INDACATEROL+GLYCOPYRRONIUM /STADA INHPD.CAP (85+43)mcg/DOSE [(110+50)MCG/CAP]

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για ασθένειες απόφραξης αεραγωγών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά, συμπεριλαμβανομένων των τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, ινδακατερόλη και βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο κωδικός ATC: R03AL04

Μηχανισμός δράσης

Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο

Κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της ινδακατερόλης και του γλυκοπυρρονίου με το Indacaterol+Glycopyrronium/STADA, παρέχεται πρόσθετη αποτελεσματικότητα λόγω του διαφορετικού μηχανισμού δράσης που στοχεύει σε διαφορετικούς υποδοχείς και οδούς προκειμένου να επιτευχθεί ομαλή χάλαση του λείου μυός. Λόγω της διαφορετικής πυκνότητας των β²-αδρενεργικών υποδοχέων και των M3-υποδοχέων στις κεντρικές έναντι των περιφερικών οδών, οι β²-αγωνιστές θα πρέπει να είναι πιο αποτελεσματικοί όσον αφορά τη χάλαση των περιφερικών αεραγωγών, ενώ μία αντιχολινεργική ένωση μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στους κεντρικούς αεραγωγούς. Για βρογχοδιαστολή τόσο των

περιφερικών όσο και των κεντρικών αεραγωγών του ανθρώπινου πνεύμονα, μπορεί να είναι επωφελής ένας συνδυασμός β²-αδρενεργικού αγωνιστή και μουσκαρινικού αγωνιστή.

Ινδακατερόλη

Η ινδακατερόλη είναι ένας μακράς δράσης αγωνιστής των β²-αδρενεργικών υποδοχέων για άπαξ ημερησίως χορήγηση. Οι φαρμακολογικές δράσεις των αγωνιστών των β²-αδρενεργικών υποδοχέων, περιλαμβανομένης της ινδακατερόλης, μπορούν να αποδοθούν, τουλάχιστον εν μέρει, στη διέγερση της ενδοκυττάριας αδενυλικής κυκλάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) σε κυκλική-3’, 5’-μονοφωσφορική αδενοσίνη (κυκλικό ΑΜΡ). Αυξημένα επίπεδα κυκλικής AMP προκαλούν χαλάρωση του βρογχικού λείου μυός. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η ινδακατερόλη, παρουσιάζει πολλαπλώς μεγαλύτερη αγωνιστική δράση στους β²-υποδοχείς σε σχέση με τους β¹ και β³-υποδοχείς.

Κατά την εισπνοή, η ινδακατερόλη δρα τοπικά στον πνεύμονα ως βρογχοδιασταλτικό. Η ινδακατερόλη είναι μερικός αγωνιστής στον ανθρώπινο β²-αδρενεργικό υποδοχέα με νανομοριακή δραστικότητα.

Παρά το ότι οι β² -αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι αδρενεργικοί υποδοχείς στον βρογχικό λείο μυ και οι β¹- αδρενεργικοί υποδοχείς είναι οι κυρίαρχοι υποδοχείς στην ανθρώπινη καρδιά, υπάρχουν ακόμη β²-αδρενεργικοί υποδοχείς στην ανθρώπινη καρδιά, οι οποίοι αποτελούν το 10-50 % των συνολικών αδρενεργικών υποδοχέων. Η παρουσία τους στην καρδιά αυξάνει την πιθανότητα ότι ακόμη και άκρως εκλεκτικοί β²-αδρενεργικοί αγωνιστές μπορεί να έχουν επιδράσεις στην καρδιά.

Γλυκοπυρρόνιο

Το γλυκοπυρρόνιο είναι ένας εισπνεόμενος μακράς δράσης ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα (αντιχολινεργικό) για την άπαξ ημερησίως χορηγούμενη βρογχοδιασταλτική θεραπεία συντήρησης της ΧΑΠ. Τα παρασυμπαθητικά νεύρα είναι η κύρια βρογχοσυσταλτική νευρική οδός στους αεραγωγούς, και ο χολινεργικός τόνος αποτελεί το βασικό αναστρέψιμο στοιχείο της απόφραξης της ροής του αέρα στη ΧΑΠ. Το γλυκοπυρρόνιο δρα αναστέλλοντας τη βρογχοσυσταλτική δράση της ακετυλοχολίνης στα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών, κι επομένως διαστέλλει τους αεραγωγούς.

Το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο είναι ένας υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα. Η εκλεκτικότητα για τους ανθρώπινους υποδοχείς Μ3 έχει καταδειχθεί ότι είναι τουλάχιστον 4 φορές μεγαλύτερη από αυτή για τους ανθρώπινους υποδοχείς Μ2 χρησιμοποιώντας μελέτες πρόσδεσης ραδιοσημασμένου μορίου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ο συνδυασμός ινδακατερόλης και γλυκοπυρρονίου επέδειξε ταχεία έναρξη δράσης, εντός 5 λεπτών μετά τη χορήγηση της δόσης. Η επίδραση παραμένει σταθερή καθ’ όλο το 24-ωρο μεσοδιάστημα των δόσεων.

Η μέση βρογχοδιασταλτική δράση που διαπιστώθηκε με διαδοχικές μετρήσεις του FEV¹ σε διάστημα 24 ωρών ήταν 320 ml μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας. Η επίδραση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο, σε σύγκριση με την ινδακατερόλη, το γλυκοπυρρόνιο ή το τιοτρόπιο μεμονωμένα (διαφορά 110 ml, για κάθε

σύγκριση).

Δεν υπήρξαν ενδείξεις ταχείας ανοσοποίησης στην επίδραση του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου με την πάροδο του χρόνου κατά τη σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή τα επιμέρους συστατικά του ως μονοθεραπείες.

Επίδραση στον καρδιακό ρυθμό

Οι επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό σε υγιείς εθελοντές διερευνήθηκαν μετά από εφάπαξ δόση 4 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση του συνδυασμού ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου χορηγούμενη σε τέσσερα βήματα ανά μία ώρα και συγκρίθηκαν με τις επιδράσεις του εικονικού φαρμάκου, της ινδακατερόλης, του γλυκοπυρρονίου και της σαλμετερόλης.

Η μεγαλύτερη χρονικά αντιστοιχισμένη αύξηση στον καρδιακό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν +5,69 bpm (90 % CI [2,71, 8,66]), και η μεγαλύτερη μείωση ήταν - 2,51 bpm (90 % CI [-5,48, 0,47]). Συνολικά, η επίδραση στον καρδιακό ρυθμό με την πάροδο του χρόνου δεν έδειξε σταθερή φαρμακοδυναμική επίδραση του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου.

Διερευνήθηκε ο καρδιακός ρυθμός σε ασθενείς με ΧΑΠ σε υπερθεραπευτικά επίπεδα δόσης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις του συνδυασμού ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου στον μέσο καρδιακό ρυθμό σε διάστημα 24 ωρών καθώς και στον καρδιακό ρυθμό που αξιολογήθηκε μετά από 30 λεπτά, 4 ώρες και 24 ώρες.

Διάστημα QT

Μία διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT (TQT) σε υγιείς εθελοντές με υψηλές δόσεις εισπνεόμενης ινδακατερόλης (έως και διπλάσια δόση από τη μέγιστη συνιστώμενη θεραπευτική δόση) δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στο διάστημα QT. Ομοίως, δεν παρατηρήθηκε παράταση του QT με το γλυκοπυρρόνιο σε μία μελέτη TQT μετά από εισπνεόμενη δόση 8 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση.

Οι επιδράσεις του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου στο διάστημα QTc διερευνήθηκαν σε υγιείς εθελοντές μετά από εισπνοή του συνδυασμού ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου σε δόση έως και 4 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση χορηγούμενη σε τέσσερα δοσολογικά βήματα ανά μία ώρα. Η μεγαλύτερη χρονικά αντιστοιχισμένη διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 4,62 ms (90 % CI 0,40, 8,85 ms), και η μεγαλύτερη χρονικά σε αντιστοιχία μείωση ήταν -2,71 ms (90 % CI -6,97, 1,54 ms), υποδεικνύοντας ότι ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο δεν είχε σημαντική επίδραση στο διάστημα QT, όπως αναμενόταν με βάση τις ιδιότητες των συστατικών του.

Σε ασθενείς με ΧΑΠ, οι υπερθεραπευτικές δόσεις μεταξύ 116 μικρογραμμαρίων/86 μικρογραμμαρίων και 464 μικρογραμμαρίων/86 μικρογραμμαρίων ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου εμφάνισαν μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με αυξήσεις του QTcF έναντι της αρχικής τιμής μεταξύ 30 ms και 60 ms (με εύρος από 16,0 % έως 21,6 % έναντι 1,9 % για το εικονικό φάρμακο), αλλά δεν υπήρχαν αυξήσεις του QTcF >60 ms από την αρχική τιμή. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης των 464 μικρογραμμαρίων/86 μικρογραμμαρίων ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου παρουσίασε επίσης μεγαλύτερο ποσοστό απόλυτων τιμών QTcF >450 ms (12,2 % έναντι 5,7 % για το εικονικό φάρμακο).

Κάλιο ορού και γλυκόζη αίματος

Σε υγιείς εθελοντές, μετά τη χορήγηση του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου σε δόση 4 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση, η επίδραση στο κάλιο ορού ήταν πολύ μικρή (μέγιστη διαφορά – 0,14 mmol/l σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο). Η μέγιστη επίδραση στη γλυκόζη αίματος ήταν 0,67 mmol/l.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης Φάσης III του συνδυασμού ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου περιελάμβανε έξι μελέτες, στις οποίες εντάχθηκαν πάνω από 8.000 ασθενείς: 1) μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστικό παράγοντα (ινδακατερόλη άπαξ ημερησίως, γλυκοπυρρόνιο άπαξ ημερησίως, ανοικτής επισήμανσης τιοτρόπιο άπαξ ημερησίως) μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδωνꞏ 2) μία ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα (φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη δις ημερησίως) μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδωνꞏ 3) μία ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα (γλυκοπυρρόνιο άπαξ ημερησίως, ανοικτής επισήμανσης τιοτρόπιο άπαξ ημερησίως) μελέτη διάρκειας 64 εβδομάδωνꞏ 4) μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδωνꞏ 5) μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και δραστικό παράγοντα (τιοτρόπιο άπαξ ημερησίως) μελέτη αντοχής στην άσκηση, διάρκειας 3 εβδομάδωνꞏ και 6) μια ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα (φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη δις ημερησίως) μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων.

Σε τέσσερις από αυτές τις μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς με κλινική διάγνωση μέτριας έως σοβαρής ΧΑΠ. Στη μελέτη διάρκειας 64 εβδομάδων οι ασθενείς που εντάχθηκαν έπασχαν από σοβαρή έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ με ιστορικό ≥ 1 ήπιων ή σοβαρών παροξυσμών ΧΑΠ κατά το προηγούμενο έτος. Στη μελέτη ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα διάρκειας 52 εβδομάδων, οι ασθενείς που εντάχθηκαν έπασχαν από ήπια έως πολύ σοβαρή ΧΑΠ με ιστορικό ≥ 1 ήπιων ή σοβαρών παροξυσμών ΧΑΠ κατά το προηγούμενο έτος.

Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο επέδειξε κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία (όπως μετρήθηκε με τον ταχέως εκπνεόμενο όγκο σε ένα δευτερόλεπτο, FEV1) σε διάφορες κλινικές μελέτες. Σε μελέτες Φάσης ΙΙΙ, η βρογχοδιασταλτική δράση παρατηρήθηκε εντός 5 λεπτών μετά την πρώτη δόση και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια του 24-ώρου μεσοδιαστήματος των δόσεων μετά την πρώτη δόση. Δεν παρατηρήθηκε εξασθένιση της βρογχοδιασταλτικής δράσης με την πάροδο του χρόνου.

Το μέγεθος της επίδρασης εξαρτιόταν από τον βαθμό της αναστρεψιμότητας του περιορισμού της ροής του αέρα στην αρχική τιμή (εξετάστηκε χορηγώντας ένα βραχείας-δράσης ανταγωνιστή του μουσκαρινικού υποδοχέα και ένα βραχείας-δράσης βήτα2-αγωνιστή βρογχοδιαστολέα): Οι ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας από την αρχική τιμή (<5 %) παρουσίασαν γενικά χαμηλότερη βρογχοδιασταλτική ανταπόκριση σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας από την αρχική τιμή (≥5 %). Στις 26 εβδομάδες (κύριο καταληκτικό σημείο), ο συνδυασμός ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο αύξησε τον κατώτατο FEV1 κατά 80 ml στους ασθενείς (ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο n=82ꞏ εικονικό φάρμακο n=42) με το χαμηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας (<5 %) (p=0,053) και κατά 220 ml στους ασθενείς (ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο n=392, εικονικό φάρμακο n=190)

με έναν υψηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας από την αρχική τιμή (≥5 %) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,001).

Κατώτατος και μέγιστος FEV¹:

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο αύξησε τον κατώτατο FEV1 μετά τη δόση κατά 200 ml σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο των 26 εβδομάδων (p<0,001) και επέδειξε στατιστικά σημαντικές αυξήσεις συγκριτικά με το θεραπευτικό σκέλος με καθένα από τα επιμέρους συστατικά (ινδακατερόλη και γλυκοπυρρόνιο) καθώς και με το θεραπευτικό σκέλος με τιοτρόπιο, όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.

Κατώτατος FEV¹ μετά τη δόση (μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων) την ημέρα 1 και την εβδομάδα 26 (κύριο καταληκτικό σημείο)

Η μέση τιμή του FEV1 πριν τη δόση (μέσος όρος των τιμών που ελήφθησαν στα -45 και -15 λεπτά πριν από την πρωινή δόση του φαρμάκου της μελέτης) ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου την εβδομάδα 26 σε σύγκριση με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 100 ml, p<0,001), την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 189 ml, p<0,001) και σε όλες τις επισκέψεις έως την εβδομάδα 64 σε σύγκριση με το γλυκοπυρρόνιο (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 70-80 ml, p <0,001) και το τιοτρόπιο (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 60-80 ml, p <0,001). Κατά την ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη, η μέση τιμή του FEV¹ πριν τη δόση ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου σε όλες τις επισκέψεις μέχρι την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/ σαλμετερόλη (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 62-86 ml, p<0,001). Κατά την εβδομάδα 26, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο επέφερε στατιστικά σημαντική βελτίωση του μέγιστου FEV¹ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις πρώτες 4 ώρες μετά τη δόση (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 330 ml) (p<0,001).

FEV¹AUC:

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο αύξησε την AUC^0-12 του FEV¹ μετά τη δόση (κύριο καταληκτικό σημείο) κατά 140 ml στις 26 εβδομάδες (p<0,001) σε σχέση με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη.

Συμπτωματικές εκβάσεις

Αναπνευστική δυσχέρεια:

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο μείωσε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό την αναπνευστική δυσχέρεια όπως αξιολογήθηκε με βάση το Δείκτη Δύσπνοιας Μετάβασης (Transitional Dyspnoea Index, TDI). Επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση σύμφωνα με την εστιακή βαθμολογία TDI την εβδομάδα 26 έναντι του εικονικού φαρμάκου (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 1,09, p<0,001), του τιοτροπίου (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 0,51, p=0,007) και του συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 0,76, p=0,003). Οι βελτιώσεις έναντι της ινδακατερόλης και του γλυκοπυρρονίου ήταν 0,26 και 0,21, αντίστοιχα.

Ένα στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν το συνδυσμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο ανταποκρίθηκαν με βελτίωση κατά 1 βαθμό ή περισσότερο σύμφωνα με την εστιακή βαθμολογία TDI την εβδομάδα 26 έναντι του εικονικού φαρμάκου (68,1 % και 57,5 % αντίστοιχα, p=0,004). Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών παρουσίασαν κλινικά σημαντική ανταπόκριση την εβδομάδα 26 με το συνδυασμό ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο έναντι του τιοτροπίου (68,1 % για το συνδυασμό ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο έναντι 59,2 % για το τιοτρόπιο, p=0,016) και του συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης (65,1 % για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο έναντι 55,5 % για το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη, p=0,088).

Ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία:

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο επέδειξε επίσης στατιστικά σημαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία, η οποία μετρήθηκε με τη χρήση του Ερωτηματολογίου St. George για το Αναπνευστικό (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) όπως υποδεικνύεται από τη μείωση στη συνολική βαθμολογία SGRQ στις 26 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας -3,01, p=0,002) και του τιοτροπίου (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας -2,13, p=0,009) και οι μειώσεις έναντι της ινδακατερόλης και του γλυκοπυρρονίου ήταν -1,09 και -1,18 αντίστοιχα. Στις 64 εβδομάδες, η μείωση έναντι του τιοτροπίου ήταν στατιστικά σημαντική (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας -2,69, p<0,001). Στις 52 εβδομάδες, η μείωση έναντι του συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης ήταν στατιστικά σημαντική (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας -1,3, p=0,003).

Ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο ανταποκρίθηκαν με κλινικά σημαντική βελτίωση της βαθμολογίας SGRQ (ορίζεται ως μείωση τουλάχιστον 4 μονάδων από την τιμή αναφοράς) την εβδομάδα 26 έναντι του εικονικού φαρμάκου (63,7 % και 56,6 % αντίστοιχα, p=0,088) και του τιοτροπίου (63,7 % για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο έναντι 56,4 % για το τιοτρόπιο, p=0,047), την εβδομάδα 64 έναντι του γλυκοπυρρονίου και του τιοτροπίου (57,3 % για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο έναντι 51,8 % για το γλυκοπυρρόνιο, p=0,055, έναντι 50,8 % για το τιοτρόπιο, p=0,051, αντίστοιχα), και την εβδομάδα 52 έναντι του συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης (49,2 % για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο έναντι 43,7 % για το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη, σχετικός λόγος: 1,30, p<0,001).

Καθημερινές δραστηριότητες

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο επέδειξε στατιστικά μεγαλύτερη βελτίωση έναντι του τιοτροπίου στο ποσοστό των «ημερών με ικανότητα εκτέλεσης των συνηθισμένων καθημερινών δραστηριοτήτων» σε διάστημα 26 εβδομάδων (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 8,45 %, p<0,001). Στην εβδομάδα 64, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο παρουσίασε αριθμητικές βελτιώσεις έναντι του γλυκοπυρρονίου (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 1,95 %, p=0,175) και στατιστική βελτίωση έναντι του τιοτροπίου (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 4,96 %, p=0,001).

Παροξυσμοί της ΧΑΠ

Σε μια μελέτη 64 εβδομάδων, όπου συγκρίθηκε ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (n=729), το γλυκοπυρρόνιο (n=739) και το τιοτρόπιο (n=737), ο συνδυασμός ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο μείωσε το ανά έτος ποσοστό των μέτριων ή σοβαρών παροξυσμών της ΧΑΠ κατά 12 % έναντι του γλυκοπυρρονίου (p=0,038) και κατά 10 % έναντι του τιοτροπίου (p=0,096). Ο αριθμός των μέτριων ή σοβαρών παροξυσμών της ΧΑΠ ανά έτη θεραπείας ασθενών ήταν 0,94 για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (812 περιστατικά), 1,07 για το γλυκοπυρρόνιο (900 περιστατικά) και 1,06 για το τιοτρόπιο (898 περιστατικά). Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο επίσης μείωσε στατιστικά σημαντικά το ανά έτος ποσοστό όλων των παροξυσμών της ΧΑΠ (ήπιων, μέτριων έως σοβαρών) κατά 15 % σε σχέση με το γλυκοπυρρόνιο (p=0,001) και κατά 14 % σε σύγκριση με το τιοτρόπιο (p=0,002). Ο αριθμός όλων των παροξυσμών της ΧΑΠ/έτος θεραπείας ασθενούς ήταν 3,34 για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (2,893 περιστατικά), 3,92 για το γλυκοπυρρόνιο (3,294 περιστατικά) και 3,89 για το τιοτρόπιο (3,301 περιστατικά).

Σε μια μελέτη 52 εβδομάδων, όπου συγκρίθηκε ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (n=1.675) και οο συνδυασμός φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη (n=1.679), ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο της μελέτης που αφορούσε τη μη-κατωτερότητα του ποσοστού όλων των παροξυσμών της ΧΑΠ (ήπιων, μέτριων ή σοβαρών) έναντι του συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης. Ο αριθμός όλων των παροξυσμών της ΧΑΠ/έτος θεραπείας ασθενούς ήταν 3,59 για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (4.531 περιστατικά) και 4,03 για το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη (4.969 περιστατικά). Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο κατέδειξε περαιτέρω ανωτερότητα στη μείωση του ανά έτους ποσοστού όλων των παροξυσμών κατά 11 % έναντι του συνδυασμού φλουτικαζόνης/σαλμετερόλης (p=0,003).

Συγκριτικά με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/ γλυκοπυρρόνιο μείωσε το ανά έτος ποσοστό των μέτριων ή σοβαρών παροξυσμών κατά 17 % (p<0,001) και των σοβαρών παροξυσμών (που απαιτούν εισαγωγή σε νοσοκομείο) κατά 13 % (μη στατιστικά σημαντικά, p=0,231). Ο αριθμός των μέτριων ή σοβαρών παροξυσμών της ΧΑΠ/έτος θεραπείας ασθενούς ήταν 0,98 για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (1.265 περιστατικά) και 1,19 για το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη (1.452 περιστατικά). Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο επιμήκυνε το χρονικό διάστημα μέχρι τον πρώτο μέτριο ή σοβαρό παροξυσμό με μια 22 % μείωση του κινδύνου ενός παροξυσμού (p<0,001) και επιμήκυνε το χρονικό διάστημα μέχρι τον πρώτο σοβαρό παροξυσμό με μια 19 % μείωση του κινδύνου ενός παροξυσμού (p=0,046).

Η επίπτωση της πνευμονίας ήταν 3,2 % στο σκέλος του συνδυασμού ινδακατερόλης/ γλυκοπυρρονίου σε σύγκριση με 4,8 % στο σκέλος του συνδυασμού φλουτικαζόνης/ σαλμετερόλης (p=0,017). Το χρονικό διάστημα μέχρι την πρώτη πνευμονία επιμηκύνθηκε με το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο συγκριτικά με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/ σαλμετερόλη (p=0,013).

Σε μια άλλη μελέτη όπου συγκρίθηκε ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο (n=258) και ο συνδυασμός φλουτικαζόνη/ σαλμετερόλη (n=264) για 26 εβδομάδες, ο αριθμός των μέτριων ή σοβαρών παροξυσμών ΧΑΠ/ έτος θεραπείας ασθενούς ήταν 0,15 έναντι 0,18 (18 περιστατικά έναντι 22 περιστατικών) αντίστοιχα (p=0,512) και ο αριθμός όλων των παροξυσμών ΧΑΠ/ έτος θεραπείας ασθενούς (ήπιων, μέτρων έως σοβαρών) ήταν 0,72 έναντι 0,94 (86 περιστατικά έναντι 113 περιστατικά) αντίστοιχα (p=0,098).

Χρήση φαρμάκου διάσωσης

Σε διάστημα 26 εβδομάδων, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο μείωσε στατιστικά σημαντικά τη χρήση φαρμάκου διάσωσης (σαλβουταμόλη) κατά 0,96 εισπνοές ανά ημέρα (p<0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά 0,54 εισπνοές ανά ημέρα (p <0,001) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο και κατά 0,39 εισπνοές ανά ημέρα (p=0,019) σε σύγκριση με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη. Σε διάστημα 64 εβδομάδων, αυτή η μείωση ήταν 0,76 εισπνοές ανά ημέρα (p<0,001) σε σύγκριση με το τιοτρόπιο. Σε διάστημα 52 εβδομάδων, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο μείωσε τη χρήση φαρμάκου διάσωσης κατά 0,25 εισπνοές ανά ημέρα σε σύγκριση με το συνδυασμό φλουτικαζόνη/ σαλμετερόλη (p<0,001).

Αντοχή στην άσκηση

Ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο, χορηγούμενος το πρωί, μείωσε τη δυναμική υπερδιάταση και βελτίωσε το χρονικό διάστημα διατήρησης της άσκησης από την πρώτη δόση και έπειτα. Την πρώτη ημέρα της θεραπείας, η εισπνεόμενη χωρητικότητα κατά τη σωματική δραστηριότητα βελτιώθηκε σημαντικά (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 250 ml, p<0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Με την πάροδο τριών εβδομάδων θεραπείας, η βελτίωση της εισπνεόμενης χωρητικότητας με το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο ήταν μεγαλύτερη (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 320 ml, p<0,001) και ο χρόνος αντοχής στην άσκηση αυξήθηκε (διαφορά μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων θεραπείας 59,5 δευτερόλεπτα, p=0,006) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο

Μετά από την εισπνοή του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της ινδακατερόλης και του γλυκοπυρρονίου στο πλάσμα ήταν περίπου 15 λεπτά και 5 λεπτά, αντίστοιχα.

Με βάση τα in vitro δεδομένα απόδοσης, η δόση της ινδακατερόλης που παρέχεται στον πνεύμονα αναμένεται να είναι παρόμοια για το συνδυασμό ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο και το προϊόν μονοθεραπείας ινδακατερόλης. Η έκθεση σε ινδακατερόλη σε σταθερή κατάσταση μετά από εισπνοή του Indacaterol+Glycopyrronium/STADA ήταν είτε παρόμοια είτε ελαφρώς χαμηλότερη από τη συστηματική έκθεση μετά από την εισπνοή προϊόντος μονοθεραπείας με ινδακατερόλη.

Μετά από εισπνοή του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ινδακατερόλης έχει υπολογισθεί ότι κυμαίνεται από 61 έως 85 % της παρεχόμενης δόσης, και του γλυκοπυρρονίου ήταν περίπου 47 % της παρεχόμενης δόσης.

Η έκθεση στο γλυκοπυρρόνιο σε σταθερή κατάσταση μετά από εισπνοή του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου ήταν παρόμοια με τη συστηματική έκθεση μετά από την εισπνοή προϊόντος μονοθεραπείας με γλυκοπυρρόνιο.

Ινδακατερόλη

Σταθερή κατάσταση συγκεντρώσεων της ινδακατερόλης επιτεύχθηκε μέσα σε 12 έως 15 ημέρες της χορήγησης άπαξ ημερησίως. Η μέση αναλογία συσσώρευσης της ινδακατερόλης, δηλ. AUC μέσα στο διάστημα χορήγησης της δόσης των 24 ωρών την ημέρα 14 ή ημέρα 15 σε σχέση με την Ημέρα 1, βρισκόταν στο εύρος από 2,9 έως 3,8 για άπαξ ημερησίως εισπνεόμενες δόσεις μεταξύ 60 μικρογραμμάρια και 480 μικρογραμμάρια (παρεχόμενη δόση).

Γλυκοπυρρόνιο

Σε ασθενείς με ΧΑΠ, η φαρμακοκινητική σταθερής κατάστασης του γλυκοπυρρονίου επιτεύχθηκε εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη της θεραπείας. Η μέση μέγιστη και η μέση κατώτατη συγκέντρωση του γλυκοπυρρονίου στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα άπαξ ημερησίως ήταν 166 πικογραμμάρια/ml και 8 πικογραμμάρια/ml, αντίστοιχα. Η έκθεση στο γλυκοπυρρόνιο σε σταθερή κατάσταση (AUC στη διάρκεια του 24 ώρου μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων) ήταν περίπου 1,4 έως 1,7 φορές υψηλότερη από ό,τι μετά την πρώτη δόση.

Κατανομή

Ινδακατερόλη

Μετά από ενδοφλέβια έγχυση, ο όγκος κατανομής της ινδακατερόλης κατά την διάρκεια της τελικής φάσης αποβολής ήταν 2.557 λίτρα, καταδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή. Η in vitro σύνδεση με πρωτεΐνη στον ανθρώπινο ορό και στο πλάσμα ήταν περίπου 95 %.

Γλυκοπυρρόνιο

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής του γλυκοπυρρονίου σε σταθερή κατάσταση ήταν 83 λίτρα και ο όγκος κατανομής στην τελική φάση ήταν 376 λίτρα. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στην τελική φάση μετά από εισπνοή ήταν σχεδόν 20 φορές μεγαλύτερος, που αντικατοπτρίζει τη βραδύτερη αποβολή μετά την εισπνοή. Η in vitro

σύνδεση του γλυκοπυρρονίου με πρωτεΐνη στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν 38 % ως 41 % σε συγκεντρώσεις από 1 έως 10 νανογραμμάρια/ml.

Βιομετασχηματισμός

Ινδακατερόλη

Μετά από χορήγηση από το στόμα ραδιοσημασμένης ινδακατερόλης σε μελέτη ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion = απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, αποβολή) στον άνθρωπο, η αμετάβλητη ινδακατερόλη ήταν το κύριο συστατικό στον ορό και ευθυνόταν για περίπου το ένα τρίτο της συνολικής σχετιζόμενης με το φάρμακο AUC μέσα σε 24 ώρες. Ένα υδροξυλιωμένο παράγωγο ήταν ο κυρίαρχος μεταβολίτης στον ορό.

Φαινολικό O-γλυκουρονίδιο της ινδακατερόλης και υδροξυλιωμένη ινδακατερόλη ήταν άλλοι κυρίαρχοι μεταβολίτες. Ένα διαστερεομερές του υδροξυλιωμένου παραγώγου, ένα N-γλυκουρονίδιο της ινδακατερόλης και τα C- και N-αποαλκυλιωμένα παράγωγα ήταν άλλοι μεταβολίτες που αναγνωρίστηκαν.

In vitro, η ισομορφή UGT1A1 έχει μεγάλη συνεισφορά στην μεταβολική κάθαρση της ινδακατερόλης. Παρόλα αυτά, όπως διαφάνηκε σε μια κλινική μελέτη σε πληθυσμούς με διαφορετικούς γονότυπους UGT1A1, η συστηματική έκθεση στην ινδακατερόλη δεν επηρεάζεται σημαντικά από τον γονότυπο UGT1A1.

Οξειδωτικοί μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν σε επωάσεις με ανασυνδυασμένο CYP1A1, CYP2D6 και CYP3A4. Συμπεραίνεται ότι το CYP3A4 είναι το επικρατές ισοένζυμο που ευθύνεται για την υδροξυλίωση της ινδακατερόλης. In vitro έρευνες έδειξαν περαιτέρω ότι η ινδακατερόλη είναι υπόστρωμα με χαμηλή συγγένεια για την αντλία εκροής P-gp.

Γλυκοπυρρόνιο

Μελέτες μεταβολισμού in vitro έδειξαν σταθερές μεταβολικές οδούς για το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο μεταξύ ζώων και ανθρώπων. Παρατηρήθηκε υδροξυλίωση μέσω της οποίας παράγονται διάφοροι μόνο- και δι-υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, καθώς και άμεση υδρόλυση που οδηγεί στον σχηματισμό ενός παραγώγου του καρβοξυλικού οξέος (Μ9). In vivo, το Μ9 σχηματίζεται από το κλάσμα της δόσης του εισπνεόμενου βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου, το οποίο καταπίνεται. Συζεύγματα γλυκουρονιδίου και/ή θειικά συζεύγματα του γλυκοπυρρονίου βρέθηκαν στα ανθρώπινα ούρα μετά από επαναλαμβανόμενες εισπνοές και αντιστοιχούν σε περίπου 3 % της παρεχόμενης δόσης.

Πολλαπλά ισοένζυμα του κυτοχρώματος CYP συμβάλλουν στον οξειδωτικό βιομετασχηματισμό του γλυκοπυρρονίου. Η αναστολή ή επαγωγή του μεταβολισμού του γλυκοπυρρονίου είναι απίθανο να οδηγήσει σε σημαντική μεταβολή της συστηματικής έκθεσης στη δραστική ουσία.

In vitro μελέτες αναστολής κατέδειξαν ότι το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο δε διαθέτει σημαντική δυνατότητα αναστολής των CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4/5, των μεταφορέων εκροής MDR1, MRP2 ή MXR, και των μεταφορέων πρόσληψης OCT1 ή OCT2. In vitro μελέτες επαγωγής ενζύμων δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντική επαγωγή με βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο για τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 που δοκιμάσθηκαν, ή για το UGT1A1 και τους μεταφορείς MDR1 και MRP2.

Αποβολή

Ινδακατερόλη

Σε κλινικές μελέτες η ποσότητα της ινδακατερόλης που αποβαλλόταν αμετάβλητη μέσω των ούρων ήταν γενικώς χαμηλότερη του 2,5 % της παρεχόμενης δόσης. Η νεφρική κάθαρση της ινδακατερόλης ήταν, κατά μέσο όρο, από 0,46 και 1,2 λίτρα/ώρα. Σε σχέση με την κάθαρση της ινδακατερόλης στον ορό της τάξεως των 23,3 λίτρων/ ώρα, είναι εμφανές ότι η νεφρική κάθαρση διαδραματίζει ήσσονα ρόλο (περίπου 2 έως 5 % της συστηματικής κάθαρσης) στην αποβολή της συστηματικά διαθέσιμης ινδακατερόλης.

Σε μια μελέτη ADME στον άνθρωπο, η ινδακατερόλη, χορηγούμενη από το στόμα, αποβαλλόταν στα ανθρώπινα κόπρανα κυρίως ως αμετάβλητη μητρική ουσία (54 % της δόσης) και, σε μικρότερο βαθμό, σαν υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες ινδακατερόλης (23 % της δόσης).

Οι συγκεντρώσεις της ινδακατερόλης στον ορό μειώθηκαν κατά πολυφασικό τρόπο με το μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής να κυμαίνεται από 45,5 έως 126 ώρες. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής, ο οποίος υπολογίζεται από τη συσσώρευση της ινδακατερόλης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση της δόσης, κυμάνθηκε από 40 έως 52 ώρες, γεγονός συνεπές με τον παρατηρούμενο χρόνο έως τη σταθερή κατάσταση που είναι περίπου 12-15 ημέρες.

Γλυκοπυρρόνιο

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση [3H]-σημασμένου βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου, η μέση απέκκριση στα ούρα της ραδιενέργειας σε 48 ώρες ανήλθε σε 85 % της δόσης. Ένα επιπλέον 5 % της δόσης βρέθηκε στη χολή.

Η νεφρική αποβολή του αρχικού φαρμάκου ανέρχεται σε περίπου 60 έως 70 % της ολικής κάθαρσης του συστηματικά διαθέσιμου γλυκοπυρρονίου, ενώ οι διαδικασίες μη-νεφρικής κάθαρσης αντιστοιχούν περίπου στο 30 έως 40 %. Η κάθαρση μέσω των χοληφόρων συμβάλει στη μη-νεφρική κάθαρση, αλλά η πλειονότητα της μη-νεφρικής κάθαρσης θεωρείται ότι οφείλεται στο μεταβολισμό.

Η μέση νεφρική κάθαρση του γλυκοπυρρονίου μετά από εισπνοή κυμαίνεται από 17,4 μέχρι 24,4 λίτρα/ώρα. Η ενεργητική σωληναριακή έκκριση συμβάλλει στη νεφρική αποβολή του γλυκοπυρρονίου. Έως και 23 % της παρεχόμενης δόσης βρέθηκε στα ούρα ως αρχικό φάρμακο.

Οι συγκεντρώσεις του γλυκοπυρρονίου στο πλάσμα μειώθηκαν κατά πολυφασικό τρόπο. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής ήταν πολύ μεγαλύτερος μετά την εισπνοή (33 έως 57 ώρες) σε σύγκριση με την ενδοφλέβια (6,2 ώρες) και την από του στόματος (2,8 ώρες) χορήγηση. Το μοντέλο αποβολής υποδηλώνει παρατεταμένη πνευμονική απορρόφηση και/ή μεταφορά του γλυκοπυρρονίου στη συστηματική κυκλοφορία στις 24 ώρες ή και περισσότερο μετά από εισπνοή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Ινδακατερόλη

Η συστηματική έκθεση στην ινδακατερόλη αυξήθηκε κατά τρόπο ανάλογο της αύξησης (120 μικρογραμμάρια έως 480 μικρογραμμάρια) της δόσης (παρεχόμενη).

Γλυκοπυρρόνιο

Σε ασθενείς με ΧΑΠ η συστηματική έκθεση και η ολική απέκκριση του γλυκοπυρρονίου στα ούρα σε φαρμακοκινητική σταθερή κατάσταση αυξήθηκε περίπου ανάλογα με την (παρεχόμενη) δόση στο δοσολογικό εύρος των 44 έως 176 μικρογραμμαρίων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο

Μία ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με ΧΑΠ μετά από εισπνοή του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου δεν κατέδειξε σημαντική επίδραση της ηλικίας, του φύλου και του βάρους (σωματικού χωρίς το λιπώδη ιστό) στη συστηματική έκθεση στην ινδακατερόλη και το γλυκοπυρρόνιο. Το άλιπο σωματικό βάρος (το οποίο είναι συνάρτηση του βάρους και του ύψους) ορίστηκε ως συμμεταβλητή.

Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση ανάμεσα στη συστηματική έκθεση και το άλιπο σωματικό βάρος (ή το σωματικό βάρος). Ωστόσο, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης λόγω του μεγέθους της μεταβολής ή της προγνωστικής ακρίβειας του άλιπου σωματικού βάρους.

Η κατάσταση αναφορικά με το κάπνισμα και ο αρχικός FEV¹ δεν παρουσίασαν εμφανή επίδραση στη συστηματική έκθεση της ινδακατερόλης και του γλυκοπυρρονίου μετά την εισπνοή του συνδυασμού ινδακατερόλης/γλυκοπυρρονίου.

Ινδακατερόλη

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι δεν υπάρχει κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας (ενήλικοι έως 88 ετών), του φύλου, του βάρους (32-168 κιλά) ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της ινδακατερόλης. Δεν έδειξε τυχόν διαφορά ανάμεσα σε εθνικές υποομάδες σε αυτόν τον πληθυσμό.

Γλυκοπυρρόνιο

Ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με ΧΑΠ, προσδιόρισε το σωματικό βάρος και την ηλικία ως παράγοντες που συμβάλλουν στη διακύμανση της συστηματικής έκθεσης ανάμεσα στους ασθενείς. Το γλυκοπυρρόνιο στην συνιστώμενη δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε όλες τις ομάδες ηλικίας και σωματικού βάρους.

Το φύλο, το καθεστώς καπνίσματος και η αρχική μέτρηση του FEV¹ δεν είχαν εμφανή επίδραση στη συστηματική έκθεση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο

Με βάση τα κλινικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των επιμέρους μονοθεραπειών, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ινδακατερόλη:

Ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν παρουσίασαν σχετικές μεταβολές της C^max ή της AUC της ινδακατερόλης, ούτε διέφερε η σύνδεση με πρωτεΐνες ανάμεσα σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και τις υγιείς ομάδες ελέγχου. Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Γλυκοπυρρόνιο:

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το γλυκοπυρρόνιο αποβάλλεται κυρίως από τη συστηματική κυκλοφορία μέσω της νεφρικής απέκκρισης. Η μείωση του ηπατικού μεταβολισμού του γλυκοπυρρονίου δεν θεωρείται ότι οδηγεί σε κλινικά σημαντική αύξηση της συστηματικής έκθεσης.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο

Με βάση τα κλινικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των επιμέρους μονοθεραπειών, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου για την οποία απαιτείται διύλιση, ο συνδυασμός ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το προσδοκώμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου.

Ινδακατερόλη:

Λόγω της πολύ χαμηλής συμβολής της ουρικής οδού στην ολική αποβολή της ινδακατερόλης από τον οργανισμό, δεν πραγματοποιήθηκε μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Γλυκοπυρρόνιο:

Η νεφρική δυσλειτουργία επηρεάζει τη συστηματική έκθεση του βρωμιούχου γλυκοπυρρονίου. Παρατηρήθηκε μέτρια μέση αύξηση της συνολικής συστηματικής έκθεσης (AUC^last) έως 1,4 φορές σε άτομα με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και έως 2,2 φορές σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και νεφροπάθεια τελικού σταδίου. Σε ασθενείς με ΧΑΠ με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²), το βρωμιούχο γλυκοπυρρόνιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη συνιστώμενη δόση.

Εθνικότητα

Ινδακατερόλη/γλυκοπυρρόνιο

Δεν παρατηρήθηκαν μείζονες διαφορές στη συνολική συστηματική έκθεση (AUC) και για τις δύο ενώσεις μεταξύ Ιαπώνων και Καυκάσιων ασθενών. Δεν διατίθενται επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Ινδακατερόλη:

Δεν διαπιστώθηκε διαφορά ανάμεσα σε υποομάδες διαφόρων εθνικοτήτων. Διατίθεται περιορισμένη εμπειρία αναφορικά με τη θεραπεία στο μαύρο πληθυσμό.

Γλυκοπυρρόνιο:

Δεν παρατηρήθηκαν μείζονες διαφορές στη συνολική συστηματική έκθεση (AUC) μεταξύ

των Ιαπώνων και Καυκάσιων ασθενών. Δεν διατίθενται επαρκή φαρμακοκινητικά δεδομένα για άλλες εθνικότητες ή φυλές.

Περιεχόμενο του καψακίου

Λακτόζη μονοϋδρική (που περιέχει πρωτεΐνες γάλακτος) Στεατικό μαγνήσιο

Κέλυφος καψακίου

Υπρομελλόζη

Δεν εφαρμόζεται

2 χρόνια

Η συσκευή εισπνοής σε κάθε συσκευασία πρέπει να απορρίπτεται αφότου έχουν χρησιμοποιηθεί όλα τα καψάκια της συσκευασίας.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Τα καψάκια πρέπει πάντοτε να φυλάσσονται στην αρχική διάτρητη κυψέλη μονής δόσης, για να προστατεύονται από την υγρασία και να αφαιρούνται μόνο αμέσως πριν από τη χρήση.

Τα καψάκια περιέχονται σε διάτρητη κυψέλη μονής δόσης από OPA/Alu/PVC-Alu.

Οι διάτρητες κυψέλες μοονής δόσης συσκευάζονται σε κουτιά μαζί με ένα φύλλο οδηγιών χρήσης και την συσκευή εισπνοής.

Κάθε διάτρητη κυψέλη μονής δόσης περιέχει 10x1 σκληρά καψάκια.

Κάθε συσκευασία περιέχει 10x1, 30 x1 ή 90 x1 καψάκια μαζί με 1 συσκευή εισπνοής.

Η συσκευή εισπνοής αποτελείται από ένα πώμα, ένα επιστόμιο, τη βάση της συσκευής εισπνοής και ένα σύστημα διάτρησης. Η βάση της συσκευής εισπνοής περιέχει 2 πλευρικά πλήκτρα, το καθένα από τα οποία περιέχει μια βελόνα για τη διάτρηση του καψακίου.

Το πώμα, το επιστόμιο και η βάση της συσκευής εισπνοής αποτελούνται από ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο. Τα δύο πλευρικά πλήκτρα αποτελούνται από μεθακρυλικό μεθύλιο-ακρυλονιτρίλιο-βουταδιένιο-στυρένιο και οι βελόνες είναι κατασκευασμένες από ανοξείδωτο χάλυβα.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Πρέπει να χρησιμοποιείται η συσκευή εισπνοής που παρέχεται με κάθε νέα συνταγή. Η συσκευή εισπνοής σε κάθε συσκευασία πρέπει να απορρίπτεται αφότου έχουν χρησιμοποιηθεί όλα τα καψάκια της συσκευασίας.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Διαβάστε τις πλήρεις Οδηγίες Χρήσης πριν να το χρησιμοποιήσετε.

Οδηγίες για το χειρισμό και τη χρήση

1

2

3

Έλεγχος

Εισάγετε Τρυπήστε και αφήστε Εισπνεύστε βαθιά Ελέγξτε ότι το καψάκιο είναι άδειο

Βήμα 1α: Αφαιρέστε το πώμα

Βήμα 1β: Ανοίξτε τη συσκευή εισπνοής

Βήμα 3α: Εκπνεύστε εντελώς Μη φυσήξετε στην συσκευή εισπνοής.

Βήμα 2α: Τρυπήστε το καψάκιο μία φορά Κρατήστε τη συσκευή εισπνοής σε όρθια θέση.

Τρυπήστε το καψάκιο πιέζοντας σταθερά τα δύο πλευρικά πλήκτρα συγχρόνως. Θα πρέπει να ακούσετε έναν θόρυβο καθώς διατρυπάται το καψάκιο. Τρυπήστε το καψάκιο μόνο μία φορά

Ελέγξτε ότι το καψάκιο είναι άδειο Ανοίξτε τη συσκευή εισπνοής για να δείτε εάν έχει απομείνει τυχόν κόνις στο καψάκιο.

Εάν έχει απομείνει κόνις στο καψάκιο:

• Κλείστε τη συσκευή εισπνοής.

• Επαναλάβετε τα βήματα 3α έως 3γ.

Κόνις

Άδειο

Βήμα 3β:

Εισπνεύστε το φάρμακο βαθιά

Κρατήστε τη συσκευή εισπνοής, όπως φαίνεται στην εικόνα. Τοποθετήστε το επιστόμιο στο στόμα σας και κλείστε σφιχτά τα χείλη σας γύρω του.

Μην πιέζετε τα πλευρικά πλήκτρα. Εισπνεύστε γρήγορα και όσο βαθιά μπορείτε.

Βήμα 1γ:

Αφαιρέστε το καψάκιο Αφαιρέστε μία από τις διάτρητες κυψέλες μονής δόσης από την κάρτα κυψελών.

Αποκολλήστε την κυψέλη μονής δόσης και αφαιρέστε το καψάκιο.

Μη σπρώχνετε το καψάκιο μέσω του φύλλου αλουμινίου.

Μην καταπίνετε το καψάκιο.

Καθώς εισπνέετε θα ακούτε ένα βουητό. Μπορεί να αισθανθείτε τη γεύση του φαρμάκου καθώς εισπνέετε.

Βήμα 3γ:

Κρατήστε την αναπνοή Κρατήστε την αναπνοή σας για 5 δευτερόλεπτα.

Βήμα 1δ:

Εισάγετε το καψάκιο Μην τοποθετείτε ποτέ ένα καψάκιο απευθείας στο επιστόμιο.

Βήμα 1ε:

Κλείστε τη συσκευή εισπνοής

29

Αφαιρέστε το άδειο καψάκιο Τοποθετήστε το άδειο καψάκιο στα οικιακά απορρίμματα.

Κλείστε τη συσκευή εισπνοής και επανατοποθετήστε το πώμα.

Σημαντικές Πληροφορίες

•Τα καψάκια Indacaterol+Glycopyrroni um/STADA πρέπει πάντοτε να φυλάσσονται στην διάτρητη κάρτα κυψελών μονής δόσης και να αφαιρούνται μόνο αμέσως πριν από τη χρήση.

•Μην σπρώχνετε το καψάκιο μέσω του φύλλου αλουμινίου για να το αφαιρέσετε από την διάτρητη κυψέλη μονής δόσης.

• Μην καταπίνετε το καψάκιο.

• Μη χρησιμοποιείτε καψάκια Indacaterol+Glycopyrroni um/STADA με οποιαδήποτε άλλη συσκευή εισπνοής.

• Μη χρησιμοποιείτε τη συσκευή εισπνοής Indacaterol+Glycopyrroni um/STADA για να πάρετε οποιοδήποτε άλλο φάρμακο σε καψάκιο.

• Μην τοποθετείτε ποτέ ένα καψάκιο

  απευθείας στο στόμα σας ή στο επιστόμιο της συσκευής εισπνοής.

• Μην πιέζετε τα πλευρικά πλήκτρα για περισσότερες από μία φορά.

• Μην φυσήξετε στο επιστόμιο.

• Μην πιέζετε τα πλευρικά πλήκτρα καθώς εισπνέετε από το επιστόμιο.

• Μην χειρίζεστε τα καψάκια με υγρά χέρια.

• Ποτέ μην πλένετε τη συσκευή εισπνοής με νερό.