OPSUMIT F.C.TAB 10MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - OPSUMIT 10MG/TAB
Ενήλικες
Το Opsumit, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο, ενδείκνυται για τη μακροχρόνια θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε ενήλικες ασθενείς με λειτουργική κατηγορία II έως III κατά ΠΟΥ (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Opsumit, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο, ενδείκνυται για τη μακροχρόνια θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών και σωματικού βάρους ≥40 kg με λειτουργική κατηγορία II έως III κατά ΠΟΥ (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται μόνο από γιατρό με εμπειρία στη θεραπεία της ΠΑΥ.
Δοσολογία
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg
Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως. Το Opsumit θα πρέπει να λαμβάνεται κάθε ημέρα περίπου την ίδια ώρα.
Εάν ο ασθενής χάσει μία δόση Opsumit, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την οδηγία να τη λάβει το συντομότερο δυνατόν και έπειτα να λάβει την επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα. Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την οδηγία να μην λάβει δύο δόσεις ταυτόχρονα εάν έχει παραλείψει μία δόση.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg συνιστώνται μόνο σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg. Για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg, διατίθεται μια χαμηλότερη περιεκτικότητα των 2,5 mg σε διασπειρόμενα δισκία. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα διασπειρόμενα δισκία Opsumit.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Με βάση τα φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση της μακιτεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν πρέπει να ξεκινά αγωγή με Opsumit σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή με κλινικά σημαντικές αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (μεγαλύτερες από το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (>3 × ULN), βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση τα ΦΚ δεδομένα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση της μακιτεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση του Opsumit δεν συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία και η αποτελεσματικότητα της μακιτεντάνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8,
5.1 και 5.2, όμως δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία δεν μπορούν να σπάσουν και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, με νερό. Μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
-
Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (με ή χωρίς κίρρωση) (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών (των ασπαρτικών αμινοτρανσφερασών (AST) και/ή αμινοτρανσφερασών της αλανίνης (ALT) >3 × ULN) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η ισορροπία οφέλους/κινδύνου της μακιτεντάνης δεν έχει καθοριστεί σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία Ι κατά ΠΟΥ για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.
Ηπατική λειτουργία
Οι αυξήσεις των αμινοτρανσφερασών ήπατος (AST, ALT) έχουν συσχετιστεί με την ΠΑΥ και με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA). Το Opsumit δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή αυξημένες αμινοτρανσφεράσες (>3 × ULN) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3) και δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εξετάσεις ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη του Opsumit.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης και συνιστάται η μηνιαία παρακολούθηση των τιμών ALT και AST. Εάν εμφανιστούν διαρκείς, ανερμήνευτες, κλινικά σχετικές αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης ή εάν οι αυξήσεις συνοδεύονται από αύξηση της χολερυθρίνης
>2 × ULN ή από κλινικά συμπτώματα βλάβης του ήπατος (π.χ. ίκτερος), η θεραπεία με Opsumit πρέπει να διακοπεί.
Το ενδεχόμενο επανέναρξης του Opsumit μπορεί να εξεταστεί μετά την επαναφορά των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων σε φυσιολογικό εύρος σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Συνιστάται να ληφθεί συμβουλή ηπατολόγου.
Συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης
Η μείωση στις συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης έχει σχετιστεί με ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) συμπεριλαμβανομένης της μακιτεντάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι σχετιζόμενες με τη μακιτεντάνη μειώσεις της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης δεν ήταν προοδευτικές, σταθεροποιήθηκαν μετά τις πρώτες 4 έως 12 εβδομάδες θεραπείας και παρέμειναν σταθερές στη διάρκεια χρόνιας θεραπείας. Περιπτώσεις αναιμίας στις οποίες ήταν αναγκαία η μετάγγιση αιμοσφαιρίων έχουν αναφερθεί με τη μακιτεντάνη και άλλους ERA. Η έναρξη του Opsumit δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή αναιμία. Συνιστάται να μετρώνται οι συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης πριν από την έναρξη της θεραπείας και να επαναλαμβάνονται οι εξετάσεις στη διάρκεια της θεραπείας σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια
Περιπτώσεις πνευμονικού οιδήματος έχουν αναφερθεί με αγγειοδιασταλτικά (κυρίως με προστακυκλίνες) όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική πνευμονοπάθεια. Συνεπώς, εάν εμφανιστούν σημεία πνευμονικού οιδήματος όταν η μακιτεντάνη χορηγηθεί σε ασθενείς με ΠΑΥ, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής πνευμονοπάθειας.
Χρήση σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η θεραπεία με Opsumit πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο εφόσον έχει επαληθευτεί η απουσία κύησης, όταν έχουν δοθεί κατάλληλες συμβουλές για λήψη αντισύλληψης και εφόσον χρησιμοποιείται αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Οι γυναίκες δεν θα πρέπει να μείνουν έγκυες για 1 μήνα μετά τη διακοπή του Opsumit. Συνιστάται να γίνονται μηνιαία τεστ εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Opsumit για την έγκαιρη ανίχνευση της κύησης.
Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4
Κατά την παρουσία ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, μπορεί να εμφανιστεί μειωμένη αποτελεσματικότητα της μακιτεντάνης. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός της μακιτεντάνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, βότανο St. John's wort, καρβαμαζεπίνη και φαινυτοΐνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση της μακιτεντάνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, ριτοναβίρη και σακουϊναβίρη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση με μέτριους διπλούς ή συνδυαστικούς αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9
Απαιτείται προσοχή όταν η μακιτεντάνη χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους διπλούς αναστολείς του CYP3A4 και του CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη και αμιωδαρόνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Απαιτείται επίσης προσοχή όταν η μακιτεντάνη χορηγείται ταυτόχρονα με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (π.χ. σιπροφλοξασίνη, κυκλοσπορίνη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη) και ένα μέτριο αναστολέα του CYP2C9 (π.χ. μικοναζόλη, πιπερίνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν υπόταση και αναιμία στη διάρκεια θεραπείας με μακιτεντάνη. Επομένως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και της αιμοσφαιρίνης. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση της μακιτεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση της μακιτεντάνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, επομένως το Opsumit δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις
Το Opsumit περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακής απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Το Opsumit περιέχει λεκιθίνη που προέρχεται από φασόλι σόγιας. Εάν ένας ασθενής έχει υπερευαισθησία στη σόγια, το Opsumit δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. παράγραφο 4.3).
Άλλα έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Μελέτες in vitro
Το CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 είναι το κύριο ένζυμο που συμμετέχει στο μεταβολισμό της μακιτεντάνης και στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη της, της απροσιτεντάνης, με μικρή συνεισφορά από τα ένζυμα CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19 (βλ. παράγραφο 5.2). Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν έχουν κλινικά σχετική ανασταλτική ή επαγωγική επίδραση στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν είναι αναστολείς των ηπατικών ή νεφρικών μεταφορέων πρόσληψης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, συμπεριλαμβανομένων των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP1B1 και OATP1B3). Η μακιτεντάνη και
ο ενεργός μεταβολίτης της δεν είναι σχετικά υποστρώματα των OATP1B1 και OATP1B3, ωστόσο εισέρχονται στο ήπαρ με παθητική διάχυση.
Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν είναι αναστολείς των αντλιών ενεργού ηπατικής ή νεφρικής απέκκρισης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, συμπεριλαμβανομένων της πρωτεΐνης
πολυφαρμακευτικής αντοχής (P-gp, MDR-1) και των πρωτεϊνών-μεταφορέων πολυφαρμακευτικής εξώθησης και εξώθησης τοξινών (MATE1 και MATE2-K). Η μακιτεντάνη δεν είναι υπόστρωμα για την P-gp/MDR-1.
Σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της δεν αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη μεταφορά των χολικών αλάτων στο ήπαρ, δηλαδή με την αντλία εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP) και με το πολυπεπτίδιο συμμεταφορέα ταυροχολικού νατρίου (NTCP).
Μελέτες in vivo
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη θεραπεία με ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, μείωσε την έκθεση σταθερής κατάστασης στη μακιτεντάνη κατά 79%, αλλά δεν επηρέασε την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της. Πρέπει να ληφθεί υπόψη η μειωμένη αποτελεσματικότητα της μακιτεντάνης με παρουσία ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, όπως η ριφαμπικίνη. Ο συνδυασμός μακιτεντάνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Κετοκοναζόλη
Με παρουσία κετοκοναζόλης 400 mg μία φορά ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, η έκθεση στη μακιτεντάνη αυξήθηκε σχεδόν στο διπλάσιο. Η προβλεπόμενη αύξηση ήταν περίπου τριπλάσια κατά την παρουσία κετοκοναζόλης 200 mg δύο φορές ημερησίως εφαρμόζοντας ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο που βασίζεται στη φυσιολογία (PBPK). Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι αβεβαιότητες που προκύπτουν από αυτό το μοντέλο. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της μακιτεντάνης μειώθηκε κατά 26%. Απαιτείται προσοχή όταν η μακιτεντάνη χορηγείται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.4).
Φλουκοναζόλη
Με παρουσία φλουκοναζόλης 400 mg ημερησίως, ενός μέτριου διπλού αναστολέα του CYP3A4 και του CYP2C9, η έκθεση στη μακιτεντάνη ενδέχεται να αυξηθεί περίπου 3,8 φορές με βάση το PBPK μοντέλο. Ωστόσο, δεν υπήρξε κλινικά σχετική αλλαγή στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της μακιτεντάνης. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι αβεβαιότητες ενός τέτοιου μοντέλου. Απαιτείται προσοχή όταν η μακιτεντάνη χορηγείται ταυτόχρονα με μέτριους διπλούς αναστολείς του CYP3A4 και του CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη και αμιωδαρόνη) (βλ. παράγραφο 4.4).
Απαιτείται επίσης προσοχή όταν η μακιτεντάνη χορηγείται ταυτόχρονα με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (π.χ. σιπροφλοξασίνη, κυκλoσπoρίvη, διλτιαζέμη, ερυθρομυκίνη, βεραπαμίλη) και ένα μέτριο αναστολέα του CYP2C9 (π.χ. μικοναζόλη, πιπερίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).
Βαρφαρίνη
Η μακιτεντάνη όταν χορηγήθηκε σε πολλαπλές δόσεις των 10 mg μία φορά ημερησίως δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση σε S-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9) ή R-βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP3A4) ύστερα από μία δόση βαρφαρίνης 25 mg. Η φαρμακοδυναμική επίδραση της βαρφαρίνης στο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) δεν επηρεάστηκε από τη μακιτεντάνη. Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη.
Σιλδεναφίλη
Σε σταθερή κατάσταση, η έκθεση σε σιλδεναφίλη 20 mg τρεις φορές ημερησίως αυξήθηκε κατά 15% κατά τη συγχορήγηση μακιτεντάνης 10 mg μία φορά ημερησίως. Η σιλδεναφίλη, υπόστρωμα του CYP3A4, δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης, ενώ εμφανίστηκε μείωση 15% στην έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της μακιτεντάνης. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σχετικές. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ασθενείς με ΠΑΥ, καταδείχθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μακιτεντάνης σε συνδυασμό με σιλδεναφίλη.
Κυκλοσπορίνη A
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη A 100 mg δύο φορές ημερησίως, έναν συνδυαστικό αναστολέα των CYP3A4 και OATP, δεν αλλοίωσε την έκθεση σταθερής κατάστασης στη μακιτεντάνη και στον ενεργό μεταβολίτη της σε κλινικά σχετικό βαθμό.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η μακιτεντάνη σε δόση 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική ενός από στόματος χορηγούμενου αντισυλληπτικού (1 mg νορεθιστερόνης και 35 μg αιθυνιλικής οιστραδιόλης).
Φάρμακα που είναι υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP)
Η μακιτεντάνη σε δόση 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου που είναι υπόστρωμα της BCRP (1 mg ριοσιγουάτης, 10 mg ροσουβαστατίνης).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Χρήση σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Η θεραπεία με Opsumit πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο εφόσον έχει επαληθευτεί η απουσία κύησης, όταν έχουν δοθεί κατάλληλες συμβουλές για λήψη αντισύλληψης και εφόσον χρησιμοποιείται αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης (βλ. παραγράφου 4.3 και 4.4). Οι γυναίκες δεν θα πρέπει να μείνουν έγκυες για 1 μήνα μετά τη διακοπή του Opsumit. Συνιστάται να γίνονται μηνιαία τεστ εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Opsumit για την έγκαιρη ανίχνευση της κύησης.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μακιτεντάνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο παραμένει άγνωστος. Το Opsumit αντενδείκνυται στη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η μακιτεντάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Σε αρουραίους, η μακιτεντάνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα κατά το θηλασμό (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος. Το Opsumit αντενδείκνυται στη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Ανδρική γονιμότητα
Ανάπτυξη ατροφίας των ορχικών σωληναρίων σε αρσενικά ζώα παρατηρήθηκε μετά τη θεραπεία με μακιτεντάνη (βλ. παράγραφο 5.3). Μειώσεις στον αριθμό των σπερματοζωαρίων έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ERAs. Η μακιτεντάνη, όπως και άλλοι ERAs, μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην σπερματογένεση στους άντρες.
ν
Η μακιτεντάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, ενδέχεται να επέλθουν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. κεφαλαλγία, υπόταση) που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα στην οδήγηση και το χειρισμό μηχανών (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη SERAPHIN ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα (14%), η κεφαλαλγία (13,6%) και η αναιμία (13,2%, βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια της μακιτεντάνης αξιολογήθηκε σε μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή με 742 ενήλικες και εφήβους ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ (μελέτη SERAPHIN). Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 103,9 εβδομάδες στην ομάδα μακιτεντάνης 10 mg και 85,3 εβδομάδες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι σχετιζόμενες με τη μακιτεντάνη ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν στη διάρκεια αυτής της κλινικής μελέτης, παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα.
Περιλαμβάνονται επίσης οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία.
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Ρινοφαρυγγίτιδα |
| Πολύ συχνές | Βρογχίτιδα | |
| Συχνές | Φαρυγγίτιδα | |
| Συχνές | Γρίπη | |
| Συχνές | Ουρολοίμωξη | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Αναιμία, μείωση αιμοσφαιρίνης5 |
| Συχνές | Λευκοπενία6 | |
| Συχνές | Θρομβοπενία7 | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. αγγειοοίδημα, κνησμός, εξάνθημα)1 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπόταση,2 ερυθρίαση |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | Συχνές | Ρινική συμφόρηση1 |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης4 |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματοςκαι του μαστού | Συχνές | Αυξημένη αιμορραγία της μήτρας8 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Πολύ συχνές | Οίδημα, κατακράτηση υγρών3 |
1 Τα δεδομένα προέρχονται από συγκεντρωτικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
8 Περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι έντονη εμμηνορροϊκή αιμορραγία, παθολογική αιμορραγία της μήτρας, αιμορραγία εντός του εμμηνορυσιακού κύκλου, αιμορραγία της μήτρας/κολπική αιμορραγία, πολυμηνόρροια και έμμηνος ρύση ακανόνιστη. Συχνότητα βάσει της έκθεσης στα θήλεα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
2 Η υπόταση έχει συσχετιστεί με τη χρήση των ERA συμπεριλαμβανομένης της μακιτεντάνης. Στη SERAPHIN, μια μακροχρόνια, διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, αναφέρθηκε υπόταση για το
7,0% και το 4,4% σε ασθενείς που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Αυτό αντιστοιχούσε σε συχνότητα 3,5 επεισοδίων ανά 100 έτη ασθενών έκθεσης στη μακιτεντάνη 10 mg συγκριτικά με 2,7 επεισόδια ανά 100 έτη ασθενών έκθεσης σε εικονικό φάρμακο.
3 Το οίδημα/η κατακράτηση υγρών συσχετίστηκαν με τη χρήση των ERA συμπεριλαμβανομένης της μακιτεντάνης. Στη SERAPHIN, μια μακροχρόνια διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, η συχνότητα εμφάνισης οιδήματος ως ΑΕ στη μακιτεντάνη 10 mg και σε ομάδες θεραπείας εικονικού φαρμάκου ήταν 21,9% και 20,5%, αντίστοιχα. Σε μια διπλά τυφλή μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών περιφερικού οιδήματος στις ομάδες θεραπείας μακιτεντάνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 11,8% και 6,8%, αντίστοιχα. Σε δύο διπλά τυφλές κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με δακτυλικά έλκη σχετιζόμενα με συστηματική σκλήρυνση, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών περιφερικού οιδήματος κυμαίνονταν από 13,4% έως 16,1% στις ομάδες της μακιτεντάνης των 10 mg και από 6,2% έως 4,5% στις ομάδες εικονικού φαρμάκου.
Μη φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις
4 Ηπατικές αμινοτρανσφεράσες
Η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων των αμινοτρανσφερασών (ALT/AST) >3 × ULN ήταν 3,4% στη μακιτεντάνη 10 mg και 4,5% στο εικονικό φάρμακο στη SERAPHIN, μια διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ. Αυξήσεις >5 × ULN εμφανίστηκαν στο 2,5% των ασθενών που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg έναντι του 2% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
5 Αιμοσφαιρίνη
Στη SERAPHIN, μια διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, η μακιτεντάνη 10 mg σχετίστηκε με μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου 1 g/dl. Μια μείωση από την τιμή αναφοράς στη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης έως κάτω του 10 g/dl αναφέρθηκε στο 8,7% των ασθενών που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg και στο 3,4% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
6 Λευκά αιμοσφαίρια
Στη SERAPHIN, μια διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, η μακιτεντάνη 10 mg σχετίστηκε με μείωση του μέσου αριθμού λευκοκυττάρων από την τιμή αναφοράς 0,7 × 109/L έναντι καμίας αλλαγής σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
7 Αιμοπετάλια
Στη SERAPHIN, μια διπλή-τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, η μακιτεντάνη 10 mg σχετίστηκε με μείωση του μέσου αριθμού αιμοπεταλίων 17 × 109/L έναντι μιας μέσης μείωσης 11 × 109/L σε ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Μακροχρόνια ασφάλεια
Από τους 742 ασθενείς που έλαβαν μέρος στη βασική, διπλά τυφλή μελέτη SERAPHIN, 550 ασθενείς εντάχθηκαν σε μια μακροχρόνια, ανοιχτής επισήμανσης (OL) μελέτη επέκτασης. (Η κοόρτη OL συμπεριέλαβε 182 ασθενείς οι οποίοι συνέχισαν με μακιτεντάνη 10 mg και 368 ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν εικονικό φάρμακο ή μακιτεντάνη 3 mg και μετατάχθηκαν σε μακιτεντάνη 10 mg.)
Η μακροχρόνια παρακολούθηση αυτών των 550 ασθενών για διάμεσο χρόνο έκθεσης 3,3 ετών και μέγιστο χρόνο έκθεσης 10,9 ετών έδειξε προφίλ ασφάλειας συμβατό με εκείνο που περιγράφηκε παραπάνω κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της SERAPHIN.
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών)
Η ασφάλεια της μακιτεντάνης αξιολογήθηκε στην TOMORROW, μια μελέτη Φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ. Συνολικά, 72 ασθενείς ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν Opsumit. Η μέση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 10,5 έτη (εύρος 2,1 έτη έως 17,9 έτη). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας στην τυχαιοποιημένη μελέτη ήταν 168,4 εβδομάδες (εύρος 12,9 εβδομάδες έως 312,4 εβδομάδες) στο σκέλος του Opsumit.
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν συμβατό με εκείνο που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Εκτός από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατέθηκαν παραπάνω σε μορφή πίνακα, αναφέρθηκαν οι ακόλουθες παιδιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες: λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (31,9%), ρινίτιδα (8,3%) και γαστρεντερίτιδα (11,1%).
Επιπρόσθετα, 5 Ιάπωνες ασθενείς (ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν θεραπεία με μακιτεντάνη στην ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 PAH3001. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 9 έτη (εύρος 2 έτη έως 13 έτη). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με μακιτεντάνη στη μελέτη ήταν 51,1 εβδομάδες (εύρος 50,1 εβδομάδες έως 52,6 εβδομάδες). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν συμβατό με αυτό που παρατηρήθηκε στη μελέτη TOMORROW.
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥1 μηνός έως κάτω των 2 ετών)
Επιπρόσθετα, 11 ασθενείς ηλικίας ≥1 μηνός έως κάτω των 2 ετών, εντάχθηκαν για να λάβουν Opsumit χωρίς τυχαιοποίηση, 9 ασθενείς από το ανοιχτής επισήμανσης σκέλος της μελέτης TOMORROW και 2 Ιάπωνες ασθενείς από τη μελέτη PAH3001. Κατά την ένταξη, το ηλικιακό εύρος των ασθενών από τη μελέτη TOMORROW ήταν 1,2 έτη έως 1,9 έτη και η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 37,1 εβδομάδες (εύρος 7,0 έως 72,9 εβδομάδες). Κατά την ένταξη, οι ηλικίες των
2 ασθενών από τη μελέτη PAH3001 ήταν 21 μηνών και 22 μηνών και η διάρκεια θεραπείας ήταν 52,7 εβδομάδες και 51,6 εβδομάδες, αντίστοιχα.
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτόν τον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν συμβατό με εκείνο που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό και στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών, ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα κλινικής ασφάλειας είναι πολύ περιορισμένα για να τεκμηριωθεί ένα ισχυρό συμπέρασμα για την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Η ασφάλεια της μακιτεντάνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η μακιτεντάνη χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση έως 600 mg σε υγιείς ενήλικες συμμετέχοντες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν κεφαλαλγία, ναυτία και έμετος. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνονται τα καθιερωμένα υποστηρικτικά μέτρα, ανάλογα με τις ανάγκες. Λόγω του υψηλού βαθμού δέσμευσης της μακιτεντάνης στις πρωτεΐνες πλάσματος, η αιμοδιύλιση ενδέχεται να μην είναι αποτελεσματική.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - OPSUMIT 10MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-υπερτασικά, αντι-υπερτασικά για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. κωδικός ATC: C02KX04.
Μηχανισμός δράσης
Η ενδοθηλίνη (ET)-1 και οι υποδοχείς της (ETA και ETB) προκαλούν μια ποικιλία επιδράσεων, όπως αγγειοσυστολή, ίνωση, πολλαπλασιασμό, υπερτροφία και φλεγμονή. Σε νόσους όπως η ΠΑΥ, το τοπικό σύστημα ενδοθηλίνης ρυθμίζεται ανοδικά και σχετίζεται με αγγειακή υπερτροφία και οργανική βλάβη.
Η μακιτεντάνη είναι ένας από στόματος δραστικός, ισχυρός ανταγωνιστής υποδοχέων της ενδοθηλίνης, που δρα τόσο στους υποδοχείς ETA όσο και στους υποδοχείς ETB και περίπου 100 φορές πιο εκλεκτικός για τους υποδοχείς ETA συγκριτικά με τους ETB in vitro. Η μακιτεντάνη εμφανίζει υψηλή συνάφεια και σταθερή κάλυψη των υποδοχέων της ΕΤ σε λεία μυϊκά κύτταρα της ανθρώπινης πνευμονικής αρτηρίας. Αυτό προλαμβάνει την ενεργοποίηση των συστημάτων δεύτερων αγγελιοφόρων, που προκαλούνται από την ενδοθηλίνη, με αποτέλεσμα την αγγειοσυστολή και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, καθοδηγούμενη από συμβάντα, Φάσης 3 μελέτη έκβασης (AC-055-302/SERAPHIN) πραγματοποιήθηκε σε 742 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες θεραπείας (εικονικό φάρμακο [N=250], 3 mg [N=250] ή 10 mg [N=242] μακιτεντάνης μία φορά ημερησίως) για να αξιολογηθεί η μακροχρόνια επίδραση στη νοσηρότητα ή τη θνησιμότητα.
Κατά την έναρξη, η πλειονότητα των εγγεγραμμένων ασθενών (64%) λάμβανε μια σταθερή δόση ειδικής θεραπείας για την ΠΑΥ, είτε αναστολείς φωσφοδιεστεράσης από το στόμα (61%) ή/και εισπνεόμενα/από στόματος προστανοειδή (6%).
Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εκδήλωση συμβάντος νοσηρότητας
ή θνησιμότητας, έως το τέλος της διπλά-τυφλής θεραπείας, το οποίο ορίζεται από θάνατο ή διάνοιξη του μεσοκολπικού διαφράγματος ή μεταμόσχευση πνεύμονα ή χορήγηση ενδοφλέβιων (i.v.)
ή υποδόριων (s.c.) προστανοειδών ή άλλη επιδείνωση της ΠΑΥ. Ως άλλη επιδείνωση της ΠΑΥ ορίστηκε η παρουσία και των τριών παρακάτω συστατικών στοιχείων: σταθερή μείωση της απόστασης βάδισης 6 λεπτών (6MWD) τουλάχιστον κατά 15% από την τιμή αναφοράς, επιδείνωση των συμπτωμάτων της ΠΑΥ (επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ ή της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας), και ανάγκη για νέα θεραπεία για την ΠΑΥ. Όλα τα συμβάντα επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, η οποία δεν γνώριζε την κατανομή της θεραπείας στους ασθενείς.
Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μέχρι το τέλος της μελέτης (EOS) για την κατάσταση της υγείας τους. Ως EOS ορίστηκε η συμπλήρωση του προκαθορισμένου αριθμού κύριων τελικών συμβάντων.
Στην περίοδο μεταξύ του τέλους της θεραπείας (EOT) και του τέλους της μελέτης, οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν μακιτεντάνη 10 mg ανοιχτής επισήμανσης ή άλλη θεραπεία για την ΠΑΥ. Η συνολική μέση διάρκεια διπλής-τυφλής θεραπείας ήταν 115 εβδομάδες (έως το μέγιστο όριο των 188 εβδομάδων θεραπείας με μακιτεντάνη).
Η μέση ηλικία όλων των ασθενών ήταν 46 έτη (εύρος 12 έως 85 ετών, συμπεριλαμβανομένων
20 ασθενών κάτω των 18 ετών, 706 ασθενών μεταξύ 18 έως 74 ετών και 16 ασθενών ηλικίας 75 και
άνω) και η πλειονότητα των ασθενών ήταν Καυκάσιοι (55%) και γυναίκες (77%). Περίπου το 52%, 46%, και 2% των ασθενών ανήκαν σε λειτουργική κατηγορία II, III και IV κατά ΠΟΥ, αντίστοιχα.
Η ιδιοπαθής ή η κληρονομική ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (57%), κατόπιν η ΠΑΥ λόγω διαταραχών του συνδετικού ιστού (31%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (8%) και η ΠΑΥ που σχετίζεται με άλλες αιτίες (φαρμακευτικά προϊόντα και τοξίνες [3%] και HIV [1%]).
Τελικά σημεία έκβασης
Η θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση του κινδύνου κατά 45% (λόγος κινδύνου [HR] 0,55, 97,5% CI 0,39 έως 0,76, logrank p< 0,0001) έναντι του σύνθετου τελικού σημείου νοσηρότητας-θνησιμότητας έως το EOT συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο [Εικόνα 1 και Πίνακας 1]. Η επίδραση της θεραπείας καθορίστηκε νωρίς και ήταν σταθερή.
Η αποτελεσματικότητα της μακιτεντάνης 10 mg στο κύριο τελικό σημείο ήταν σταθερή στις υποομάδες ηλικίας, φύλου, εθνικότητας, γεωγραφικής περιοχής, αιτιολογίας, με βάση τη χορήγηση μονοθεραπείας ή συνδυαστικά με άλλη θεραπεία για την ΠΑΥ και βάσει της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ (I/II και III/IV).
Εικόνα 1 Εκτιμήσεις Kaplan-Meier του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας-θνησιμότητας στη μελέτη SERAPHIN
Πίνακας 1: Περίληψη συμβάντων έκβασης
| Τελικά σημεία & στατιστικά στοιχεία | Ασθενείς με συμβάντα | Σύγκριση θεραπείας: Μακιτεντάνη 10 mg έναντι εικονικού φαρμάκου | ||||
| Εικονικό φάρμακο(N=250) | Μακιτεντά νη 10 mg (N=242) | Απόλυτη μείωση κινδύνου | Σχετική μείωση κινδύνου(97,5% CI) | HRα (97,5% CI) | Τιμή p Logrank | |
| Συμβάν νοσηρότητα ς-θνησιμότηταςβ | 53% | 37% | 16% | 45%(24%, 61%) | 0,55(0,39, 0,76) | <0,0001 |
| Θάνατοςγ n (%) | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36%(−42%, 71%) | 0,64(0,29, 1.42) | 0,20 |
| Επιδείνωση της ΠΑΥn (%) | 93 (37,2%) | 59 (24,4%) | 13% | 49%(27%, 65%) | 0,51(0,35, 0,73) | <0,0001 |
| Έναρξη i.v./s.c. προστανοειδ ώνn (%) | 6 (2,4%) | 1 (0,4%) | 2% | |||
αμε βάση το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox
β% ασθενών με συμβάν στους 36 μήνες = 100 × (1 – εκτίμηση KM)
γθάνατος από οποιαδήποτε αιτία έως το EOT ανεξάρτητα από προηγούμενη επιδείνωση
Ο αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία έως το EOS κατά τη θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg ήταν 35 έναντι 44 ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (HR 0,77; 97,5% CI: 0,46 έως 1,28).
Ο κίνδυνος του σχετιζόμενου με την ΠΑΥ θανάτου ή της νοσηλείας για ΠΑΥ έως το EOT μειώθηκε κατά 50% (HR 0,50, 97,5% CI: 0,34 έως 0,75, logrank p< 0,0001) σε ασθενείς που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg (50 συμβάντα) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (84 συμβάντα). Σε διάστημα 36 μηνών, το 44,6% ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο και το 29,4% ασθενών που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg (Απόλυτη μείωση κινδύνου = 15,2%) είχαν νοσηλευτεί για ΠΑΥ
ή είχαν πεθάνει από αιτία που σχετίζεται με την ΠΑΥ. Συμπτωματικά τελικά σημεία
Η δυνατότητα άσκησης εκτιμήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Η θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg τον Μήνα 6 οδήγησε σε διορθωμένη με εικονικό φάρμακο μέση αύξηση του 6MWD στα 22 μέτρα (97,5% CI: 3 έως 41, p=0,0078). Η εκτίμηση του 6MWD κατά λειτουργική κατηγορία οδήγησε σε μια διορθωμένη με εικονικό φάρμακο μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς έως τον Μήνα 6 σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία III/IV της τάξης των 37 μέτρων (97,5% CI: 5 έως 69) και σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία I/II της τάξης των 12 μέτρων (97,5% CI: -8 έως 33). Η αύξηση του 6MWD που επιτεύχθηκε με τη μακιτεντάνη διατηρήθηκε στη διάρκεια της μελέτης.
Η θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg τον Μήνα 6 οδήγησε σε υψηλότερη κατά 74% πιθανότητα βελτίωσης της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου 1,74, 97,5% CI: 1,10 έως 2,74, p=0,0063).
Η μακιτεντάνη 10 mg βελτίωσε την ποιότητα ζωής που αξιολογήθηκε με το ερωτηματολόγιο SF-36.
Αιμοδυναμικά τελικά σημεία
Οι αιμοδυναμικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών (εικονικό φάρμακο [N=67], μακιτεντάνη 10 mg [N=57]) ύστερα από 6 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg πέτυχαν μέση μείωση 36,5% (97,5% CI: 21,7 έως 49,2%) της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης και αύξηση 0,58 l/min/m2 (97,5% CI: 0,28 έως 0,93 l/min/m2) του καρδιακού δείκτη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Μακροχρόνια δεδομένα για την ΠΑΥ
Στη μακροχρόνια παρακολούθηση 242 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg στη διπλά τυφλή (DB) φάση της μελέτης SERAPHIN, εκ των οποίων 182 συνέχισαν με μακιτεντάνη στην ανοιχτής επισήμανσης (OL) μελέτη επέκτασης (SERAPHIN OL) (κοόρτη DB/OL), οι εκτιμήσεις επιβίωσης κατά Kaplan-Meier στα 1, 2, 5, 7 και 9 έτη ήταν 95%, 89%, 73%, 63% και 53%, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 5,9 έτη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό βασίζεται κατά κύριο λόγο σε μια άσκηση παρέκτασης με βάση την αντιστοίχιση της έκθεσης στο εύρος δοσολογίας που είναι αποτελεσματικό στους ενήλικες δεδομένης της ομοιότητας της νόσου στα παιδιά και στους ενήλικες, καθώς και στα υποστηρικτικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη Φάσης 3 TOMORROW που περιγράφεται παρακάτω.
Μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, Φάσης 3 μελέτη με μια ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους περίοδο επέκτασης (TOMORROW) πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μακιτεντάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ.
Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο χαρακτηρισμός της φαρμακοκινητικής (βλ. παράγραφο 5.2).
Το βασικό δευτερεύον συνδυασμένο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από Επιτροπή Κλινικών Συμβάντων (CEC) εξέλιξη της νόσου που συνέβη μεταξύ της τυχαιοποίησης και της επίσκεψης στη λήξη της βασικής περιόδου (EOCP), η οποία ορίζεται ως θάνατος (οποιασδήποτε αιτιολογίας), ή κολπική διαφραγματοστομία ή αναστόμωση Potts, ή εγγραφή σε λίστα μεταμόσχευσης πνεύμονα, ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ ή κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ. Η κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ ορίστηκε ως εξής: ανάγκη για, ή έναρξη νέας, ειδικής για την ΠΑΥ θεραπείας ή ενδοφλέβια διουρητικά ή συνεχής χρήση οξυγόνου ΚΑΙ τουλάχιστον 1 από τα ακόλουθα: επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ, ή νέα εμφάνιση ή επιδείνωση συμπτωμάτων συγκοπής, ή νέα εμφάνιση ή επιδείνωση τουλάχιστον 2 συμπτωμάτων της ΠΑΥ ή νέα εμφάνιση ή επιδείνωση σημείων δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας μη ανταποκρινόμενης σε από στόματος διουρητικά.
Στα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλήφθηκαν: χρόνος έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από CEC νοσηλεία για ΠΑΥ, χρόνος έως τον επιβεβαιωμένο από CEC θάνατο λόγω ΠΑΥ, αμφότεροι μεταξύ τυχαιοποίησης και EOCP, χρόνος έως τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας μεταξύ τυχαιοποίησης και EOCP, μεταβολή στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ, καθώς και στα δεδομένα για το αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών)
Συνολικά, 148 ασθενείς ηλικίας ≥2 ετών έως <18 ετών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε μακιτεντάνη είτε το Πρότυπο Φροντίδας (SoC). Το SoC περιελάμβανε θεραπεία μη ειδική για την ΠΑΥ και/ή έως 2 φάρμακα ειδικά για την ΠΑΥ (συμπεριλαμβανομένου ενός άλλου ERA) και δεν περιελάμβανε μακιτεντάνη και ενδοφλέβια/υποδόρια προστανοειδή. Η μέση ηλικία ήταν 9,8 έτη (εύρος 2,1 έτη έως 17,9 έτη), με 35 (23,6%) ηλικίας ≥2 έως <6 ετών, 61 (41,2%) ηλικίας ≥6 έως
<12 ετών και 52 (35,1%) ηλικίας ≥12 έως <18 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί
(51,4%) και θήλεα (59,5%). Οι ασθενείς ήταν λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ I (25,0%), II (56,1%) ή III (18,9%).
Η ιδιοπαθής ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (48,0%), ακολουθούμενη από ΠΑΥ σχετιζόμενη με μετεγχειρητική συγγενή καρδιοπάθεια (28,4%), ΠΑΥ με ταυτόχρονη συγγενή καρδιοπάθεια (17,6%), κληρονομική ΠΑΥ (4,1%) και ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (2,0%). Η ταυτόχρονη συγγενής καρδιοπάθεια περιελάμβανε μόνο ταυτόχρονα ελλείμματα που κατά κανόνα είναι μικρά, όπως διαφυγή πριν από την τριγλώχινα ή μετά την τριγλώχινα, έλλειμμα μεσοκολπικού διαφράγματος, έλλειμμα κοιλιακού διαφράγματος, παραμονή ανοικτού αρτηριακού πόρου, από τα οποία κανένα δεν θεωρήθηκε ότι προκάλεσε τον βαθμό της ΠΑΥ.
Η μέση διάρκεια θεραπείας στην τυχαιοποιημένη μελέτη ήταν 183,4 εβδομάδες στο σκέλος της μακιτεντάνης και 130,6 εβδομάδες στο σκέλος του SoC.
Λιγότερα συμβάντα για το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο της επιβεβαιωμένης από CEC εξέλιξης της νόσου παρατηρήθηκαν στο σκέλος της μακιτεντάνης (21 συμβάντα/73 ασθενείς, 29%) έναντι του σκέλους του SoC (24 συμβάντα/75 ασθενείς, 32%), μείωση απόλυτου κινδύνου κατά 3%. Ο λόγος κινδύνου ήταν 0,828 (95% CI 0,460, 1,492, αμφίπλευρη p-τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου=0,567). Η αριθμητική τάση προς όφελος οφείλεται κυρίως στην κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ.
Άλλες δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας
Ο ίδιος αριθμός συμβάντων πρώτης επιβεβαιωμένης νοσηλείας για ΠΑΥ παρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες (μακιτεντάνη 11 έναντι SoC 11, προσαρμοσμένος HR=0,912, 95% CI=[0,393, 2,118]). Όσον αφορά τον χρόνο έως τον επιβεβαιωμένο από CEC θάνατο λόγω ΠΑΥ και τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, συνολικά παρατηρήθηκαν 7 θάνατοι (6 από τους οποίους ήταν λόγω ΠΑΥ σύμφωνα με την CEC) στο σκέλος της μακιτεντάνης σε σύγκριση με 6 θανάτους (4 από τους οποίους ήταν λόγω ΠΑΥ σύμφωνα με την CEC) στο σκέλος του SoC.
Αναφέρθηκε αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ I ή II στο σκέλος της μακιτεντάνης σε σύγκριση με το σκέλος του SoC την Εβδομάδα 12 (88,7% στο σκέλος της μακιτεντάνης έναντι 81,7% στο σκέλος του SoC) και την Εβδομάδα 24 (90,0% στο σκέλος της μακιτεντάνης έναντι 82,5% στο σκέλος του SoC).
Η θεραπεία με μακιτεντάνη έδειξε τάση μείωσης του ποσοστού της αρχικής τιμής του NT-proBNP (pmol/l) την Εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το σκέλος του SoC (γεωμετρικός μέσος λόγος: 0,72,
95% CI: 0,49 έως 1,05) όμως τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά (αμφίπλευρη p-τιμή 0,086). Η μη σημαντική τάση ήταν λιγότερο έντονη την Εβδομάδα 24 (γεωμετρικός μέσος λόγος: 0,97, 95% CI: 0,66 έως 1.43, αμφίπλευρη p-τιμή 0,884).
Επιπρόσθετα, 5 Ιάπωνες ασθενείς (ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν θεραπεία με μακιτεντάνη στη μελέτη PAH3001. Η PAH3001 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους, Φάσης 3 μελέτη σε Ιάπωνες παιδιατρικούς συμμετέχοντες (ηλικίας μεταξύ ≥3 μηνών και <15 ετών) με ΠΑΥ, που πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας της μακιτεντάνης. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 9 έτη (εύρος 2 έτη έως 13 έτη). Η διάμεση μεταβολή από την αρχική τιμή του NT-proBNP ήταν 1,81 φορές (εύρος 0,53 έως 3,47) την Εβδομάδα 12 και 1,26 φορές (εύρος 0,52 έως 1,90) την Εβδομάδα 24. Η διάμεση μείωση από την αρχική τιμή του PVRI (δείκτης πνευμονικής αγγειακής αντίστασης) την Εβδομάδα 24 ήταν 0,21 WU m2 (μονάδες Wood ανά τετραγωνικό μέτρο) (εύρος από μείωση κατά 5 έως αύξηση κατά 2,84).
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από ασθενείς ηλικίας ≥2 ετών έως κάτω των 18 ετών ήταν παρόμοια με εκείνα των ενήλικων ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥1 μηνός έως κάτω των 2 ετών)
Επιπρόσθετα, 11 ασθενείς ηλικίας ≥1 μηνός έως κάτω των 2 ετών εντάχθηκαν για να λάβουν μακιτεντάνη χωρίς τυχαιοποίηση, 9 ασθενείς από το ανοιχτής επισήμανσης σκέλος της μελέτης TOMORROW και 2 Ιάπωνες ασθενείς από τη μελέτη PAH3001.
Κατά την έναρξη, 6 ασθενείς από τη μελέτη TOMORROW ήταν υπό αγωγή με PDE5i. Κατά την ένταξη, το ηλικιακό εύρος των ασθενών ήταν από 1,2 έτη έως 1,9 έτη. Οι ασθενείς ήταν λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ II (4) ή I (5). Η ΠΑΥ που συσχετίζεται με συγγενή καρδιοπάθεια ήταν η πιο συχνή αιτιολογία (5 ασθενείς), ακολουθούμενη από την ιδιοπαθή ΠΑΥ (4 ασθενείς). Η ημερήσια δόση που χορηγήθηκε αρχικά ήταν 2,5 mg μακιτεντάνης, έως ότου οι ασθενείς να φτάσουν στην ηλικία των 2 ετών. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 37,3 εβδομάδων, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε εμφανίσει επιβεβαιωμένο από CEC συμβάν εξέλιξης της νόσου, επιβεβαιωμένη από CEC νοσηλεία για ΠΑΥ, επιβεβαιωμένο από CEC θάνατο λόγω ΠΑΥ ή συμβάν θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας. Το NT-proBNP ήταν μειωμένο κατά 42,9% (N=6) την Εβδομάδα 12, κατά 53,2% (N=5) την Εβδομάδα 24 και κατά 26,1% (N=6) την Εβδομάδα 36.
Κατά την έναρξη, 1 Ιάπωνας ασθενής από τη μελέτη PAH3001 ήταν υπό αγωγή με PDE5i. Και οι δύο Ιάπωνες ασθενείς ήταν άρρενες και οι ηλικίες τους κατά την ένταξη ήταν 21 μηνών και 22 μηνών. Η κυριότερη αιτιολογία και για τους δύο ασθενείς ήταν μετεγχειρητική ΠΑΥ. Η ημερήσια δόση που χορηγήθηκε αρχικά ήταν 2,5 mg μακιτεντάνης, έως ότου οι ασθενείς να φτάσουν στην ηλικία των
2 ετών. Την Εβδομάδα 24, παρατηρήθηκε μείωση στα αρχικά επίπεδα του NT-proBNP
κατά -3,894 pmol/l και -16,402 pmol/l. Η μείωση του PVRI από την αρχική τιμή την Εβδομάδα 24 ήταν 2,64 WU m2 σε 1 ασθενή. Στον δεύτερο ασθενή, η μείωση του PVRI από την αρχική τιμή προσδιορίστηκε την Εβδομάδα 39 και ήταν 5,39 WU m2. Και οι δύο ασθενείς παρέμειναν σταθεροί στην λειτουργική κατηγορία κατά Παναμά έως την Εβδομάδα 52, διατηρώντας τις αρχικές τους κατηγοριοποιήσεις στη λειτουργική κατηγορία II και I, αντίστοιχα.
Αντιστοίχιση της έκθεσης με τους ενήλικες ασθενείς δεν τεκμηριώθηκε σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της έχει τεκμηριωθεί κυρίως σε υγιή ενήλικα άτομα. Η έκθεση των ασθενών με ΠΑΥ στη μακιτεντάνη ήταν περίπου 1,2 φορές υψηλότερη συγκριτικά με υγιή άτομα. Η έκθεση των ασθενών στον ενεργό μεταβολίτη, η οποία είναι περίπου 5 φορές ασθενέστερη της μακιτεντάνης, ήταν περίπου 1,3 φορές υψηλότερη από ό,τι στα υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ δεν επηρεάστηκε από τη σοβαρότητα της νόσου.
Ύστερα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης είναι ανάλογη με τη δόση έως και τα 30 mg.
Απορρόφηση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μακιτεντάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 8-9 ώρες μετά τη χορήγηση για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και τα διασπειρόμενα δισκία. Εν συνεχεία, οι συγκεντρώσεις της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα μειώνονται αργά, με φαινόμενη ημιζωή αποβολής σε περίπου 16 ώρες και 48 ώρες, αντίστοιχα.
Σε υγιή άτομα, η έκθεση στη μακιτεντάνη και τον ενεργό μεταβολίτη της είναι αναλλοίωτη σε συνδυασμό με τροφή· επομένως η μακιτεντάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, η απροσιτεντάνη, δεσμεύονται ιδιαίτερα σε πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%), κυρίως στη λευκωματίνη και σε μικρότερο βαθμό στην άλφα 1 όξινη
γλυκοπρωτεΐνη. Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, η απροσιτεντάνη, κατανέμονται καλά σε ιστούς, όπως υποδεικνύεται από έναν φαινόμενο όγκο κατανομής (Vss/F) 50 L και 40 L περίπου για τη μακιτεντάνη και την απροσιτεντάνη, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Η μακιτεντάνη έχει τέσσερις κύριες οδούς μεταβολισμού. Η οξειδωτική αφαίρεση προπυλοομάδων από το σουλφαμίδιο αποδίδει έναν φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, την απροσιτεντάνη. Αυτή η αντίδραση εξαρτάται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450, κυρίως από το CYP3A4
(περίπου 99%) με ελάχιστες συνεισφορές των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Ο ενεργός μεταβολίτης κυκλοφορεί στο ανθρώπινο πλάσμα και μπορεί να συνεισφέρει στη φαρμακολογική επίδραση. Άλλες οδοί μεταβολισμού αποδίδουν προϊόντα χωρίς φαρμακολογική δραστηριότητα Για αυτές τις οδούς, το CYP2C9 παίζει κυρίαρχο ρόλο με μικρές συνεισφορές από τους CYP2C8, CYP2C19 και CYP3A4.
Αποβολή
Η μακιτεντάνη απεκκρίνεται μόνο μετά από εκτεταμένο μεταβολισμό. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω των ούρων, που αντιστοιχεί στο 50% περίπου της δόσης.
Σύγκριση μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και διασπειρόμενων δισκίων
Η βιοϊσοδυναμία της μακιτεντάνης στη δόση των 10 mg τεκμηριώθηκε ανάμεσα στο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο και σε 4 x διασπειρόμενα δισκία των 2,5 mg, σε μια μελέτη με 28 υγιείς συμμετέχοντες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπάρχει καμία κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας, του φύλου ή της εθνικότητας στη φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η έκθεση στη μακιτεντάνη και τον ενεργό μεταβολίτη της αυξήθηκε κατά 1,3 και 1,6 φορές, αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σχετική (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η έκθεση στη μακιτεντάνη μειώθηκε κατά 21%, 34% και 6% και, για τον ενεργό μεταβολίτη κατά 20%, 25% και 25% σε ενήλικες ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αντίστοιχα. Αυτή η μείωση δεν θεωρείται κλινικά σχετική (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥1 μηνός έως κάτω των 18 ετών)
Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του δραστικού της μεταβολίτη, της απροσιτεντάνης, χαρακτηρίστηκε σε 52 παιδιατρικούς ασθενείς που ήταν ηλικίας ≥2 ετών και σε 11 ασθενείς που ήταν ηλικίας ≥1 μηνός έως κάτω των 2 ετών. Σε αυτούς περιλαμβάνονται 5 και 2 Ιάπωνες ασθενείς στις αντίστοιχες ηλικιακές κατηγορίες από τη μελέτη PAH3001.
Τα βάσει βάρους δοσολογικά σχήματα της μακιτεντάνης οδήγησαν σε παρατηρηθείσες / προσομοιωμένες εκθέσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών οι οποίες ήταν συγκρίσιμες με τις εκθέσεις που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ και σε υγιή άτομα που έλαβαν 10 mg άπαξ ημερησίως.
Εκθέσεις στη μακιτεντάνη συγκρίσιμες με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που έλαβαν 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επιτεύχθηκαν για την ηλικιακή ομάδα από ≥1 μηνός έως κάτω των 2 ετών (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - OPSUMIT 10MG/TAB
Πυρήνας δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460i)
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο τύπου A Ποβιδόνη
Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Πολυσορβικό 80 (E433)
Υμένιο επικάλυψης Πολυ(βινυλ-αλκοόλη) (E1203) Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τάλκης (E553b)
Λεκιθίνη από φασόλι σόγιας (E322) Ξανθάνης κόμμι (E415)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 °C.
Λευκή, αδιαφανής συσκευασία κυψέλης από φύλλο PVC/PE/PVdC/αλουμινίου σε κουτιά που περιέχουν 15 ή 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.