XELJANZ F.C.TAB 5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - XELJANZ 5MG/TAB
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Η τοφασιτινίμπη σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη (MTX) ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής, ενεργής ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), σε ενήλικες ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDs) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η τοφασιτινίμπη μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανεκτικότητας στη μεθοτρεξάτη ή όταν η θεραπεία με μεθοτρεξάτη δεν είναι κατάλληλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Η τοφασιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ) που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία.
Ψωριασική αρθρίτιδα
Η τοφασιτινίμπη σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής ψωριασικής αρθρίτιδας (ΨΑ), σε ενήλικες ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε προηγούμενη θεραπεία με τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο (DMARD) (βλ. παράγραφο 5.1).
Ελκώδης κολίτιδα
Η τοφασιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ελκώδη κολίτιδα, οι οποίοι παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση, σταμάτησαν να ανταποκρίνονται ή οι οποίοι παρουσίασαν μη ανεκτικότητα είτε στη συμβατική θεραπεία είτε σε έναν βιολογικό παράγοντα (βλ. παράγραφο 5.1).
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (ΝΙΑ)
Η τοφασιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού πολυαρθρικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (πολυαρθρίτιδα και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα με θετικό ρευματοειδή παράγοντα [RF+] ή αρνητικό ρευματοειδή παράγοντα [RF-]) και της νεανικής ψωριασικής αρθρίτιδας (ΨΑ) σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, οι οποίοι παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (disease modifying antirheumatic drug, DMARDs).
Η τοφασιτινίμπη μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) ή ως μονοθεραπεία σε περίπτωση ανεκτικότητας στη ΜΤΧ ή όταν η συνέχιση της θεραπείας με ΜΤΧ δεν είναι κατάλληλη.
Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικούς ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται η τοφασιτινίμπη.
Δοσολογία
Ρευματοειδής αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα
Η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, την οποία δεν θα πρέπει να υπερβαίνετε.
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης κατά τη χρήση, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.
Για πληροφορίες σχετικά με την αλλαγή μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης και δισκίων τοφασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης, δείτε τον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Αλλαγή μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης και δισκίων τοφασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης.
| Αλλαγή μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης 5 mg και δισκίωντοφασιτινίμπης 11 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης-α | Η θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να αλλάξει σε δισκίο τοφασιτινίμπης 11 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φοράημερησίως και το αντίθετο την επόμενη ημέρα από τη λήψη της τελευταίας δόσης οποιουδήποτε δισκίου. |
α Δείτε την παράγραφο 5.2 για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής των σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης και των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο σκευασμάτων.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Η συνιστώμενη δόση τοφασιτινίμπης είναι 5 mg χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως.
Ελκώδης κολίτιδα
Θεραπεία επαγωγής
Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg, χορηγούμενα από του στόματος, δύο φορές ημερησίως για επαγωγή για 8 εβδομάδες.
Για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκές όφελος από τη θεραπεία έως την εβδομάδα 8, η δόση επαγωγής των 10 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να παραταθεί για ακόμη 8 εβδομάδες (16 εβδομάδες συνολικά), ακολουθούμενη από δόση 5 mg, δύο φορές ημερησίως, για συντήρηση. Η θεραπεία επαγωγής με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε οποιονδήποτε ασθενή δεν παρουσιάζει ενδείξεις οφέλους από τη θεραπεία, έως την εβδομάδα 16.
Θεραπεία συντήρησης
Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία συντήρησης είναι 5 mg τοφασιτινίμπης χορηγούμενα δύο φορές ημερησίως από του στόματος.
Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως για θεραπεία συντήρησης δεν συνιστάται σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα οι οποίοι έχουν γνωστούς παράγοντες κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ), μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) και κακοήθεια, εκτός εάν δεν είναι διαθέσιμη καμία κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Για ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα οι οποίοι δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για ΦΘΕ, MACE και κακοήθεια (βλ. παράγραφο 4.4), μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως από του στόματος, εάν ο ασθενής παρουσιάσει μείωση της ανταπόκρισης στην τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και δεν ανταποκρίνεται σε εναλλακτικές επιλογές θεραπείας για την ελκώδη κολίτιδα, όπως θεραπεία με αναστολέα του παράγοντα νέκρωσης όγκων (αναστολέας του TNF). Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως για θεραπεία συντήρησης θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη συντομότερη δυνατή διάρκεια. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση που απαιτείται για τη διατήρηση της ανταπόκρισης.
Σε ασθενείς οι οποίοι έχουν παρουσιάσει ανταπόκριση στη θεραπεία με τοφασιτινίμπη, η δόση των κορτικοστεροειδών μπορεί να μειωθεί ή/και να διακοπεί η χρήση τους, ανάλογα με το πρότυπο φροντίδας.
Επανέναρξη της θεραπείας στην ελκώδη κολίτιδα
Εάν διακοπεί προσωρινά η θεραπεία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Σε περίπτωση απώλειας της ανταπόκρισης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας επαγωγής με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η περίοδος προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε κλινικές μελέτες επεκτεινόταν έως το 1 έτος. Η αποτελεσματικότητα μπορεί να ανακτηθεί έως τις 8 εβδομάδες θεραπείας με 10 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.1).
Πολυαρθρική ΝΙΑ και νεανική ΨΑ (παιδιά ηλικίας μεταξύ 2 και 18 ετών)
Η τοφασιτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ΜΤΧ.
Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω βασίζεται στις ακόλουθες κατηγορίες βάρους:
Πίνακας 2: Δόση της τοφασιτινίμπης για ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και νεανική ΨΑ, ηλικίας δύο ετών και άνω
| Σωματικό βάρος (kg) | Δοσολογικό σχήμα |
| 10 - < 20 | 3,2 mg (3,2 mL πόσιμου διαλύματος) δύο φορές ημερησίως |
| 20 - < 40 | 4 mg (4 mL πόσιμου διαλύματος) δύο φορές ημερησίως |
| ≥ 40 | 5 mg (5 mL πόσιμου διαλύματος ή 5 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο) δύο φορές ημερησίως |
Οι ασθενείς με βάρος ≥ 40 kg που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mL πόσιμο διάλυμα δύο φορές ημερησίως, μπορούν να αλλάξουν σε τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δύο φορές ημερησίως. Οι ασθενείς με βάρος < 40 kg δεν μπορούν να αλλάξουν από το πόσιμο διάλυμα τοφασιτινίμπης.
Προσωρινή διακοπή της δόσης και οριστική διακοπή (της θεραπείας) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς
Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξη.
Μπορεί να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης της δόσης για τη διαχείριση παθολογικών εργαστηριακών τιμών που σχετίζονται με τη δόση, συμπεριλαμβανομένης της λεμφοπενίας, της ουδετεροπενίας και της αναιμίας. Όπως περιγράφεται στους Πίνακες 3, 4 και 5 παρακάτω, οι συστάσεις για την προσωρινή διακοπή της δόσης ή τη μόνιμη διακοπή της θεραπείας γίνονται σύμφωνα με τη σοβαρότητα των παθολογικών εργαστηριακών τιμών (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) χαμηλότερο από 750 κύτταρα/mm3.
Πίνακας 3: Χαμηλός απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων
| Χαμηλός απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων (ALC) (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Εργαστηριακή τιμή (κύτταρα/mm3) | Σύσταση |
| ALC μεγαλύτερος από ή ίσος με 750 | Η δόση θα πρέπει να διατηρείται. |
| ALC 500-750 | Για επίμονη (2 διαδοχικές τιμές σε αυτό το εύρος σε εξέταση ρουτίνας) μείωση σε αυτό το εύρος, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται προσωρινάΓια ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη10 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως.Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται.Όταν η τιμή του ALC γίνει μεγαλύτερη από 750, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει ξανά, όπως ενδείκνυται κλινικά. |
| ALC μικρότερος από 500 | Εάν η εργαστηριακή τιμή επιβεβαιωθεί από επαναληπτική εξέταση εντός 7 ημερών, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται. |
Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ενήλικες ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3. Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από
1.200 κύτταρα/mm3.
Πίνακας 4: Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων
| Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα/mm3) | Σύσταση |
| ANC μεγαλύτερος από 1.000 | Η δόση θα πρέπει να διατηρείται. |
| ANC 500 – 1.000 | Για επίμονες (2 διαδοχικές τιμές σε αυτό το εύρος σε εξέταση ρουτίνας) μειώσεις σε αυτό το εύρος, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται προσωρινά.Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να μειώνεται σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως.Για ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη5 mg δύο φορές ημερησίως, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται.Όταν η τιμή του ANC γίνει μεγαλύτερη από 1.000, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίσει ξανά, όπως ενδείκνυται κλινικά. |
| ANC μικρότερος από 500 | Εάν η εργαστηριακή τιμή επιβεβαιωθεί από επαναληπτική εξέταση εντός 7 ημερών, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται. |
Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε ενήλικες ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης χαμηλότερη από 9 g/dL. Συνιστάται να μην αρχίζει η χορήγηση της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης χαμηλότερη από 10 g/dL.
Πίνακας 5: Χαμηλή τιμή αιμοσφαιρίνης
| Χαμηλή τιμή αιμοσφαιρίνης (βλ. παράγραφο 4.4) | |
| Εργαστηριακή τιμή (g/dL) | Σύσταση |
| Μείωση μικρότερη από ή ίση με 2 g/dL και μεγαλύτερη από ή ίση με9,0 g/dL | Η δόση θα πρέπει να διατηρείται. |
| Μείωση μεγαλύτερη από 2 g/dL ή μικρότερη από 8,0 g/dL(επιβεβαιωμένη με επαναληπτική εξέταση) | Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι οι τιμές αιμοσφαιρίνης επιστρέψουν στο φυσιολογικό επίπεδο. |
Αλληλεπιδράσεις
Η συνολική ημερήσια δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στο μισό σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη) και σε ασθενείς που λαμβάνουν 1 ή περισσότερα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία προκαλούν τόσο μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη) (βλ. παράγραφο 4.5), ως εξής:
-
Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 5 mg δύο φορές ημερησίως (ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς).
-
Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 10 mg δύο φορές ημερησίως (ενήλικες ασθενείς).
Mόνο σε παιδιατρικούς ασθενείς: Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική βελτίωση παρατηρείται εντός 18 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Η συνέχιση της
θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή σε ασθενή που δεν παρουσιάζει κλινική βελτίωση σε αυτό το χρονικό πλαίσιο.
Διακοπή της δόσης στην ΑΣ
Τα διαθέσιμα δεδομένα καταδεικνύουν ότι κλινική βελτίωση στην ΑΣ παρατηρείται εντός
16 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται με προσοχή σε ασθενή που δεν παρουσιάζει κλινική βελτίωση εντός αυτού του χρονικού πλαισίου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Βλ. παράγραφο 4.4 για χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
Ηπατική δυσλειτουργία
Πίνακας 6: Προσαρμογή της δόσης για ηπατική δυσλειτουργία
| Κατηγορίαηπατικής δυσλειτουργίας | Ταξινόμηση | Προσαρμογή της δόσης σε ηπατική δυσλειτουργία για δισκία διαφορετικής περιεκτικότητας |
| Ήπια | Child Pugh A | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Μέτρια | Child Pugh B | Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg μία φορά ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως.Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg δύο φορές ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσίαφυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας είναι 10 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). |
| Σοβαρή | Child Pugh C | Η τοφασιτινίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 4.3). |
Νεφρική δυσλειτουργία
Πίνακας 7: Προσαρμογή της δόσης για νεφρική δυσλειτουργία
| Κατηγορία νεφρικής δυσλειτουργίας | Κάθαρση κρεατινίνης | Προσαρμογή της δόσης σε νεφρικήδυσλειτουργία για δισκία διαφορετικής περιεκτικότητας |
| Ήπια | 50-80 mL/min | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Μέτρια | 30-49 mL/min | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σοβαρή (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σεαιμοκάθαρση) | < 30 mL/min | Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg μία φορά ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως. |
| Η δόση θα πρέπει να μειώνεται στα 5 mg δύο φορές ημερησίως, όταν η ενδεικνυόμενη δόση παρουσία φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας είναι 10 mg δύο φορές ημερησίως. |
| Κατηγορία νεφρικής δυσλειτουργίας | Κάθαρση κρεατινίνης | Προσαρμογή της δόσης σε νεφρική δυσλειτουργία για δισκία διαφορετικής περιεκτικότητας |
| Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παραμένουν σε μειωμένη δόση, ακόμη καιμετά την αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2). |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τοφασιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών με πολυαρθρική ΝΙΑ και νεανική ΨΑ, δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τοφασιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με άλλες ενδείξεις (π.χ. ελκώδης κολίτιδα) δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Η τοφασιτινίμπη χορηγείται από στόματος, με ή χωρίς τροφή.
Σε ασθενείς που έχουν δυσκολίες στην κατάποση, τα δισκία τοφασιτινίμπης μπορούν να θρυμματίζονται και να λαμβάνονται με νερό.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ενεργή φυματίωση (Tuberculosis - TB), άλλες σοβαρές λοιμώξεις, όπως σηψαιμία ή ευκαιριακές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για τους ασθενείς:
-ηλικίας 65 ετών και άνω,
-ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (όπως νυν ή πρώην, μακροχρόνιοι καπνιστές),
-ασθενείς με παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)
Χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω
Δεδομένου του αυξημένου κινδύνου σοβαρών λοιμώξεων, εμφράγματος του μυοκαρδίου, κακοηθειών και θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας με την τοφασιτινίμπη σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στους εν λόγω ασθενείς μόνο εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. περισσότερες λεπτομέρειες στην παράγραφο 4.4 και στην παράγραφο 5.1).
Συνδυασμός με άλλες θεραπείες
Η τοφασιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί και η χρήση της θα πρέπει να αποφεύγεται σε συνδυασμό με βιολογικά φάρμακα, όπως οι ανταγωνιστές του TNF, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης (IL)-1R, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-6R, τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του CD20, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-17, οι ανταγωνιστές της ιντερλευκίνης IL-12/IL-23, οι αντι-ιντεγκρίνες, οι
εκλεκτικοί τροποποιητές της συνδιέγερσης και τα ισχυρά ανοσοκατασταλτικά όπως η αζαθειοπρίνη, η 6-μερκαπτοπουρίνη, η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους, λόγω της πιθανότητας αυξημένης ανοσοκαταστολής και αυξημένου κινδύνου λοίμωξης.
Υπήρχε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών με τον συνδυασμό τοφασιτινίμπης και μεθοτρεξάτης, έναντι της τοφασιτινίμπης ως μονοθεραπεία στις κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης 4 δεν έχει μελετηθεί στις κλινικές μελέτες της τοφασιτινίμπης.
Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)
Σοβαρά συμβάντα ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), ορισμένα από τα οποία ήταν θανατηφόρα, θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου (ΘΦΚΕ) και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη (βλ.
Πίνακα 8 στην ενότητα 4.8). Σε μία τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών ή άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση του κινδύνου ΦΘΕ με τη τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Σε μία post hoc διερευνητική ανάλυση στο πλαίσιο αυτής της μελέτης, σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου VTE, παρατηρήθηκαν συχνότερα εμφανίσεις επακόλουθων ΦΘΕ στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη, οι οποίοι, στους 12 μήνες θεραπείας, είχαν επίπεδο D-διμερών ≥2× ULN έναντι των ασθενών με επίπεδο D-διμερών <2× ULN. Αυτό δεν ήταν εμφανές στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα TNF. Η ερμηνεία περιορίζεται από τον χαμηλό αριθμό των συμβάντων ΦΘΕ και την περιορισμένη διαθεσιμότητα της εξέτασης D-διμερών (τα οποία αξιολογούνταν μόνο κατά την έναρξη της θεραπείας, στον Μήνα 12 και στο τέλος της μελέτης). Στους ασθενείς που δεν είχαν ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της μελέτης, τα μέσα επίπεδα D-διμερών ήταν σημαντικά μειωμένα στον Μήνα 12 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Ωστόσο, επίπεδα D-διμερών ≥2× ULN στον Μήνα 12 παρατηρήθηκαν στο 30% περίπου των ασθενών χωρίς επακόλουθα συμβάντα ΦΘΕ, υποδεικνύοντας την περιορισμένη ειδικότητα της εξέτασης D-διμερών σε αυτήν τη μελέτη.
Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως για θεραπεία συντήρησης δεν συνιστάται σε ασθενείς με UC οι οποίοι έχουν γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, MACE και κακοήθεια, εκτός εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη καμία κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2).
Στους ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου)» και «Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή») η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.
Στους ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, εκτός από τους παράγοντες κινδύνου για MACE ή κακοήθεια, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι άλλοι παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ εκτός από τους παράγοντες κινδύνου για MACE ή κακοήθεια περιλαμβάνουν προηγούμενη ΦΘΕ, ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση, χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, κληρονομούμενη διαταραχή πηκτικότητας. Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοφασιτινίμπη για την αξιολόγηση τυχόν αλλαγών του κινδύνου ΦΘΕ.
Για τους ασθενείς με ΡΑ και γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, εξετάστε το ενδεχόμενο εξέτασης των επιπέδων D-διμερών μετά από περίπου 12 μήνες θεραπείας. Εάν το αποτέλεσμα της εξέτασης D-διμερών είναι ≥ 2× ULN, επιβεβαιώστε ότι τα κλινικά οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους πριν από την απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Να αξιολογείτε αμέσως τους ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και να διακόπτετε την τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ΦΘΕ, ανεξάρτητα από τη δόση ή την ένδειξη.
Φλεβική θρόμβωση του αμφιβληστροειδούς
Έχει αναφερθεί εμφάνιση φλεβικής θρόμβωσης του αμφιβληστροειδούς (ΦΘΑ) σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοφασιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναζητούν αμέσως ιατρική φροντίδα εάν παρουσιάσουν συμπτώματα που υποδηλώνουν ΦΘΑ.
Σοβαρές λοιμώξεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις που οφείλονται σε βακτηριακά, μυκοβακτηριακά, διηθητικά μυκητιασικά, ιικά ή άλλα ευκαιριακά παθογόνα, σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων είναι υψηλότερος σε γεωγραφικές περιοχές της Ασίας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ενδέχεται να έχουν προδιάθεση για λοίμωξη.
Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των εντοπισμένων λοιμώξεων.
Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς:
-
με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις,
-
με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης,
-
οι οποίοι έχουν μείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημικές μυκητιάσεις,
-
οι οποίοι έχουν υποκείμενες παθήσεις που μπορεί να τους προδιαθέσουν για λοίμωξη,
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει μια σοβαρή λοίμωξη, μια ευκαιριακή λοίμωξη ή σηψαιμία. Ένας ασθενής που εκδηλώνει νέα λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοφασιτινίμπη θα πρέπει να υποβληθεί σε άμεσες και πλήρεις διαγνωστικές εξετάσεις, κατάλληλες για έναν ανοσοκατεσταλμένο ασθενή, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Καθώς υπάρχει υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων στους ηλικιωμένους και στον διαβητικό πληθυσμό γενικά, η θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με διαβήτη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς 65 ετών και άνω, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).
Ο κίνδυνος λοίμωξης ενδέχεται να είναι υψηλότερος με την αύξηση των βαθμών της λεμφοπενίας και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αριθμός των λεμφοκυττάρων κατά την αξιολόγηση του κινδύνου λοίμωξης του εκάστοτε ασθενούς. Τα κριτήρια διακοπής και παρακολούθησης για τη λεμφοπενία παρατίθενται στην παράγραφο 4.2.
Φυματίωση
Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη χορήγησης της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς:
-
οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε φυματίωση,
-
οι οποίοι έχουν μείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές με ενδημική φυματίωση.
Πριν από τη χορήγηση, και ανάλογα με τις ισχύουσες οδηγίες, κατά τη διάρκεια της χορήγησης της τοφασιτινίμπης, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται και να εξετάζονται για λανθάνουσα ή ενεργή λοίμωξη.
Οι ασθενείς με λανθάνουσα φυματίωση, που είχαν θετική δοκιμασία, θα πρέπει να λαμβάνουν τυπική αντιμυκοβακτηριακή θεραπεία, πριν από τη χορήγηση της τοφασιτινίμπης.
Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιφυματικής θεραπείας πριν από τη χορήγηση της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς που είχαν αρνητική δοκιμασία για φυματίωση, αλλά που έχουν προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργούς φυματίωσης, και όπου δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ένας επαρκής κύκλος θεραπείας ή σε αυτούς που έχουν αρνητική δοκιμασία, αλλά με παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από φυματίωση. Συνιστάται να ζητείται η συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας με ειδίκευση στη θεραπεία της φυματίωσης για να συμβάλλει στη λήψη απόφασης σχετικά με το εάν η έναρξη αντιφυματικής θεραπείας είναι κατάλληλη για τον εκάστοτε ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα λοίμωξη από φυματίωση πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Επανενεργοποίηση του ιού
Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη έχουν παρατηρηθεί επανενεργοποίηση του ιού και περιπτώσεις επανενεργοποίησης του ιού έρπη (π.χ., έρπης ζωστήρας) (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ο κίνδυνος εμφάνισης έρπη ζωστήρα φαίνεται να είναι αυξημένος σε:
-
Ιάπωνες ή Κορεάτες ασθενείς.
-
Aσθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Aσθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs).
-
Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Η επίδραση της τοφασιτινίμπης στην επανενεργοποίηση της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας είναι άγνωστη. Οι ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στον έλεγχο για ηπατίτιδα B ή C στη φάση της διαλογής αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με την τοφασιτινίμπη, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα, σύμφωνα με τις κλινικές οδηγίες.
Τουλάχιστον ένα επιβεβαιωμένο περιστατικό προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η προϊούσα πολυεστιακή εγκεφαλοπάθεια μπορεί να είναι θανατηφόρος και θα πρέπει να εξετάζεται στη διαφορική διάγνωση στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με νεοεμφανιζόμενα ή επιδεινούμενα νευρολογικά συμπτώματα.
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου)
Έχουν παρατηρηθεί μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) σε ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη.
Σε μια τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι νυν ή πρώην, μακροχρόνιοι καπνιστές, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού (ΚΑ)
κινδύνου, η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).
Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή
Η τοφασιτινίμπη ενδέχεται να επηρεάζει τις άμυνες του ξενιστή ενάντια σε κακοήθειες.
Σε μια τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη παρακολούθησης της ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση κακοηθειών, ιδιαίτερα NMSC, καρκίνος του πνεύμονα και λέμφωμα, με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
NMSC, καρκίνος του πνεύμονα και λέμφωμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη έχει παρατηρηθεί και σε άλλες κλινικές μελέτες, καθώς και μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Παρατηρήθηκαν άλλες κακοήθειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε κλινικές μελέτες και μετά την κυκλοφορία στην αγορά, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, του καρκίνου του μαστού, του μελανώματος, του καρκίνου του προστάτη και του καρκίνου του παγκρέατος.
Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι νυν ή πρώην, μακροχρόνιοι καπνιστές, καθώς και σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας, εκτός από επιτυχώς θεραπευμένο μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος) η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εφόσον δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).Συνιστάται περιοδική εξέταση του δέρματος για όλους τους ασθενείς, ειδικότερα εκείνους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του δέρματος (βλ. Πίνακα 8 στην παράγραφο 4.8).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Συνιστάται επίσης προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας, καθώς μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπείς σε λοιμώξεις. Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάμεσης πνευμονοπάθειας (ορισμένα από τα οποία είχαν θανατηφόρα έκβαση), σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, και μετά την κυκλοφορία του στην αγορά, παρότι ο ρόλος της αναστολής της κινάσης Janus (JAK) σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι γνωστός. Οι Ασιάτες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, είναι γνωστό ότι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο διάμεσης πνευμονοπάθειας, συνεπώς η θεραπεία αυτών των ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα
Έχουν αναφερθεί συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα σε κλινικές μελέτες, παρότι ο ρόλος της αναστολής της κινάσης Janus σε αυτά τα συμβάντα δεν είναι γνωστός. Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ., ασθενείς με ιστορικό εκκολπωματίτιδας, ασθενείς με συνοδό χρήση κορτικοστεροειδών και/ή μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν νεοεμφανιζόμενα κοιλιακά σημεία και συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για την πρώιμη ταυτοποίηση διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα.
Κατάγματα
Έχουν παρατηρηθεί κατάγματα σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τοφασιτινίμπη.
Η τοφασιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για κατάγματα, όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς, οι γυναίκες ασθενείς και οι ασθενείς με χρήση κορτικοστεροειδών, ανεξάρτητα από την ένδειξη και τη δοσολογία.
Ηπατικά ένζυμα
Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση αύξησης των ηπατικών ενζύμων σε ορισμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8, δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων). Θα πρέπει να ασκείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο έναρξης της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), ιδιαιτέρως όταν ξεκινάει σε συνδυασμό με δυνητικά ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μεθοτρεξάτη. Μετά την έναρξη, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ηπατικών δοκιμασιών και η έγκαιρη διερεύνηση των αιτίων οποιωνδήποτε αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων παρατηρηθούν, για την αναγνώριση των πιθανών περιπτώσεων φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης. Επί υποψίας φαρμακογενούς ηπατικής βλάβης, η χορήγηση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, μέχρι να αποκλειστεί αυτή η διάγνωση.
Υπερευαισθησία
Μετά την κυκλοφορία της τοφασιτινίμπης στην αγορά, αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερευαισθησίας που συνδέονται με τη χορήγησή του. Παρατηρήθηκαν αλλεργικές αντιδράσεις όπως αγγειοοίδημα και κνίδωση και σημειώθηκαν σοβαρές αντιδράσεις. Σε περίπτωση σοβαρής αλλεργικής ή αναφυλακτικής αντίδρασης, η χρήση της τοφασιτινίμπης πρέπει να διακόπτεται αμέσως.
Εργαστηριακές παράμετροι
Λεμφοκύτταρα
Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση λεμφοπενίας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Αριθμοί λεμφοκυττάρων μικρότεροι από 750 κύτταρα/mm3, συσχετίστηκαν με μία αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων. Δεν συνιστάται η έναρξη ή η συνέχιση της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από
750 κύτταρα/mm3. Τα λεμφοκύτταρα θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη της θεραπείας και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει των αριθμών των λεμφοκυττάρων, βλ. παράγραφο 4.2.
Ουδετερόφιλα
Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξημένη επίπτωση ουδετεροπενίας (κάτω από
2.000 κύτταρα/mm3) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ενήλικες ασθενείς με ANC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3 και σε παιδιατρικούς ασθενείς με ANC μικρότερο από 1.200 κύτταρα/mm3. Ο ANC θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει του ANC, βλ. παράγραφο 4.2.
Αιμοσφαιρίνη
Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με μειώσεις των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη σε ενήλικες ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 9 g/dL και σε παιδιατρικούς ασθενείς με τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 10 g/dL. Η αιμοσφαιρίνη θα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη και μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας, καθώς και κάθε 3 μήνες από αυτό το σημείο και έπειτα. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις βάσει του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης, βλ. παράγραφο 4.2.
Παρακολούθηση λιπιδίων
Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με αυξήσεις των παραμέτρων των λιπιδίων, όπως η ολική χοληστερόλη, η χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) και η χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL). Οι μέγιστες επιδράσεις γενικά παρατηρήθηκαν εντός
6 εβδομάδων. Η αξιολόγηση των παραμέτρων των λιπιδίων θα πρέπει να πραγματοποιείται μετά από 8 εβδομάδες, έπειτα από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας. Οι αυξήσεις στην ολική και την LDL χοληστερόλη που συσχετίστηκαν με τη
θεραπεία με τοφασιτινίμπη ενδέχεται να μειωθούν στα επίπεδα που είχαν πριν από τη θεραπεία, με τη θεραπεία με στατίνες.
Υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για τον διαβήτη
Έχουν υπάρξει αναφορές για υπογλυκαιμία μετά την έναρξη της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για τον διαβήτη. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθμιση της δόσης της αντιδιαβητικής φαρμακευτικής αγωγής σε περίπτωση που θα εμφανιστεί υπογλυκαιμία.
Εμβολιασμοί
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη, συνιστάται η πραγματοποίηση όλων των απαραίτητων ανοσοποιήσεων σε όλους τους ασθενείς, ιδιαίτερα σε ασθενείς με πΝΙΑ και νΨΑ, σε συμφωνία με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Συνιστάται να μη χορηγούνται εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών ταυτόχρονα με την τοφασιτινίμπη. Η απόφαση της χρήσης εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς πριν από τη θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τυχόν προϋπάρχουσα ανοσοκαταστολή σε κάθε ασθενή.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εμβολιασμού προφύλαξης για τον έρπη ζωστήρα σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά, DMARDs. Εάν χορηγηθεί εμβόλιο έρπη ζωστήρα από ζώντες ιούς, θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό ανεμευλογιάς ή σε όσους είναι οροθετικοί για τον ιό του έρπη ζωστήρα (VZV). Εάν το ιστορικό της ανεμευλογιάς θεωρείται αμφίβολο ή αναξιόπιστο, συνιστάται ο έλεγχος των αντισωμάτων έναντι του ιού του έρπη ζωστήρα (VZV).
Ο εμβολιασμός με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες, αλλά κατά προτίμηση 4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της χορήγησης της τοφασιτινίμπης ή σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού αναφορικά με ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη δευτεροπαθή μετάδοση λοίμωξης από εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών σε ασθενείς που λαμβάνουν τοφασιτινίμπη.
Περιεχόμενο εκδόχων
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλ. ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Ενδεχόμενο επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) της τοφασιτινίμπης
Καθώς η τοφασιτινίμπη μεταβολίζεται από το CYP3A4, η αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 είναι πιθανή. Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη αυξάνεται κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη), ή όταν η χορήγηση ενός ή περισσότερων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων προκαλεί τόσο μέτρια αναστολή του CYP3A4 όσο και ισχυρή αναστολή του CYP2C19 (π.χ., φλουκοναζόλη), (βλ. παράγραφο 4.2).
Η έκθεση στην τοφασιτινίμπη μειώνεται κατά τη συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ., ριφαμπικίνη). Οι αναστολείς του CYP2C19 ως μονοθεραπεία, ή της P-γλυκοπρωτεΐνης είναι απίθανο να αλλάξουν σημαντικά τη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης.
Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4), φλουκοναζόλη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ισχυρός αναστολέας του CYP2C19), τακρόλιμους (ήπιος αναστολέας του CYP3A4) και κυκλοσπορίνη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4) αύξησε την AUC της τοφασιτινίμπης, ενώ η ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP) μείωσε την AUC της τοφασιτινίμπης. Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ., τη ριφαμπικίνη) ενδέχεται να προκαλέσει απώλεια ή μείωση της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. Σχήμα 1). Η συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με την τοφασιτινίμπη δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη και φλουκοναζόλη αύξησε τη Cmax της τοφασιτινίμπης, ενώ με τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη και ριφαμπικίνη μείωσε τη Cmax της τοφασιτινίμπης. Η ταυτόχρονη χορήγηση με μεθοτρεξάτη 15-25 mg μία φορά την εβδομάδα δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. Σχήμα 1).
ας των CYP3A κ
Αναστολέας του CYP3A
Συγχορηγούμενο ΦΚ Φαρμακευτικό προϊόνΚετοκοναζόλη
AUC
Cmax
Αναστολέ αι CYP2C19
Φλουκοναζόλη AUC
Cmax
Επαγωγέας του CYPAUC
Ριφαμπικίνη
Cmax
Μεθοτρεξάτη
AUC
Cmax
Τακρόλιμους AUC Cmax
Κυκλοσπορίνη AUC Cmax
Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεία
Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεία
Μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα
Λόγος και 90% CI ΣύστασηΣχήμα 1. Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της τοφασιτινίμπης
Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με το τακρόλιμους
Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της τοφασιτινίμπης σε συνδυασμό με την κυκλοσπορίνη
0,5 1,5 2,5Καμία προσαρμογή της δόσης
Αναλογία σε σχέση με την αναφορά 0 1 2Σημείωση: Η ομάδα αναφοράς είναι η χορήγηση τοφασιτινίμπης ως μονοθεραπεία.
α Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε 5 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 10 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση της τοφασιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε
5 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν 5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).
Ενδεχόμενο επίδρασης της τοφασιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών από του στόματος, λεβονοργεστρέλη και αιθινυλοιστραδιόλη, σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες.
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με μεθοτρεξάτη 15-25 mg μία φορά την εβδομάδα μείωσε την AUC και τη Cmax της μεθοτρεξάτης κατά 10% και 13%, αντίστοιχα. Ο βαθμός της μείωσης της έκθεσης στη μεθοτρεξάτη δεν επιβάλλει τροποποιήσεις στην εξατομικευμένη δοσολογία της μεθοτρεξάτης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της τοφασιτινίμπης σε εγκύους. Η τοφασιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι είναι τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια και ότι επιδρά στον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την τοφασιτινίμπη και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
Θηλασμός
Με βάση δημοσιευμένα δεδομένα, η τοφασιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι επιδράσεις της τοφασιτινίμπης στο θηλάζον βρέφος από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και τα δεδομένα μετά την κυκλοφορία στην αγορά είναι άγνωστες και περιορίζονται σε μικρό αριθμό περιπτώσεων χωρίς ανεπιθύμητα συμβάντα με αιτιώδη σχέση. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σαν προληπτικό μέτρο, η χρήση της τοφασιτινίμπης κατά τη διάρκεια του θηλασμού αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη δυνητική επίδραση αναφορικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Η τοφασιτινίμπη μείωσε τη γονιμότητα των θηλυκών, αλλά όχι τη γονιμότητα των αρσενικών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η τοφασιτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4). Σε όλο τον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας που εκτέθηκε, οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν με την τοφασιτινίμπη ήταν η πνευμονία (1,7%), ο έρπης ζωστήρας (0,6%), η ουρολοίμωξη (0,4%), η κυτταρίτιδα (0,4%), η εκκολπωματίτιδα (0,3%) και η σκωληκοειδίτιδα (0,2%). Μεταξύ των ευκαιριακών λοιμώξεων, αναφέρθηκαν φυματίωση και άλλες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, από κρυπτόκοκκο, ιστοπλάσμωση, καντιντίαση του οισοφάγου, έρπης ζωστήρας σε πολλά δερμοτόμια, λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό και ιό BK, καθώς και λιστερίωση με την τοφασιτινίμπη. Ορισμένοι ασθενείς έχουν παρουσιάσει διάχυτη αντί για εντοπισμένη νόσο. Μπορεί επίσης να παρουσιαστούν άλλες σοβαρές λοιμώξεις που δεν αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (π.χ., κοκκιδιοειδομυκητίαση).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών σε διπλά τυφλές, εικονικού φαρμάκου ή MTX ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ήταν η κεφαλαλγία (3,9%), οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,8%), η ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,3%), η διάρροια (2,9%), η ναυτία (2,7%) και η υπέρταση (2,2%).
Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο ή με μεθοτρεξάτη μελετών, ήταν 3,8% για ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη. Οι πιο συχνές λοιμώξεις που είχαν ως αποτέλεσμα διακοπή της θεραπείας κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ήταν ο έρπης ζωστήρας (0,19%) και η πνευμονία (0,15%).
Ψωριασική αρθρίτιδα
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με την τοφασιτινίμπη.
Ελκώδης κολίτιδα
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως στις μελέτες επαγωγής ήταν κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα, ναυτία και αρθραλγία.
Στις μελέτες επαγωγής και συντήρησης, στις ομάδες θεραπείας με τοφασιτινίμπη και εικονικό φάρμακο, οι πιο συχνές κατηγορίες σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν διαταραχές του γαστρεντερικού και λοιμώξεις, ενώ η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η επιδείνωση της ελκώδους κολίτιδας.
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας της τοφασιτινίμπης στην ένδειξη της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα προέρχονται από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και ελκώδη κολίτιδα και παρουσιάζονται ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) και κατηγορία συχνότητας και ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες<1/10.000 | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση ταδιαθέσιμα δεδομένα) |
| Λοιμώξεις και | Πνευμονία | Φυματίωση | Σηψαιμία | Φυματίωση | |
| παρασιτώσεις | Γρίπη | Εκκολπωματίτιδα | Σηψαιμία από | του | |
| Έρπης ζωστήρας | Πυελονεφρίτιδα | ουρολοίμωξη | κεντρικού | ||
| Ουρολοίμωξη | Κυτταρίτιδα | Διάχυτη | νευρικού | ||
| Κολπίτιδα | Απλός έρπης | φυματίωση | συστήματος | ||
| Βρογχίτιδα | Ιογενής | Βακτηριαιμία | Μηνιγγίτιδα | ||
| Ρινοφαρυγγίτιδα | γαστρεντερίτιδα | Πνευμονία | από | ||
| Φαρυγγίτιδα | Ιογενής λοίμωξη | από | κρυπτόκοκκ | ||
| Pneumocystis | ο | ||||
| jirovecii | Νεκρωτική | ||||
| Πνευμονία | περιτονίτιδα | ||||
| από | Εγκεφαλίτιδ | ||||
| πνευμονιόκοκ | α | ||||
| κο | Βακτηριαιμί | ||||
| Βακτηριακή | α από | ||||
| πνευμονία | σταφυλόκοκ | ||||
| Λοίμωξη από | κο | ||||
| κυτταρομεγαλ | Λοίμωξη | ||||
| οϊό | από | ||||
| Βακτηριακή | σύμπλεγμα | ||||
| αρθρίτιδα | από | ||||
| μυκοβακτηρί | |||||
| διο avium | |||||
| Άτυπη | |||||
| μυκοβακτηρι | |||||
| ακή λοίμωξη | |||||
| Νεοπλάσματα | Καρκίνος του | Λέμφωμα | |||
| καλοήθη, | πνεύμονα | ||||
| κακοήθη και | Μη | ||||
| μη | μελανωματικοί | ||||
| καθορισμένα | καρκίνοι του | ||||
| (περιλαμβάνον | δέρματος | ||||
| ται κύστεις και | |||||
| πολύποδες) | |||||
| Διαταραχές | Λεμφοπενία | Λευκοπενία | |||
| του αίματος | Αναιμία | Ουδετεροπενία | |||
| και του | |||||
| λεμφικού | |||||
| συστήματος | |||||
| Διαταραχές | Υπερευαισθησ | ||||
| του | ία* | ||||
| ανοσοποιητικο | Αγγειοοίδημα | ||||
| ύ συστήματος | * | ||||
| Κνίδωση* |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες<1/10.000 | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα) |
| Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές | Δυσλιπιδαιμία Υπερλιπιδαιμία Αφυδάτωση | ||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | ||||
| Διαταραχές του νευρικούσυστήματος | Κεφαλαλγία | Παραισθησία | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Έμφραγμα του μυοκαρδίου | ||||
| Αγγειακέςδιαταραχές | Υπέρταση | Φλεβικήθρομβοεμβολή** | |||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Βήχας | Δύσπνοια Συμφόρηση κόλπων του προσώπου | |||
| Γαστρεντερικέ ς διαταραχές | Κοιλιακό άλγος Έμετος Διάρροια ΝαυτίαΓαστρίτιδα Δυσπεψία | ||||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Ηπατική στεάτωση Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Αυξημένες τρανσαμινάσεςΑυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση | Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας | |||
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Εξάνθημα Ακμή | Ερύθημα Κνησμός | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Αρθραλγία | Διόγκωση άρθρωσης Τενοντίτιδα | Μυοσκελετικό ς πόνος |
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000 έως< 1/100 | Σπάνιες≥ 1/10.000έως< 1/1.000 | Πολύ σπάνιες<1/10.000 | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Οίδημα, περιφερικό | Πυρεξία Κόπωση | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη κρεατινοφωσφοκιν άση αίματος | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος Αυξημένη χοληστερόλη αίματος Αυξημένη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη Αυξημένοσωματικό βάρος | |||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκέςθεραπευτικών χειρισμών | Διάταση συνδέσμου Διάστρεμμα μυός |
*Αυθόρμητη αναφορά δεδομένων
**Η φλεβική θρομβοεμβολή περιλαμβάνει την ΠΕ, την ΕΒΦΘ, τη Φλεβική Θρόμβωση του Αμφιβληστροειδούς και τη Θρόμβωση των Φλεβωδών Κόλπων του Εγκεφάλου
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Φλεβική θρομβοεμβολή
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Σε μια μεγάλη (N=4.362), τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, παρατηρήθηκε αυξημένη και δοσοεξαρτώμενη επίπτωση ΦΘΕ σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παράγραφο 5.1). Η πλειονότητα αυτών των συμβάντων ήταν σοβαρά και ορισμένα προκάλεσαν τον θάνατο. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για την ΠΕ για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) και 0,06 (0,01-0,17) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα. Συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF, ο λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) για την ΠΕ ήταν 2,93 (0,79–10,83) και 8,26 (2,49, 27,43) για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1). Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη όπου παρατηρήθηκε ΠΕ, η πλ ειονότητα (97%) είχε παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Στις συνδυασμένες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, δεν παρατηρήθηκαν καθόλου συμβάντα ΦΘΕ σε 420 ασθενείς (233 ασθενο-έτη παρατήρησης) που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη έως και 48 εβδομάδες.
Ελκώδης κολίτιδα (UC)
Στην εξελισσόμενη δοκιμή επέκτασης για την UC, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις ΠΕ και ΕΒΦΘ σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και είχαν υποκείμενο(ους) παράγοντα(ες) κινδύνου για ΦΘΕ.
Συνολικές λοιμώξεις
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης 3, τα ποσοστά λοιμώξεων στο διάστημα 0 – 3 μηνών, στις ομάδες μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 616 ασθενείς) και 10 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 642 ασθενείς) ήταν 16,2% (100 ασθενείς) και 17,9%
(115 ασθενείς), αντίστοιχα, συγκριτικά με 18,9% (23 ασθενείς) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (συνολικά 122 ασθενείς). Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης 3 με λήψη DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, τα ποσοστά λοιμώξεων στο διάστημα 0-3 μηνών, στις ομάδες θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 973 ασθενείς) και 10 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικά 969 ασθενείς) συν DMARDs ήταν 21,3% (207 ασθενείς) και 21,8% (211 ασθενείς), αντίστοιχα, συγκριτικά με 18,4% (103 ασθενείς) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν DMARDs (συνολικά 559 ασθενείς).
Οι πιο συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και η ρινοφαρυγγίτιδα (3,7% και 3,2%, αντίστοιχα).
Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων με την τοφασιτινίμπη στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας σε όλες τις εκθέσεις (σύνολο 4.867 ασθενείς) ήταν 46,1 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη (43,8 και 47,2 ασθενείς με συμβάντα για τη δόση των 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα). Για τους ασθενείς (συνολικά 1.750) που έλαβαν μονοθεραπεία, η επίπτωση ήταν 48,9 και 41,9 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τη δόση των 5 mg και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Για τους ασθενείς (συνολικά 3.117) που έλαβαν DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, η επίπτωση ήταν 41,0 και 50,3 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τη δόση των 5 mg και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου έως και 16 εβδομάδων, η συχνότητα των λοιμώξεων στην ομάδα της τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως (185 ασθενείς) ήταν 27,6% και η συχνότητα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (187 ασθενείς) ήταν 23,0%. Στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, μεταξύ των 316 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως για έως και 48 εβδομάδες, η συχνότητα των λοιμώξεων ήταν 35,1%.
Ελκώδης κολίτιδα
Στις τυχαιοποιημένες μελέτες επαγωγής, Φάσης 2/3, διάρκειας 8 εβδομάδων, τα ποσοστά των ασθενών με λοιμώξεις ήταν 21,1% (198 ασθενείς) στην ομάδα τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με 15,2% (43 ασθενείς) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη συντήρησης φάσης 3, διάρκειας 52 εβδομάδων, το ποσοστό των ασθενών με λοιμώξεις ήταν 35,9% (71 ασθενείς) στην ομάδα τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και 39,8% (78 ασθενείς) στην ομάδα 10 mg δύο φορές ημερησίως, συγκριτικά με 24,2% (48 ασθενείς) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Σε ολόκληρη την εμπειρία θεραπείας με την τοφασιτινίμπη, η πιο συχνά αναφερόμενη λοίμωξη ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, που εμφανίστηκε στο 18,2% των ασθενών (211 ασθενείς).
Σε ολόκληρη την εμπειρία θεραπείας με την τοφασιτινίμπη, το συνολικό ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων ήταν 60,3 συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη (αφορούσαν το 49,4% των ασθενών; συνολικά 572 ασθενείς).
Σοβαρές λοιμώξεις
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας 6 μηνών και 24 μηνών, η επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 1,7 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη. Στην ομάδα μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη10 mg δύο φορές ημερησίως, η επίπτωση ήταν 1,6 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, 0 συμβάντα ανά
100 ασθενο-έτη για τον πληθυσμό του εικονικού φαρμάκου και 1,9 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την ομάδα της μεθοτρεξάτης.
Σε μελέτες διάρκειας 6, 12 ή 24 μηνών, η επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων στις ομάδες τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και 10 mg δύο φορές ημερησίως συν DMARDs ήταν 3,6 και 3,4 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 1,7 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν DMARD.
Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας σε όλες τις εκθέσεις, τα συνολικά ποσοστά σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,4 και 3,0 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για τις ομάδες τοφασιτινίμπηςτων 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Στις πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις συγκαταλέγονταν η πνευμονία, ο έρπης ζωστήρας, η ουρολοίμωξη, η κυτταρίτιδα, η γαστρεντερίτιδα και η εκκολπωματίτιδα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μια μεγάλη (N=4.362), τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων με την τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παράγραφο 4.4).
Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τις σοβαρές λοιμώξεις για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23) και 2,44 (2,02, 2,92) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα. Συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF, ο λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) για τις σοβαρές λοιμώξεις ήταν 1,17 (0,92, 1,50) και 1,48 (1,17, 1,87) για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Στις συνδυασμένες κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και Φάσης 3, μεταξύ των 316 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως για έως και 48 εβδομάδες, υπήρξε μία σοβαρή λοίμωξη (άσηπτη μηνιγγίτιδα) η οποία απέδωσε αναλογία 0,43 ασθενών με συμβάντα ανά
100 ασθενο-έτη.
Ελκώδης κολίτιδα
Τα ποσοστά εμφάνισης και οι τύποι των σοβαρών λοιμώξεων στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα ήταν γενικά παρόμοια με αυτά που είχαν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα στις ομάδες μονοθεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Σοβαρές λοιμώξεις σε ηλικιωμένους
Από τους 4.271 ασθενείς που εντάχθηκαν στις μελέτες I-VI (βλ. παράγραφο 5.1) για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, συνολικά 608 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 85 ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω. Η συχνότητα σοβαρής λοίμωξης μεταξύ των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν υψηλότερη από ό,τι σε ασθενείς κάτω των 65 ετών (4,8 ανά 100 ασθενο-έτη έναντι 2,4 ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα).
Σε μια μεγάλη (N=4.362), τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με αναστολείς του TNF και με την
τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4). Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τις σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών ήταν 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) και 3,73 (2,81, 4,85) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF, αντίστοιχα.
Συγκριτικά με τους αναστολείς του TNF, ο λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) για τις σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών ήταν 1,08 (0,74, 1,58) και 1,55 (1,10, 2,19) για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Σοβαρές λοιμώξεις από μη παρεμβατική, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας
Τα δεδομένα από μια μη παρεμβατική, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας που αξιολόγησαν την τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα από ένα μητρώο (US Corrona) κατέδειξαν ότι παρατηρήθηκε αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων για το δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης 11 mg χορηγούμενο μία φορά ημερησίως σε σχέση με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 5 mg χορηγούμενο δύο φορές ημερησίως. Τα αδρά ποσοστά εμφάνισης (95% CI) (δηλαδή μη προσαρμοσμένα με βάση την ηλικία ή το φύλο) από τη διαθεσιμότητα κάθε σκευάσματος στους 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 3,45 (1,93, 5,69) και 2,78 (1,74, 4,21) και στους 36 μήνες ήταν 4,71 (3,08, 6,91) και 2,79 (2,01, 3,77) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης 11 mg μία φορά ημερησίως και στην ομάδα επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 5 mg, αντίστοιχα. Η μη προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου ήταν 1,30 (95% CI: 0,67, 2,50) στους 12 μήνες και 1,93 (95% CI: 1,15, 3,24) στους 36 μήνες για τη δόση του δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης 11 mg μία φορά ημερησίως συγκριτικά με τη δόση του επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου 5 mg δύο φορές ημερησίως. Τα δεδομένα βασίζονται σε μικρό αριθμό ασθενών με συμβάντα που παρατηρήθηκαν με σχετικά μεγάλα διαστήματα εμπιστοσύνης και περιορισμένο χρόνο παρακολούθησης.
Επανενεργοποίηση του ιού
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τοφασιτινίμπη, οι οποίοι είναι Ιάπωνες ή Κορεάτες ή ασθενείς με μακροχρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που είχαν λάβει προηγουμένως δύο ή περισσότερα βιολογικά, DMARDs ή ασθενείς με ALC μικρότερο από 1.000 κύτταρα/mm3, ή ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με 10 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για έρπη ζωστήρα (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε μια αύξηση στα συμβάντα έρπητα ζωστήρα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την τοφασιτινίμπη, σε σύγκριση με τους αναστολείς του TNF. Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τον έρπητα ζωστήρα για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) και 1,18 (0,90, 1,52) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Λεμφοκύτταρα
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ALC κάτω από 500 κύτταρα/mm3 στο 0,3% των ασθενών και για τον ALC μεταξύ 500 και 750 κύτταρα/ mm3 στο 1,9% των ασθενών, για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά.
Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ALC κάτω από 500 κύτταρα/mm3 στο 1,3% των ασθενών και για τον ALC μεταξύ 500 και 750 κύτταρα/mm3 στο 8,4% των ασθενών, για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά.
Επιβεβαιωμένοι ALC μικρότεροι από 750 κύτταρα/mm3 συσχετίστηκαν με αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4).
Στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα, οι αλλαγές στον ALC που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν παρόμοιες με τις αλλαγές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Ουδετερόφιλα
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρουσιάστηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις του ANC κάτω από 1.000 κύτταρα/mm3 στο 0,08% των ασθενών για τις δόσεις των 5 mg δύο φορές ημερησίως και των 10 mg δύο φορές ημερησίως, συνδυαστικά. Δεν παρατηρήθηκαν επιβεβαιωμένες μειώσεις στον ANC κάτω από 500 κύτταρα/mm3 σε καμία ομάδα θεραπείας. Δεν υπήρξε καμία σαφής σχέση μεταξύ της ουδετεροπενίας και της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων.
Στον πληθυσμό μακροχρόνιας ασφάλειας με ρευματοειδή αρθρίτιδα, το μοτίβο και η επίπτωση των επιβεβαιωμένων μειώσεων του ANC παρέμειναν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.4).
Στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα, οι αλλαγές στον ANC που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν παρόμοιες με τις αλλαγές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Αιμοπετάλια
Οι ασθενείς στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 3 (ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ, ΕΚ) ήταν απαραίτητο να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100.000 κύτταρα/mm3 ώστε να είναι κατάλληλοι για ένταξη, συνεπώς, δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για τους ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων
< 100.000 κύτταρα/mm3 πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων
Όχι συχνά, παρατηρήθηκαν επιβεβαιωμένες αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα μεγαλύτερες από 3 φορές υψηλότερες από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (3 x ULN) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε αυτούς τους ασθενείς που παρουσίασαν αύξηση των ηπατικών ενζύμων, η τροποποίηση του σχήματος θεραπείας, όπως η μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου τροποποιητικού της νόσου αντιρρευματικού φαρμάκου (DMARD), η διακοπή της τοφασιτινίμπης ή η μείωση της δόσης της τοφασιτινίμπης, οδήγησε σε μείωση των ηπατικών ενζύμων ή επάνοδό τους στα φυσιολογικά επίπεδα.
Στο ελεγχόμενο τμήμα της μελέτης μονοθεραπείας φάσης 3 για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα
(0 – 3 μήνες) (μελέτη I, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 1,65%, 0,41% και 0% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη
5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Σε αυτήν τη μελέτη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 1,65%, 0,41% και 0% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Στη μελέτη μονοθεραπείας φάσης 3 για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (0 – 24 μήνες) (μελέτη VI, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 7,1%, 3,0% και 3,0% των ασθενών που λάμβαναν μεθοτρεξάτη, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Σε αυτήν τη μελέτη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 3,3%, 1,6% και 1,5% των ασθενών που λάμβαναν μεθοτρεξάτη, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Στο ελεγχόμενο τμήμα των μελετών φάσης 3 για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα με DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου (0 – 3 μήνες) (μελέτες II-V, βλ. παράγραφο 5.1), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 0,9%, 1,24% και 1,14% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3 x ULN στο 0,72%, 0,5% και 0,31% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Στις μελέτες μακροχρόνιας επέκτασης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, σε μονοθεραπεία, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3x ULN στο 1,1% και στο 1,4% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3x ULN σε <1,0% και στις δύο ομάδες 5 mg και 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως.
Στις μελέτες μακροχρόνιας επέκτασης για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, με DMARDs ως θεραπεία υποβάθρου, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από 3x ULN στο 1,8% και στο 1,6% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα.
Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από 3x ULN σε <1,0% και στις δύο ομάδες 5 mg και 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως.
Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες ή ίσες με
3x ULN στο 6,01%, στο 6,54% και στο 3,77% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις της AST μεγαλύτερες ή ίσες με 3x ULN στο 3,21%, στο 4,57% και στο 2,38% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα.
Στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα, οι αλλαγές στις δοκιμασίες ηπατικών ενζύμων που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν παρόμοιες με τις αλλαγές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Λιπίδια
Οι αυξήσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων (ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη,
HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια) αξιολογήθηκαν αρχικά στον 1 μήνα μετά την έναρξη της τοφασιτινίμπης στις ελεγχόμενες, διπλά τυφλές, κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις σε αυτό το χρονικό σημείο και παρέμειναν σταθερές από αυτό το σημείο και έπειτα.
Οι αλλαγές στις παραμέτρους των λιπιδίων, από την έναρξη έως τη λήξη της μελέτης (6 – 24 μήνες), στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, συνοψίζονται παρακάτω:
-
Η μέση LDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 15% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 20% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 12, ενώ αυξήθηκε κατά 16% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 19% στο σκέλος τοφασιτινίμπης10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 24.
-
Η μέση HDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 17% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 18% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 12, ενώ αυξήθηκε κατά 19% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και κατά 20% στο σκέλος τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά τον Μήνα 24.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας με τοφασιτινίμπη, τα επίπεδα των λιπιδίων επέστρεψαν στις τιμές της έναρξης.
Οι μέσοι λόγοι LDL χοληστερόλης/HDL χοληστερόλη και Απολιποπρωτεΐνης Β (ApoB)/ApoA1 παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητοι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη.
Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι αυξήσεις στην LDL χοληστερόλη και στην ApoB μειώθηκαν στα επίπεδα πριν από τη θεραπεία ως ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνη.
Στους πληθυσμούς μακροχρόνιας ασφάλειας για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι αυξήσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων παρέμειναν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.
Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη, μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, οι αλλαγές στις παραμέτρους των λιπιδίων από την έναρξη έως τους 24 μήνες συνοψίζονται παρακάτω:
-
Η μέση LDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 13,80%, 17,04% και 5,50% στους ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα, κατά τον Μήνα 12. Κατά τον Μήνα 24, η αύξηση ήταν 12,71%, 18,14% και 3,64%, αντίστοιχα.
-
Η μέση HDL χοληστερόλη αυξήθηκε κατά 11,71%, 13,63% και 2,82% στους ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και αναστολείς του TNF, αντίστοιχα, κατά τον Μήνα 12. Κατά τον Μήνα 24, η αύξηση ήταν 11,58%, 13,54% και 1,42%, αντίστοιχα.
Στις κλινικές μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα, οι αλλαγές στα λιπίδια που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη ήταν παρόμοιες με τις αλλαγές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Έμφραγμα του μυοκαρδίου
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών ή άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53) και 0,16 (0,07, 0,31) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν ελάχιστα θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου με παρεμφερή ποσοστά σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Στο πλαίσιο της μελέτης απαιτήθηκε η παρακολούθηση τουλάχιστον 1.500 ασθενών για 3 έτη.
Κακοήθειες εξαιρουμένου του NMSC
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Σε μια μεγάλη (N=4.362) τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι ήταν 50 ετών ή άνω με τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού (ΚΑ) κινδύνου, τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για τον καρκίνο του πνεύμονα για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) και 0,13 (0,05, 0,26) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Στο πλαίσιο της μελέτης απαιτήθηκε η παρακολούθηση τουλάχιστον 1.500 ασθενών για 3 έτη.
Τα ποσοστά επίπτωσης (95% CI) για το λέμφωμα για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και τους αναστολείς του TNF ήταν 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24) και 0,02 (0,00, 0,10) ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη, αντίστοιχα (βλ.
Παραγράφους 4.4 και 5.1). Παιδιατρικός πληθυσμός
Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και νεανική ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ)
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με ΝΙΑ στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης ήταν συμβατές ως προς τον τύπο και τη συχνότητα με αυτές που παρατηρούνται σε ενήλικες ασθενείς με ΡΑ, με την εξαίρεση ορισμένων λοιμώξεων (γρίπη, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ιογενής λοίμωξη) και
γαστρεντερικών ή γενικών διαταραχών (κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, πυρεξία, κεφαλαλγία, βήχας), οι οποίες ήταν πιο συχνές στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΝΙΑ. Η μεθοτρεξάτη (MTX) ήταν το πιο συχνό συνοδό csDMARD που χρησιμοποιήθηκε (κατά την Ημέρα 1, 156 από τους 157 ασθενείς σε csDMARD λάμβαναν MTX). Υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα σχετικά με το προφίλ ασφάλειας της τοφασιτινίμπης που χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με οποιοδήποτε άλλο csDMARD.
Λοιμώξεις
Στο διπλά τυφλό τμήμα της κύριας δοκιμής Φάσης 3 (Μελέτη JIA-I), η λοίμωξη ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (44,3%). Η λοιμώξεις ήταν γενικά ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.
Στον ενοποιημένο πληθυσμό ασφάλειας, 7 ασθενείς είχαν σοβαρές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοφασιτινίμπη εντός της περιόδου αναφοράς (έως 28 ημέρες μετά την τελευταία δόση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης) και αντιπροσωπεύουν ποσοστό εμφάνισης 1,92 ασθενών με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη: πνευμονία, επισκληρίδιο εμπύημα (με παραρρινοκολπίτιδα και υποπεριοστικό απόστημα), δερμοειδής κύστη, σκωληκοειδίτιδα, πυελονεφρίτιδα από escherichia, απόστημα άκρων και ουρολοίμωξη.
Στον ενοποιημένο πληθυσμό ασφάλειας, 3 ασθενείς είχαν μη σοβαρά συμβάντα έρπητα ζωστήρα εντός του χρονικού παραθύρου αναφοράς και αντιπροσωπεύουν ποσοστό εμφάνισης 0,82 ασθενών με συμβάντα ανά 100 ασθενο-έτη. Ένας (1) επιπλέον ασθενής είχε ένα συμβάν σοβαρού έρπητα ζωστήρα (ΗΖ) εκτός του χρονικού παραθύρου αναφοράς.
Ηπατικά συμβάντα
Οι ασθενείς στην κύρια μελέτη ΝΙΑ ήταν απαραίτητο να έχουν επίπεδα AST και ALT κάτω από
1,5 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) για να είναι κατάλληλοι για ένταξη. Στον ενοποιημένο πληθυσμό ασφάλειας, υπήρχαν 2 ασθενείς με αυξήσεις της ALT ≥ 3 φορές το ULN σε 2 διαδοχικές επισκέψεις. Κανένα συμβάν δεν πληρούσε τα κριτήρια του νόμου του Hy. Και οι δύο ασθενείς λάμβαναν θεραπεία υποβάθρου με ΜΤΧ και κάθε συμβάν υποχώρησε μετά τη διακοπή της ΜΤΧ και την οριστική διακοπή της τοφασιτινίμπης.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Οι αλλαγές στις εργαστηριακές εξετάσεις σε ασθενείς με ΝΙΑ στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης ήταν συμβατές με αυτές που παρατηρούνται σε ενήλικες ασθενείς με ΡΑ. Οι ασθενείς στην κύρια μελέτη ΝΙΑ ήταν απαραίτητο να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100.000 κύτταρα/mm3 ώστε να είναι κατάλληλοι για ένταξη, συνεπώς δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για τους ασθενείς με ΝΙΑ με αριθμό αιμοπεταλίων <100.000 κύτταρα/mm3 πριν από την έναρξη της θεραπείας με τοφασιτινίμπη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με τοφασιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα για έως και μια μεμονωμένη δόση των 100 mg σε υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι περισσότερο από το 95% της χορηγούμενης δόσης αναμένεται να αποβληθεί εντός 24 ωρών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - XELJANZ 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF01
Μηχανισμός δράσης
Η τοφασιτινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός αναστολέας της οικογένειας JAK. Σε ενζυμικούς προσδιορισμούς, η τοφασιτινίμπη αναστέλλει τις JAK1, JAK2, JAK3 και, σε μικρότερο βαθμό, την TyK2. Αντίθετα, η τοφασιτινίμπη έχει υψηλότερο βαθμό εκλεκτικότητας έναντι άλλων κινασών στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Σε ανθρώπινα κύτταρα, η τοφασιτινίμπη αναστέλλει, κατά προτίμηση, τη σηματοδότηση από ετεροδιμερείς υποδοχείς κυτοκινών που συσχετίζονται με την JAK3 ή/και την JAK1, με λειτουργική εκλεκτικότητα έναντι υποδοχέων κυτοκινών που εκτελούν σηματοδότηση μέσω ζευγών JAK2. Η αναστολή των JAK1 και JAK3 από την τοφασιτινίμπη εξασθενεί τη σηματοδότηση των ιντερλευκινών (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) και των ιντερφερονών τύπου I και τύπου II, γεγονός που προκαλεί τροποποίηση της ανοσολογικής και φλεγμονώδους απόκρισης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με τοφασιτινίμπη για έως και 6 μήνες συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των κυκλοφορούντων CD16/56+ κυττάρων φυσικών φονέων (NK), με τις εκτιμώμενες μέγιστες μειώσεις να εμφανίζονται περίπου 8-10 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι αλλαγές υποχωρούσαν γενικά εντός 2-6 εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία με τοφασιτινίμπη συσχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στους αριθμούς των B κυττάρων. Οι αλλαγές στον αριθμό των κυκλοφορούντων T-λεμφοκυττάρων και των υποκατηγοριών των T-λεμφοκυττάρων (CD3+, CD4+ και CD8+) ήταν μικρές και ασυνεπείς.
Μετά από μακροχρόνια θεραπεία (διάμεση διάρκεια θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 ετών περίπου), οι αριθμοί των CD4+ και CD8+ παρουσίασαν διάμεσες μειώσεις 28% και 27%, αντίστοιχα, σε σχέση με την έναρξη. Σε αντίθεση με την παρατηρηθείσα μείωση μετά από βραχυχρόνια χορήγηση δόσης, οι αριθμοί των CD16/56+ κυττάρων φυσικών φονέων παρουσίασαν διάμεση αύξηση 73% σε σχέση με την έναρξη. Οι αριθμοί των CD19+ B κυττάρων δεν παρουσίασαν καμία περαιτέρω αύξηση μετά τη μακροχρόνια θεραπεία με τοφασιτινίμπη. Όλες αυτές οι αλλαγές στις υποκατηγορίες των λεμφοκυττάρων επανήλθαν προς την τιμή που είχαν κατά την έναρξη, μετά την προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη συσχέτισης μεταξύ των σοβαρών ή ευκαιριακών λοιμώξεων ή του έρπη ζωστήρα και των αριθμών των υποκατηγοριών των λεμφοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.2 για την παρακολούθηση του απόλυτου αριθμού των λεμφοκυττάρων).
Οι αλλαγές στα επίπεδα των ολικών IgG, IgM και IgA στον ορό σε διάστημα χορήγησης δόσης τοφασιτινίμπης διάρκειας 6 μηνών σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν μικρές, όχι δοσοεξαρτώμενες και παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με το εικονικό φάρμακο, υποδεικνύοντας απουσία συστηματικής χυμικής καταστολής.
Μετά τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) στον ορό και διατηρήθηκαν καθ' όλη τη διάρκεια χορήγησης της δόσης. Οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν στη CRP κατά τη θεραπεία με την τοφασιτινίμπη δεν αντιστράφηκαν πλήρως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της, υποδεικνύοντας μεγαλύτερη διάρκεια φαρμακοδυναμικής δράσης συγκριτικά με τον χρόνο ημίσειας ζωής.
Μελέτες εμβολίων
Σε μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που ξεκίνησαν να λαμβάνουν τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο, ο αριθμός των ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση στο αντιγριπικό εμβόλιο ήταν παρόμοιος και στις δύο ομάδες: τοφασιτινίμπη (57%) και εικονικό φάρμακο (62%). Για το πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του πνευμονιόκοκκου, ο αριθμός των ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση ήταν ο εξής: 32% σε ασθενείς που λάμβαναν τόσο τοφασιτινίμπη όσο και μεθοτρεξάτη, 62% σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη, 62% σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη και 77% για το εικονικό φάρμακο. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν σε μια ξεχωριστή μελέτη με το εμβόλιο της γρίπης και το πολυσακχαριδικό εμβόλιο του πνευμονιόκοκκου σε ασθενείς που λάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Πραγματοποιήθηκε μια ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που λάμβαναν θεραπεία υποβάθρου με μεθοτρεξάτη, οι οποίοι ανοσοποιήθηκαν με εμβόλιο ζωντανού εξασθενημένου ιού έρπητα 2 έως 3 εβδομάδες πριν από την έναρξη θεραπείας διάρκειας
12 εβδομάδων με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκαν ενδείξεις χυμικής και διαμεσολαβούμενης από κύτταρα απόκρισης στον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV) στις 6 εβδομάδες, τόσο στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη όσο και στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Αυτές οι αποκρίσεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 50 ετών και άνω. Ένας ασθενής χωρίς προηγούμενο ιστορικό λοίμωξης από ανεμευλογιά και χωρίς αντισώματα κατά του ιού της ανεμευλογιάς κατά την έναρξη, παρουσίασε διασπορά του στελέχους του εμβολίου της ανεμευλογιάς, 16 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Η τοφασιτινίμπη διακόπηκε και ο ασθενής ανάρρωσε μετά από θεραπεία με τυπικές δόσεις αντιιικού φαρμακευτικού προϊόντος. Μετέπειτα, αυτός ο ασθενής παρουσίασε ισχυρή, παρότι καθυστερημένη, χυμική και κυτταρική απόκριση στο εμβόλιο (βλ. παράγραφο 4.4).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 6 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες, πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών με ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα, η οποία είχε διαγνωστεί σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR). Ο πίνακας 9 παρέχει πληροφορίες σχετικά με τον σχεδιασμό και τα πληθυσμιακά χαρακτηριστικά των αντίστοιχων μελετών.
Πίνακας 9: Κλινικές μελέτες φάσης 3 των δόσεων τοφασιτινίμπης 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, σε ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (ΡΑ)
| Μελέτες | Μελέτη I (ORALSolo) | Μελέτη II (ORALSync) | Μελέτη III (ORALStandard) | Μελέτη IV (ORALScan) | Μελέτη V (ORALStep) | Μελέτη VI (ORALStart) | Μελέτη VII (ORALStrategy) |
| Πληθυσμός | DMARD-IR | DMARD-IR | MTX-IR | MTX-IR | TNFi-IR | Χωρίς προηγούμε νη λήψηMTXα | MTX-IR |
| Φάρμακο ελέγχου | Εικονικό φάρμακο | Εικονικό φάρμακο | Εικονικό φάρμακο | Εικονικ όφάρμακ ο | Εικονικό φάρμακο | Μεθοτρεξά τη | MTX, ADA |
| Θεραπεία υποβάθρου | Καμία | csDMAR D | MTX | MTX | MTX | Καμίαβ | 3 παράλληλα σκέλη:+MTX |
| Βασικά χαρακτηρισ τικά | Μονοθερα πεία | Διάφορα csDMAR D | Δραστικό φάρμακο ελέγχου (ADA) | Ακτινογ ραφία | TNFi-IR | Μονοθερα πεία, Δραστικό συγκριτικό φάρμακο (μεθοτρεξά τη), ακτινογραφία | Τοφασιτινίμπη με και χωρίς MTX σε σύγκριση με ADA με MTX |
| Αριθμός ασθενώνπου έλαβαν θεραπεία | 610 | 792 | 717 | 797 | 399 | 956 | 1.146 |
| Συνολική διάρκεια της μελέτης | 6 μήνες | 1 έτος | 1 έτος | 2 έτη | 6 μήνες | 2 έτη | 1 έτος |
| Συνοδά πρωτογενή καταληκτικ ά σημεία αποτελεσμα τικότηταςγ | Μήνας 3: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ΤΚΕ) < 2,6 | Μήνας 6: ACR20 DAS28-4(ΤΚΕ) <2,6Μήνας 3: HAQ-DI | Μήνας 6: ACR20 DAS28-4(ΤΚΕ) < 2,6Μήνας 3: HAQ-DI | Μήνας 6: ACR20 mTSS DAS28-4(ΤΚΕ)< 2,6Μήνας 3: HAQ-DI | Μήνας 3: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ΤΚΕ) <2,6 | Μήνας 6: mTSS ACR70 | Μήνας 6: ACR50 |
-
Μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη
-
Τοφασιτινίμπη
-
ADA+MTX
| Μελέτες | Μελέτη I (ORALSolo) | Μελέτη II (ORALSync) | Μελέτη III (ORALStandard) | Μελέτη IV (ORALScan) | Μελέτη V (ORALStep) | Μελέτη VI (ORALStart) | Μελέτη VII (ORALStrategy) |
| Χρόνος υποχρεωτικ ής μετάβασης από εικονικό φάρμακο σε θεραπεία διάσωσης με τοφασιτινίμ πη, σε δόση 5 ή 10 mg δύο φορέςημερησίως | Μήνας 3 | Μήνας 6 (οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και είχαν βελτίωση < 20% στον αριθμό διογκωμένων και ευαίσθητων αρθρώσεων μετέβησαν σε θεραπεία με τοφασιτινίμπη κατά τονΜήνα 3) | Μήνας 3 | ΔΕ | ΔΕ | ||
α. ≤ 3 εβδομαδιαίες δόσεις (χωρίς προηγούμενη λήψη μεθοτρεξάτης).
β.Επιτρέπονταν τα ανθελονοσιακά.
γ.Συνοδά πρωτογενή καταληκτικά σημεία ήταν τα εξής: μέση μεταβολή της mTSS από την έναρξη, ποσοστό ασθενών που πέτυχαν αποκρίσεις ACR20 ή ACR70, μέση μεταβολή του HAQ-DI από την έναρξη, ποσοστό ασθενών που πέτυχαν DAS28-4(ΤΚΕ) < 2,6 (ύφεση).
mTSS=τροποποιημένη Συνολική Βαθμολογία Sharp, ACR20(70)=βελτίωση κατά ≥ 20% (≥ 70%) βάσει του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας, DAS28=Βαθμολογία Ενεργότητας της Νόσου σε 28 αρθρώσεις, ΤΚΕ=Ταχύτητα Καθίζησης Ερυθρών, HAQ-DI=Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας-Δείκτης Αναπηρίας, DMARD=τροποποιητικό της νόσου, αντιρευματικό φάρμακο, IR=άτομο που παρουσίασε ανεπαρκή ανταπόκριση, csDMARD=συμβατικό,
συνθετικό DMARD, TNFi=αναστολέας του παράγοντα νέκρωσης όγκων, ΔΕ=δεν εφαρμόζεται, ADA=αδαλιμουμάμπη, MTX=μεθοτρεξάτη.
Κλινική ανταπόκριση
Ανταπόκριση ACR
Τα ποσοστά των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη και πέτυχαν ανταποκρίσεις ACR20, ACR50 και ACR70 στις Μελέτες ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start και ORAL Strategy παρουσιάζονται στον Πίνακα 10. Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με 5 mg είτε με 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως είχαν στατιστικά σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης ACR20, ACR50 και ACR70 κατά τον Μήνα 3 και τον Μήνα 6 σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (ή σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη στη μελέτη ORAL Start).
Στην πορεία της μελέτης ORAL Strategy, οι ανταποκρίσεις με 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως + MTX ήταν αριθμητικά παρόμοιες συγκριτικά με 40 mg αδαλιμουμάμπης + MTX, επιπλέον και στα δύο σχήματα οι ανταποκρίσεις ήταν αριθμητικά μεγαλύτερες σε σχέση με την ανταπόκριση με 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως.
Η επίδραση της θεραπείας ήταν παρόμοια στους ασθενείς, ανεξάρτητα από την κατάσταση του ρευματοειδούς παράγοντα, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή ή την κατάσταση της νόσου. Ο χρόνος έως την έναρξη ήταν ταχύς (ακόμη και από την εβδομάδα 2 στις μελέτες ORAL Solo, ORAL Sync και ORAL Step) και ο βαθμός της ανταπόκρισης συνέχισε να βελτιώνεται με τη διάρκεια της θεραπείας. Όπως ισχύει για τη συνολική ανταπόκριση ACR σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5 mg ή 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, καθεμία από τις συνιστώσες της ανταπόκρισης ACR βελτιώθηκε σταθερά συγκριτικά με την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων των εξής: αριθμός
ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, γενική αξιολόγηση από τον ασθενή και τον ιατρό, βαθμολογίες δείκτη αναπηρίας, εκτίμηση του πόνου και CRP συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν μεθοτρεξάτη ή άλλα DMARDs σε όλες τις μελέτες.
Πίνακας 10: Ποσοστό (%) ασθενών με ανταπόκριση ACR
| ORAL Solo: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε DMARD | |||||
| Καταληκτ ικό σημείο | Χρόνος | Εικονικό φάρμακο N = 122 | Μονοθεραπεία με 5 mg τοφασιτινίμπηςδύο φορές ημερησίωςN = 241 | Μονοθεραπεία με 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίωςN = 243 | |
| ACR20 | Μήνας 3 | 26 | 60*** | 65*** | |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 69 | 71 | ||
| ACR50 | Μήνας 3 | 12 | 31*** | 37*** | |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 42 | 47 | ||
| ACR70 | Μήνας 3 | 6 | 15* | 20*** | |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 22 | 29 | ||
| ORAL Sync: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε DMARD | |||||
| Καταληκτ ικό σημείο | Χρόνος | Εικονικό φάρμακο + DMARD(s)N = 158 | 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως + DMARD(s)N = 312 | 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως + DMARD(s)N = 315 | |
| ACR20ACR50ACR70 | Μήνας 3 | 27 | 56*** | 63*** | |
| Μήνας 6 | 31 | 53*** | 57*** | ||
| Μήνας 12 | ΔΕ | 51 | 56 | ||
| Μήνας 3 | 9 | 27*** | 33*** | ||
| Μήνας 6 | 13 | 34*** | 36*** | ||
| Μήνας 12 | ΔΕ | 33 | 42 | ||
| Μήνας 3 | 2 | 8** | 14*** | ||
| Μήνας 6 | 3 | 13*** | 16*** | ||
| Μήνας 12 | ΔΕ | 19 | 25 | ||
| ORAL Standard: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Μεθοτρεξάτη | |||||
| Καταληκτικό σημείο | Χρόνος | Εικονικό φάρμακο | Τοφασιτινίμπη δύοφορές ημερησίως + Μεθοτρεξάτη | Αδαλιμουμάμπη 40 mg QOW+ Μεθοτρεξάτη | |
| ACR20 | N = 105 | 5 mgN = 198 | 10 mgN = 197 | N = 199 | |
| Μήνας 3 | 26 | 59*** | 57*** | 56*** | |
| Μήνας 6 | 28 | 51*** | 51*** | 46** | |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 48 | 49 | 48 | |
| ACR50 | Μήνας 3 | 7 | 33*** | 27*** | 24*** |
| Μήνας 6 | 12 | 36*** | 34*** | 27** | |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 36 | 36 | 33 | |
| ACR70 | Μήνας 3 | 2 | 12** | 15*** | 9* |
| Μήνας 6 | 2 | 19*** | 21*** | 9* | |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 22 | 23 | 17 | |
| ORAL Scan: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Mεθοτρεξάτη | |||||
| Καταληκτ ικό σημείο | Χρόνος | Εικονικό φάρμακο + MεθοτρεξάτηN = 156 | 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη N = 316 | 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη N = 309 | |
| ACR20 | Μήνας 3 | 27 | 55*** | 66*** | |
| Μήνας 6 | 25 | 50*** | 62*** | ||
| Μήνας 12 | ΔΕ | 47 | 55 | |
| Μήνας 24 | ΔΕ | 40 | 50 | |
| ACR50 | Μήνας 3 | 8 | 28*** | 36*** |
| Μήνας 6 | 8 | 32*** | 44*** | |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 32 | 39 | |
| Μήνας 24 | ΔΕ | 28 | 40 | |
| ACR70 | Μήνας 3 | 3 | 10** | 17*** |
| Μήνας 6 | 1 | 14*** | 22*** | |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 18 | 27 | |
| Μήνας 24 | ΔΕ | 17 | 26 | |
| ORAL Step: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολέα του TNF | ||||
| Καταληκτ ικό σημείο | Χρόνος | Εικονικό φάρμακο + MεθοτρεξάτηN = 132 | 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη N = 133 | 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη N = 134 |
| ACR20 | Μήνας 3 | 24 | 41* | 48*** |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 51 | 54 | |
| ACR50 | Μήνας 3 | 8 | 26*** | 28*** |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 37 | 30 | |
| ACR70 | Μήνας 3 | 2 | 14*** | 10* |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 16 | 16 | |
| ORAL Start: Χωρίς προηγούμενη λήψη Mεθοτρεξάτης | ||||
| Καταληκτ ικό σημείο | Χρόνος | Mεθοτρεξάτη N = 184 | Μονοθεραπεία με 5 mg τοφασιτινίμπηςδύο φορές ημερησίως N = 370 | Μονοθεραπεία με 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίωςN = 394 |
| ACR20 | Μήνας 3 | 52 | 69*** | 77*** |
| Μήνας 6 | 51 | 71*** | 75*** | |
| Μήνας 12 | 51 | 67** | 71*** | |
| Μήνας 24 | 42 | 63*** | 64*** | |
| ACR50 | Μήνας 3 | 20 | 40*** | 49*** |
| Μήνας 6 | 27 | 46*** | 56*** | |
| Μήνας 12 | 33 | 49** | 55*** | |
| Μήνας 24 | 28 | 48*** | 49*** | |
| ACR70 | Μήνας 3 | 5 | 20*** | 26*** |
| Μήνας 6 | 12 | 25*** | 37*** | |
| Μήνας 12 | 15 | 28** | 38*** | |
| Μήνας 24 | 15 | 34*** | 37*** | |
| ORAL Strategy: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Mεθοτρεξάτη | ||||
| Καταληκτ ικό σημείο | Χρόνος | 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίωςN=384 | 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη N=376 | Αδαλιμουμάμπη+ Mεθοτρεξάτη N=386 |
| ACR20 | Μήνας 3 | 62,50 | 70,48ǂ | 69,17 |
| Μήνας 6 | 62,84 | 73,14ǂ | 70,98 | |
| Μήνας 12 | 61,72 | 70,21ǂ | 67,62 | |
| ACR50 | Μήνας 3 | 31,51 | 40,96ǂ | 37,31 |
| Μήνας 6 | 38,28 | 46,01ǂ | 43,78 | |
| Μήνας 12 | 39,31 | 47,61ǂ | 45,85 | |
| ACR70 | Μήνας 3 | 13,54 | 19,41ǂ | 14,51 |
| Μήνας 6 | 18,23 | 25,00ǂ | 20,73 | |
| Μήνας 12 | 21,09 | 28,99ǂ | 25,91 | |
*p<0,05
**p<0,001
***p < 0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου (έναντι Μεθοτρεξάτης για την ORAL Start), ǂp<0,05 – 5 mg τοφασιτινίμπης + MTX έναντι 5 mg τοφασιτινίμπης για την ORAL Strategy, (φυσιολογικές τιμές p χωρίς προσαρμογή πολλαπλών συγκρίσεων)
QOW=κάθε δύο εβδομάδες, N=αριθμός ατόμων που αναλύθηκαν, ACR20/50/70=βελτίωση κατά ≥ 20, 50, 70% βάσει του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας, ΔΕ=δεν εφαρμόζεται. MTX=μεθοτρεξάτη
Ανταπόκριση DAS28-4(ΤΚΕ)
Οι ασθενείς στις μελέτες φάσης 3 είχαν μέση Βαθμολογία Δραστηριότητας Νόσου (DAS28-4[ΤΚΕ]) 6,1 - 6,7 κατά την έναρξη. Παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις της DAS28-4(ΤΚΕ) από την έναρξη (μέση βελτίωση) της τάξης του 1,8 – 2,0 και 1,9 – 2,2 στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόσεις 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, αντίστοιχα, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (0,7 – 1,1) κατά τον μήνα 3. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση DAS28 (DAS28-4(ΤΚΕ) < 2,6) στην ORAL Step, την ORAL Sync και την ORAL Standard παρουσιάζεται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: Αριθμός (%) ατόμων που πέτυχαν ύφεση DAS28-4(ΤΚΕ) < 2,6 τους μήνες 3 και 6
| Χρονικό σημείο | N | % | |
| ORAL Step: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολέα του TNF | |||
| 5 mg Τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως + Mεθοτρεξάτη | Μήνας 3 | 133 | 6 |
| 10 mg Τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως + Mεθοτρεξάτη | Μήνας 3 | 134 | 8* |
| Εικονικό φάρμακο + Mεθοτρεξάτη | Μήνας 3 | 132 | 2 |
| ORAL Sync: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε DMARD | |||
| 5 mg Τοφασιτινίμπης δύο φορέςημερησίως | Μήνας 6 | 312 | 8* |
| 10 mg Τοφασιτινίμπης δύο φορέςημερησίως | Μήνας 6 | 315 | 11*** |
| Εικονικό φάρμακο | Μήνας 6 | 158 | 3 |
| ORAL Standard: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Mεθοτρεξάτη | |||
| 5 mg Τοφασιτινίμπης δύο φορέςημερησίως + Mεθοτρεξάτη | Μήνας 6 | 198 | 6* |
| 10 mg Τοφασιτινίμπης δύο φορέςημερησίως + Mεθοτρεξάτη | Μήνας 6 | 197 | 11*** |
| Αδαλιμουμάμπη 40 mg SC QOW +Mεθοτρεξάτη | Μήνας 6 | 199 | 6* |
| Εικονικό φάρμακο + Mεθοτρεξάτη | Μήνας 6 | 105 | 1 |
*p <0,05, ***p<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου, SC= υποδόρια, QOW= κάθε δύο εβδομάδες, N= αριθμός ατόμων που αναλύθηκαν, DAS28= Κλίμακα Ενεργότητας της Νόσου σε 28 αρθρώσεις, ΤΚΕ=Ταχύτητα Καθίζησης Ερυθρών.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Στη μελέτη ORAL Scan και ORAL Start, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων αξιολογήθηκε ακτινολογικά και εκφράστηκε με τη μέση μεταβολή από την έναρξη στην mTSS και στις συνιστώσες της, τη βαθμολογία διάβρωσης και τη βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος (Joint Space Narrowing, JSN), κατά τους μήνες 6 και 12.
Στη μελέτη ORAL Scan, η τοφασιτινίμπη σε δόση 10 mg δύο φορές ημερησίως συν μεθοτρεξάτη υποβάθρου προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερη αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν μεθοτρεξάτη κατά τους μήνες 6 και 12. Όταν χορηγήθηκε σε δόση 5 mg δύο φορές ημερησίως, η τοφασιτινίμπη συν μεθοτρεξάτη παρουσίασε παρόμοιες επιδράσεις στη μέση εξέλιξη της δομικής βλάβης (όχι στατιστικά σημαντικές). Η ανάλυση των βαθμολογιών διάβρωσης και JSN ήταν σύμφωνη με τα συνολικά αποτελέσματα.
Στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν μεθοτρεξάτη, το 78% των ασθενών δεν παρουσίασε καθόλου ακτινολογική εξέλιξη (μεταβολή της βαθμολογίας mTSS μικρότερη από ή ίση με 0,5) κατά τον μήνα 6 συγκριτικά με το 89% και το 87% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 5 ή 10 mg τοφασιτινίμπης (συν μεθοτρεξάτη) δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα (που ήταν και στις δύο δόσεις σημαντική σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου συν μεθοτρεξάτη).
Στη μελέτη ORAL Start, η μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερη αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης συγκριτικά με τη μεθοτρεξάτη κατά τους μήνες 6 και 12, όπως εμφανίζεται στον Πίνακα 12, η οποία επίσης διατηρήθηκε κατά τον μήνα 24. Οι αναλύσεις των βαθμολογιών διάβρωσης και JSN ήταν σύμφωνες με τα συνολικά αποτελέσματα.
Στην ομάδα της μεθοτρεξάτης, το 70% των ασθενών δεν παρουσίασαν καθόλου ακτινολογική εξέλιξη κατά τον μήνα 6 συγκριτικά με το 83% και το 90% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 5 ή 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως αντίστοιχα, που ήταν και στις δύο δόσεις σημαντική σε σχέση με την ομάδα της μεθοτρεξάτης.
Πίνακας 12: Ακτινολογικές μεταβολές κατά τους μήνες 6 και 12
| ORAL Scan: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Mεθοτρεξάτη | |||||
| Εικονικό φάρμακο + Mεθοτρεξάτ ηN=139Μέση τιμή (SD)α | 5 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως + Mεθοτρεξάτη N=277Μέση τιμή (SD)α | 5 mg τοφασιτινίμπη ςδύο φορές ημερησίως + Mεθοτρεξάτη Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακοβ(CI) | 10 mg τοφασιτινίμπη ςδύο φορές ημερησίως + Mεθοτρεξάτη N=290Μέση τιμή (SD)α | 10 mg τοφασιτινίμπη ςδύο φορές ημερησίως + Mεθοτρεξάτη Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακοβ(CI) | |
| mTSSγ Αρχική τιμή Μήνας 6Μήνας 12 | 33 (42)0,5 (2,0)1,0 (3,9) | 31 (48)0,1 (1,7)0,3 (3,0) | --0,3 (-0,7, 0,0)-0,6 (-1,3, 0,0) | 37 (54)0,1 (2,0)0,1 (2,9) | --0,4 (-0,8, 0,0)-0,9 (-1,5, -0,2) |
| ORAL Start: Χωρίς προηγούμενη λήψη Mεθοτρεξάτης | |||||
| Mεθοτρεξάτ ηN=168Μέση τιμή (SD)α | 5 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως N=344Μέση τιμή (SD)α | 5 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως Μέση διαφορά από τηνΜεθοτρεξάτηδ (CI) | 10 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως N=368Μέση τιμή (SD)α | 10 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως Μέση διαφορά από τηνΜεθοτρεξάτηδ (CI) | |
| mTSSγ Αρχική τιμήΜήνας 6Μήνας 12 | 16 (29)0,9 (2,7)1,3 (3,7) | 20 (41)0,2 (2,3)0,4 (3,0) | --0,7 (-1,0, -0,3)-0,9 (-1,4, -0,4) | 19 (39)0,0 (1,2)0,0 (1,5) | --0,8 (-1,2, -0,4)-1,3 (-1,8, -0,8) |
α SD = Τυπική Απόκλιση
β Διαφορά μεταξύ των μέσων τιμών ελαχίστων τετραγώνων της τοφασιτινίμπης μείον του εικονικού φαρμάκου (95% CI = 95% διάστημα εμπιστοσύνης)
γ Τα δεδομένα για τον μήνα 6 και τον μήνα 12 είναι η μέση μεταβολή από την έναρξη
δ Διαφορά μεταξύ των μέσων τιμών ελαχίστων τετραγώνων της τοφασιτινίμπης μείον της μεθοτρεξάτης (95% CI = 95% διάστημα εμπιστοσύνης)
Ανταπόκριση της σωματικής λειτουργίας και εκβάσεις που σχετίζονται με την υγεία
Η τοφασιτινίμπη, μεμονωμένο ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, έχει παρουσιάσει βελτιώσεις στη σωματική λειτουργία, όπως μετράται από τον δείκτη HAQ-DI. Οι ασθενείς που λάμβαναν 5 ή 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη σωματική λειτουργία σε σχέση με την έναρξη, συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο κατά τον μήνα 3 (Μελέτες ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard και ORAL Step) και τον μήνα 6 (Μελέτες ORAL Sync και ORAL Standard). Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με 5 ή 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη σωματική λειτουργία συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο ήδη από την εβδομάδα 2, στις μελέτες ORAL Solo και ORAL Sync. Οι μεταβολές από την έναρξη του δείκτη HAQ-DI στις μελέτες ORAL Standard, ORAL Step και ORAL Sync παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.
Πίνακας 13: Μέση μεταβολή LS από την έναρξη στον δείκτη HAQ-DI στον μήνα 3
| Εικονικό φάρμακο + Mεθοτρεξάτη | 5 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως+Mεθοτρεξάτη | 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη | 40 mg Αδαλιμουμάμπη ς QOW+ Mεθοτρεξάτη | |
| ORAL Standard: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε Mεθοτρεξάτη | ||||
| N=96 | N=185 | N=183 | N=188 | |
| -0,24 | -0,54*** | -0,61*** | -0,50*** | |
| ORAL Step: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολέα του TNF | ||||
| N=118 | N=117 | N=125 | ΔΕ | |
| -0,18 | -0,43*** | -0,46*** | ΔΕ | |
| Εικονικό φάρμακο + DMARD(s) | 5 mg τοφασιτινίμπ ης δύο φορέςημερησίως + DMARD(s) | 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ DMARD(s) | ||
| ORAL Sync: Άτομα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε DMARD | ||||
| N=147 | N=292 | N=292 | ΔΕ | |
| Εικονικό φάρμακο + Mεθοτρεξάτη | 5 mg τοφασιτινίμπη ς δύο φορές ημερησίως+Mεθοτρεξάτη | 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως+ Mεθοτρεξάτη | 40 mg Αδαλιμουμάμπη ς QOW+ Mεθοτρεξάτη | |
| -0,21 | -0,46*** | -0,56*** | ΔΕ | |
*** p<0,0001, τοφασιτινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου + Mεθοτρεξάτη, LS = ελάχιστα τετράγωνα, N = αριθμός ασθενών, QOW = κάθε δύο εβδομάδες, ΔΕ = δεν εφαρμόζεται, HAQ-DI = Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας-Δείκτης Αναπηρίας
Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία αξιολογήθηκε από τη Σύντομη Φόρμα Έρευνας Υγείας (SF-36). Οι ασθενείς που έλαβαν είτε 5 είτε 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση σε σχέση με την έναρξη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στους 8 τομείς, καθώς επίσης και στις βαθμολογίες της Σύνοψης της Σωματικής Συνιστώσας και της Σύνοψης της Νοητικής Συνιστώσας κατά τον μήνα 3 στις μελέτες ORAL Solo, ORAL Scan και ORAL Step. Στη μελέτη ORAL Scan, οι μέσες βελτιώσεις στη φόρμα SF-36 διατηρήθηκαν έως 12 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη.
Η βελτίωση όσον αφορά την κόπωση αξιολογήθηκε από την Κλίμακα Λειτουργικής Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Χρόνιας Νόσου - Κόπωση (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) κατά τον μήνα 3, σε όλες τις μελέτες. Οι ασθενείς που λάμβαναν 5 ή
10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως, παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη, όσον αφορά την κόπωση, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και στις 5 μελέτες. Στις μελέτες ORAL Standard και ORAL Scan, οι μέσες βελτιώσεις της κλίμακας FACIT-F διατηρήθηκαν έως και 12 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη.
Η βελτίωση στον ύπνο αξιολογήθηκε με χρήση των Sleep Problems Index I and II summary scales του εργαλείου ιατρικής έκβασης μελέτης ύπνου (Medical Outcomes Study Sleep, MOS-Sleep) κατά τον μήνα 3 σε όλες τις μελέτες. Οι ασθενείς που λάμβαναν 5 ή 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη και στις δύο κλίμακες, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στις μελέτες ORAL Sync, ORAL Standard και ORAL Scan. Στις μελέτες ORAL Standard και ORAL Scan, οι μέσες βελτιώσεις και στις δύο κλίμακες διατηρήθηκαν έως 12 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη.
Διάρκεια των κλινικών ανταποκρίσεων
Η διάρκεια της επίδρασης αξιολογήθηκε βάσει των ποσοστών ανταπόκρισης ACR20, ACR50, ACR70 σε μελέτες διάρκειας έως και δύο ετών. Οι αλλαγές στον μέσο δείκτη HAQ-DI και στη DAS28-4 (ΤΚΕ) διατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας με τοφασιτινίμπη, έως τη λήξη των μελετών.
Ενδείξεις διατήρησης της αποτελεσματικότητας με τη θεραπεία με τοφασιτινίμπη για έως και 5 έτη παρέχονται επίσης από τα δεδομένα μιας τυχαιοποιημένης, μετεγκριτικής μελέτης ασφάλειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, καθώς και μίας ολοκληρωμένης μελέτης ανοικτής επισήμανσης, μακροχρόνιας παρακολούθησης έως και 8 ετών.
Ελεγχόμενα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας
Η μελέτη ORAL Surveillance (A3921133) ήταν μια μεγάλη (N=4362), τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μετεγκριτική μελέτη παρακολούθησης της ασφάλειας για ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (ως παράγοντες ΚΑ κινδύνου ορίζονται οι εξής: νυν καπνιστής, διάγνωση υπέρτασης, σακχαρώδης διαβήτης, οικογενειακό ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας νόσου, ιστορικό στεφανιαίας νόσου συμπεριλαμβανομένου ιστορικού επέμβασης επαναγγείωσης, επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίων αγγείων με μόσχευμα, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή, ασταθής στηθάγχη, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και παρουσία εξωαρθρικής νόσου που σχετίζεται με τη
ΡΑ, π.χ. οζίδια, σύνδρομο Sjögren, αναιμία χρόνιας νόσου, πνευμονικές εκδηλώσεις). Η πλειονότητα (περισσότεροι από 90%) των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη οι οποίοι ήταν νυν ή πρώην καπνιστές είχαν διάρκεια καπνίσματος μεγαλύτερη των 10 ετών και διάμεση τιμή ετών καπνίσματος 35,0 και 39,0, αντίστοιχα. Οι ασθενείς έπρεπε να λαμβάνουν σταθερή δόση μεθοτρεξάτης κατά την έναρξη της μελέτης. Υπήρχε δυνατότητα για προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της μελέτης.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ανοικτή λήψη τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως, τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως ή ενός αναστολέα του TNF (ο αναστολέας του TNF ήταν είτε ετανερσέπτη 50 mg μία φορά την εβδομάδα είτε αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε δύο εβδομάδες) σε αναλογία 1:1:1. Τα συνοδά πρωτογενή καταληκτικά σημεία ήταν οι αξιολογούμενες κακοήθειες εκτός του NMSC και τα αξιολογούμενα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (major adverse cardiovascular events, MACE). Η αθροιστική επίπτωση και η στατιστική αξιολόγηση των τελικών σημείων έγιναν με τυφλή διαδικασία. Η μελέτη ήταν μια μελέτη που η ισχύς της εξαρτάται από τα συμβάντα και επίσης απαιτούσε την παρακολούθηση τουλάχιστον 1.500 ασθενών για 3 χρόνια. Η θεραπεία της μελέτης με 10 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως είχε διακοπεί και οι ασθενείς μετέβησαν σε 5 mg δύο φορές ημερησίως, λόγω δοσοεξαρτώμενων προειδοποιητικών ενδείξεων συμβάντων φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ). Για τους ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, τα δεδομένα που συλλέχθηκαν πριν και μετά τη μεταβολή της δόσης αναλύθηκαν στην αρχική τυχαιοποιημένη ομάδα θεραπείας τους.
Στη μελέτη δεν επιτεύχθηκε το κριτήριο μη κατωτερότητας για την κύρια σύγκριση των δύο δόσεων τοφασιτινίμπης συνδυαστικά με τον αναστολέα του TNF, καθώς το ανώτατο όριο του 95% CI για τον HR υπερέβη το προκαθορισμένο κριτήριο μη κατωτερότητας 1,8 για αξιολογούμενα MACE και αξιολογούμενες κακοήθειες, εξαιρουμένου του NMSC.
Τα αποτελέσματα για τα αξιολογούμενα MACE, τις αξιολογούμενες κακοήθειες εξαιρουμένου του NMSC και επιλεγμένα άλλα συμβάντα παρέχονται παρακάτω.
MACE (συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου) και φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)
Στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη παρατηρήθηκε αύξηση του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου συγκριτικά με τον αναστολέα του TNF. Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση των συμβάντων ΦΘΕ σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Πίνακας 14: Ποσοστό επίπτωσης και λόγος κινδύνου για MACE, έμφραγμα του μυοκαρδίου και φλεβική θρομβοεμβολή
| Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορέςημερησίως | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορέςημερησίωςα | Συνολικά η τοφασιτινίμπηβ | Αναστολέας του TNF (TNFi) | |
| MACEγ | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,91 (0,67, 1,21) | 1,05 (0,78, 1,38) | 0,98 (0,79, 1,19) | 0,73 (0,52, 1,01) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,24 (0,81, 1,91) | 1,43 (0,94, 2,18) | 1,33 (0,91, 1,94) | |
| Θανατηφόρο ΕΜγ | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,00 (0,00, 0,07) | 0,06 (0,01, 0,18) | 0,03 (0,01, 0,09) | 0,06 (0,01, 0,17) |
| HR (95% CI) έναντιTNFi | 0,00 (0,00, άπειρ.) | 1,03 (0,21, 5,11) | 0,50 (0,10, 2,49) | |
| Μη θανατηφόρο ΕΜγ | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,37 (0,22, 0,57) | 0,33 (0,19, 0,53) | 0,35 (0,24, 0,48) | 0,16 (0,07, 0,31) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 2,32 (1,02, 5,30) | 2,08 (0,89, 4,86) | 2,20 (1,02, 4,75) | |
| ΦΘΕδ | ||||
| Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίωςα | Συνολικά η τοφασιτινίμπηβ | Αναστολέας του TNF (TNFi) | |
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,33 (0,19, 0,53) | 0,70 (0,49, 0,99) | 0,51 (0,38, 0,67) | 0,20 (0,10, 0,37) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,66 (0,76, 3,63) | 3,52 (1,74, 7,12) | 2,56 (1,30, 5,05) | |
| ΠΕδ | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,17 (0,08, 0,33) | 0,50 (0,32, 0,74) | 0,33 (0,23, 0,46) | 0,06 (0,01, 0,17) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 2,93 (0,79, 10,83) | 8,26 (2,49, 27,43) | 5,53 (1,70, 18,02) | |
| ΕΒΦΘδ | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,21 (0,11, 0,38) | 0,31 (0,17, 0,51) | 0,26 (0,17, 0,38) | 0,14 (0,06, 0,29) |
| HR (95% CI) έναντιTNFi | 1,54 (0,60, 3,97) | 2,21 (0,90, 5,43) | 1,87 (0,81, 4,30) | |
α Η ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως περιλαμβάνει δεδομένα από ασθενείς που μετέβησαν από τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ως αποτέλεσμα τροποποίησης της μελέτης.
β Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως συνδυαστικά.
γ Βάσει συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία ή εντός 60 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας. δ Βάσει συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία ή εντός 28 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας. Συντομογραφίες: MACE = μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΦΘΕ = φλεβική θρομβοεμβολή, ΠΕ = πνευμονική εμβολή, ΕΒΦΘ = εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, TNF = παράγοντας νέκρωσης όγκων, IR = ποσοστό επίπτωσης, HR = λόγος κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PY = ασθενο-έτη, άπειρ. = άπειρο
Οι ακόλουθοι προγνωστικοί παράγοντες για την εκδήλωση ΕΜ (θανατηφόρου και μη θανατηφόρου) προσδιορίστηκαν με τη χρήση πολυμεταβλητού μοντέλου Cox με επιλογή προς τα πίσω: ηλικία
≥65 ετών, άνδρες, νυν ή πρώην καπνιστές, ιστορικό διαβήτη και ιστορικό στεφανιαίας νόσου (το οποίο περιλαμβάνει έμφραγμα του μυοκαρδίου, στεφανιαία νόσο, σταθερή στηθάγχη ή επεμβάσεις στεφανιαίων αγγείων) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Κακοήθειες
Στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη παρατηρήθηκε αύξηση των κακοηθειών εξαιρουμένου του NMSC, ιδιαίτερα καρκίνος του πνεύμονα, λέμφωμα και αύξηση του NMSC, συγκριτικά με τον αναστολέα του TNF.
Πίνακας 15: Ποσοστό επίπτωσης και λόγος κινδύνου για κακοήθειεςα
| Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορέςημερησίως | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορέςημερησίωςβ | Συνολικά η τοφασιτινίμπηγ | Αναστολέας του TNF (TNFi) | |
| Κακοήθειες εξαιρουμένου του NMSC | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 1,13 (0,87, 1,45) | 1,13 (0,86, 1,45) | 1,13 (0,94, 1,35) | 0,77 (0,55, 1,04) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,47 (1,00, 2,18) | 1,48 (1,00, 2,19) | 1,48 (1,04, 2,09) | |
| Καρκίνος του πνεύμονα | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,23 (0,12, 0,40) | 0,32 (0,18, 0,51) | 0,28 (0,19, 0,39) | 0,13 (0,05, 0,26) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,84 (0,74, 4,62) | 2,50 (1,04, 6,02) | 2,17 (0,95, 4,93) | |
| Λέμφωμα | ||||
| Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίωςβ | Συνολικά η τοφασιτινίμπηγ | Αναστολέας του TNF (TNFi) | |
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,07 (0,02, 0,18) | 0,11 (0,04, 0,24) | 0,09 (0,04, 0,17) | 0,02 (0,00, 0,10) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 3,99 (0,45, 35,70) | 6,24 (0,75, 51,86) | 5,09 (0,65, 39,78) | |
| NMSC | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,61 (0,41, 0,86) | 0,69 (0,47, 0,96) | 0,64 (0,50, 0,82) | 0,32 (0,18, 0,52) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,90 (1,04, 3,47) | 2,16 (1,19, 3,92) | 2,02 (1,17, 3,50) | |
α Για κακοήθειες εξαιρουμένου του NMSC, του καρκίνου του πνεύμονα και του λεμφώματος, βάσει συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία ή μετά από τη διακοπή της θεραπείας και μέχρι το τέλος της μελέτης. Για τον NMSC βάσει συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία ή εντός 28 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας.
β Η ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως περιλαμβάνει δεδομένα από ασθενείς που μετέβησαν από τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ως αποτέλεσμα τροποποίησης της μελέτης.
γ Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως συνδυαστικά. Συντομογραφίες: NMSC = μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος, TNF = παράγοντας νέκρωσης όγκων, IR = ποσοστό επίπτωσης, HR = λόγος κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PY = ασθενο-έτη s
Οι ακόλουθοι προγνωστικοί παράγοντες για την εκδήλωση κακοηθειών εξαιρουμένου του NMSC, προσδιορίστηκαν με τη χρήση ενός πολυμεταβλητού μοντέλου Cox με επιλογή προς τα πίσω: ηλικία
≥65 ετών και ή νυν ή πρώην καπνιστές (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Θνησιμότητα
Παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF. Η θνησιμότητα οφειλόταν κυρίως σε καρδιαγγειακά συμβάντα, λοιμώξεις και κακοήθειες.
Πίνακας 16: Ποσοστό επίπτωσης και λόγος κινδύνου για θνησιμότηταα
| Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορέςημερησίως | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορέςημερησίωςβ | Συνολικά η τοφασιτινίμπηγ | Αναστολέας του TNF(TNFi) | |
| Θνησιμότητα (απόοποιαδήποτε αιτιολογία) | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,50 (0,33, 0,74) | 0,80 (0,57, 1,09) | 0,65 (0,50, 0,82) | 0,34 (0,20,0,54) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,49 (0,81, 2,74) | 2,37 (1,34, 4,18) | 1,91 (1,12, 3,27) | |
| Θανατηφόρες λοιμώξεις | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,08 (0,02, 0,20) | 0,18 (0,08, 0,35) | 0,13 (0,07, 0,22) | 0,06 (0,01,0,17) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,30 (0,29, 5,79) | 3,10 (0,84, 11,45) | 2,17 (0,62, 7,62) | |
| Θανατηφόρα ΚΑ συμβάντα | ||||
| IR (95% CI) ανά 100PY | 0,25 (0,13, 0,43) | 0,41 (0,25, 0,63) | 0,33 (0,23, 0,46) | 0,20 (0,10,0,36) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 1,26 (0,55, 2,88) | 2,05 (0,96, 4,39) | 1,65 (0,81, 3,34) |
| Θανατηφόρες κακοήθειες | ||||
| IR (95% CI) ανά 100 PY | 0,10 (0,03, 0,23) | 0,00 (0,00, 0,08) | 0,05 (0,02, 0,12) | 0,02 (0,00,0,11) |
| HR (95% CI) έναντι TNFi | 4,88 (0,57,41,74) | 0 (0,00, άπειρ.) | 2,53 (0,30,21,64) |
α Βάσει συμβάντων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία ή εντός 28 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας.
β Η ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως περιλαμβάνει δεδομένα από ασθενείς που μετέβησαν από τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ως αποτέλεσμα τροποποίησης της μελέτης.
γ Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως συνδυαστικά.
Συντομογραφίες: TNF = παράγοντας νέκρωσης όγκων, IR = ποσοστό επίπτωσης, HR = λόγος κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, PY = ασθενο-έτη, ΚΑ = καρδιαγγειακά, άπειρ. = άπειρο
Ψωριασική αρθρίτιδα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα (≥ 3 διογκωμένες και ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις). Οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να έχουν ενεργή κατά πλάκας ψωρίαση κατά την επίσκεψη διαλογής. Και για τις δύο μελέτες, τα πρωτογενή καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης ACR20 και η μεταβολή του HAQ-DI από την έναρξη, κατά τον μήνα 3.
Η μελέτη PsA-I (OPAL BROADEN) αξιολόγησε 422 ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση (λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή μη ανεκτικότητας) σε ένα csDMARD (μεθοτρεξάτη για το 92,7% των ασθενών). Το 32,7% των ασθενών σε αυτήν τη μελέτη είχε προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση σε > 1 csDMARD ή σε 1 csDMARD και ένα στοχευμένο συνθετικό DMARD (tsDMARD). Στη μελέτη OPAL BROADEN, δεν επιτρεπόταν η προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του TNF. Όλοι οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να λάβουν 1 συγχορηγούμενο csDMARD. Το 83,9% των ασθενών έλαβε παράλληλα μεθοτρεξάτη, το 9,5% των ασθενών έλαβε ταυτόχρονα σουλφασαλαζίνη και το 5,7% των ασθενών έλαβε ταυτόχρονα λεφλουνομίδη. Η διάμεση διάρκεια της νόσου της ψωριασικής αρθρίτιδας ήταν 3,8 έτη. Κατά την έναρξη, το 79,9% και το 56,2% των ασθενών είχαν ενθεσίτιδα και δακτυλίτιδα, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη τοφασιτινίμπης έλαβαν 5 mg δύο φορές ημερησίως ή τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως για 12 μήνες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου μετέβησαν, με τυφλοποιημένο τρόπο, κατά τον μήνα 3 σε θεραπεία είτε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως είτε τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και έλαβαν θεραπεία μέχρι τον μήνα 12. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη αδαλιμουμάμπης (σκέλος ελέγχου με δραστικό φάρμακο) έλαβαν 40 mg υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες για 12 μήνες.
Η μελέτη PsA-II (OPAL BEYOND) αξιολόγησε 394 ασθενείς οι οποίοι είχαν διακόψει έναν αναστολέα του TNF λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας ή μη ανεκτικότητας. Το 36,0% είχε παρουσιάσει προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση σε > 1 βιολογικό DMARD. Όλοι οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να λάβουν 1 συγχορηγούμενο csDMARD. Το 71,6% των ασθενών έλαβε παράλληλα μεθοτρεξάτη, το 15,7% των ασθενών έλαβε ταυτόχρονα σουλφασαλαζίνη και το 8,6% των ασθενών έλαβε ταυτόχρονα λεφλουνομίδη. Η διάμεση διάρκεια της νόσου της ψωριασικής αρθρίτιδας ήταν 7,5 έτη. Κατά την έναρξη, το 80,7% και το 49,2% των ασθενών είχαν ενθεσίτιδα και δακτυλίτιδα, αντίστοιχα. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη τοφασιτινίμπης έλαβαν 5 mg δύο φορές ημερησίως ή τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως για 6 μήνες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου μετέβησαν, με τυφλοποιημένο τρόπο, κατά τον μήνα 3 στη θεραπεία είτε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως είτε τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως και έλαβαν θεραπεία μέχρι τον μήνα 6.
Σημεία και συμπτώματα
Η θεραπεία με την τοφασιτινίμπη είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές βελτιώσεις σε ορισμένα σημεία και συμπτώματα της ψωριασικής αρθρίτιδας, όπως αξιολογήθηκε από τα κριτήρια ανταπόκρισης ACR20, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά τον μήνα 3. Τα αποτελέσματα που αφορούν την αποτελεσματικότητα για τα σημαντικά καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν εμφανίζονται στον Πίνακα 17.
Πίνακας 17:Ποσοστό (%) ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα που πέτυχε κλινική ανταπόκριση και μέση μεταβολή από την έναρξη στις μελέτες OPAL BROADEN και OPAL BEYOND
| Άτομα που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε συμβατικό συνθετικό DMARDα (δεν είχαν λάβει θεραπεία με TNFi) | Άτομα που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε TNFiβ | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYONDγ | ||||
| Ομάδα θεραπείαςN | Εικονικ ό φάρμα κο105 | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως107 | Αδαλιμουμάμπη 40 mg SC q2W106 | Εικονικ ό φάρμακ ο131 | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως131 |
| ACR20Μήνας 3 | 33% | 50%δ,* | 52%* | 24% | 50%δ,*** |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 59% | 64% | ΔΕ | 60% |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 68% | 60% | - | - |
| ACR50Μήνας 3 | 10% | 28%ε,** | 33%*** | 15% | 30%ε,* |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 38% | 42% | ΔΕ | 38% |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 45% | 41% | - | - |
| ACR70Μήνας 3 | 5% | 17%ε,* | 19%* | 10% | 17% |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 18% | 30% | ΔΕ | 21% |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 23% | 29% | - | - |
| ∆LEIστ | |||||
| Μήνας 3 | -0,4 | -0,8 | -1,1* | -0,5 | -1,3* |
| Μήνας 6 | ΔΕ | -1,3 | -1,3 | ΔΕ | -1,5 |
| Μήνας 12 | ΔΕ | -1,7 | -1,6 | - | - |
| ∆DSSστ | |||||
| Μήνας 3 | -2,0 | -3,5 | -4,0 | -1,9 | -5,2* |
| Μήνας 6 | ΔΕ | -5,2 | -5,4 | ΔΕ | -6,0 |
| Μήνας 12 | ΔΕ | -7,4 | -6,1 | - | - |
| PASI75ζΜήνας 3 | 15% | 43%δ,*** | 39%** | 14% | 21% |
| Μήνας 6 | ΔΕ | 46% | 55% | ΔΕ | 34% |
| Μήνας 12 | ΔΕ | 56% | 56% | - | - |
* Ονομαστικό p≤0,05, ** ονομαστικό p<0,001, *** ονομαστικό p<0,0001 για τη δραστική θεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου κατά τον μήνα 3.
Συντμήσεις: BSA=εμβαδόν επιφανείας σώματος, ∆LEI=μεταβολή του δείκτη ενθεσίτιδας Leeds από την έναρξη, ∆DSS=μεταβολή της βαθμολογίας βαρύτητας δακτυλίτιδας από την έναρξη, ACR20/50/70=βελτίωση κατά ≥ 20%, 50%, 70% βάσει του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας, csDMARD=συμβατικό, συνθετικό τροποποιητικό της νόσου, αντιρρευματικό φάρμακο, N=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία, ΔΕ=δεν εφαρμόζεται, καθώς δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο μετά τον Μήνα 3, λόγω της μετάβασης από εικονικό φάρμακο σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, SC q2w=υποδόρια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, TNFi=αναστολέας του παράγοντα νέκρωσης όγκων, PASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας της ψωρίασης, PASI75=≥ 75% βελτίωση του δείκτη PASI.
α Ανεπαρκής ανταπόκριση σε τουλάχιστον 1 csDMARD λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και/ή μη ανεκτικότητας.
| Άτομα που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε συμβατικό συνθετικό DMARDα (δεν είχαν λάβει θεραπεία με TNFi) | Άτομα που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε TNFiβ | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYONDγ | ||||
| Ομάδα | Εικονικ | Τοφασιτινίμπη | Αδαλιμουμάμπη | Εικονικ | Τοφασιτινίμπη |
| θεραπείας | ό | 5 mg δύο φορές | 40 mg SC q2W | ό | 5 mg δύο φορές |
| φάρμα | ημερησίως | φάρμακ | ημερησίως | ||
| κο | ο | ||||
β Ανεπαρκής ανταπόκριση σε τουλάχιστον 1 TNFi λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και/ή μη ανεκτικότητας.
γ Η μελέτη OPAL BEYOND είχε διάρκεια 6 μηνών.
δ Πέτυχαν στατιστική σημαντικότητα γενικά σε p≤ 0,05, σύμφωνα με την προκαθορισμένη διαδικασία ιεραρχικής μεθόδου εξέτασης (step-down).
ε Πέτυχαν στατιστική σημαντικότητα εντός της οικογένειας ACR (ACR50 και ACR70) σε p≤ 0,05, σύμφωνα με την προκαθορισμένη διαδικασία ιεραρχικής μεθόδου εξέτασης (step-down).
στ Για ασθενείς με βαθμολογία έναρξης > 0.
ζ Για ασθενείς με BSA ≥ 3% και PASI > 0 κατά την έναρξη.
Τόσο οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με αναστολέα TNF όσο και οι ασθενείς που είχαν παρουσιάσει ανεπαρκή ανταπόκριση σε αναστολέα TNF και έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως είχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης ACR20, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τον μήνα 3. Κατά την εξέταση της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, της δραστηριότητας της νόσου κατά την έναρξη και του υποτύπου της ψωριασικής αρθρίτιδας δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην ανταπόκριση στην τοφασιτινίμπη. Ο αριθμός των ασθενών με βαριά παραμορφωτική πολυαρθρίτιδα με εκτεταμένη καταστροφή οστού και χόνδρου (arthritis mutilans) ή συμμετοχή του αξονικού σκελετού ήταν πολύ μικρός για να επιτρέπει ουσιαστική αξιολόγηση.
Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης ACR20 με την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και στις δύο μελέτες ακόμη και από την εβδομάδα 2 (πρώτη αξιολόγηση μετά την έναρξη) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη OPAL BROADEN, επιτεύχθηκε ανταπόκριση της ελάχιστης δραστηριότητας της νόσου (Minimal Disease Activity, MDA) κατά 26,2%, 25,5% και 6,7% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, αδαλιμουμάμπη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα (διαφορά θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως από το εικονικό φάρμακο 19,5% [95% CI: 9,9, 29,1]) κατά τον μήνα 3. Στη μελέτη OPAL BEYOND, MDA επιτεύχθηκε από το 22,9% και 14,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Ωστόσο, η τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως δεν πέτυχε ονομαστική στατιστική σημαντικότητα (διαφορά της θεραπείας από το εικονικό φάρμακο 8,4% [95% CI: -1,0, 17,8] κατά τον μήνα 3).
Ακτινολογική ανταπόκριση
Στη μελέτη OPAL BROADEN, η εξέλιξη της δομικής βλάβης των αρθρώσεων αξιολογήθηκε ακτινογραφικά χρησιμοποιώντας την τροποποιημένη κατά τον van der Heijde Συνολική Βαθμολογία Sharp (mTSS) και το ποσοστό των ασθενών με ακτινολογική εξέλιξη (αύξηση της mTSS από την έναρξη μεγαλύτερη από 0,5) αξιολογήθηκε κατά τον μήνα 12. Κατά τον μήνα 12, 96% και 98% των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως και αδαλιμουμάμπη 40 mg υποδόρια κάθε 2 εβδομάδες, αντίστοιχα, δεν είχαν ακτινολογική εξέλιξη (αύξηση της mTSS από την έναρξη χαμηλότερη από ή ίση με 0,5).
Σωματική λειτουργία και ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία
Η βελτίωση της σωματικής λειτουργίας μετρήθηκε από τον δείκτη HAQ-DI. Οι ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασαν μεγαλύτερη βελτίωση (p≤ 0,05) από την έναρξη στη σωματική λειτουργία, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά τον μήνα 3 (βλ. Πίνακα 18).
Πίνακας 18: Μεταβολή από την έναρξη στον δείκτη HAQ-DI στις μελέτες για την Ψωριασική Αρθρίτιδα OPAL BROADEN και OPAL BEYOND
| Μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στον δείκτη HAQ-DI | |||||
| Άτομα που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκρισηα σε συμβατικό συνθετικό DMARD(δεν είχαν λάβει θεραπεία με TNFi) | Άτομα που παρουσίασανανεπαρκή ανταπόκριση στο TNFiβ | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYOND | ||||
| Ομάδα θεραπείας | Εικονικό φάρμακο | Τοφασιτινίμπη5 mg δύο φορές ημερησίως | Αδαλιμουμάμπη 40 mg SC q2W | Εικονικ ό φάρμακο | Τοφασιτινίμπη5 mg δύο φορές ημερησίως |
| N | 104 | 107 | 106 | 131 | 129 |
| Μήνας 3 | -0,18 | -0,35γ,* | -0,38* | -0,14 | -0,39γ,*** |
| Μήνας 6 | ΔΕ | -0,45 | -0,43 | ΔΕ | -0,44 |
| Μήνας 12 | ΔΕ | -0,54 | -0,45 | ΔΕ | ΔΕ |
* Ονομαστικό p≤0,05, *** Ονομαστικό p<0,0001 για τη δραστική θεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου κατά τον μήνα 3.
Συντμήσεις: DMARD=τροποποιητικό της νόσου, αντιρρευματικό φάρμακο, HAQ-DI=Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας-Δείκτης Αναπηρίας, N=συνολικός αριθμός ασθενών στη στατιστική ανάλυση, SC q2w=υποδόρια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες, TNFi=αναστολέας του παράγοντα νέκρωσης όγκων.
α Ανεπαρκής ανταπόκριση σε τουλάχιστον ένα συμβατικό, συνθετικό DMARD (csDMARD) λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και/ή μη ανεκτικότητας.
β Ανεπαρκής ανταπόκριση σε τουλάχιστον έναν αναστολέα TNF (TNFi) λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας και/η μη ανεκτικότητας.
γ Πέτυχαν στατιστική σημασία γενικά σε p≤ 0,05, σύμφωνα με την προκαθορισμένη διαδικασία ιεραρχικής μεθόδου εξέτασης (step-down).
Το ποσοστό ανταπόκρισης HAQ-DI (ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση από την έναρξη ≥ 0,35) κατά τον μήνα 3 στις μελέτες OPAL BROADEN και OPAL BEYOND ήταν 53% και 50%, αντίστοιχα σε ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη5 mg δύο φορές ημερησίως, 31% και 28%, αντίστοιχα σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 53% σε ασθενείς που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη 40 mg υποδόρια μία φορά κάθε 2 εβδομάδες (μόνο μελέτη OPAL BROADEN).
Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία αξιολογήθηκε με τη φόρμα SF-36v2, η κόπωση αξιολογήθηκε από τον δείκτη FACIT-F. Οι ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασαν μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στον τομέα της σωματικής λειτουργίας της SF-36v2, στη βαθμολογία της σύνοψης της σωματικής συνιστώσας της SF-36v2 και στις βαθμολογίες της κλίμακας FACIT-F κατά τον μήνα 3 στις μελέτες OPAL BROADEN και OPAL BEYOND (ονομαστικό p≤ 0,05). Οι βελτιώσεις από την έναρξη στην SF-36v2 και την κλίμακα FACIT-F διατηρήθηκαν έως τον μήνα 6 (OPAL BROADEN και OPAL BEYOND) και τον μήνα 12 (OPAL BROADEN).
Οι ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασαν μεγαλύτερη βελτίωση στον πόνο λόγω αρθρίτιδας (όπως μετράται σε οπτική αναλογική κλίμακα 0-100) από την έναρξη κατά την εβδομάδα 2 (πρώτη αξιολόγηση μετά την έναρξη) έως τον μήνα 3, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στις μελέτες OPAL BROADEN και OPAL BEYOND (ονομαστικό p≤ 0,05).
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της τοφασιτινίμπης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας συμπεριέλαβε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή επιβεβαίωσης (Μελέτη AS-I). Η Μελέτη AS-I ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή θεραπείας 48 εβδομάδων σε 269 ενήλικες ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση (ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα) σε τουλάχιστον 2 μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg
δύο φορές ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες τυφλής θεραπείας και, στη συνέχεια, έγινε μετάβαση όλων σε 5 mg τοφασιτινίμπης δύο φορές ημερησίως για 32 εβδομάδες επιπλέον. Οι ασθενείς είχαν ενεργή νόσο όπως ορίζεται από δείκτη ενεργότητας αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) και δείκτη ραχιαλγίας (BASDAI ερώτημα 2) μεγαλύτερο ή ίσο με 4 παρά τη θεραπεία με μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (NSAID), κορτικοστεροειδές ή DMAR.
Περίπου 7% και 21% των ασθενών χρησιμοποίησαν συγχορηγούμενη μεθοτρεξάτη ή σουλφασαλαζίνη, αντίστοιχα, από την Έναρξη έως την Εβδομάδα 16. Στους ασθενείς επιτράπηκε να λάβουν μια σταθερή χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών από του στόματος (έλαβε 8,6%) και/ή NSAID (έλαβε 81,8%) από την Έναρξη έως την Εβδομάδα 48. Είκοσι δύο τοις εκατό των ασθενών είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε 1 ή 2 αναστολείς TNF. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ASAS20 την Εβδομάδα 16.
Κλινική ανταπόκριση
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχαν μεγαλύτερες βελτιώσεις στην ASAS20 και ανταποκρίσεις ASAS40 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 16 (Πίνακας 19). Οι ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν από την Εβδομάδα 16 έως την Εβδομάδα 48 στους ασθενείς που έλαβαν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως.
Πίνακας 19: Ανταποκρίσεις ASAS20 και ASAS40 την Εβδομάδα 16, Μελέτη AS-I
| Εικονικό φάρμακο (N=136) | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως(N=133) | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(95% CI) | |
| Ανταπόκριση ASAS20*, % | 29 | 56 | 27 (16, 38)** |
| Ανταπόκριση ASAS40*, % | 13 | 41 | 28 (18, 38)** |
* ελεγχόμενο για σφάλμα τύπου Ι.
** p<0,0001.
Η αποτελεσματικότητα της τοφασιτινίμπης καταδείχθηκε σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν bDMARD και σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε TNF αναστολείς (IR)/ασθενείς που είχαν λάβει bDMARD (Μη IR) (Πίνακας 20).
Πίνακας 20.Ανταποκρίσεις ASAS20 και ASAS40 (%) σύμφωνα με το Ιστορικό θεραπείας την Εβδομάδα 16, Μελέτη AS-I
| Ιστορικό προηγούμενων θεραπειών | Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | |||||
| ASAS20 | ASAS40 | |||||
| Εικονικ ό φάρμακ οN | Τοφασιτι νίμπη5 mg δύο φορές ημερησίω ςN | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | Εικονικό φάρμακο N | Τοφασιτι νίμπη5 mg δύο φορές ημερησί ωςN | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | |
| Χωρίς λήψη | 105 | 102 | 28 | 105 | 102 | 31 |
| bDMARD στο | (15, 41) | (19, 43) | ||||
| παρελθόν | ||||||
| Χρήση TNFi-IR | 31 | 31 | 23 | 31 | 31 | 19 |
| ή bDMARD (μη | (1, 44) | (2, 37) | ||||
| IR) | ||||||
| Ιστορικό | Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | |||||
| προηγούμενων | ASAS20 | ASAS40 | ||||
| θεραπειών | Εικονικ | Τοφασιτι | Διαφορά από | Εικονικό | Τοφασιτι | Διαφορά |
| ό | νίμπη | το εικονικό | φάρμακο | νίμπη | από το | |
| φάρμακ | 5 mg δύο | φάρμακο | N | 5 mg δύο | εικονικό | |
| ο | φορές | (95% CI) | φορές | φάρμακο | ||
| N | ημερησίω | ημερησί | (95% CI) | |||
| ς | ως | |||||
| N | N | |||||
ASAS20 = Μια βελτίωση από την Έναρξη ≥ 20% και αύξηση ≥ 1 μονάδας σε τουλάχιστον 3 τομείς σε μια κλίμακα 0 έως 10 και καμία επιδείνωση ≥ 20% και ≥ 1 μονάδα στον υπολειπόμενο τομέα, ASAS40 = Μια βελτίωση από την Έναρξη ≥ 40% και ≥ 2 μονάδων σε τουλάχιστον 3 τομείς σε μια κλίμακα 0 έως 10 και καμία απολύτως επιδείνωση στον υπολειπόμενο τομέα, bDMARD = βιολογικό τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Μη IR
= μη ανεπαρκής ανταπόκριση, TNFi-IR = ανεπαρκής ανταπόκριση στον αναστολέα παράγοντα νέκρωσης όγκου.
Οι βελτιώσεις στους παράγοντες της ανταπόκρισης ASAS και στις άλλες μεθόδους μέτρησης της ενεργότητας της νόσου ήταν υψηλότερες σε όσους έλαβαν 5 mg δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 16 όπως φαίνεται στον Πίνακα 21. Οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν από την Εβδομάδα 16 έως την Εβδομάδα 48 στους ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως.
Πίνακας 21: Παράγοντες ASAS και άλλες μέθοδοι μέτρησης της δραστηριότητας της νόσου την Εβδομάδα 16, Μελέτη AS-I
| Εικονικό φάρμακο (N=136) | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως(N=133) | ||||
| Έναρξη (μέση τιμή) | Εβδομάδα 16(Μεταβολή LSM απότην Έναρξη) | Έναρξη (μέση τιμή) | Εβδομάδα 16(Μεταβολή LSM από την Έναρξη) | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | |
| Παράγοντες ASAS | |||||
| – Γενική αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου από τον ασθενή(0-10)α,* | 7,0 | -0,9 | 6,9 | -2,5 | -1,6(-2,07, -1,05)** |
| – Ολική ραχιαλγία (0-10)α,* | 6,9 | -1,0 | 6,9 | -2,6 | -1,6(-2,10, -1,14)** |
| – BASFI (0-10)β,* | 5,9 | -0,8 | 5,8 | -2,0 | -1,2(-1,66, -0,80)** |
| – Φλεγμονή (0-10)γ,* | 6,8 | -1.0 | 6,6 | -2,7 | -1,7(-2,18, -1,25)** |
| Κλίμακα BASDAIδ | 6,5 | -1,1 | 6,4 | -2,6 | -1,4(-1,88, -1,00)** |
| Εικονικό φάρμακο (N=136) | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως (N=133) | ||||
| Έναρξη (μέση τιμή) | Εβδομάδα 16(Μεταβολή LSM από τηνΈναρξη) | Έναρξη (μέση τιμή) | Εβδομάδα 16(Μεταβολή LSM από την Έναρξη) | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | |
| BASMIε,* | 4,4 | -0,1 | 4,5 | -0,6 | -0,5(-0,67, -0,37)** |
| hsCRPστ,* (mg/dL) | 1,8 | -0,1 | 1,6 | -1,1 | -1,0(-1,20, -0,72)** |
| ASDAScrpζ,* | 3,9 | -0,4 | 3,8 | -1,4 | -1,0(-1,16, -0,79)** |
* ελεγχόμενο για σφάλμα τύπου Ι.
** p<0,0001.
α Μετρούμενη σε αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης όπου 0 = μη ενεργή ή καθόλου πόνος, 10 = πολύ ενεργή ή πολύ έντονος πόνος.
β Δείκτης Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index μετρούμενος σε αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης όπου 0 = εύκολο και 10 = αδύνατο.
γ Η Φλεγμονή είναι η μέση τιμή δύο αυτοαξιολογήσεων ακαμψίας αναφερόμενων από τους ασθενείς στον δείκτη BASDAI.
δ Συνολική βαθμολογία του δείκτη Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
ε Δείκτης μετρολογίας Bath Ankylosing Spondylitis Metrology.
στ C-αντιδραστική πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας.
ζ Βαθμολογία ενεργότητας νόσου αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας με C-αντιδραστική πρωτεΐνη. LSM = μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων.
Άλλες εκβάσεις που σχετίζονται με την υγεία
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχαν μεγαλύτερες βελτιώσεις από την έναρξη στην συνολική βαθμολογία της κλίμακας Ποιότητας Ζωής Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 έναντι -2,0) και της Κλίμακας Λειτουργικής Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη Θεραπεία Χρόνιας Νόσου - Κόπωση (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-F) (6,5 έναντι 3,1) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 16 (p<0,001). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχαν σταθερά μεγαλύτερες βελτιώσεις από την έναρξη στον τομέα σύνοψης της σωματικής συνιστώσας (Physical Component Summary, PCS) της Σύντομης φόρμας επισκόπησης της υγείας έκδοσης 2 (SF-36v2), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 16.
Ελκώδης κολίτιδα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων τοφασιτινίμπης για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12 με υποβαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2 και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό ≥ 1) αξιολογήθηκαν σε 3 πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες: 2 πανομοιότυπες μελέτες επαγωγής (OCTAVE Induction 1 και OCTAVE Induction 2) ακολουθούμενες από 1 μελέτη συντήρησης (OCTAVE Sustain). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον 1 συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών, ανοσοτροποποιητικών ή/και αναστολέα του TNF. Οι ταυτόχρονες σταθερές δόσεις αμινοσαλικυλικών και κορτικοστεροειδών από του στόματος (πρεδνιζόνη ή ισοδύναμη ημερήσια δόση έως και 25 mg) επιτρέπονταν, με απαραίτητη τη σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, μέχρι τη διακοπή τους, εντός 15 εβδομάδων από την ένταξη στη μελέτη συντήρησης. Η τοφασιτινίμπη
χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία (δηλαδή χωρίς ταυτόχρονη χρήση βιολογικών φαρμάκων και ανοσοκατασταλτικών) για ελκώδη κολίτιδα.
Ο Πίνακας 22 παρέχει πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τον σχεδιασμό και τα πληθυσμιακά χαρακτηριστικά των αντίστοιχων μελετών.
Πίνακας 22: Κλινικές μελέτες φάσης 3 της τοφασιτινίμπης 5 mg και 10 mg δύο φορές ημερησίως, σε ασθενείς με UC
| OCTAVE Induction 1 | OCTAVE Induction 2 | OCTAVE Sustain | |
| Ομάδες θεραπείας (αναλογία τυχαιοποίησης) | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως εικονικό φάρμακο (4:1) | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως εικονικό φάρμακο (4:1) | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίωςεικονικό φάρμακο (1:1:1) |
| Αριθμός ασθενών που εντάχθηκαν | 598 | 541 | 593 |
| Διάρκεια της μελέτης | 8 εβδομάδες | 8 εβδομάδες | 52 εβδομάδες |
| Πρωτογενέςκαταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | Ύφεση | Ύφεση | Ύφεση |
| Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου | Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου | Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουΔιατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή μεταξύ των ασθενών πουβρίσκονταν σε ύφεση κατά την έναρξη |
| Προηγούμενη αποτυχία TNFi | 51,3% | 52,1% | 44,7% |
| Προηγούμενη αποτυχία κορτικοστεροειδών | 74,9% | 71,3% | 75,0% |
| Προηγούμενη αποτυχίαανοσοκατασταλτικών | 74,1% | 69,5% | 69,6% |
| Χρήσηκορτικοστεροειδών κατά την έναρξη | 45,5% | 46,8% | 50,3% |
Συντομογραφίες: TNFi=αναστολέας του παράγοντα νέκρωσης όγκων, UC=ελκώδης κολίτιδα.
Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τοφασιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτή μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης (OCTAVE Open). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν 1 από τις μελέτες επαγωγής (OCTAVE Induction 1 ή OCTAVE Induction 2), αλλά δεν είχαν επιτύχει κλινική ανταπόκριση, ή οι ασθενείς οι οποίοι ολοκλήρωσαν ή αποχώρησαν πρόωρα λόγω αποτυχίας της θεραπείας στη μελέτη συντήρησης (OCTAVE Sustain) ήταν κατάλληλοι για τη μελέτη OCTAVE Open. Οι ασθενείς από τη μελέτη OCTAVE Induction 1 ή OCTAVE Induction 2 οι οποίοι δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση μετά από 8 εβδομάδες στη μελέτη OCTAVE Open θα διέκοπταν τη συμμετοχή τους στη μελέτη OCTAVE Open. Επίσης, ήταν απαραίτητη η σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών κατά την ένταξη στη μελέτη OCTAVE Open.
Δεδομένα αποτελεσματικότητας επαγωγής (OCTAVE Induction 1 και OCTAVE Induction 2)
Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο των μελετών OCTAVE Induction 1 και OCTAVE Induction 2 ήταν το ποσοστό των ασθενών σε ύφεση κατά την εβδομάδα 8, ενώ το βασικό δευτερεύον
καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου την εβδομάδα 8. Ως ύφεση ορίστηκε η κλινική ύφεση (συνολική βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0. Ως βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 ή 1.
Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχε ύφεση, βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου και κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 8 σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στις δύο μελέτες, όπως φαίνεται στον Πίνακα 23.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας που βασίστηκαν στις γνωματεύσεις των ενδοσκοπήσεων στα κέντρα της μελέτης ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα που βασίστηκαν στις κεντρικές γνωματεύσεις των ενδοσκοπήσεων.
Πίνακας 23: Ποσοστό ασθενών που πληρούσαν τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 8 (μελέτες OCTAVE induction 1 και OCTAVE induction 2)
| Μελέτη OCTAVE induction 1 | ||||
| Κεντρική γνωμάτευσηενδοσκόπησης | Τοπική γνωμάτευσηενδοσκόπησης | |||
| Καταληκτικό σημείο | Εικονικό φάρμακο | Τοφασιτινίμπ η 10 mg δύο φορέςημερησίως | Εικονικό φάρμακο | Τοφασιτινίμ πη10 mg δύο φορέςημερησίως |
| N = 122 | N = 476 | N = 122 | N = 476 | |
| Ύφεσηα | 8,2% | 18,5%‡ | 11,5% | 24,8%‡ |
| Βελτίωση της ενδοσκοπικήςεμφάνισης του βλεννογόνουβ | 15,6% | 31,3%† | 23,0% | 42,4%* |
| Κανονικοποίηση τηςενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουγ | 1,6% | 6,7%‡ | 2,5% | 10,9%‡ |
| Κλινική ανταπόκρισηδ | 32,8% | 59,9%* | 34,4% | 60,7%* |
| Μελέτη OCTAVE induction 2 | ||||
| Κεντρική γνωμάτευσηενδοσκόπησης | Τοπική γνωμάτευσηενδοσκόπησης | |||
| Καταληκτικό σημείο | Εικονικό φάρμακο | Τοφασιτινίμπ η 10 mg δύο φορέςημερησίως | Εικονικό φάρμακο | Τοφασιτινίμ πη 10 mg δύο φορέςημερησίως |
| N = 112 | N = 429 | N = 112 | N = 429 | |
| Ύφεσηα | 3,6% | 16,6%† | 5,4% | 20,7%† |
| Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουβ | 11,6% | 28,4%† | 15,2% | 36,4%* |
| Κανονικοποίηση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουγ | 1,8% | 7,0%‡ | 0,0% | 9,1%‡ |
| Κλινική ανταπόκρισηδ | 28,6% | 55,0%* | 29,5% | 58,0%* |
* p < 0,0001, † p < 0,001, ‡ p < 0,05.
N=αριθμός ασθενών στην ομάδα ανάλυσης.
α. Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: Ως ύφεση ορίστηκε η κλινική ύφεση (βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0.
β. Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Ως βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0 (φυσιολογικός βλεννογόνος ή μη ενεργή νόσος) ή 1 (ερύθημα, μοτίβο μειωμένης αγγείωσης).
γ. Ως κανονικοποίηση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0.
δ. Ως κλινική ανταπόκριση ορίστηκε μια μείωση από την έναρξη στη βαθμολογία Mayo κατά ≥ 3 βαθμούς και ≥ 30%, με συνοδό μείωση στην υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό κατά ≥ 1 βαθμό ή απόλυτη υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0 ή 1.
Και στις δύο υποομάδες ασθενών, με ή χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων TNF, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη10 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχε ύφεση και βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου κατά την εβδομάδα 8 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Αυτή η διαφορά της θεραπείας ήταν σύμφωνη μεταξύ των 2 υποομάδων (Πίνακας 24).
Πίνακας 24. Ποσοστό ασθενών που πληρούν τα πρωτογενή και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 8 ανά υποομάδες θεραπείας με αναστολείς του TNF (Μελέτες OCTAVE induction 1 και OCTAVE induction 2, κεντρική γνωμάτευση ενδοσκόπησης)
| Μελέτη OCTAVE induction 1 | ||
| Καταληκτικό σημείο | Εικονικό φάρμακο N = 122 | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίωςN = 476 |
| Ύφεσηα | ||
| Με προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNF | 1,6% (1/64) | 11,1% (27/243) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNFβ | 15,5% (9/58) | 26,2% (61/233) |
| Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουγ | ||
| Με προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNF | 6,3% (4/64) | 22,6% (55/243) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNFβ | 25,9% (15/58) | 40,3% (94/233) |
| Μελέτη OCTAVE induction 2 | ||
| Καταληκτικό σημείο | Εικονικό φάρμακο N = 112 | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίωςN = 429 |
| Ύφεσηα | ||
| Με προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNF | 0,0% (0/60) | 11,7% (26/222) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNFβ | 7,7% (4/52) | 21,7% (45/207) |
| Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουγ | ||
| Με προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNF | 6,7% (4/60) | 21,6% (48/222) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων του TNFβ | 17,3% (9/52) | 35,7% (74/207) |
TNF=παράγοντας νέκρωσης όγκων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα ανάλυσης.
α. Ως ύφεση ορίστηκε η κλινική ύφεση (βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0.
β. Συμπεριλαμβανομένων ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του TNF
γ. Ως βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0 (φυσιολογικός βλεννογόνος ή μη ενεργή νόσος) ή 1 (ερύθημα, μοτίβο μειωμένης αγγείωσης).
Ακόμη και από την εβδομάδα 2, τη νωρίτερη προγραμματισμένη επίσκεψη της μελέτης, καθώς και σε κάθε επίσκεψη από αυτό το σημείο και έπειτα, παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της τοφασιτινίμπης10 mg δύο φορές ημερησίως και του εικονικού φαρμάκου στην αλλαγή από την
έναρξη στην αιμορραγία από το ορθό και στη συχνότητα των κενώσεων, καθώς και στη μερική βαθμολογία Mayo.
Συντήρηση (OCTAVE Sustain)
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν 8 εβδομάδες σε 1 από τις μελέτες επαγωγής και πέτυχαν κλινική ανταπόκριση τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου στη μελέτη OCTAVE Sustain. 179 από τους 593 (30,2%) ασθενείς παρουσίασαν ύφεση κατά την έναρξη της μελέτης OCTAVE Sustain.
Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης OCTAVE Sustain ήταν το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση κατά την εβδομάδα 52. Τα 2 βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών με βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης κατά την εβδομάδα 52 και το ποσοστό των ασθενών με διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, τόσο στην εβδομάδα 24 όσο και στην εβδομάδα 52, μεταξύ των ασθενών που παρουσίαζαν ύφεση κατά την έναρξη της μελέτης OCTAVE Sustain.
Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, τόσο στην ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως όσο και στην ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, πέτυχε τα παρακάτω καταληκτικά σημεία κατά την εβδομάδα 52, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο: ύφεση, βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου, κανονικοποίηση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου, διατήρηση της κλινικής ανταπόκρισης, ύφεση μεταξύ ασθενών με ύφεση κατά την έναρξη, καθώς και διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, τόσο κατά την
εβδομάδα 24 όσο και κατά την εβδομάδα 52, μεταξύ των ασθενών με ύφεση κατά την έναρξη, όπως φαίνεται στον Πίνακα 25.
Πίνακας 25: Ποσοστό ασθενών που πληρούν τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 (OCTAVE sustain)
| Κεντρική γνωμάτευσηενδοσκόπησης | Τοπική γνωμάτευση ενδοσκόπησης | |||||
| Καταληκτικό σημείο | Εικονι κό φάρμα κοN = 198 | Τοφασιτινίμ πη 5 mg δύο φορές ημερησίωςN = 198 | Τοφασιτι νίμπη 10 mgδύο φορές ημερησίω ςN = 197 | Εικονι κό φάρμα κοN = 198 | Τοφασιτινίμπ η 5 mgδύο φορές ημερησίως N = 198 | Τοφασιτινίμ πη 10 mg δύο φορές ημερησίως N = 197 |
| Ύφεσηα | 11,1% | 34,3%* | 40,6%* | 13,1% | 39,4%* | 47,7%* |
| Βελτίωση της ενδοσκοπικήςεμφάνισης του βλεννογόνουβ | 13,1% | 37,4%* | 45,7%* | 15,7% | 44,9%* | 53,8%* |
| Κανονικοποίησ η της ενδοσκοπικής εμφάνισης τουβλεννογόνουγ | 4,0% | 14,6%** | 16,8%* | 5,6% | 22,2%* | 29,4%* |
| Διατήρηση της κλινικήςανταπόκρισηςδ | 20,2% | 51,5%* | 61,9%* | 20,7% | 51,0%* | 61,4%* |
| Ύφεση μεταξύ ασθενών με ύφεση κατά τηνέναρξηα,στ | 10,2% | 46,2%* | 56,4%* | 11,9% | 50,8%* | 65,5%* |
| Διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, τόσο κατά | 5,1% | 35,4%* | 47,3%* | 11,9% | 47,7%* | 58,2%* |
| την εβδομάδα 24 όσο και κατά την εβδομάδα 52, μεταξύ των ασθενών μεύφεση κατά την έναρξηε,στ | ||||||
| Ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδ ή μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν κορτικοστεροειδ ή κατά τηνέναρξηα,ζ | 10,9% | 27,7%† | 27,6%† | 13,9% | 32,7%† | 31,0%† |
* p < 0,0001, **p < 0,001, †p < 0,05 για την τοφασιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου. N=αριθμός ασθενών στην ομάδα ανάλυσης.
α. Ως ύφεση ορίστηκε η κλινική ύφεση (βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0.
β. Ως βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0 (φυσιολογικός βλεννογόνος ή μη ενεργή νόσος) ή 1 (ερύθημα, μοτίβο μειωμένης αγγείωσης).
γ. Ως κανονικοποίηση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0.
δ. Ως διατήρηση της κλινικής ανταπόκρισης ορίστηκε η μείωση της βαθμολογίας Mayo κατά την έναρξη της μελέτης επαγωγής (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) κατά ≥ 3 βαθμούς και ≥ 30%, με συνοδό μείωση στην υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό κατά ≥ 1 βαθμό ή υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0 ή 1. Οι ασθενείς θα έπρεπε να παρουσιάζουν κλινική ανταπόκριση κατά την έναρξη της μελέτης συντήρησης OCTAVE Sustain.
ε. Ως διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή ορίστηκε η παρουσία ύφεσης χωρίς τη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την επίσκεψη τόσο κατά την εβδομάδα 24 όσο και κατά την εβδομάδα 52.
στ. N=59 για το εικονικό φάρμακο, N=65 για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, N=55 για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως.
ζ. N=101 για το εικονικό φάρμακο, N=101 για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, N=87 για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Και στις δύο υποομάδες ασθενών, με ή χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων TNF, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία είτε με τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως είτε με τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως πέτυχε τα παρακάτω καταληκτικά σημεία κατά την εβδομάδα 52 της μελέτης OCTAVE Sustain, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο: ύφεση, βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ή διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, τόσο κατά την εβδομάδα 24 όσο και κατά την εβδομάδα 52, μεταξύ των ασθενών με ύφεση κατά την έναρξη (Πίνακας 26). Αυτή η διαφορά της θεραπείας από το εικονικό φάρμακο ήταν σύμφωνη μεταξύ της τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως και της τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως στην υποομάδα ασθενών χωρίς προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων TNF. Στην υποομάδα ασθενών με προηγούμενη αποτυχία των αναστολέων TNF, η παρατηρούμενη διαφορά της θεραπείας από το εικονικό φάρμακο ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη για την τοφασιτινίμπη10 mg δύο φορές ημερησίως συγκριτικά με την τοφασιτινίμπη5 mg δύο φορές ημερησίως κατά 9,7 έως 16,7 ποσοστιαίες μονάδες στο πρωτογενές και στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.
Πίνακας 26: Ποσοστό ασθενών που πληρούν το πρωτογενές και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 52 ανά υποομάδα θεραπείας με αναστολείς του TNF (Μελέτη OCTAVE sustain, κεντρική γνωμάτευση ενδοσκόπησης)
| Καταληκτικό σημείο | Εικονικό φάρμακο N = 198 | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως N = 198 | Τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως N = 197 |
| Ύφεσηα | |||
| Με προηγούμενη αποτυχία των | 10/89 | 20/83 | 34/93 |
| αναστολέων του TNF | (11,2%) | (24,1%) | (36,6%) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία | 12/109 | 48/115 | 46/104 |
| των αναστολέων του TNFβ | (11,0%) | (41,7%) | (44,2%) |
| Βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνουγ | |||
| Με προηγούμενη αποτυχία των | 11/89 | 25/83 | 37/93 |
| αναστολέων του TNF | (12,4%) | (30,1%) | (39,8%) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία των | 15/109 | 49/115 | 53/104 |
| αναστολέων του TNFβ | (13,8%) | (42,6%) | (51,0%) |
| Διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή, τόσο κατά την εβδομάδα 24 όσο και κατά την εβδομάδα 52, μεταξύ των ασθενών με ύφεση κατά την έναρξηδ | |||
| Με προηγούμενη αποτυχία των | 1/21 | 4/18 | 7/18 |
| αναστολέων του TNF | (4,8%) | (22,2%) | (38,9%) |
| Χωρίς προηγούμενη αποτυχία | 2/38 | 19/47 | 19/37 |
| των αναστολέων του TNFβ | (5,3%) | (40,4%) | (51,4%) |
TNF=παράγοντας νέκρωσης όγκων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα ανάλυσης.
α. Ως ύφεση ορίστηκε η κλινική ύφεση (βαθμολογία Mayo ≤ 2 χωρίς επιμέρους υποβαθμολογία > 1) και υποβαθμολογία αιμορραγίας από το ορθό 0.
β. Συμπεριλαμβανομένων ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του TNF.
γ. Ως βελτίωση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου ορίστηκε η υποβαθμολογία ενδοσκόπησης Mayo 0 (φυσιολογικός βλεννογόνος ή μη ενεργή νόσος) ή 1 (ερύθημα, μοτίβο μειωμένης αγγείωσης).
δ. Ως διατήρηση της ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή ορίστηκε η παρουσία ύφεσης χωρίς τη λήψη κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την επίσκεψη τόσο κατά την εβδομάδα 24 όσο και κατά την εβδομάδα 52.
Το ποσοστό των ασθενών και στις δύο ομάδες τοφασιτινίμπης οι οποίοι παρουσίασαν αποτυχία στη θεραπεία ήταν χαμηλότερο συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε κάθε χρονικό σημείο, ακόμη και από την εβδομάδα 8, το πρώτο χρονικό σημείο στο οποίο αξιολογήθηκε η αποτυχία της θεραπείας, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2.
Σχήμα 2. Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας στη μελέτη συντήρησης OCTAVE sustain (Καμπύλες Kaplan-Meier)
ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ Τοφασιτινίμπη 5 mg BID Τοφασιτινίμπη10 mg BID Τοφασιτινίμπη 5 mg BID Τοφασιτινίμπη 10 mg BID Εικονικό φάρμακο ΧΡΟΝΟΣ ΕΩΣ ΤΗΝ ΑΠΟΤΥΧΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΣΥΜΒΑΝ 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0p < 0,0001 για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου. p < 0,0001 για την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου. BID=δύο φορές ημερησίως.
Ως αποτυχία της θεραπείας ορίστηκε η αύξηση της βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 3 βαθμούς από την έναρξη της μελέτης συντήρησης, συνοδευόμενη από αύξηση της υποβαθμολογίας αιμορραγίας από το ορθό κατά ≥ 1 βαθμό και αύξηση της υποβαθμολογίας ενδοσκόπησης κατά ≥ 1 βαθμό, αποδίδοντας απόλυτη υποβαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2 μετά από θεραπεία ελάχιστης διάρκειας 8 εβδομάδων στη μελέτη.
Εκβάσεις που σχετίζονται με την υγεία και την ποιότητα ζωής
Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στη βαθμολογία της σύνοψης της σωματικής συνιστώσας (physical component summary, PCS) και στη βαθμολογία της σύνοψης της νοητικής συνιστώσας (mental component summary, MCS), καθώς και συνολικά και στις 8 παραμέτρους του SF-36 στις μελέτες επαγωγής (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Στη μελέτη
συντήρησης (OCTAVE Sustain), η τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μεγαλύτερη διατήρηση της βελτίωσης συγκριτικά με το
εικονικό φάρμακο στις βαθμολογίες PCS και MCS, καθώς και συνολικά και στις 8 παραμέτρους του SF-36 την εβδομάδα 24 και την εβδομάδα 52.
Η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 8 στη συνολική βαθμολογία, καθώς και στις βαθμολογίες και των 4 παραμέτρων του ερωτηματολογίου φλεγμονωδών νόσων του εντέρου (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (εντερικά συμπτώματα, συστηματική λειτουργία, συναισθηματική λειτουργία και κοινωνική λειτουργία) στις μελέτες επαγωγής (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Στη μελέτη συντήρησης (OCTAVE Sustain), η τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή η τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως παρουσίασε μεγαλύτερη διατήρηση της βελτίωσης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία, καθώς και στις βαθμολογίες και των 4 παραμέτρων του ερωτηματολογίου IBDQ την εβδομάδα 24 και την
εβδομάδα 52.
Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης στο ερωτηματολόγιο EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) και σε διάφορες παραμέτρους του ερωτηματολογίου παραγωγικότητας της εργασίας και διαταραχής των δραστηριοτήτων (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI-UC) τόσο στις μελέτες συντήρησης όσο και στις μελέτες επαγωγής συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Ανοικτή μελέτη επέκτασης (OCTAVE Open)
Στους ασθενείς που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση σε μία από τις μελέτες επαγωγής (OCTAVE Induction 1 ή OCTAVE Induction 2) μετά από 8 εβδομάδες χορήγησης τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως επιτράπηκε η ένταξη σε μια ανοικτή μελέτη επέκτασης (OCTAVE Open). Μετά από επιπλέον 8 εβδομάδες χορήγησης τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως στη μελέτη OCTAVE Open, 53% (154/293) των ασθενών πέτυχε κλινική ανταπόκριση και 14% (42/293) των ασθενών πέτυχε ύφεση.
Στους ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση σε 1 από τις μελέτες επαγωγής (OCTAVE Induction 1 ή OCTAVE Induction 2) με την τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως, αλλά παρουσίασαν αποτυχία της θεραπείας μετά τη μείωση της δόσης τους σε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως ή μετά την προσωρινή διακοπή της θεραπείας στη μελέτη OCTAVE Sustain (δηλαδή σε όσους τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου), πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης τους σε τοφασιτινίμπη 10 mg δύο φορές ημερησίως στη μελέτη OCTAVE Open. Μετά από
8 εβδομάδες λήψης τοφασιτινίμπης 10 mg δύο φορές ημερησίως στη μελέτη OCTAVE Open, ύφεση επιτεύχθηκε στο 35% (20/58) των ασθενών που λάμβαναν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως στη μελέτη OCTAVE Sustain και στο 40% (40/99) των ασθενών που είχαν διακόψει προσωρινά τη δόση στη μελέτη OCTAVE Sustain. Κατά τον Μήνα 12 στη μελέτη OCTAVE Open, το 52% (25/48) και το 45% (37/83) αυτών των ασθενών πέτυχαν ύφεση, αντίστοιχα.
Επιπλέον, κατά τον μήνα 12 της μελέτης OCTAVE Open, το 74% (48/65) των ασθενών που πέτυχαν ύφεση κατά το τέλος της μελέτης OCTAVE Sustain κατά τη λήψη είτε τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως είτε τοφασιτινίμπης Z 10 mg δύο φορές ημερησίως παρέμεινε σε ύφεση ενόσω λάμβανε τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τοφασιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού σε άλλους σπανιότερους τύπους νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας και στην ελκώδη κολίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και νεανική ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ)
Το πρόγραμμα τοφασιτινίμπης Φάσης 3 για τη ΝΙΑ αποτελούνταν από μια ολοκληρωμένη δοκιμή Φάσης 3 (Μελέτη JIA-I [A3921104]) και μία εξελισσόμενη μακροχρόνια δοκιμή επέκτασης (LTE) (A3921145). Σε αυτές τις μελέτες συμπεριλήφθηκαν οι ακόλουθες υποομάδες ασθενών με ΝΙΑ: ασθενείς με πολυαρθρίτιδα RF+ ή RF-, εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα, συστηματική ΝΙΑ που είχαν ενεργό αρθρίτιδα χωρίς ταυτόχρονα συστηματικά συμπτώματα (αναφέρονται ως σύνολο δεδομένων πΝΙΑ) και δύο ξεχωριστές υποομάδες ασθενών με νεανική ΨΑ και ενθεσίτιδα που σχετίζονταν με αρθρίτιδα (ΕΣΑ). Ωστόσο, ο πληθυσμός αποτελεσματικότητας πΝΙΑ συμπεριέλαβε μόνο ασθενείς με πολυαρθρίτιδα RF+ ή RF- ή εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα: μη σαφή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην υποομάδα ασθενών με συστηματική ΝΙΑ με ενεργό αρθρίτιδα και χωρίς ταυτόχρονα συστηματικά συμπτώματα. Οι ασθενείς με νεανική ψωριασική αρθρίτιδα (νΨΑ) συμπεριλήφθηκαν ως ξεχωριστή υποομάδα αποτελεσματικότητας. Οι ασθενείς με ΕΣΑ δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας.
Όλοι οι κατάλληλοι ασθενείς στη μελέτη JIA-I έλαβαν ανοικτής επισήμανσης τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δύο φορές ημερησίως ή τοφασιτινίμπη σε ισοδύναμο, με βάση το σωματικό βάρος, πόσιμο διάλυμα δύο φορές ημερησίως επί 18 εβδομάδες (εισαγωγική φάση). Οι ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση τουλάχιστον JIA ACR30 στο τέλος της φάσης ανοικτής επισήμανσης τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 1:1) ώστε να λάβουν ενεργή τοφασιτινίμπη 5 mg
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή τοφασιτινίμπη πόσιμο διάλυμα ή εικονικό φάρμακο, στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση διάρκειας 26 εβδομάδων. Οι ασθενείς που δεν πέτυχαν ανταπόκριση JIA ACR30 κατά το τέλος της εισαγωγικής φάσης ανοικτής επισήμανσης ή παρουσίασαν μεμονωμένο επεισόδιο έξαρσης της νόσου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο, διέκοψαν από τη μελέτη. Συνολικά 225 ασθενείς εντάχθηκαν στην εισαγωγική φάση ανοικτής επισήμανσης. Από αυτούς, 173 ασθενείς (76,9%) ήταν κατάλληλοι για τυχαιοποίηση στη διπλά τυφλή φάση ώστε να λάβουν ενεργή τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή τοφασιτινίμπη σε ισοδύναμο, με βάση το σωματικό βάρος, πόσιμο διάλυμα δύο φορές ημερησίως (n=88) ή εικονικό φάρμακο (n=85). Υπήρχαν 58 ασθενείς (65,9%) στην ομάδα της τοφασιτινίμπης και 58 ασθενείς (68,2%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου που ελάμβαναν ΜΤΧ κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης, η οποία επιτρέπονταν, αλλά δεν απαιτούνταν σύμφωνα με το πρωτόκολλο.
Υπήρχαν 133 ασθενείς με πΝΙΑ [πολυαρθρίτιδα με RF+ ή RF- και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα] και 15 ασθενείς με νεανική ΨΑ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν στη διπλά τυφλή φάση της μελέτης και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις αποτελεσματικότητας που παρουσιάζονται παρακάτω.
Σημεία και συμπτώματα
Ένα σημαντικά μικρότερο ποσοστό των ασθενών με πΝΙΑ στη Μελέτη JIA-I, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δύο φορές ημερησίως ή τοφασιτινίμπη σε ισοδύναμο, με βάση το σωματικό βάρος, πόσιμο διάλυμα, παρουσίασαν έξαρση κατά την Εβδομάδα 44, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με πΝΙΑ, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δύο φορές ημερησίως ή τοφασιτινίμπη πόσιμο διάλυμα πέτυχαν ανταποκρίσεις JIA ACR30, 50 και 70, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 44 (Πίνακας 27).
Η εκδήλωση έξαρσης της νόσου και τα αποτελέσματα JIA ACR30/50/70 ήταν ευνοϊκά για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε άτομα με RF+ πολυαρθρίτιδα, RF- πολυαρθρίτιδα, εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα και υποτύπους νΨΑ ΝΙΑ και ήταν συμβατά με αυτά για τον γενικό πληθυσμό της μελέτης.
Η εκδήλωση έξαρσης της νόσου και τα αποτελέσματα JIA ACR30/50/70 ήταν ευνοϊκά για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με πΝΙΑ που έλαβαν τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως με ταυτόχρονη χρήση ΜΤΧ κατά την Ημέρα 1 [n=101 (76%)] και σε αυτούς που λάμβαναν μονοθεραπεία με τοφασιτινίμπη [n=32 (24%)]. Επιπλέον, η εκδήλωση έξαρσης της νόσου και τα αποτελέσματα JIA ACR30/50/70 ήταν επίσης ευνοϊκά για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με πΝΙΑ που είχαν λάβει στο παρελθόν bDMARD [n=39 (29%)] και σε αυτούς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν bDMARD [n=94 (71%)].
Στη Μελέτη JIA-I, κατά την Εβδομάδα 2 της εισαγωγικής φάσης ανοικτής επισήμανσης, η ανταπόκριση JIA ACR30 σε ασθενείς με πΝΙΑ ήταν 45,03%.
Πίνακας 27: Πρωτογενή και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πΝΙΑ κατά την Εβδομάδα 44* στη Μελέτη JIA-I (όλες οι τιμές p<0,05)
| Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (Έλεγχοςσφάλματος τύπου Ι) | Ομάδα θεραπείας | Ποσοστό εμφάνισης | Διαφορά (%) από το εικονικό φάρμακο(95% CI) |
| Εκδήλωση έξαρσης | Τοφασιτινίμπη | 28% | -24,7 (-40,8, -8,5) |
| της νόσου | 5 mg δύο φορές | ||
| ημερησίως | |||
| (N=67) | |||
| Εικονικό | 53% | ||
| φάρμακο | |||
| (N=66) |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Έλεγχοςσφάλματος τύπου Ι) | Ομάδα θεραπείας | Ποσοστό ανταπόκρισης | Διαφορά (%) από τοεικονικό φάρμακο (95% CI) |
| JIA ACR30 | Τοφασιτινίμπη | 72% | 24,7 (8,50, 40,8) |
| 5 mg δύο φορές | |||
| ημερησίως | |||
| (N=67) | |||
| Εικονικό | 47% | ||
| φάρμακο | |||
| (N=66) | |||
| JIA ACR50 | Τοφασιτινίμπη 5 | 67% | 20,2 (3,72, 36,7) |
| mg δύο φορές | |||
| ημερησίως | |||
| (N=67) | |||
| Εικονικό | 47% | ||
| φάρμακο | |||
| (N=66) | |||
| JIA ACR70 | Τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορέςημερησίως (N=67) | 55% | 17,4 (0,65, 34,0) |
| Εικονικό φάρμακο(N=66) | 38% | ||
| Δευτερεύον καταληκτικό σημείο (Έλεγχοςσφάλματος τύπου Ι) | Ομάδα θεραπείας | Μέση τιμή LS (SEM) | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο(95% CI) |
| Μεταβολή από την | Τοφασιτινίμπη 5 | -0.11 (0.04) | -0,11 (-0,22, -0,01) |
| διπλά τυφλή αρχική | mg δύο φορές | ||
| αξιολόγηση του | ημερησίως | ||
| Δείκτη Αναπηρίας | (N=67, n=46) | ||
| CHAQ | Εικονικό | 0.00 (0.04) | |
| φάρμακο | |||
| (N=66, n=31) |
ACR = Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας, CHAQ = ερωτηματολόγιο υγείας παιδιών, CI = 95% διάστημα εμπιστοσύνης, JIA = νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, LS = ελάχιστα τετράγωνα, n = αριθμός ασθενών με παρατηρήσεις στην επίσκεψη, N=συνολικός αριθμός ασθενών, SEM = τυπικό σφάλμα μέσου όρου
* Η διπλά τυφλή φάση διάρκειας 26 εβδομάδων είναι από την Εβδομάδα 18 έως την Εβδομάδα 44 κατά και μετά την ημερομηνία τυχαιοποίησης.
Τα καταληκτικά σημεία με έλεγχο σφάλματος τύπου I ελέγχονται με αυτή τη σειρά: έξαρση της νόσου, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, Δείκτης Αναπηρίας CHAQ.
Στη διπλά τυφλή φάση, κάθε στοιχείο της ανταπόκρισης JIA ACR κατέδειξε μεγαλύτερη βελτίωση κατά την Εβδομάδα 24 και την Εβδομάδα 44 σε σχέση με την αρχική αξιολόγηση στην ανοικτή επισήμανση (Ημέρα 1) για τους ασθενείς με πΝΙΑ που έλαβαν θεραπεία με τοφασιτινίμπη πόσιμο διάλυμα ως 5 mg δύο φορές ημερησίως ή σε ισοδύναμη, με βάση το σωματικό βάρος, δόση δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στη Μελέτη JIA-I.
Σωματική λειτουργικότητα και ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία
Οι αλλαγές στη σωματική λειτουργικότητα στη Μελέτη JIA-I μετρήθηκαν με τον Δείκτη αναπηρίας CHAQ. Η μέση μεταβολή του δείκτη αναπηρίας CΗAQ από την αρχική αξιολόγηση στη διπλά τυφλή φάση στους ασθενείς με πΝΙΑ ήταν σημαντικά χαμηλότερη με την τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή με την τοφασιτινίμπη σε ισοδύναμο, με βάση το σωματικό βάρος, πόσιμο
διάλυμα δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά την Εβδομάδα 44 (Πίνακας 27). Η μέση μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στη διπλά τυφλή φάση των αποτελεσμάτων του δείκτη αναπηρίας CHAQ ήταν ευνοϊκή για την τοφασιτινίμπη 5 mg δύο φορές ημερησίως, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε άτομα με RF+ πολυαρθρίτιδα, RF-πολυαρθρίτιδα, εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα και υποτύπους νΨΑ ΝΙΑ και ήταν συμβατά με αυτά για τον γενικό πληθυσμό της μελέτης.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοφασιτινίμπης χαρακτηρίζεται από ταχεία απορρόφηση (οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 0,5 – 1 ώρας), ταχεία αποβολή (χρόνος ημίσειας ζωής ~3 ώρες) και δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης. Οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται σε 24-48 ώρες, με αμελητέα συσσώρευση μετά από χορήγηση δύο φορές ημερησίως.
Απορρόφηση και κατανομή
Η τοφασιτινίμπη απορροφάται καλά, με βιοδιαθεσιμότητα από στόματος 74%. Η συγχορήγηση της τοφασιτινίμπης με γεύμα υψηλό σε λιπαρά δεν προκάλεσε μεταβολές στην AUC, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά 32%. Σε κλινικές μελέτες, η τοφασιτινίμπη χορηγήθηκε ασχέτως γευμάτων.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής είναι 87 L. Περίπου 40% της κυκλοφορούσας τοφασιτινίμπης είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Η τοφασιτινίμπη δεσμεύεται κυρίως στην αλβουμίνη και δεν φαίνεται να δεσμεύεται στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η τοφασιτινίμπη κατανέμεται ισότιμα μεταξύ των ερυθροκυττάρων και του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Οι μηχανισμοί κάθαρσης για την τοφασιτινίμπη είναι περίπου κατά 70% ο ηπατικός μεταβολισμός και κατά 30% η νεφρική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου. Ο μεταβολισμός της τοφασιτινίμπης διαμεσολαβείται κυρίως από το CYP3A4, με ελάσσονα συνεισφορά από το CYP2C19. Σε μια μελέτη ραδιοσήμανσης σε ανθρώπους, πάνω από το 65% της συνολικής κυκλοφορούσας ραδιενέργειας οφειλόταν στην αμετάβλητη δραστική ουσία, με το υπόλοιπο 35% να αποδίδεται σε 8 μεταβολίτες, σε καθέναν από τους οποίους οφειλόταν λιγότερο από το 8% της συνολικής ραδιενέργειας. Όλοι οι μεταβολίτες έχουν παρατηρηθεί σε ζωικά είδη και προβλέπεται να έχουν ισχύ χαμηλότερη κατά τουλάχιστον 10 φορές σε σχέση με την τοφασιτινίμπη όσον αφορά την αναστολή των JAK1/3. Δεν εντοπίστηκε καμία ένδειξη στερεοτακτικής μετατροπής σε δείγματα ανθρώπων. Η φαρμακολογική δραστικότητα της τοφασιτινίμπης αποδίδεται στο μητρικό μόριο. In vitro η τοφασιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα για την MDR1, αλλά όχι για την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), για τους OATP1B1/1B3, ή για τους OCT1/2.
Φαρμακοκινητική σε ασθενείς
Η ενζυμική δραστικότητα των ενζύμων CYP είναι μειωμένη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα λόγω της χρόνιας φλεγμονής. Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η κάθαρση της τοφασιτινίμπης από του στόματος δεν παρουσιάζει διακύμανση σε συνάρτηση με τον χρόνο, υποδεικνύοντας ότι η θεραπεία με την τοφασιτινίμπη δεν επαναφέρει την ενζυμική δραστικότητα του CYP στο φυσιολογικό επίπεδο.
Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπέδειξε ότι η συστηματική έκθεση (AUC) της τοφασιτινίμπης στις ακραίες τιμές σωματικού βάρους (40 kg, 140 kg) ήταν παρόμοια (εντός 5%) με αυτή ενός ασθενούς βάρους 70 kg. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ηλικίας
80 ετών εκτιμήθηκε ότι έχουν λιγότερο από 5% υψηλότερη AUC σε σχέση με τη μέση ηλικία των 55 ετών. Οι γυναίκες εκτιμάται ότι έχουν 7% χαμηλότερη AUC σε σύγκριση με τους άντρες. Τα διαθέσιμα δεδομένα έχουν επίσης δείξει ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην AUC της τοφασιτινίμπης μεταξύ Λευκών, Μαύρων και Ασιατών ασθενών. Παρατηρήθηκε μια σχεδόν γραμμική σχέση μεταξύ του σωματικού βάρους και του όγκου κατανομής, προκαλώντας υψηλότερη
μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και χαμηλότερη ελάχιστη συγκέντρωση (Cmin) σε λεπτότερους ασθενείς. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η διακύμανση μεταξύ ατόμων (ποσοστιαίος συντελεστής μεταβλητότητας) στην AUC της τοφασιτινίμπης εκτιμάται ότι είναι περίπου 27%.
Τα αποτελέσματα της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα, με μέτρια έως σοβαρή ελκώδη κολίτιδα ή με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ήταν σύμφωνα με αυτά των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με ήπιας (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 mL/min), μέτριας (κάθαρση κρεατινίνης
30-49 mL/min) και σοβαρής μορφής (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία είχαν 37%, 43% και 123% υψηλότερη AUC, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (end-stage renal disease, ESRD), η συνεισφορά της διύλισης στη συνολική κάθαρση της τοφασιτινίμπης ήταν σχετικά μικρή. Μετά από μία μεμονωμένη δόση 10 mg, η μέση AUC σε ασθενείς με ESRD βάσει των συγκεντρώσεων που μετρώνται σε μέρα κατά την οποία δεν πραγματοποιήθηκε διύλιση ήταν περίπου 40% (90% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,5 – 95%) υψηλότερη συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε κλινικές μελέτες, η τοφασιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη (εκτιμάται από την εξίσωση Cockcroft-Gault) χαμηλότερες από 40 mL/min (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν 3% και 65% υψηλότερη AUC, αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε κλινικές μελέτες, η τοφασιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής (Child Pugh C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4) ή σε ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στον έλεγχο για ηπατίτιδα B ή C κατά τη φάση της διαλογής.
Αλληλεπιδράσεις
Η τοφασιτινίμπη δεν είναι ένας αναστολέας ή επαγωγέας των CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4) και δεν είναι ένας αναστολέας των UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7). Η τοφασιτινίμπη δεν είναι ένας αναστολέας των MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ή MRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Σύγκριση της ΦΚ των σκευασμάτων δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης και επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων
Τα δισκία τοφασιτινίμπης 11 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά ημερησίως έχουν καταδείξει ΦΚ ισοδυναμία (AUC και Cmax) με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία τοφασιτινίμπης 5 mg δύο φορές ημερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα
Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η οποία βασίστηκε σε αποτελέσματα από την τοφασιτινίμπη 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δύο φορές ημερησίως και από την τοφασιτινίμπη σε ισοδύναμο, με βάση το σωματικό βάρος, πόσιμο διάλυμα δύο φορές ημερησίως, κατέδειξε ότι η κάθαρση της τοφασιτινίμπης και ο όγκος κατανομής μειώθηκαν με τη μείωση του σωματικού βάρους σε ασθενείς με ΝΙΑ. Τα διαθέσιμα δεδομένα κατέδειξαν ότι δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση της τοφασιτινίμπης (AUC), με βάση την ηλικία, τη φυλή, το φύλο, τον τύπο ασθενούς ή την αρχική βαρύτητα της νόσου. Η διακύμανση μεταξύ των εξεταζόμενων (συντελεστής διακύμανσης %) στο AUC εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 24%.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - XELJANZ 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη μονοϋδρική λακτόζη
νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη λεπτού υμενίου
υπρομελλόζη 6cP (E464) διοξείδιο τιτανίου (E171) μονοϋδρική λακτόζη πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 τριακετίνη
FD&C Blue #2/Λάκα αργιλίου ινδικοκαρμινίου (E132) (μόνο για την περιεκτικότητα των 10 mg) FD&C Blue #1/Λάκα αργιλίου κυανού χρώματος FCF (E133) (μόνο για την περιεκτικότητα των 10 mg)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
XELJANZ 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Φιάλες από HDPE με αποξηραντικό από οξείδιο του πυριτίου και πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 60 ή 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κυψέλες από φύλλο αλουμινίου/φύλλο αλουμινίου με επένδυση από PVC, που περιέχουν 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 56, 112 ή 182 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
XELJANZ 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Φιάλες από HDPE με αποξηραντικό από οξείδιο του πυριτίου και πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχουν 60 ή 180 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κυψέλες από φύλλο αλουμινίου/φύλλο αλουμινίου με επένδυση από PVC που περιέχουν
14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε συσκευασία περιέχει 56, 112 ή 182 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.