Το Dasatinib/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με:

• προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) στη χρόνια φάση, θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+).

• ΧΜΛ στη χρόνια, ταχέως εξελισσόμενη ή βλαστική φάση με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένης και εκείνης με ιματινίμπη.

• Ph+ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) και με λεμφοειδή βλαστική ΧΜΛ με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία.

  Το Dasatinib/Teva ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με:

• προσφάτως διαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση ή Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία συμπεριλαμβανομένης και εκείνης με ιματινίμπη.

• προσφάτως διαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από γιατρό έμπειρο στη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενών με λευχαιμία.

Δοσολογία

Ενήλικοι ασθενείς

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ΧΜΛ σε χρόνια φάση είναι 100 mg δασατινίμπη μία φορά την ημέρα.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ταχέως εξελισσόμενη, μυελογενή ή λεμφοειδή βλαστικής φάσης (προχωρημένης φάσης) ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ, είναι 140 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός (Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση και Ph+ ΟΛΛ)

Η δόση για παιδιά και εφήβους στηρίζεται στο σωματικό βάρος (βλέπε Πίνακα 1). Η δασατινίμπη χορηγείται από στόματος μία φορά την ημέρα σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Dasatinib/Teva ή μιας κόνεως για πόσιμο εναιώρημα. Η δόση θα πρέπει να υπολογίζεται εκ νέου κάθε 3 μήνες βάσει μεταβολών στο σωματικό βάρος ή συχνότερα, εάν είναι απαραίτητο. Το δισκίο δε συνιστάται για ασθενείς που έχουν σωματικό βάρος λιγότερο από 10 kg. Για αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια κόνις για πόσιμο εναιώρημα. Σύσταση αύξησης ή μείωσης της δοσολογίας στηρίζεται στην ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Dasatinib/Teva στη θεραπεία παιδιών ηλικίας κάτω του 1 έτους.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Dasatinib/Teva και η κόνις δασατινίμπης για πόσιμο εναιώρημα δεν είναι βιοϊσοδύναμα. Οι ασθενείς οι οποίοι είναι σε θέση να καταπίνουν δισκία και επιθυμούν να μεταπηδήσουν από κόνιν δασατινίμπης για πόσιμο εναιώρημα στα δισκία Dasatinib/Teva ή οι ασθενείς οι οποίοι δεν είναι σε θέση να καταπίνουν δισκία και επιθυμούν να μεταπηδήσουν από τα δισκία στο πόσιμο εναιώρημα, μπορούν να το κάνουν, υπό την προϋπόθεση ότι ακολουθούνται οι ορθές συστάσεις χορήγησης για τη δοσολογική μορφή.

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση έναρξης των δισκίων Dasatinib/Teva σε παιδιατρικούς ασθενείς αναφέρεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Δοσολογία των δισκίων Dasatinib/Teva για παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση ή Ph+ ΟΛΛ

α Το δισκίο δε συνιστάται για ασθενείς που έχουν σωματικό βάρος λιγότερο από 10 kg. Για αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια κόνις για πόσιμο εναιώρημα.

Διάρκεια θεραπείας

Στις κλινικές μελέτες, η θεραπεία με δασατινίμπη σε ενήλικους με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση, ταχέως εξελισσόμενη, μυεολογενή ή λεμφοειδή βλαστικής φάσης (προχωρημένης φάσης) ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ και παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μέχρι να μην είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή. Το αποτέλεσμα της διακοπής της θεραπείας στην μακροπρόθεσμη έκβαση της νόσου μετά την επίτευξη κυτταρογενετικής ή μοριακής ανταπόκρισης [συμπεριλαμβανομένης της πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR), της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR) και της MR4.5] δεν έχει ερευνηθεί.

Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με δασατινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ χορηγήθηκε συνεχόμενα και προστέθηκε σε διαδοχικούς κύκλους κύριας χημειοθεραπείας, για μέγιστο διάστημα δύο χρόνων. Σε ασθενείς που υποβάλλονται ακολούθως σε μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, το Dasatinib/Teva μπορεί να χορηγηθεί για έναν επιπλέον χρόνο μετά τη μεταμόσχευση.

Για να επιτευχθεί η συνιστώμενη δοσολογία, το Dasatinib/Teva διατίθεται σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 20 mg, 50 mg, 70 mg και 100 mg ή μια κόνις δασατινίμπης για πόσιμο εναιώρημα είναι επίσης διαθέσιμη. Σύσταση αύξησης ή μείωσης της δοσολογίας στηρίζεται στην ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς.

Αύξηση της δόσης

Σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+ ΟΛΛ, η αύξηση της δόσης στα 140 mg μία φορά την ημέρα (χρόνιας φάσης ΧΜΛ) ή 180 mg μία φορά την ημέρα (προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ) επετράπη σε ασθενείς που δεν πέτυχαν αιματολογική ή κυτταρογενετική ανταπόκριση με τη συνιστώμενη δόση έναρξης.

Οι ακόλουθες κλιμακώσεις της δόσης που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 συνιστώνται σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση που δεν επιτυγχάνουν αιματολογική, κυτταρογενετική και μοριακή ανταπόκριση στα συνιστώμενα χρονικά σημεία, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας, και οι οποίοι ανέχονται τη θεραπεία.

Πίνακας 2: Κλιμάκωση της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση

Κλιμάκωση της δόσης δε συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς το Dasatinib/Teva χορηγείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Προσαρμογή δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Μυελοκαταστολή

Σε κλινικές μελέτες, η μυελοκαταστολή αντιμετωπίστηκε με διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας. Η μετάγγιση αιμοπεταλίων και ερυθροκυττάρων χρησιμοποιήθηκαν όπως άρμοζε. Σε ασθενείς με ανθεκτική μυελοκαταστολή, έχει χρησιμοποιηθεί αιμοποιητικός αυξητικός παράγων. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για τις προσαρμογές της δόσης στους ενήλικες συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και στους παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση στον Πίνακα 4. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ που αντιμετωπίζονται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία αναφέρονται σε ξεχωριστή παράγραφο, η οποία παρατίθεται μετά τους πίνακες.

Πίνακας 3: Προσαρμογές δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία σε ενήλικες

AΑΟ: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Πίνακας 4: Προσαρμογές δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση

ΑΑΟ: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

*δε διατίθεται δισκίο χαμηλότερης δόσης

Για παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση, εάν επανεμφανιστεί ουδετεροπενία ή θρομβοπενία βαθμού ≥3 κατά τη διάρκεια πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (CHR), η θεραπεία με Dasatinib/Teva θα πρέπει να διακόπτεται και μπορεί να ξαναρχίσει μεταγενέστερα σε μειωμένη δόση. Προσωρινές μειώσεις της δόσης για ενδιάμεσων βαθμών κυτταροπενία και ανταπόκριση της νόσου πρέπει να εφαρμόζονται όπως απαιτείται.

Για παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε περιπτώσεις εμφάνισης αιματολογικών τοξικοτήτων βαθμού 1 έως 4. Εάν η ουδετεροπενία και/ή θρομβοπενία οδηγήσουν σε καθυστέρηση του επόμενου κύκλου θεραπείας για διάστημα μεγαλύτερο των 14 ημερών, η θεραπεία με Dasatinib/Teva θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει μεταγενέστερα στο ίδιο δοσολογικό επίπεδο μόλις ξεκινήσει ο επόμενος κύκλος θεραπείας. Σε περίπτωση που η ουδετεροπενία και/ή η θρομβοπενία εμμένουν και ο επόμενος κύκλος θεραπείας καθυστερήσει για επιπλέον 7 ημέρες, θα πρέπει να διεξάγεται αξιολόγηση του μυελού των οστών για την αξιολόγηση της κυτταροβρίθειας και του ποσοστού των βλαστών. Εάν η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών είναι <10%, η θεραπεία με Dasatinib/Teva θα πρέπει να διακόπτεται μέχρι οι τιμές του ΑΑΟ να επανέλθουν σε >500/μL (0,5 x 10⁹/L), οπότε και η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου σε πλήρη δόση. Εάν η κυτταροβρίθεια του μυελού των οστών είναι >10%, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με Dasatinib/Teva.

Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Εάν αναπτυχθεί μία μέτρια μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια 2ου βαθμού με τη δασατινίμπη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να επιλυθεί ή να επανέλθει στην αρχική κατάσταση. Η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίσει με την ίδια δόση εάν αυτό είναι το πρώτο περιστατικό και η δόση θα πρέπει να μειωθεί εάν πρόκειται για επαναλαμβανόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια. Εάν αναπτυχθεί σοβαρή μη αιματολογική ανεπιθύμητη ενέργεια 3ου ή 4ου βαθμού με τη δασατινίμπη, η θεραπεία πρέπει να σταματήσει μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να επιλυθεί.

Ακολούθως, η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί όπως αρμόζει με μειωμένη δόση εξαρτώμενη από τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας. Για ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ που έλαβαν 100 mg

μία φορά την ημέρα, συνιστάται η μείωση της δόσης σε 80 mg μία φορά την ημέρα με περαιτέρω μείωση από 80 mg σε 50 mg μία φορά την ημέρα, αν απαιτείται. Για ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ που έλαβαν 140 mg μία φορά την ημέρα, συνιστάται η μείωση της δόσης σε 100 mg μία φορά την ημέρα με περαιτέρω μείωση από 100 mg μία φορά την ημέρα σε 50 mg μία φορά την ημέρα, αν απαιτείται. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ με μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να ακολουθούνται οι συστάσεις για τη μείωση της δόσης λόγω αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται παραπάνω. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ με μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αν απαιτείται, θα πρέπει να πραγματοποιείται μείωση της δόσης κατά ένα δοσολογικό επίπεδο, σύμφωνα με τις συστάσεις για τη μείωση της δόσης λόγω αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών που περιγράφονται παραπάνω.

Υπεζωκοτική συλλογή

Εάν διαγνωστεί υπεζωκοτική συλλογή, η δασατινίμπη πρέπει να διακόπτεται μέχρι ο ασθενής να εξεταστεί, να γίνει ασυμπτωματικός ή να επανέλθει στην αρχική κατάσταση. Εάν δε βελτιωθεί το επεισόδιο σε περίπου μία εβδομάδα, πρέπει να εξετάζεται η χρήση διουρητικών ή κορτικοστεροειδών ή και των δύο εκ παραλλήλου (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Μετά από την επίλυση του πρώτου επεισοδίου, πρέπει να εξετάζεται η επαναφορά της δασατινίμπης στο ίδιο επίπεδο δόσης. Μετά από την επίλυση ενός επόμενου επεισοδίου, η χορήγηση της δασατινίμπης θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου με μία μείωση της αρχικής δόσης. Μετά από την επίλυση ενός σοβαρού επεισοδίου (3ου ή 4ου βαθμού), μπορεί να συνεχιστεί η θεραπεία σωστά με μειωμένη δόση ανάλογα με τη σοβαρότητα της αρχικής ανεπιθύμητης ενέργειας.

Μείωση της δόσης για ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4

Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων CYP3A4, χυμού γκρέιπφρουτ και Dasatinib/Teva θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5). Εάν είναι δυνατό, θα πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών φαρμάκων με καθόλου ή ελάχιστη δυνατή πιθανότητα αναστολής ενζύμων. Εάν το Dasatinib/Teva πρέπει να χορηγηθεί με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης σε:

• 40 mg την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν 140 mg την ημέρα.

• 20 mg την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν 100 mg την ημέρα.

• 20 mg την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν 70 mg την ημέρα.

Για τους ασθενείς που λαμβάνουν 60 mg ή 40 mg την ημέρα, εξετάστε το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της δόσης του Dasatinib/Teva έως την οριστική διακοπή του αναστολέα του CYP3A4 ή τη μετάβαση σε χαμηλότερη δόση με ένα σκεύασμα κόνεως για πόσιμο εναιώρημα. Πριν από την εκ νέου έναρξη του Dasatinib/Teva επιτρέψτε μία περίοδο έκπλυσης διάρκειας 1 εβδομάδας περίπου μετά τη διακοπή του αναστολέα.

Αυτές οι μειωμένες δόσεις του Dasatinib/Teva προβλέπεται ότι θα οδηγήσουν σε προσαρμογή της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) στο εύρος που παρατηρείται χωρίς αναστολείς του CYP3A4. Ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 δε διατίθενται κλινικά δεδομένα με αυτές τις προσαρμογές της δόσης. Σε περίπτωση που μετά τη μείωση της δόσης το Dasatinib/Teva δεν είναι ανεκτό, διακόψτε οριστικά τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 ή διακόψτε προσωρινά το Dasatinib/Teva έως την οριστική διακοπή του αναστολέα. Πριν από την αύξηση της δόσης του Dasatinib/Teva επιτρέψτε μία περίοδο έκπλυσης διάρκειας 1 εβδομάδας περίπου μετά τη διακοπή του αναστολέα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στους ασθενείς αυτούς, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές που να οφείλονται στην ηλικία. Καμία ειδική σύσταση δόσης δεν είναι απαραίτητη για τους ηλικιωμένους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης. Ωστόσο, το Dasatinib/Teva πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δε διεξήχθησαν κλινικές μελέτες με τη δασατινίμπη σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (στη μελέτη σε ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ εξαιρέθηκαν ασθενείς με συγκέντρωση κρεατινίνης ορού > 3 φορές πάνω από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους και σε μελέτες σε ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη εξαιρέθηκαν ασθενείς με συγκέντρωση κρεατινίνης ορού > 1,5 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους). Καθώς η νεφρική κάθαρση της δασατινίμπης και των μεταβολιτών της είναι < 4%, μία μείωση της ολικής κάθαρσης σώματος δεν αναμένεται στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Τρόπος χορήγησης

Το Dasatinib/Teva πρέπει να χορηγείται από στόματος.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να θρυμματίζονται, να κόβονται ή να μασώνται προκειμένου να διατηρείται η δοσολογική συνέπεια και να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος έκθεσης του δέρματος^. πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν πρέπει να διαλύονται, καθώς η έκθεση σε ασθενείς που λαμβάνουν ένα διαλυμένο δισκίο είναι χαμηλότερη σε σύγκριση με τους ασθενείς που καταπίνουν ένα ολόκληρο δισκίο. Το Dasatinib/Teva μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς φαγητό και πρέπει να λαμβάνεται σταθερά είτε το πρωί είτε το βράδυ (βλέπε παράγραφο 5.2). Μία κόνις για πόσιμο εναιώρημα διατίθεται επίσης για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία. Το Dasatinib/Teva δεν πρέπει να λαμβάνεται με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κλινικά σχετιζόμενες αλληλεπιδράσεις

Η δασατινίμπη είναι υπόστρωμα και αναστολέας του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Συνεπώς, υπάρχει πιθανότητα αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται ταυτόχρονα τα οποία μεταβολίζονται κυρίως από ή τροποποιούν τη δράση του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χρήση δασατινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων ή ουσιών που αναστέλλουν ισχυρά το CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη, τελιθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη δασατινίμπη. Γι’ αυτό, σε ασθενείς που λαμβάνουν δασατινίμπη, δε συνιστάται συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χρήση δασατινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν Hypericum perforatum, γνωστό και ως υπερικό) μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στη δασατινίμπη, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας. Συνεπώς, για τους ασθενείς που παίρνουν δασατινίμπη, πρέπει να επιλέγονται για συγχορήγηση εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χρήση δασατινίμπης και ενός υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, απαιτείται προσοχή όταν η δασατινίμπη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP3A4 περιορισμένου θεραπευτικού δείκτη, όπως αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, βεπριδίλη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση δασατινίμπης και ενός ανταγωνιστή ισταμίνης-2 (H2) (π.χ. φαμοτιδίνη), αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη), ή υδροξειδίου του αργιλίου/υδροξειδίου του μαγνησίου μπορεί να μειώσουν την έκθεση στη δασατινίμπη. Συνεπώς, οι ανταγωνιστές H2 και οι

αναστολείς της αντλίας πρωτονίων δε συνιστώνται και τα προϊόντα υδροξειδίου του αργιλίου/υδροξειδίου του μαγνησίου πρέπει να χορηγούνται μέχρι 2 ώρες πριν από, έως δύο ώρες μετά τη χορήγηση δασατινίμπης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τα αποτελέσματα μίας φαρμακοκινητικής μελέτης μιας δόσης, ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορούν να λάβουν τη συνιστώμενη δόση έναρξης (βλέπε παράγραφο 5.2). Λόγω των περιορισμών αυτής της κλινικής μελέτης, συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται δασατινίμπη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με δασατινίμπη σχετίζεται με αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Η εμφάνισή τους είναι πιο πρώιμη και πιο συχνή σε ασθενείς σε προχωρημένη φάση ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ παρά σε χρόνιας φάσης ΧΜΛ. Πλήρης αιματολογική εξέταση (CBC) πρέπει να γίνεται εβδομαδιαίως για τους 2 πρώτους μήνες, και μηνιαίως στη συνέχεια, ή όπως επιβάλλεται κλινικά, σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ οι οποίοι λαμβάνουν μονοθεραπεία με δασατινίμπη. Πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις (CBCs) πρέπει να γίνονται κάθε 2 εβδομάδες για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες ή όπως επιβάλλεται κλινικά, σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ που αντιμετωπίζονται με δασατινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, οι CBCs θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη κάθε κύκλου χημειοθεραπείας, καθώς και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις. Κατά τη διάρκεια των κύκλων χημειοθεραπείας παγίωσης, οι CBCs θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 ημέρες έως την αποδρομή (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Η μυελοκαταστολή είναι γενικά αναστρέψιμη και συνήθως αντιμετωπίζεται σταματώντας παροδικά τη δασατινίμπη ή με μείωση της δόσης.

Αιμορραγία

Σε ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ (n=548), 5 ασθενείς (1%) που έλαβαν δασατινίμπη είχαν αιμορραγία 3ου ή 4ου βαθμού. Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση δασατινίμπης (n=304), σοβαρή αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) παρουσιάστηκε στο 1% των ασθενών. Μία περίπτωση ήταν θανατηφόρος και σχετίστηκε με θρομβοπενία 4ου βαθμού σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (CTC).

Γαστρεντερική αιμορραγία 3ου ή 4ου βαθμού παρουσιάστηκε στο 6% των ασθενών με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ και απαίτησε σε γενικές γραμμές διακοπές της θεραπείας και μεταγγίσεις. Άλλη αιμορραγία 3ου ή 4ου βαθμού παρουσιάστηκε στο 2% των ασθενών με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ. Οι περισσότερες σχετιζόμενες με αιμορραγία ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτούς τους ασθενείς συνδέθηκαν τυπικά με θρομβοπενία 3ου ή 4ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.8). Επιπλέον, in vitro και in vivo προσδιορισμοί αιμοπεταλίων υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με δασατινίμπη επηρεάζει αντιστρεπτά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων.

Πρέπει να δίδεται προσοχή εάν οι ασθενείς πρέπει να παίρνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή αντιπηκτικά.

Κατακράτηση υγρών

Η δασατινίμπη σχετίζεται με την κατακράτηση υγρών. Στην κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ, αναφέρθηκε κατακράτηση υγρών 3ου ή 4ου βαθμού σε 13 ασθενείς (5%) στις ομάδες που έλαβαν δασατινίμπη και σε 2 ασθενείς (1%) στην ομάδα που έλαβε ιματινίμπη μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών (βλέπε παράγραφο 4.8). Από όλους τους ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ που έλαβαν δασατινίμπη, σοβαρή κατακράτηση υγρών παρουσιάστηκε σε 32 ασθενείς (6%) που έλαβαν δασατινίμπη στη συνιστώμενη δόση (n=548). Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ που έλαβαν δασατινίμπη στη συνιστώμενη δόση (n=304), κατακράτηση υγρών 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκε στο 8% των ασθενών, περιλαμβανομένης υπεζωκοτικής και περικαρδιακής συλλογής 3ου ή 4ου βαθμού που αναφέρθηκαν στο 7% και στο 1% των ασθενών, αντιστοίχως. Σε αυτούς τους ασθενείς, πνευμονικό οίδημα και πνευμονική υπέρταση 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν το κάθε ένα στο 1% των ασθενών.

Ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα που υποδεικνύουν υπεζωκοτική συλλογή όπως δύσπνοια ή ξηρό βήχα πρέπει να αξιολογούνται με ακτινογραφία θώρακα. Η σοβαρή υπεζωκοτική συλλογή 3ου ή 4ου βαθμού, μπορεί να απαιτεί παρακέντηση θώρακος και θεραπεία με οξυγόνο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατακράτησης υγρών αντιμετωπίστηκαν τυπικά με υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν διουρητικά και βραχείας διάρκειας χορηγήσεις στεροειδών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8). Οι ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι πιθανότερο να εμφανίσουν υπεζωκοτική συλλογή, δύσπνοια, βήχα, περικαρδιακή συλλογή και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε σχέση με τους ασθενείς μικρότερης ηλικίας και πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις χυλοθώρακα σε ασθενείς που εμφάνισαν υπεζωκοτική συλλογή (βλέπε παράγραφο 4.8).

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ)

Έχει αναφερθεί ΠΑΥ (προ-τριχοειδής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση επιβεβαιωμένη με καθετηριασμό δεξιάς καρδιάς) σε σχέση με τη θεραπεία με δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε αυτές τις περιπτώσεις, αναφέρθηκε ΠΑΥ μετά την έναρξη της θεραπείας με δασατινίμπη, συμπεριλαμβανομένης θεραπείας μετά από περισσότερο από ένα χρόνο.

Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για σημάδια και συμπτώματα της υποκείμενης καρδιοπνευμονικής ασθένειας πριν από την έναρξη της θεραπείας με δασατινίμπη. Θα πρέπει να γίνει ηχοκαρδιογραφία κατά την έναρξη της θεραπείας σε κάθε ασθενή που παρουσιάζει συμπτώματα καρδιακής νόσου και να ληφθεί υπόψη στους ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιακές ή πνευμονικές νόσους. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια ή κόπωση μετά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται για κοινές αιτιολογίες συμπεριλαμβανομένης υπεζωκοτικής συλλογής, πνευμονικού οιδήματος, αναιμίας, ή διήθησης πνεύμονα. Σύμφωνα με τις συστάσεις για τη διαχείριση των μη-αιματολογικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.2), η δόση της δασατινίμπης θα πρέπει να ελαττωθεί ή η θεραπεία να διακόπτεται κατά τη διάρκεια αυτής της αξιολόγησης. Εάν δεν βρεθεί κάποια εξήγηση, ή δεν υπάρχει βελτίωση με την ελάττωση ή τη διακοπή της δόσης, η διάγνωση της ΠΑΥ θα πρέπει να αξιολογηθεί. Η διαγνωστική προσέγγιση θα πρέπει να ακολουθήσει πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες. Εάν επιβεβαιωθεί η ΠΑΥ, η δασατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά. Η επανεξέταση θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις πρότυπες κατευθυντήριες οδηγίες. Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις αιμοδυναμικές και κλινικές παραμέτρους σε μερικούς ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ΠΑΥ μετά την διακοπή της θεραπείας με δασατινίμπη.

Παράταση του διαστήματος QT

Τα in vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η δασατινίμπη έχει τη δυνατότητα να παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση (Διάστημα QT) (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε 258 ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη και 258 ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών σε μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ, 1 ασθενής (< 1%) σε κάθε ομάδα ανέφερε παράταση του διαστήματος QTc ως ανεπιθύμητη αντίδραση. Οι διάμεσες μεταβολές σε QTcF από την έναρξη ήταν 3,0 msec σε ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη σε σχέση με 8,2 msec σε ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη. Ένας ασθενής (< 1%) σε κάθε ομάδα παρουσίασε QTcF > 500 msec. Σε 865 ασθενείς με λευχαιμία, στους οποίους χορηγήθηκε δασατινίμπη σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ, οι διάμεσες μεταβολές από την έναρξη στο διάστημα QTc με χρήση της μεθόδου Fridericia (QTcF) ήταν 4-6 msec. Τα άνω όρια εμπιστοσύνης 95% για όλες τις διάμεσες μεταβολές από την έναρξη ήταν < 7 msec (βλέπε παράγραφο 4.8).

Από τους 2.182 ασθενείς με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη που έλαβαν δασατινίμπη σε κλινικές μελέτες, αναφέρθηκε για 15 (1%) ως ανεπιθύμητη αντίδραση η παράταση του QTc. Είκοσι ένας από τους ασθενείς (1%) παρουσίασαν QTcF > 500 msec.

Η δασατινίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν παράταση του QTc. Αυτοί περιλαμβάνουν ασθενείς με υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία, ασθενείς με σύνδρομο συγγενούς παρατεταμένου QT, ασθενείς που παίρνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που οδηγούν σε παράταση του QT, και αθροιστικά υψηλή δόση θεραπείας ανθρακυκλίνης. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθωθούν πριν από τη χορήγηση δασατινίμπης.

Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Η δασατινίμπη μελετήθηκε σε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με 519 ασθενείς με προσφάτως

διαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση, που συμπεριλαμβάνει ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό καρδιακής νόσου. Οι καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας/καρδιακής δυσλειτουργίας, της περικαρδιακής συλλογής, των αρρυθμιών, του αισθήματος παλμών, της παράτασης του διαστήματος QΤ και του εμφράγματος του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου του θανατηφόρου εμφράγματος) αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη. Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ή ιστορικό καρδιακής νόσου. Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, διαβήτης) ή με ιστορικό καρδιακής νόσου (π.χ. προηγούμενη διαδερμική στεφανιαία παράκαμψη, επιβεβαιωμένη στεφανιαία νόσο) θα πρέπει να ελέγχονται προσεχτικά για κλινικά σημάδια ή συμπτώματα που συνδέονται με καρδιακή δυσλειτουργία όπως πόνος στο στήθος, συρρίκνωση αναπνοής, και διαφόρεση.

Εάν δημιουργηθούν αυτά τα κλινικά σημεία ή συμπτώματα, συνιστάται στους γιατρούς να διακόψουν την αγωγή με δασατινίμπη και να εξετάσουν την ανάγκη για εναλλακτική, ειδική για τη ΧΜΛ αγωγή. Μετά από την επίλυση, θα πρέπει να γίνει μία λειτουργική εκτίμηση πριν αρχίσει εκ νέου η θεραπεία με δασατινίμπη. Η δασατινίμπη μπορεί να συνεχίσει εκ νέου στην αρχική δόση για ήπιες/μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες (≤ 2ου βαθμού) και να συνεχίσει με ένα μειωμένο επίπεδο δόσης για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 3ου βαθμού) (βλέπε παράγραφο 4.2). Ασθενείς που συνεχίζουν θεραπεία θα πρέπει να ελέγχονται περιοδικά.

Ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιαγγειακή νόσο δε συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες.

Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΘΜΑ)

Οι BCR-ABL αναστολείς τυροσινικής κινάσης έχουν συσχετιστεί με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ΘΜΑ), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών για τη δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση που τα εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα ασθενούς που λαμβάνει δασατινίμπη συσχετίζονται με την εμφάνιση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας, η θεραπεία με δασατινίμπη θα πρέπει να διακοπεί και να πραγματοποιηθεί πλήρης αξιολόγηση για ΘΜΑ, συμπεριλαμβανομένων των εξετάσεων δραστηριότητας ADAMTS13 και ανίχνευσης αντισωμάτων anti-ADAMTS13 που θα πρέπει να ολοκληρωθούν. Σε περίπτωση που τα αντισώματα anti-ADAMTS13 ανιχνευθούν σε υψηλά επίπεδα σε συνδυασμό με χαμηλή ADAMTS13 δραστηριότητα, δεν πρέπει να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με δασατινίμπη.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό ΗΒV πριν από την έναρξη της θεραπείας με δασατινίμπη. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον ΗΒV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του ΗΒV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με δασατινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Επιδράσεις ως προς την αύξηση και την ανάπτυξη σε παιδιατρικούς ασθενείς

Σε παιδιατρικές δοκιμές της δασατινίμπης σε ανθεκτικούς στην ιματινίμπη/μη ανεκτικούς παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση και σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση που δεν είχαν λάβει θεραπεία μετά από τουλάχιστον 2 χρόνια θεραπείας, σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονταν με την ανάπτυξη και την αύξηση των οστών αναφέρθηκαν σε 6 (4,6%) ασθενείς, μία από τις οποίες ήταν σοβαρή σε ένταση (βαθμού 3 επιβράδυνση ανάπτυξης). Αυτές οι 6 περιπτώσεις περιλάμβαναν καθυστερημένη σύγκλιση των επιφύσεων, οστεοπενία, καθυστέρηση της αύξησης και γυναικομαστία (βλέπε παράγραφο 5.1). Αυτά τα αποτελέσματα είναι δύσκολο να ερμηνευτούν στο πλαίσιο χρόνιων νόσων όπως η ΧΜΛ και

απαιτούν μακροχρόνια παρακολούθηση.

Σε παιδιατρικές δοκιμές δασατινίμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ μετά από θεραπεία μέγιστης διάρκειας 2 χρόνων, σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονταν με την ανάπτυξη και την αύξηση των οστών αναφέρθηκαν σε 1 (0,6%) ασθενή. Επρόκειτο για περιστατικό οστεοπενίας βαθμού 1.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δασατινίμπη σε κλινικές δοκιμές έχει παρατηρηθεί καθυστέρηση της ανάπτυξης (βλέπε παράγραφο 4.8). Mετά από θεραπεία μέγιστης διάρκειας 2 χρόνων, παρατηρήθηκε μια πτωτική τάση στο αναμενόμενο ύψος, στο ίδιο βαθμό που παρατηρήθηκε με τη χρήση χημειοθεραπείας μόνο, χωρίς να επηρεαστεί το αναμενόμενο βάρος και ΔΜΣ και χωρίς συσχέτιση με ορμονικές ανωμαλίες ή άλλες εργαστηριακές παραμέτρους. Συνιστάται παρακολούθηση της αύξησης και της ανάπτυξης των οστών σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Έκδοχα

Λακτόζη

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 131,3 mg μονοϋδρικής λακτόζης ανά μία ημερήσια δόση των 100 mg, και 183,8 mg μονοϋδρικής λακτόζης ανά μία ημερήσια δόση των 140 mg (δύο δισκία των 70 mg). Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της δασατινίμπης στο πλάσμα Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η δασατινίμπη είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Ταυτόχρονη χρήση δασατινίμπης και φαρμακευτικών προϊόντων ή ουσιών που αναστέλλουν ισχυρά το CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ριτοναβίρη, τελιθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ) μπορεί να αυξάνει την έκθεση στη δασατινίμπη. Γι’ αυτό, σε ασθενείς που λαμβάνουν

δασατινίμπη, δε συνιστάται χορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, η σύνδεση της δασατινίμπης σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 96% με βάση πειράματα in vitro. Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση της αλληλεπίδρασης της δασατινίμπης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που συνδέονται με πρωτεΐνες. Η δυνατότητα αντικατάστασης, καθώς και η κλινική της σημασία, είναι άγνωστες.

Δραστικές ουσίες που μπορεί να μειώνουν τις συγκεντρώσεις της δασατινίμπης στο πλάσμα

Όταν η δασατινίμπη χορηγήθηκε μετά από 8 καθημερινές βραδινές χορηγήσεις 600 mg ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της δασατινίμπης μειώθηκε κατά 82%. Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δράση του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή Hypericum perforatum, γνωστό και ως υπερικό) μπορεί να αυξήσουν το μεταβολισμό και να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της δασατινίμπης στο πλάσμα.

Συνεπώς, ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με δασατινίμπη δε συνιστάται. Σε ασθενείς στους οποίους ενδείκνυται ριφαμπικίνη ή άλλοι επαγωγείς του CYP3A4, πρέπει να χρησιμοποιούνται εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα με χαμηλότερο δυναμικό επαγωγής του ενζύμου. Επιτρέπεται η ταυτόχρονη χρήση δεξαμεθαζόνης, ενός ασθενούς επαγωγέα του CYP3A4, με δασατινίμπη. Κατά την ταυτόχρονη χρήση δεξαμεθαζόνης προβλέπεται μείωση της AUC της δασατινίμπης κατά 25%, η οποία δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική.

Ανταγωνιστές ισταμίνης-2 και αναστολείς αντλίας πρωτονίων

Η μακροπρόθεσμη καταστολή της έκκρισης γαστρικών υγρών από τους ανταγωνιστές του H2 ή τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (π.χ. φαμοτιδίνη και ομεπραζόλη) είναι πιθανό να μειώσουν την

έκθεση στη δασατινίμπη. Σε μία μελέτη μιας δόσης σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση φαμοτιδίνης 10 ώρες πριν από μια δόση δασατινίμπης μείωσε την έκθεση στη δασατινίμπη κατά 61%. Σε μία μελέτη σε 14 υγιείς εθελοντές, η χορήγηση μίας δόσης 100 mg δασατινίμπης για 22 ώρες μετά από 40 mg δόσης ομεπραζόλης για 4 ημέρες σε σταθερή κατάσταση, μείωσε το AUC της δασατινίμπης κατά 43% και το C^max της δασατινίμπης κατά 42%. Η χρήση αντιόξινων πρέπει να εξετάζεται στη θέση των ανταγωνιστών του H2 ή των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα

Μη κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η διαλυτότητα της δασατινίμπης εξαρτάται από το pH. Σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χρήση αντιόξινων υδροξειδίου του αργιλίου/υδροξειδίου του μαγνησίου με δασατινίμπη μείωσε την AUC της μιας δόσης δασατινίμπης κατά 55% και την C^max κατά 58%.

Ωστόσο, όταν τα αντιόξινα χορηγήθηκαν 2 ώρες πριν από μία δόση δασατινίμπης, καμία σχετική μεταβολή στη συγκέντρωση ή την έκθεση της δασατινίμπης δεν παρατηρήθηκε. Συνεπώς, τα αντιόξινα μπορούν να χορηγούνται μέχρι και 2 ώρες πριν από ή 2 ώρες μετά τη δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δραστικές ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις πλάσματος μπορεί να μεταβάλλονται από τη δασατινίμπη

Ταυτόχρονη χρήση δασατινίμπης και ενός υποστρώματος του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει την έκθεση του υποστρώματος του CYP3A4. Σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές, μία δόση 100 mg δασατινίμπης αύξησε την AUC και τη C^max της έκθεσης στη σιμβαστατίνη, ένα γνωστό υπόστρωμα του CYP3A4, κατά 20 και 37% αντιστοίχως. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι το αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο μετά από πολλαπλές δόσεις δασατινίμπης. Συνεπώς, τα υποστρώματα του CYP3A4 που είναι γνωστό ότι έχουν περιορισμένο θεραπευτικό δείκτη (π.χ. αστεμιζόλη, τερφεναδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, βεπριδίλη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας [εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη]) πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τα in vitro δεδομένα δείχνουν ένα πιθανό κίνδυνο αλληλεπίδρασης με υποστρώματα του CYP2C8, όπως οι γλιταζόνες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες και οι σεξουαλικά ενεργές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση

Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο, υπάρχουν υπόνοιες ότι η δασατινίμπη μπορεί να προκαλέσει συγγενείς δυσπλασίες συμπεριλαμβανομένων των ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα, και επιβλαβείς φαρμακολογικές επιδράσεις στο έμβρυο όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Το Dasatinib/Teva δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με δασατινίμπη. Εάν το Dasatinib/Teva χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής πρέπει να πληροφορηθεί για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός

Υπάρχουν ανεπαρκείς/περιορισμένες πληροφορίες για την απέκκριση της δασατινίμπης στο ανθρώπινο ή στο ζωικό γάλα. Φυσικοχημικά και διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα για το σημείο απέκκρισης της δασατινίμπης στο μητρικό γάλα και τον κίνδυνο για το παιδί που θηλάζει δεν μπορούν να αποκλειστούν.

Ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Dasatinib/Teva. Γονιμότητα

Σε ζωικές μελέτες, η γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών επιμύων δεν επηρεάστηκε από τη θεραπεία με δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 5.3). Οι γιατροί και άλλοι πάροχοι φροντίδας της υγείας θα πρέπει να συμβουλεύουν τους άνδρες ασθενείς της κατάλληλης ηλικίας σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις που έχει το Dasatinib/Teva στη γονιμότητα και σε αυτές τις συμβουλές μπορεί να περιλαμβάνεται το ενδεχόμενο απόθεσης σπέρματος.

ν

Η δασατινίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι μπορεί να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη ή θαμπή όραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δασατινίμπη. Γι’ αυτό πρέπει να συνιστάται προσοχή όταν οδηγούν αυτοκίνητο ή χειρίζονται μηχανήματα.

Περίληψη προφίλ ασφαλείας

Τα δεδομένα που παρατίθενται παρακάτω αντανακλούν την έκθεση στη δασατινίμπη ως μονοθεραπεία σε όλες τις δόσεις που δοκιμάστηκαν σε κλινικές μελέτες (N=2.900), συμπεριλαμβανομένων 324 ενήλικων ασθενών με πρόσφατα διαγνωσμένη χρόνιας φάσης ΧΜΛ,

2.388 ενήλικων ασθενών με ανθεκτική στην ιματινίμπη ή ανεκτική, χρόνιας ή προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ, και 188 παιδιατρικών ασθενών.

Σε 2.712 ενήλικους ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ, προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 19,2 μήνες (εύρος 0 έως 93,2 μήνες). Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμήσε ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν περίπου 60 μήνες. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας σε 1.618 ενήλικους ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ ήταν 29 μήνες (εύρος 0 έως 92,9 μήνες). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας σε 1.094 ενήλικους ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ ήταν 6,2 μήνες (εύρος 0 έως 93,2 μήνες). Στους 188 ασθενείς σε παιδιατρικές μελέτες, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 26,3 μήνες (εύρος 0 έως 99,6 μήνες). Στο υποσύνολο 130 παιδιατρικών ασθενών με χρόνιας φάσης ΧΜΛ που έλαβαν δασατινίμπη, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 42,3 μήνες (εύρος 0,1 έως 99,6 μήνες).

Η πλειονότητα των ασθενών που έλαβε δασατινίμπη παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες σε κάποια χρονική στιγμή. Στο συνολικό πληθυσμό των 2.712 ενήλικων συμμετεχόντων που έλαβαν δασατινίμπη, οι 520 (19%) εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Το συνολικό προφίλ ασφαλείας της δασατινίμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση ήταν παρόμοιο με το προφίλ στον ενήλικο πληθυσμό, ανεξάρτητα από το σκεύασμα, με εξαίρεση την απουσία αναφορών για περικαρδιακή συλλογή, υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονικό οίδημα ή πνευμονική υπέρταση στον παιδιατρικό πληθυσμό. Από τους 130 παιδιατρικούς συμμετέχοντες με χρόνιας φάσης ΧΜΛ που έλαβαν δασατινίμπη, 2 (1,5%) εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, εξαιρουμένων των εργαστηριακών ανωμαλιών, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με δασατινίμπη η οποία χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες και κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία (Πίνακας 5). Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες εμφάνισης ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5: Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

α Περιλαμβάνει μειωμένη όρεξη, πρώιμο κορεσμό, αυξημένη όρεξη.

β Περιλαμβάνει αιμορραγία του κεντρικού νευρικού συστήματος, εγκεφαλικό αιμάτωμα, εγκεφαλική αιμορραγία, επισκληρίδιο αιμάτωμα, ενδοκρανιακή αιμορραγία, αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, υπαραχνοειδή αιμορραγία, υποσκληρίδιο αιμάτωμα και υποσκληρίδια αιμορραγία.

γ Περιλαμβάνει αυξημένο νατριουρητικό πεπτίδιο εγκεφάλου, κοιλιακή δυσλειτουργία, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, δυσλειτουργία δεξιάς κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια, συμφορητική καρδιομυοπάθεια, διαστολική δυσλειτουργία, κλάσμα εξώθησης μειωμένο και κοιλιακή ανεπάρκεια, ανεπάρκεια της αριστερής κοιλίας, ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας και υποκινησία του κοιλιακού τοιχώματος.

δ Δεν περιλαμβάνει αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα και αιμορραγία του ΚΝΣ. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται υπό την κατηγορία οργανικού συστήματος διαταραχές του γαστρεντερικού και την κατηγορία οργανικού συστήματος διαταραχές του νευρικού συστήματος, αντίστοιχα.

ε Περιλαμβάνει φαρμακευτικό εξάνθημα, ερύθημα, πολύμορφο ερύθημα, ερύθρωση, αποφολιδωτικό εξάνθημα, γενικευμένο ερύθημα, εξάνθημα γεννητικών οργάνων, κεγχροειδές ερύθρασμα, κεγχροειδή ακμή, κεγχροειδή αδενίτιδα, φλυκταινώδη ψωρίαση, εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες, εξάνθημα θυλακιώδες, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλιδώδες, αποφολίδωση δέρματος, ερεθισμός δέρματος, τοξικό εξάνθημα δέρματος, κνίδωση φλυκταινώδη και αγγειιτιδικό εξάνθημα.

στ Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson. Δε θα μπορούσε να εκτιμηθεί εάν αυτές οι βλεννογονοδερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είχαν άμεση σχέση με τη δασατινίμπη ή με συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.

ζ Μυοσκελετικός πόνος που αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας.

η Η συχνότητα αναφέρθηκε ως συχνή σε παιδιατρικές μελέτες.

θ Οίδημα λόγω βαρύτητας, εντοπισμένο οίδημα, περιφερικό οίδημα.

ι Οίδημα του επιπεφυκότα, οίδημα του οφθαλμού, διόγκωση του οφθαλμού, οίδημα βλεφάρου, οίδημα προσώπου, οίδημα χειλέων, οίδημα της ωχράς κηλίδας, οίδημα του στόματος, οίδημα του κόγχου, περικογχικό οίδημα, διόγκωση προσώπου.

κ Υπερφόρτωση με υγρά, κατακράτηση υγρών, οίδημα του γαστρεντερικού σωλήνα, γενικευμένο οίδημα, περιφερικό οίδημα, οίδημα, οίδημα λόγω καρδιοπάθειας, περινεφρική συλλογή, οίδημα μετά από θεραπευτικό χειρισμό, σπλαγχνικό οίδημα.

λ Διόγκωση γεννητικών οργάνων, οίδημα στη θέση τομής, οίδημα γεννητικών οργάνων, οίδημα πέους, διόγκωση πέους, οίδημα οσχέου, διόγκωση δέρματος, διόγκωση όρχεων, αιδοιοκολπική διόγκωση.

* Για επιπλέον λεπτομέρειες, βλέπε παράγραφο "Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών"

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με δασατινίμπη σχετίζεται με αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Η εμφάνισή τους είναι πιο πρώιμη και πιο συχνή σε ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ από αυτή σε χρόνιας φάσης ΧΜΛ (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αιμορραγία

Σχετιζόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες αιμορραγιών, που κυμαίνονται από πετέχειες και επίσταξη έως γαστρεντερική αιμορραγία και αιμορραγία του ΚΝΣ, αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Κατακράτηση υγρών

Διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπεζωκοτική συλλογή, ασκίτης, πνευμονικό οίδημα και περικαρδιακή συλλογή με ή χωρίς επιπολής οίδημα μπορούν συνολικά να περιγραφούν ως

«κατακράτηση υγρών». Στη μελέτη με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ, μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών, οι σχετιζόμενες με τη δασατινίμπη ανεπιθύμητες ενέργειες κατακράτησης υγρών περιελάμβαναν υπεζωκοτική συλλογή (28%), επιπολής οίδημα (14%), πνευμονική υπέρταση (5%), γενικευμένο οίδημα (4%) και περικαρδιακή συλλογή (4%). Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια/καρδιακή δυσλειτουργία και πνευμονικό οίδημα αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 2% των ασθενών. Το αθροιστικό ποσοστό των σχετιζόμενων με τη δασατινίμπη συμβαμάτων υπεζωκοτικής συλλογής (όλων των βαθμών) με την πάροδό του χρόνου ήταν 10% στους 12 μήνες, 14% στους 24 μήνες, 19% στους 36 μήνες, 24% στους 48 μήνες και 28% στους 60 μήνες. Συνολικά 46 ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη εμφάνισαν υποτροπιάζοντα συμβάματα υπεζωκοτικής συλλογής. Δεκαεπτά ασθενείς εμφάνισαν 2 ξεχωριστές ανεπιθύμητες ενέργειες, 6 ασθενείς εμφάνισαν 3 ανεπιθύμητες ενέργειες, 18 ασθενείς εμφάνισαν 4 έως 8 ανεπιθύμητες ενέργειες και 5 ασθενείς εμφάνισαν > 8 συμβάματα υπεζωκοτικής συλλογής.

Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σχετιζόμενο με τη δασατινίμπη σύμβαμα υπεζωκοτικής συλλογής 1ου ή 2ου βαθμού ήταν 114 εβδομάδες (εύρος: 4 έως 299 εβδομάδες). Λιγότεροι από το 10% των ασθενών με υπεζωκοτική συλλογή εμφάνισαν σοβαρή (3ου ή 4ου βαθμού) σχετιζόμενη με τη δασατινίμπη υπεζωκοτική συλλογή. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση σχετιζόμενου με τη δασατινίμπη συμβάματος υπεζωκοτικής συλλογής βαθμού ≥ 3 ήταν 175 εβδομάδες (εύρος: 114 έως 274 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια της σχετιζόμενης με τη δασατινίμπη υπεζωκοτικής συλλογής (όλων των βαθμών) ήταν 283 ημέρες (~40 εβδομάδες).

Η υπεζωκοτική συλλογή συνήθως ήταν αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή της θεραπείας με δασατινίμπη και χρήση διουρητικών ή άλλων κατάλληλων μέτρων υποστηρικτικής φροντίδας (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν δασατινίμπη και εμφάνισαν σχετιζόμενη με το φάρμακο υπεζωκοτική συλλογή (n=73), στους 45 (62%) έγινε προσωρινή διακοπή της χορήγησης και στους 30 (41%) μείωση της δόσης. Επιπλέον, οι 34 (47%) έλαβαν διουρητικά, οι 23 (32%) έλαβαν κορτικοστεροειδή και οι 20 (27%) έλαβαν κορτικοστεροειδή μαζί με διουρητικά. Εννέα (12%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπευτική παρακέντηση θώρακος.

Το έξι τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν δασατινίμπη διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας σχετιζόμενης με το φάρμακο υπεζωκοτικής συλλογής. Η υπεζωκοτική συλλογή δεν επηρέασε την ικανότητα των ασθενών να επιτύχουν ανταπόκριση. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν δασατινίμπη και εμφάνισαν υπεζωκοτική συλλογή, το 96% πέτυχαν cCCyR, το 82% πέτυχαν MMR και το 50% πέτυχαν MR4.5 παρά τις προσωρινές διακοπές της χορήγησης ή τις αναπροσαρμογές της δόσης.

Βλέπε παράγραφο 4.4 για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τους ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ και προχωρημένης φάσης ΧΜΛ ή Ph+ ΟΛΛ.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις χυλοθώρακα σε ασθενείς που εμφάνισαν υπεζωκοτική συλλογή. Ορισμένες περιπτώσεις χυλοθώρακα υποχώρησαν μετά από οριστική διακοπή, προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της δασατινίμπης, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάστηκε επίσης πρόσθετη θεραπεία.

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ)

Έχει αναφερθεί ΠΑΥ (προ-τριχοειδής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση επιβεβαιωμένη με καθετηριασμό δεξιάς καρδιάς) σε σχέση με την έκθεση στη δασατινίμπη. Σε αυτές τις περιπτώσεις, αναφέρθηκε ΠΑΥ μετά την έναρξη της θεραπείας με δασατινίμπη, συμπεριλαμβανομένης θεραπείας μετά από περισσότερο από ένα χρόνο. Ασθενείς στους οποίους αναφέρθηκε ΠΑΥ κατά τη θεραπεία με δασατινίμπη συχνά λάμβαναν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή είχαν συννοσηρότητες επιπροσθέτως της υποκείμενης κακοήθειας. Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις αιμοδυναμικές και κλινικές παραμέτρους σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά τη διακοπή της θεραπείας με δασατινίμπη.

Παράταση του διαστήματος QT

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ με ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ, ένας ασθενής (< 1%) από τους ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη είχε QTcF > 500 msec μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 12 μηνών (βλέπε παράγραφο 4.4). Δεν αναφέρθηκαν επιπρόσθετοι ασθενείς να έχουν QTcF > 500 msec μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών.

Σε 5 κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη, ελήφθησαν επαναλαμβανόμενα ΗΚΓ κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία και αξιολογήθηκαν κεντρικά για 865 ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη 70 mg δύο φορές την ημέρα. Το διάστημα QT διορθώθηκε ως προς την καρδιακή συχνότητα με τη μέθοδο του Fridericia. Σε όλα τα σημεία μετά τη δόση στην ημέρα 8, οι διάμεσες μεταβολές από την έναρξη στο διάστημα QTcF ήταν 4-6 msec, με σχετικό άνω διάστημα εμπιστοσύνης 95%, < 7 msec. Από τους 2.182 ασθενείς με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη, που έλαβαν δασατινίμπη σε κλινικές μελέτες, οι 15 (1%) είχαν ως ανεπιθύμητη ενέργεια παράταση του QTc. Είκοσι ένας ασθενείς (1%) παρουσίασαν QTcF > 500 msec (βλέπε παράγραφο 4.4).

Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες

Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου ή ιστορικό καρδιακής νόσου, θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για σημάδια ή συμπτώματα σχετιζόμενα με καρδιακή δυσλειτουργία και θα πρέπει να αξιολογούνται και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKI. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή φλεγμονώδη ηπατίτιδα που οδήγησε σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ βελτιστοποίησης της δόσης σε ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη (μέση διάρκεια θεραπείας 30 μηνών), η συχνότητα εμφάνισης υπεζωκοτικής συλλογής και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας/καρδιακής δυσλειτουργίας, ήταν χαμηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν 100 mg δασατινίμπη μία φορά την ημέρα, σε σχέση με εκείνους που έλαβαν 70 mg δασατινίμπη δύο φορές την ημέρα. Μυελοκαταστολή αναφέρθηκε επίσης λιγότερο συχνά στην ομάδα θεραπείας των 100 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε Ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων παρακάτω). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας στην ομάδα των 100 mg μία φορά την ημέρα ήταν 37 μήνες (εύρος 1-91 μήνες). Τα αθροιστικά ποσοστά επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στην ομάδα της συνιστώμενης δόσης έναρξης των 100 mg μία φορά την ημέρα παρουσιάζονται στον Πίνακα 6α.

Πίνακας 6α: Επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε μία φάσης 3 μελέτη βελτιστοποίησης της δόσης (ασθενείς με χρόνιας φάσης ΧΜΛ και δυσανεξία ή αντίσταση στην ιματινίμπη)^α

α Αποτελέσματα από τη Φάσης 3 μελέτη βελτιστοποίησης της δόσης που αναφέρθηκαν για τον πληθυσμό με συνιστώμενη δόση έναρξης τα 100 mg μία φορά την ημέρα (n=165)

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ βελτιστοποίησης της δόσης σε ασθενείς με προχωρημένης φάσης ΧΜΛ και Ph+ ΟΛΛ, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 14 μήνες για ταχέως εξελισσόμενης φάσης ΧΜΛ, 3 μήνες για μυελογενή βλαστική ΧΜΛ, 4 μήνες για λεμφοειδή βλαστική ΧΜΛ και 3 μήνες για Ph+ ΟΛΛ. Στον Πίνακα 6β παρουσιάζονται επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα της συνιστώμενης δόσης έναρξης των 140 mg μία φορά την ημέρα. Επιπλέον, μελετήθηκε και το δοσολογικό σχήμα των 70 mg δύο φορές την ημέρα. Το δοσολογικό σχήμα των 140 mg μία φορά την ημέρα επέδειξε συγκρίσιμο προφίλ αποτελεσματικότητας με το δοσολογικό σχήμα των 70 mg δύο φορές την ημέρα, αλλά πιο ευνοϊκό προφίλ ασφαλείας.

Πίνακας 6β: Επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη μελέτη φάσης ΙΙΙ βελτιστοποίησης της δόσης: Προχωρημένης φάσης ΧΜΛ και Ph+ ΟΛΛ^α

140 mg μία φορά την ημέρα n = 304

Όλοι οι βαθμοί Βαθμός 3/4

α Αποτελέσματα από τη Φάσης 3 μελέτη βελτιστοποίησης της δόσης που αναφέρθηκαν για τον πληθυσμό με συνιστώμενη δόση έναρξης τα 140 mg μία φορά την ημέρα (n=304) στα 2 έτη τελικής παρακολούθησης της μελέτης.

β Περιλαμβάνει κοιλιακή δυσλειτουργία, καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια, συμφορητική καρδιομυοπάθεια, διαστολική δυσλειτουργία, μειωμένο κλάσμα εξώθησης και κοιλιακή ανεπάρκεια.

Επιπλέον, υπήρχαν δύο μελέτες σε συνολικά 161 παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ, στις οποίες η δασατινίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Στην κεντρική μελέτη, 106 παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν δασατινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στο πλαίσιο συνεχούς δοσολογικού σχήματος. Σε μία υποστηρικτική μελέτη, από τους 55 παιδιατρικούς ασθενείς, 35 έλαβαν δασατινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στο πλαίσιο μη συνεχούς δοσολογικού σχήματος (δύο εβδομάδες υπό θεραπεία και εν συνεχεία μία ή δύο εβδομάδες χωρίς θεραπεία) και 20 έλαβαν δασατινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία στο πλαίσιο συνεχούς δοσολογικού σχήματος. Μεταξύ των 126 παιδιατρικών ασθενών με Ph+ ΟΛΛ που αντιμετωπίστηκαν με δασατινίμπη στο πλαίσιο συνεχούς δοσολογικού σχήματος, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 23,6 μήνες (εύρος 1,4 έως 33 μήνες).

Από τους 126 παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ υπό συνεχές δοσολογικό σχήμα, 2 (1,6%) εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε αυτές τις δύο παιδιατρικές μελέτες με συχνότητα ≥ 10% σε ασθενείς υπό συνεχές δοσολογικό σχήμα παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Επισημαίνεται ότι υπεζωκοτική συλλογή αναφέρθηκε σε 7 (5,6%) ασθενείς σε αυτήν την ομάδα και, ως εκ τούτου, δε συμπεριλαμβάνεται στον πίνακα.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥10% των παιδιατρικών ασθενών με Ph+ ΟΛΛ που αντιμετωπίστηκαν με δασατινίμπη υπό συνεχές δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (N=126)^α

Ποσοστό (%) ασθενών

α Στην κεντρική μελέτη, από το σύνολο των 106 ασθενών, 24 ασθενείς έλαβαν μία κόνιν για πόσιμο εναιώρημα τουλάχιστον μία φορά, ενώ 8 από αυτούς έλαβαν αποκλειστικά ένα σκεύασμα κόνεως για πόσιμο εναιώρημα.

Ανωμαλίες εργαστηριακών εξετάσεων Αιματολογία

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ, οι ακόλουθες μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις 3ου και 4ου βαθμού αναφέρθηκαν μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 12 μηνών σε ασθενείς που έλαβαν δασατινίμπη: ουδετεροπενία (21%), θρομβοπενία (19%), και αναιμία (10%). Μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών, τα αθροιστικά ποσοστά της ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και αναιμίας ήταν 29%, 22% και 13% αντίστοιχα.

Στους ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνια φάσης ΧΜΛ που έλαβαν δασατινίμπη, που

εμφάνισαν μυελοκαταστολή 3ου ή 4ου βαθμού, η ανάρρωση γενικά συνέβη μετά από σύντομες διακοπές στη δόση και/ή μειώσεις και μόνιμη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε στο 1,6% των ασθενών μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 12 μηνών. Μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών, το αθροιστικό ποσοστό της οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω μυελοκαταστολής 3ου ή 4ου βαθμού ήταν 2,3%.

Σε ασθενείς με ΧΜΛ με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη, oι κυτταροπενίες (θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία) ήταν ένα σταθερό εύρημα. Ωστόσο, η παρουσία κυτταροπενιών εξαρτιόταν καθαρά από το στάδιο της ασθένειας. Η συχνότητα των μη φυσιολογικών αιματολογικών τιμών 3ου και 4ου βαθμού παρουσιάζεται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Αιματολογικές εργαστηριακές μη φυσιολογικές τιμές βαθμών CTC 3/4 σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη^α

Χρόνια φάση (n= 165)^β

Ταχέως εξελισσόμενη φάση (n= 157)^γ

Μυελογενής βλαστική φάση

(n= 74)^γ

Λεμφοειδής βλαστική φάση και

Ph+ ΟΛΛ (n= 168)^γ

Ποσοστό (%) ασθενών

Αιματολογικές παράμετροι

α Αποτελέσματα από τη Φάσης 3 μελέτη βελτιστοποίησης της δόσης που αναφέρθηκαν στο τέλος της διετούς περιόδου παρακολούθησης της μελέτης.

β Αποτελέσματα από τη μελέτη CA180-034 για την ομάδα της συνιστώμενης δόσης των 100 mg μία φοράτην ημέρα.

^γ Αποτελέσματα από τη μελέτη CA180-035 για την ομάδα της συνιστώμενης δόσης των 140 mg μία φορά την ημέρα. Βαθμοί CTC: ουδετεροπενία (Βαθμός 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 10⁹/l, Βαθμός 4 < 0,5 × 10⁹/l), θρομβοπενία (Βαθμός 3 ≥ 25 – < 50

× 10⁹/l, Βαθμός 4 < 25 × 10⁹/l), αναιμία (αιμοσφαιρίνη Βαθμός 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Βαθμός 4 < 65 g/l).

Το άθροισμα των βαθμού 3ου ή 4ου κυτταροπενιών σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με 100 mg μία φορά την ημέρα ήταν παρόμοια στα 2 και 5 έτη περιλαμβάνοντας: ουδετεροπενία (35% έναντι 36%), θρομβοπενία (23% έναντι 24%) και αναιμία (13% έναντι 13%).

Σε ασθενείς που παρουσίασαν μυελοκαταστολή 3ου ή 4ου βαθμού, η ανάρρωση ήρθε γενικά μετά από σύντομες διακοπές στη δόση και/ή μειώσεις και μόνιμη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε στο 5% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία χωρίς περαιτέρω ένδειξη μυελοκαταστολής.

Βιοχημεία

Στη μελέτη προσφάτως διαγνωσθείσας χρόνιας φάσης ΧΜΛ, υποφωσφοραιμία 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκε στο 4% των ασθενών που έλαβαν δασατινίμπη και αυξήσεις 3ου ή 4ου βαθμού των τρανσαμινασών, κρεατινίνης και της χολερυθρίνης αναφέρθηκαν στο ≤ 1% των ασθενών μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 12 μηνών. Μετά από μία ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 60 μηνών το αθροιστικό ποσοστό της υποφωσφοραιμίας 3ου ή 4ου βαθμού ήταν 7%, των αυξήσεων 3ου ή 4ου βαθμού της κρεατινίνης και της χολερυθρίνης ήταν 1% και των αυξήσεων 3ου ή 4ου βαθμού των τρανσαμινασών παρέμεινε στο 1%. Δεν υπήρχε διακοπή της θεραπείας με δασατινίμπη λόγω αυτών των βιοχημικών εργαστηριακών παραμέτρων.

Διετής παρακολούθηση

Αυξήσεις 3ου ή 4ου βαθμού των τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης αναφέρθηκαν στο 1% των ασθενών σε χρόνια φάση ΧΜΛ (με αντίσταση ή δυσανεξία σε ιματινίμπη), αλλά οι αυξήσεις αναφέρθηκαν με αυξημένη συχνότητα στο 1 έως 7% των ασθενών σε προχωρημένη φάση ΧΜΛ και Ph+ ΟΛΛ. Αντιμετωπίστηκε συνήθως με μείωση ή διακοπή της δόσης. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ βελτιστοποίησης της δόσης σε χρόνια φάση ΧΜΛ, αυξήσεις τρανσαμινασών ή χολερυθρίνης 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν σε ≤ 1% των ασθενών με χρόνιας φάσης ΧΜΛ, με παρόμοια χαμηλή συχνότητα στις τέσσερεις ομάδες θεραπείας. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ βελτιστοποίησης της δόσης στην προχωρημένη φάση ΧΜΛ και στην Ph+ ΟΛΛ, αυξήσεις βαθμού 3ου ή 4ου των τρανσαμινασών ή της

χολερυθρίνης αναφέρθηκαν στο 1% έως 5% των ασθενών σε όλες τις ομάδες θεραπείας.

Περίπου 5% από τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε δασατινίμπη που είχαν φυσιολογικά επίπεδα κατά την έναρξη παρουσίασαν παροδική υπασβεστιαιμία βαθμού 3 ή 4 σε κάποια χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της μελέτης. Σε γενικές γραμμές, δεν υπήρχε καμία συσχέτιση του μειωμένου ασβεστίου με κλινικά συμπτώματα. Οι ασθενείς που ανέπτυξαν υπασβεστιαιμία 3ου ή 4ου βαθμού συχνά ανέρρωσαν με από του στόματος συμπληρώματα ασβεστίου. Υπασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία και υποφωσφοραιμία 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν σε ασθενείς όλων των φάσεων ΧΜΛ, όμως αναφέρθηκαν με αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με μυελογενούς ή λεμφοειδούς βλαστικής φάσης ΧΜΛ και Ph+ ΟΛΛ. Αυξήσεις της κρεατινίνης 3ου ή 4ου βαθμού αναφέρθηκαν σε

< 1% των ασθενών σε χρόνια φάση ΧΜΛ και αναφέρθηκαν με αυξημένη συχνότητα σε 1 έως 4% των ασθενών σε προχωρημένης φάσης ΧΜΛ.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το προφίλ ασφαλείας της δασατινίμπης ως μονοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ στη χρόνια φάση ήταν συγκρίσιμο με το προφίλ ασφαλείας στους ενήλικες. Το προφίλ ασφαλείας της δασατινίμπης χορηγούμενης σε συνδυσμό με χημειοθεραπεία σε παιδιατρικούς ασθενείς με Ph+ ΟΛΛ ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της δασατινίμπης σε ενήλικες και τις αναμενόμενες επιδράσεις της χημειοθεραπείας, με εξαίρεση το χαμηλότερο ποσοστό υπεζωκοτικής συλλογής σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Στις παιδιατρικές μελέτες ΧΜΛ, οι ρυθμοί εργαστηριακών ανωμαλιών ήταν σύμφωνοι με το γνωστό προφίλ εργαστηριακών παραμέτρων σε ενήλικες.

Στις παιδιατρικές μελέτες της ΟΛΛ, τα ποσοστά μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών ήταν συνεπή ως προς το γνωστό προφίλ εργαστηριακών παραμέτρων στους ενήλικες, εντός του πλαισίου ενός ασθενούς με οξεία λευχαιμία που λαμβάνει βασικό σχήμα χημειοθεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ενώ το προφίλ ασφαλείας της δασατινίμπης στους ηλικιωμένους ήταν παρόμοιο με εκείνο του νεότερου πληθυσμού, οι ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι πιθανότερο να εμφανίσουν συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κόπωση, υπεζωκοτική συλλογή, δύσπνοια, βήχα, αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και διαταραχή της όρεξης, καθώς επίσης και λιγότερο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως διάταση της κοιλίας, ζάλη, περικαρδιακή συλλογή, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και μείωση του σωματικού βάρους και πρέπει να παρακολουθούνται στενά (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607

Φαξ: + 357 22608669

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

Η εμπειρία με υπερδοσολογία της δασατινίμπης στις κλινικές μελέτες περιορίζεται σε μεμονωμένα περιστατικά. Η υψηλότερη υπερδοσολογία 280 mg την ημέρα επί μία εβδομάδα αναφέρθηκε σε δύο ασθενείς, που εμφάνισαν και οι δύο σημαντική μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Επειδή η δασατινίμπη συσχετίζεται με μυελοκαταστολή 3ου ή 4ου βαθμού (βλέπε παράγραφο 4.4), οι ασθενείς που λαμβάνουν δόση υψηλότερη από τη συνιστώμενη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για εκδήλωση μυελοκαταστολής και να τους χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.