αουροθειομαλικό νάτριο) και ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της περινδοπρίλης.

Σχετικές με την αμλοδιπίνη Ταυτόχρονη χρήση μη συνιστώμενη:

Δαντρολένιο (έγχυση): Σε ζώα, μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και δια της ενδοφλέβιας οδού δαντρολενίου παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατέρρειψη σε συνδυασμό με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται να αποφεύγεται η συγχορήγηση αποκλειστών διαύλων ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας.

Επαγωγείς του CYP3A4: Με τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Συνεπώς, πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να εξετάζεται το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, ιδίως με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, υπερικόν το διάτρητον).

Αναστολείς του CYP3A4: Η ταυτόχρονη χρήση αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, μακρολίδια όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική έκφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διαφοροποιήσεων ενδέχεται να είναι πιο έντονη στους ηλικιωμένους. Συνεπώς μπορεί να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και ρύθμιση της δόσης.

Υφίσταται αυξημένος κίνδυνος υπότασης σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη με αμλοδιπίνη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών όταν η αμλοδιπίνη συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη.

Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη:

Η επίδραση της αμλοδιπίνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική στην αντιυπερτασική δράση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.

Τακρόλιμους: Υφίσταται κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα κατά τη συγχορήγηση με αμλοδιπίνη. Προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα από τακρόλιμους, η χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει τακρόλιμους απαιτεί παρακολούθηση των επίπεδων τακρόλιμους στο αίμα και ρύθμιση της δόσης της τακρόλιμους όπου κρίνεται αναγκαίο.

Μηχανιστικός Στόχος των Αναστολέων (mTOR) της Ραπαμυκίνης: Οι αναστολείς mTOR, όπως οι σιρόλιμους, τεμσιρόλιμους και εβερόλιμους αποτελούν υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Κατά την ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς mTOR, η αμλοδιπίνη ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε αναστολείς mTOR.

Κυκλοσπορίνη: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με την κυκλοσπορίνη και την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς εξαιρουμένων των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, όπου παρατηρήθηκαν ποικίλες αυξήσεις των κατώτατων συγκεντρώσεων (κατά μέσο όρο 0 - 40%) της κυκλοσπορίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λαμβάνουν αμλοδιπίνη και να γίνονται μειώσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης εάν είναι απαραίτητο.

Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση κατά 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη συγκριτικά με τη σιμβαστατίνη ως μονοθεραπεία. Να περιορίζεται η δόσης της σιμβαστατίνης έως τα 20 mg ημερησίως, σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη.

Άλλοι συνδυασμοί:

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης, της βαρφαρίνης.

Η χορήγηση αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ δεν συνιστάται καθώς μπορεί να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα σε ορισμένους ασθενείς με αποτέλεσμα αυξημένη επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Σχετικές με το Aperneva:

Βακλοφαίνη: Αυξημένη αντιυπερτασική δράση. Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και ρύθμιση της δοσολογίας του αντιυπερτασικού, εάν είναι απαραίτητο.

Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη:

• Αντιυπερτασικοί παράγοντες (όπως β-αποκλειστές) και αγγειοδιασταλτικά:

• Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων ενδέχεται να αυξήσει την υποτασική δράση της περινδοπρίλης και της αμλοδιπίνης.

• Η ταυτόχρονη χρήση με νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρώδη ή άλλα αγγειοδιασταλτικά ενδέχεται να μειώσει περαιτέρω την αρτηριακή πίεση και πρέπει επομένως να εξετάζεται με προσοχή.

• Κορτικοστεροειδή, τετρακοσακτίδη: μείωση της αντιυπερτασικής δράσης (κατακράτηση άλατος και ύδατος λόγω των κορτικοστεροειδών).

• Άλφα-αποκλειστές (πραζοσίνη, αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, ταμσουλοσίνη, τεραζοσίνη): αυξημένη αντιυπερτασική δράση και αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.

• Αμιφοστίνη: ενδέχεται να ενισχύσει την αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης.

• Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/αντιψυχωσικά/αναισθητικά: αυξημένη αντιυπερτασική δράση και αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.

Λόγω των επιδράσεων στην κύηση και τη γαλουχία των επιμέρους συστατικών αυτού του προϊόντος συνδυασμού:

Το Aperneva δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης. Το Aperneva αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης.

Το Aperneva δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Συνεπώς πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με το Aperneva, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία αυτής της θεραπείας για τη μητέρα.

Κύηση

Σχετικά με την περινδοπρίλη

Οι επιδημιολογικές ενδείξεις αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν έχουν οδηγήσει σε σαφή συμπεράσματα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ κρίνεται σημαντική. Όταν διαγιγνώσκεται κύηση, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να σταματά αμέσως και, εάν ενδείκνυται, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Είναι γνωστό ότι η έκθεση σε θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (Βλ. παράγραφο 5.3).

Σε περίπτωση που έχει συμβεί έκθεση σε αναστολέα ΜΕΑ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Σχετικά με την αμλοδιπίνη

Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της κύησης στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί.

Σε μελέτες ζώων, παρατηρήθηκε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση της αμλοδιπίνης κατά τη διάρκεια της κύησης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει άλλη πιο ασφαλής εναλλακτική και όταν η ίδια η ασθένεια ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο για τη μητέρα και το έμβρυο.

Θηλασμός

Σχετικά με την περινδοπρίλη

Λόγω του ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της περινδοπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Aperneva δεν συνιστάται και είναι προτιμότερες εναλλακτικές αγωγές με καλύτερα τεκμηριωμένα προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού, κυρίως κατά το θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Σχετικά με την αμλοδιπίνη

Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με ένα διατεταρτημοριακό εύρος 3–7%, με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί η θεραπεία με αμλοδιπίνη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με αμλοδιπίνη για τη μητέρα.

Γονιμότητα

Σχετικά με την περινδοπρίλη

Δεν υπήρξε επίδραση στην αναπαραγωγική ικανότητα ή στη γονιμότητα.

Σχετικά με την αμλοδιπίνη

Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου. Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή σχετικά με τη δυνητική επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη με επίμυες, διαπιστώθηκαν δυσμενείς επιδράσεις στη γονιμότητα των αρρένων (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Aperneva στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς υποφέρουν από ζάλη, κεφαλαλγία, κόπωση, εξάντληση ή ναυτία, ενδέχεται να επηρεαστεί η ικανότητα αντίδρασής τους. Συνιστάται προσοχή, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας.

α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις με περινδοπρίλη και αμλοδιπίνη, όταν χορηγούνται ξεχωριστά, είναι: οίδημα, υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία (ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας), δυσγευσία, παραισθησία, οπτική διαταραχή (περιλαμβανομένης της διπλωπίας), εμβοές,

ίλιγγος, αίσθημα παλμών, έξαψη, υπόταση (και επιδράσεις που σχετίζονται με υπόταση), δύσπνοια, βήχας, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, δυσπεψία, μεταβολή στις συνήθειες του εντέρου, διάρροια, δυσκοιλιότητα, κνησμός, εξάνθημα, διόγκωση αρθρώσεων (πρήξιμο αστραγάλων), μυϊκοί σπασμοί, κόπωση, εξασθένιση.

β. Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα:

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με περινδοπρίλη ή αμλοδιπίνη χορηγούμενων ξεχωριστά και έχουν καταταχθεί με βάση την ταξινόμηση MedDRA ανά οργανικό σύστημα και με βάση την ακόλουθη συχνότητα εμφάνισης:

- Πολύ συχνές (≥1/10)

- Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

- Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

- Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

• Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

• Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

* Συχνότητα που υπολογίστηκε από κλινικές δοκιμές για ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν μέσω αυτόματης αναφοράς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337,

Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για υπερδοσολογία με το Aperneva στον άνθρωπο.

Για την αμλοδιπίνη, η εμπειρία σχετικά με την εκ προθέσεως υπερδοσολογία στον άνθρωπο είναι περιορισμένη.

Συμπτώματα: τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η λήψη υπερβολικής δόσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε έντονη περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανώς σε αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί σημαντική και δυνητικά παρατεταμένη συστηματική υπόταση έως και εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.

Αντιμετώπιση: η κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης απαιτεί δραστική υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, περιλαμβανομένων συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωσης των κάτω άκρων και εστίασης της προσοχής στον όγκο των κυκλοφορούντων υγρών και στην αποβολή ούρων.

Ένας αγγειοσυσπαστικός παράγοντας μπορεί να είναι χρήσιμος για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει αντένδειξη για τη χρήση του. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου μπορεί να αποβεί επωφελής όσον αφορά στην αναστροφή των επιδράσεων από τον αποκλεισμό των διαύλων ασβεστίου.

Η πλύση στομάχου μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη σε ορισμένες περιπτώσεις.. Έχει δειχθεί, ότι η χορήγηση ενεργού άνθρακα σε υγιείς εθελοντές μέχρι και 2 ώρες μετά τη λήψη αμλοδιπίνης 10 mg μειώνει το ρυθμό απορρόφησης της αμλοδιπίνης.

Καθώς η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό με πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοδιύλυση δεν είναι πιθανό να αποβεί επωφελής.

Για την περινδοπρίλη, διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Τα συμπτώματα που συνδέονται με υπερδοσολογία αναστολέων ΜΕΑ μπορεί να περιλαμβάνουν υπόταση, κυκλοφορική καταπληξία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, νεφρική ανεπάρκεια, υπεραερισμό, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, βραδυκαρδία, ζάλη, άγχος και βήχα.

Η συνιστώμενη αγωγή για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται σε ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος φυσιολογικού ορού. Εάν εκδηλωθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται σε θέση προς αντιμετώπιση της καταπληξίας. Πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο αγωγής με έγχυση αγγειοτενσίνης ΙΙ και/ή ενδοφλέβιων κατεχολαμινών, εφ’ όσον αυτά είναι διαθέσιμα. Η περινδοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί από τη συστηματική κυκλοφορία με αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4). Για τη βραδυκαρδία που είναι ανθεκτική σε θεραπεία, συνιστάται αντιμετώπιση με βηματοδότη. Πρέπει να παρακολουθούνται αδιαλείπτως τα ζωτικά σημεία, οι συγκεντρώσεις των ηλεκτρολυτών και της κρεατινίνης στον ορό.