BIOTAXEL C/S.SOL.IN 6MG/1ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BIOTAXEL 6MG/1ML
Καρκίνος της ωοθήκης:
Σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης, το Biotaxel ενδείκνυται για την αγωγή ασθενών με προχωρημένη ή υπολειμματική νόσο (> 1 εκ. (cm)) μετά από αρχική λαπαροτομία, σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη.
Σε χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης, το Biotaxel ενδείκνυται για την αγωγή μεταστατικού καρκινώματος της ωοθήκης μετά την αποτυχία τυπικής θεραπευτικής αγωγής με βάση την πλατίνη.
Καρκίνος του μαστού:
Σε περίπτωση ανάγκης επικουρικής αντιμετώπισης, το Biotaxel ενδείκνυται για την αγωγή ασθενών με λεμφαδενο-θετικό καρκίνωμα του μαστού μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη (AC). Η επικουρική θεραπεία με Biotaxel θα πρέπει να θεωρείται ως εναλλακτική της εκτεταμένης θεραπείας με AC.
Το Biotaxel ενδείκνυται για την αρχική αγωγή του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού είτε σε συνδυασμό με μία ανθρακυκλίνη σε ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με ανθρακυκλίνη είναι κατάλληλη, ή σε συνδυασμό με το trastuzumab, σε ασθενείς που υπερ-εκφράζουν τον υποδοχέα του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER-2) σε 3+ επίπεδο, όπως καθορίζεται από την ανοσοϊστοχημεία και για τους οποίους δεν είναι κατάλληλη η ανθρακυκλίνη (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.1).
Ως μοναδικός παράγοντας, στην αντιμετώπιση μεταστατικού καρκινώματος του μαστού σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς στην τυπική αγωγή με ανθρακυκλίνες ή για τις οποίες η αγωγή με ανθρακυκλίνες δεν ήταν κατάλληλη.
Προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC):
Το Biotaxel, σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη, ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, σε ασθενείς για τους οποίους δεν είναι δυνατή η ενδεχομένως θεραπευτική χειρουργική παρέμβαση και/ή η θεραπεία με ακτινοβολία.
Σάρκωμα Κaposi σχετιζόμενο με AIDS (KS):
Το Biotaxel ενδείκνυται για την αγωγή ασθενών με προχωρημένο σάρκωμα Κaposi σχετιζόμενο με
AIDS, οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη θεραπεία με λιποσωμική ανθρακυκλίνη.
Περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας στηρίζουν αυτή την ένδειξη και στο παράγραφο 5.1
αναφέρεται περίληψη των σχετικών μελετών.
Δοσολογία
Προκαταρκτική θεραπεία: Σε όλους τους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται προκαταρκτική θεραπεία που θα αποτελείται από κορτικοστεροϊδή, αντιισταμικά και ανταγωνιστές του υποδοχέα H2 πριν τη χορήγηση πακλιταξέλης, για να αποτρέπονται σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αυτή η προκαταρκτική θεραπεία μπορεί να αποτελείται από τα εξής:
Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα προκαταρκτικής θεραπείας
| Προκαταρκτικήθεραπεία | Δοσολογία | Χορήγηση πριν το Biotaxel |
| Δεξαμεθαζόνη | 20mg, από του στόματος χορήγηση* ή ενδοφλέβια(IV)** | Από στόματος: Περίπου 12 και 6 ώρεςΕνδοφλέβια: 30-60 λεπτά |
| Διφενυδραμίνη*** | 50mg IV | 30 έως 60 λεπτά |
| Σιμετιδίνη ήΡανιτιδίνη | 300 mg IV50 mg IV | 30 έως 60 λεπτά |
* 8-20 mg για ασθενείς με KS
** ενδοφλέβια
*** ή ένα ισοδύναμο αντιισταμινικό, π.χ. χλωροφαιναμίνη 10mg ενδοφλεβίως, χορηγούμενο 30 έως 60 λεπτά πριν από τo Biotaxel
Το Biotaxel θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενός ενσωματωμένου φίλτρου μεμβράνης μικροπόρων διαμέτρου ≤ 0,22 μm.
Λόγω της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του σημείου έγχυσης για πιθανή διήθηση κατά τη διάρκεια της χορήγησης.
Αγωγή πρώτης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης: Παρόλο που προς το παρόν διερευνώνται εναλλακτικά σχήματα θεραπευτικής αγωγής με την πακλιταξέλη, συνιστάται συνδυασμένη θεραπεία Biotaxel και σισπλατίνης.
Ανάλογα με τη διάρκεια της έγχυσης, συνιστώνται δύο διαφορετικές δοσολογίες για την αγωγή με Biotaxel: Χορηγούνται 175 mg/m2 Biotaxel ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο τριών ωρών και στη συνέχεια 75 mg/m2 σισπλατίνης και η θεραπευτική αγωγή επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα 3 εβδομάδων, ή χορηγούνται 135 mg/m2 Biotaxel ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο 24 ωρών και στη συνέχεια 75 mg/m2 σισπλατίνης και η θεραπευτική αγωγή επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα 3 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 5.1).
Αγωγή δεύτερης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης: Συνιστάται δόση 175 mg/m2 του Biotaxel
χορηγούμενη επί 3 ώρες, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ των κύκλων θεραπείας.
Επικουρική χημειοθεραπεία σε καρκίνο του μαστού: η συνιστώμενη δόση Biotaxel είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη για περίοδο τριών ωρών, κάθε 3 εβδομάδες για τέσσερις κύκλους θεραπείας, μετά τη θεραπεία με AC.
Χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για το καρκίνωμα του μαστού: Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη (50 mg/m2), το Biotaxel θα πρέπει να χορηγείται 24 ώρες μετά την δοξορουβικίνη. Η συνιστώμενη δόση του Biotaxel είναι 220 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για περίοδο τριών ωρών, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ σειρών αγωγής (βλέπε 4.5 και 5.1).
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη τραστουζουμάμπη, η συνιστώμενη δόση Biotaxel είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη ενδοφλεβίως για περίοδο τριών ωρών, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ σειρών αγωγής. Η έγχυση του Biotaxel μπορεί να ξεκινήσει την επόμενη ημέρα της πρώτης χορήγησης τραστουζουμάμπης ή αμέσως μετά τις επακόλουθες δόσεις τραστουζουμάμπης , εάν η προηγούμενη δόση τραστουζουμάμπης ήταν καλά ανεκτή.
Χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής για το καρκίνωμα του μαστού: Η συνιστώμενη δόση Biotaxel είναι
175 mg/m2 χορηγούμενη για περίοδο τριών ωρών, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ σειρών αγωγής.
Προχωρημένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα: Η συνιστώμενη δόση του Biotaxel είναι 175 mg/m2 χορηγούμενη επί 3 ώρες και στη συνέχεια 80 mg/m2 σισπλατίνης, με διάστημα 3 εβδομάδων μεταξύ των σειρών αγωγής.
Θεραπεία KS σχετιζόμενου με AIDS: Η συνιστώμενη δόση Biotaxel είναι 100 mg/m2 χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση για περίοδο τριών ωρών κάθε 2 εβδομάδες.
Προσαρμογή δοσολογίας: Επόμενες δόσεις του Biotaxel θα πρέπει να χορηγούνται ανάλογα με την ανοχή του κάθε ασθενούς. Το Biotaxel δεν πρέπει να χορηγείται εκ νέου μέχρι ο αριθμός των ουδετεροφίλων να είναι ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l για ασθενείς με KS) και ο αριθμός των αιμοπεταλίων να είναι ≥ 100x109/l (≥ 75 x 109/l για ασθενείς με KS).
Σε ασθενείς στους οποίους σημειώνεται σοβαρή ουδετεροπενία (αριθμός ουδετεροφίλων < 0,5 x 109/l για τουλάχιστον 7 ημέρες) ή σοβαρή περιφερική νευροπάθεια η δόση για τις επόμενες σειρές θα πρέπει να μειώνεται κατά 20% (25% για ασθενείς με KS) (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση δοσολογικών μεταβολών σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με πακλιταξέλη.
Παιδιατρική χρήση: Το Biotaxel δεν συνιστάται σε παιδιά κάτω από 18 ετών λόγω της έλλειψης στοιχείων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας.
Τρόπος χορήγησης
Προφυλάξεις πρέπει να λαμβάνονται πριν το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν τη χρήση (βλέπε παράγραφο 6.6) και πρέπει να χορηγείται μόνο ενδοφλέβια.
Το Biotaxel αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην πακλιταξέλη, το πολυοξυαιθυλιωμένο κικέλαιο (βλ. παράγραφο 4.4) ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το Biotaxel αντενδείκνυται κατά την κύηση και τη γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
Το Biotaxel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αρχικά ουδετερόφιλα < 1,5 x 109/l (< 1 x 109/l
για ασθενείς με KS) ή αιμοπετάλια <100 x 109/l (<75 x 109/l για ασθενείς με KS).
Σε ασθενείς με Σάρκωμα Kaposi, το Biotaxel αντενδείκνυται όταν συνυπάρχουν, σοβαρές μη ελεγχόμενες μολύνσεις.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με πακλιταξέλη.
Το Biotaxel θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη γιατρού έμπειρου στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων κατά του καρκίνου. Καθώς μπορεί να σημειωθούν σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος υποστηρικτικός εξοπλισμός.
Λόγω της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της θέσης έγχυσης για πιθανή υπερδιήθηση όσο διαρκεί η χορήγηση του φαρμάκου.
Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγούνται εκ των προτέρων κορτικοστεροειδή, αντιισταμινικά και ανταγωνιστές των H2 υποδοχέων (βλ. παράγραφο 4.2).
Το Biotaxel πρέπει να χορηγείται πριν τη σισπλατίνη όταν τα δύο χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5).
Σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας: που χαρακτηρίζονται από δύσπνοια και υπόταση που απαιτούν θεραπευτική αγωγή, αγγειοοίδημα και γενικευμένη κνίδωση, έχουν σημειωθεί σε <1% των ασθενών στους οποίους χορηγείται πακλιταξέλη μετά από επαρκή προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή. Αυτές οι αντιδράσεις πιθανόν να προκύπτουν από τη μεσολάβηση της ισταμίνης. Σε περίπτωση σοβαρών
αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η έγχυση του Biotaxel πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και να ξεκινά συμπτωματική θεραπεία ενώ στον ασθενή δεν θα πρέπει να επαναλαμβάνεται η χορήγηση του Biotaxel.
Η καταστολή του μυελού των οστών, πρωτίστως η ουδετεροπενία, είναι η δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Πρέπει να γίνεται συχνός έλεγχος του αίματος. Οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε αγωγή μέχρις ότου ο αριθμός των ουδετεροφίλων να είναι ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1 x 109/l για ασθενείς με KS) και τα αιμοπετάλια να αποκατασταθούν στο ≥100 x 109/l (≥ 75 x 109/l για ασθενείς με KS). Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με KS, στην πλειοψηφία των ασθενών χορηγήθηκε διεγερτικός παράγοντας αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF).
Σοβαρές ανωμαλίες στην καρδιακή αγωγιμότητα έχουν αναφερθεί σπάνια με μοναδικό παράγοντα τo πακλιταξέλη. Σε περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει σοβαρές ανωμαλίες αγωγιμότητας κατά τη χορήγηση του Biotaxel, θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη θεραπευτική αγωγή και να πραγματοποιείται συνεχής καρδιακή παρακολούθηση κατά την επόμενη θεραπευτική αγωγή με Biotaxel.
Υπόταση, υπέρταση, και βραδυκαρδία έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια χορήγησης πακλιταξέλης. Οι ασθενείς συνήθως δεν παρουσιάζουν συμπτώματα και γενικά δεν απαιτείται αγωγή. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση των ζωτικών σημείων, ιδιαίτερα κατά την πρώτη ώρα έγχυσης του Biotaxel. Σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάντα πιο συχνά παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα παρά σε ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ή της ωοθήκης. Μια μοναδική περίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας σχετιζόμενη με την πακλιταξέλη παρατηρήθηκε σε κλινική μελέτη AIDS-KS.
Όταν το Biotaxel χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την doxorubicin ή το trastuzamab σε αρχική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στην παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Ασθενείς οι οποίοι μπορούν να λάβουν Biotaxel με αυτό το συνδυασμό, πρέπει να υποβάλλονται σε βασικό καρδιολογικό έλεγχο που περιλαμβάνει ιστορικό, φυσική κατάσταση, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ECG), ηχοκαρδιογράφημα και /ή Ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία ισορροπίας (MUGA). Συνίσταται η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε τρεις μήνες). H παρακολούθηση μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά την αθροιστική δόση (mg/m2) της χορηγούμενης ανθρακυκλίνης κατά την λήψη αποφάσεων που αφορούν στην συχνότητα ελέγχου της κοιλιακής λειτουργίας. Όταν ο έλεγχος υποδεικνύει επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας, ακόμα και ασυμπτωματική, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά τα κλινικά οφέλη περαιτέρω θεραπείας έναντι του ενδεχομένου πρόκλησης καρδιακής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης και ενδεχόμενης μη-αναστρέψιμης βλάβης. Όταν χορηγείται περαιτέρω θεραπεία, η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας θα πρέπει να είναι πιο συχνή (πχ. κάθε 1-2 κύκλους). Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της trastuzumab ή της doxorubicin
Περιφερική νευροπάθεια: Σημειώνεται συχνά περιφερική νευροπάθεια αλλά η ανάπτυξη σοβαρών συμπτωμάτων είναι σπάνια. Σε σοβαρές περιπτώσεις, συνιστάται μείωση της δόσης κατά 20% (25% σε ασθενείς με KS) για όλους τους επόμενους κύκλους του Biotaxel. Σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα η χορήγηση της πακλιταξέλης σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρής νευροτοξικότητας απ’ότι η χορήγηση μόνο της πακλιταξέλης. Σε ασθενείς με καρκίνο ωοθήκης πρώτης γραμμής, η χορήγηση της πακλιταξέλης ως έγχυση με διάρκεια 3 ώρες σε συνδυασμό με τη σισπλατίνη είχε ως αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρής νευροτοξικότητας από ό,τι η χορήγηση του συνδυασμού κυκλοφωσφαμίδης και σισπλατίνης.
Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας: Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας, ιδιαίτερα μυελοκαταστολής σταδίου ΙΙΙ-ΙV. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι η τοξικότητα της πακλιταξέλης αυξάνεται όταν χορηγείται ως έγχυση για 3 ώρες σε ασθενείς με ελαφρά ανώμαλη ηπατική λειτουργία. Δεν είναι διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς με σοβαρή βασική χολόσταση. Όταν η πακλιταξέλη χορηγείται ως μεγάλης διάρκειας έγχυση, μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική διαταραχή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη σοβαρής μυελοκαταστολής (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σύσταση μεταβολών στη δοσολογία σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη δεν θα πρέπει να θεραπεύονται με πακλιταξέλη.
Ενδοαρτηριακή χορήγηση: Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή προς αποφυγή ενδοαρτηριακής χορήγησης του Biotaxel. Σε μελέτες σε ζώα κατά τις οποίες μελετήθηκε η τοπική ανοχή, σημειώθηκαν σοβαρές αντιδράσεις ιστών μετά από ενδοαρτηριακή χορήγηση.
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει επίσης αναφερθεί σπάνια, συμπεριλαμβανομένων και των περιπτώσεων ασθενών που δεν έλαβαν ταυτόχρονη αντιμικροβιακή θεραπεία. Αυτή η αντίδραση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση σοβαρών ή επίμονων περιπτώσεων διάρροιας κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη θεραπεία με πακλιταξέλη.
Ένας συνδυασμός πνευμονικής ακτινοθεραπείας και θεραπευτικής αγωγής με πακλιταξέλη
(ανεξαρτήτως της σειράς της αγωγής) μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη διαμέσου πνευμονίτιδας.
Έχει αποδειχθεί ότι η πακλιταξέλη είναι τερατογόνο, εμβυοτοξικό και μεταλλαξιογόνο σε διάφορα πειραματικά συστήματα. Ως εκ τούτου, άνδρες και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να χρησιμοποιούν μέτρα αντισύλληψης για τους ίδιους και/ή τους συντρόφους τους κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.6). Άνδρες ασθενείς θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλή ως προς την διατήρηση του σπέρματος πριν την έναρξη της θεραπείας λόγω της πιθανότητας μη-αναστρέψιμης στειρότητας από την θεραπεία με Biotaxel.
Σε ασθενείς με KS, σοβαρή βλεννογονίτιδα είναι σπάνια. Εάν παρουσιαστούν σοβαρές αντιδράσεις, η δόση του Biotaxel θα πρέπει να μειωθεί κατά 25%.
Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα
-
Tο φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει πολυοξυλιωμένο κικέλαιο που μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις.
-
Αιθανόλη: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 49,7% vol αιθανόλη (αλκοόλη), δηλ. μέχρι 21 g ανά μέση δόση, ισοδύναμο με 740 ml μπύρας 3,5% vol, 190 ml κρασιού 14% vol ανά δόση. Αυτό μπορεί να είναι επιβλαβές για εκείνους οι οποίοι πάσχουν από αλκοολισμό. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε γυναίκες εγκύους ή θηλάζουσες, παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία.
Η ποσότητα της αλκοόλης στο φαρμακευτικό αυτό προϊόν μπορεί να μεταβάλλει τις ενέργειες άλλων φαρμακευτικών προϊόντων. Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική ικανότητα.
Επειδή αυτό το φάρμακο συνήθως δίνεται αργά, με αργή έγχυση για αρκετές ώρες, οι επιδράσεις της αλκοόλης μπορεί να μειωθούν.
Η ποσότητα της αλκοόλης στο φαρμακευτικό αυτό προϊόν μπορεί να επηρεάσειτην ικανότηταοδήγησης ή χειρισμούμηχανημάτων.
Η κάθαρση της πακλιταξέλης δεν επηρεάζεται από προκαταρκτική θεραπεία με σιμετιδίνη.
Σισπλατίνη: Συνιστάται όπως το Biotaxel χορηγείται πριν από τη σισπλατίνη. Όταν χορηγείται πριν από τη σισπλατίνη, το προφίλ ασφάλειας της πακλιταξέλης συνάδει με αυτό που αναφέρεται για τη χρήση ενός μόνο παράγοντα. Η χορήγηση του Biotaxel μετά τη θεραπευτική αγωγή με σισπλατίνη οδηγεί σε μεγαλύτερη μυελοκαταστολή και μείωση της κάθαρσης της πακλιταξέλης κατά περίπου 20%. Ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία με Biotaxel και σισπλατίνη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο σισπλατίνης σε περιπτώσεις γυναικολογικών καρκίνων.
Doxorubicin: Εφόσον η απέκκριση της doxorubicin και των ενεργών μεταβολιτών της μπορούν να μειωθούν όταν η πακλιταξέλη και η δοξορουβικίνη χορηγούνται σε κοντινά διαστήματα, το Biotaxel, ως αρχική θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, θα πρέπει να χορηγείται 24 ώρες μετά την δοξορουβικίνη (βλέπε 5.2).
Δραστικές ουσίες που μεταβολίζονται στο ήπαρ:
Ο μεταβολισμός της πακλιταξέλης καταλύεται, εν μέρει, από τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Συνεπώς, απουσία φαρμακοκινητικής μελέτης αλληλεπίδρασης φαρμάκου με φάρμακο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την χορήγηση πακλιταξέλης ταυτόχρονα με φάρμακα που είναι γνωστά για την αναστολή είτε του CYP2C8 είτε του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά με ιμιδαζόλη, ερυθρομυκίνη, φλουοξετίνη, γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη, σιμετιδίνη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, ινδιναβίρη και νελφιναβίρη), επειδή η τοξικότητα της πακλιταξέλης μπορεί να αυξηθεί λόγω υψηλότερης έκθεσης σε πακλιταξέλη. Η συγχορήγηση πακλιταξέλης με φάρμακα, για τα οποία είναι γνωστό ότι επάγουν είτε το CYP2C8 είτε το CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρμπαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη), δεν συνιστάται, επειδή μπορεί να υποβαθμιστεί η αποτελεσματικότητα λόγω χαμηλότερων εκθέσεων σε πακλιταξέλη.
Κύηση
Η πακλιταξέλη έχει επιδείξει εμβρυοτοξικότητα και μείωση της γονιμότητας στα κουνέλια (βλ. επίσης παράγραφο 5.3).
Παρόλο που δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της πακλιταξέλης σε έγκυες γυναίκες, όπως τα άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, η πακλιταξέλη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες.
Το Biotaxel 6 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη, εκτός και εάν η θεραπεία με πακλιταξέλη υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση της γυναίκας.
Θα πρέπει να συστήνεται στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν Biotaxel να αποφεύγουν ενδεχόμενη σύλληψη, και να ενημερώνουν άμεσα τον θεράποντα ιατρό τους σε περίπτωση που συλλάβουν. Οι γυναίκες και οι άνδρες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, και/ή οι σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν μέτρα αντισύλληψης τουλάχιστον 6 μήνες μετά το πέρας της αγωγής της πακλιταξέλης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η πακλιταξέλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο. Το Biotaxel αντενδείκνυται κατά τη γαλουχία. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται για τη διάρκεια της θεραπείας με Biotaxel (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Η πακλιταξέλη έχει επιδείξει μείωση της γονιμότητας στους αρουραίους (βλ. επίσης παράγραφο 5.3).
Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να συμβουλευτούν ειδικό για τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία με πακλιταξέλη, λόγω του ενδεχόμενου στειρότητας οφειλόμενης στη θεραπεία με την πακλιταξέλη..
ν
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει αλκοόλη, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Αυτό συμβαίνει διότι μπορεί να επηρεάσει την κρίση σας και την ταχύτητα αντίδρασης.
Εκτός αν αναφέρεται κάτι διαφορετικό, οι παρακάτω πληροφορίες αναφέρονται στα συνολικά δεδομένα ασφάλειας 812 ασθενών με συμπαγή όγκο οι οποίοι έλαβαν ως μοναδικό παράγοντα την πακλιταξέλη σε κλινικές μελέτες. Καθώς ο πληθυσμός με KS είναι πολύ συγκεκριμένος, ένα ειδικό κεφάλαιο με κλινική μελέτη 107 ασθενών παρουσιάζεται στο τέλος αυτού του εδαφίου.
Εκτός αν αναφέρεται το αντίθετο, η συχνότητα και ο βαθμός σοβαρότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι γενικά παρόμοια σε ασθενείς με καρκίνωμα της ωοθήκης, του μαστού και μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα στους οποίους χορηγείται πακλιταξέλη. Καμία από τις αναφερόμενες τοξικές δράσεις δεν επηρεάστηκε σαφώς από την ηλικία.
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η καταστολή του μυελού των οστών. Σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/l) παρατηρήθηκε στο 28% των ασθενών, αλλά δε συνδέθηκε με εμπύρετα επεισόδια. Μόνο στο 1% των ασθενών παρατηρήθηκε σοβαρή ουδετεροπενία για ≥ από 7 ημέρες.
Θρομβοκυτοπενία παρατηρήθηκε στο 11% των ασθενών. Τρία τοις εκατό των ασθενών είχαν αριθμό αιμοπεταλίων στο χαμηλότερο επίπεδο (ναδίρ) <50 x 109/l τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Αναιμία βρέθηκε σε 64% των ασθενών, αλλά ήταν σοβαρή (Hb <8,1 g/dl) μόνο σε 6% των ασθενών. Η συχνότητα και σοβαρότητα της αναιμίας έχουν σχέση με τη βασική κατάσταση της αιμοσφαρίνης.
Νευροτοξικότητα, κυρίως περιφερική νευροπάθεια, εμφανίστηκε να σημειώνεται πιο συχνά και σε πιο σοβαρό βαθμό όταν χορηγήθηκαν 175 mg/m2 πακλιταξέλη ως 3ωρη έγχυση (νευροτοξικότητα 85%, σοβαρού βαθμού 15%) παρά όταν χορηγήθηκε δόση 135 mg/m2 σε 24ωρη έγχυση (περιφερική νευροπάθεια 25%, σοβαρού βαθμού 3%) όταν η πακλιταξέλη συγχορηγήθηκε με σισπλατίνη. Ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο της ωοθήκης στους οποίους χορηγήθηκε πακλιταξέλη για περίοδο 3 ωρών και στη συνέχεια χορηγήθηκε σισπλατίνη, εμφανίστηκαν να έχουν αυξημένα περιστατικά σοβαρής νευροτοξικότητας. Μπορεί να σημειωθεί περιφερική νευροπάθεια μετά την πρώτη σειρά αγωγής η οποία μπορεί να επιδεινωθεί ενώ συνεχίζεται η έκθεση στην πακλιταξέλη. Η αγωγή της πακλιταξέλης χρειάστηκε να διακοπεί σε λίγες περιπτώσεις λόγω περιφερικής νευροπάθειας. Τα αισθητικά συμπτώματα συνήθως ανακουφίστηκαν ή εξαφανίστηκαν μερικούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής με πακλιταξέλη. Νευροπάθειες οι οποίες προκλήθηκαν από προηγούμενες θεραπευτικές αγωγές δεν αποτελούν αντενδείξεις για θεραπευτική αγωγή με την πακλιταξέλη.
60% των ασθενών είχαν αρθραλγία ή μυαλγία η οποία ήταν σοβαρή σε 13% των ασθενών.
Σημαντική αντίδραση υπερευαισθησίας με πιθανή μοιραία κατάληξη (οριζόμενη ως υπόταση για την οποία απαιτείται αγωγή, αγγειοοίδημα, αναπνευστική δυσχέρεια για την οποία απαιτήθηκε βρογχοδιασταλτική θεραπεία, ή γενικευμένη κνίδωση) σημειώθηκαν σε δύο ασθενείς (<1%). Συνολικά 34% των ασθενών (17% όλων των σειρών θεραπευτικής αγωγής) παρουσίασαν ελαφρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι ελαφρές αντιδράσεις ήταν κυρίως έξαψη και εξάνθημα και δεν απαιτήθηκε θεραπευτική παρέμβαση ούτε και εμπόδισαν τη συνέχιση της αγωγής της πακλιταξέλης.
Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης σε ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να προκαλέσουν τοπικό οίδημα, άλγος, ερυθρότητα του δέρματος και σκλήρυνση. Η εξαγγείωση μπορεί επίσης περιστασιακά να προκαλέσει κυτταρίτιδα. Έχουν αναφερθεί δερματικό εξάνθημα ή-και απολέπιση δέρματος, περιστασιακά σχετιζόμενα με την εξαγγείωση. Μπορεί επίσης να σημειωθεί αποχρωματισμός του δέρματος. Έχουν επίσης αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις υποτροπής των δερματικών αντιδράσεων σε σημείο προηγούμενης εξαγγείωσης μετά τη χορήγηση της πακλιταξέλης σε διαφορετικό σημείο, δηλαδή «φαινόμενο υποτροπής». Δεν υπάρχει γνωστή συγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή για αντιδράσεις εξαγγείωσης.
Σε μερικές περιπτώσεις, η έναρξη της αντίδρασης στη θέση ένεσης είτε σημειώθηκε κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης έγχυσης ή καθυστέρησε κατά μια εβδομάδα έως 10 ημέρες.
Έχει αναφερθεί διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC) που σχετίζεται συχνά με τη σήψη ή με την πολυοργανική ανεπάρκεια.
Αλωπεκία: Η αλωπεκία παρατηρήθηκε στο 87% των ασθενών και ήταν απότομη κατά την εμφάνισή της. Ανακοινωθείσα απώλεια μαλλιών ≥50% αναμένεται για την πλειονότητα των ασθενών που βιώνουν αλωπεκία.
Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται ανεπιθύμητες ενέργειες, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα που σχετίζονται με τη χορήγηση πακλιταξέλης ως μοναδικού παράγοντα σε 3ωρη έγχυση σε περιπτώσεις μεταστάσεων (χορηγήθηκε θεραπεία σε 812 ασθενείς κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών), όπως αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια μετεγκριτικής παρακολούθησης * της πακλιταξέλης.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατίθενται παρακάτω, καθορίζεται σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα:
Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000,
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000).
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: | Πολύ συχνές: Λοίμωξη (κυρίως λοιμώξεις του ουροποιητικού και του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος), με αναφορές περιστατικών που είχαν μοιραία έκβασηΌχι συχνές: Σηπτικό σοκΣπάνιες*: πνευμονία, περιτονίτιδα, σηψαιμία Πολύ σπάνιες*: Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: | Πολύ συχνές: Μυελοκαταστολή, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία, αιμορραγίαΣπάνιες*: Εμπύρετη ουδετεροπενίαΠολύ σπάνιες*: Οξεία μυελοειδής λευχαιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο |
| Μη γνωστές: Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: | Πολύ συχνές: Ήπιες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (κυρίως έξαψη και εξάνθημα)Όχι συχνές: Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας που απαιτούν θεραπεία (π.χ. υπόταση, αγγειονευρωτικό οίδημα, αναπνευστική δυσχέρεια, γενικευμένη κνίδωση, ρίγη, οσφυαλγία θωρακικό άλγος, ταχυκαρδία, κοιλιακό άλγος, άλγος άκρου, εφίδρωση και υπέρταση)Σπάνιες*: Αναφυλακτικές αντιδράσεις Πολύ σπάνιες*: Αναφυλακτική καταπληξία |
| Μη γνωστές*: Βρογχόσπασμος | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: | Σπάνιες*: Αφυδάτωση Πολύ σπάνιες*: ΑνορεξίαΜη γνωστές*: σύνδρομο λύσης όγκου |
| Ψυχιατρικές διαταραχές: | Πολύ σπάνιες*: Συγχυτική κατάσταση |
| Διαταραχές νευρικού συστήματος: | Πολύ συχνές: Νευροτοξικότητα (κυρίως: περιφερική νευροπάθεια) |
| Σπάνιες*: Κινητική νευροπάθεια (με επαγόμενη ελαφρά περιφερική μυϊκή αδυναμία) | |
| Πολύ σπάνιες*: Αυτόνομη νευροπάθεια (με αποτέλεσμα παραλυτικό ειλεό και ορθοστατική υπόταση), κρίσεις μείζονος επιληψίας (grand mal), σπασμοί, εγκεφαλοπάθεια, ζάλη κεφαλαλγία, αταξία | |
| Οφθαλμικές διαταραχές: | Πολύ σπάνιες*: Διαταραχές του οπτικού νεύρου |
ή-και οπτικές διαταραχές (σπινθηροβόλα σκοτώματα) ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι πήραν υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις
| Μη γνωστές*: Οίδημα ωχράς κηλίδας, φωτοψία, εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβύρινθου: | Πολύ σπάνιες*: Ωτοτοξικότητα, απώλεια ακοής, εμβοές, ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές: | Συχνές: Βραδυκαρδία |
| Όχι συχνές: Μυοκαρδιοπάθεια, ασυμπτωματική κοιλιακή ταχυκαρδία, ταχυκαρδία με διδυμία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός και συγκοπή, έμφραγμα του μυοκαρδίου | |
| Σπάνιες: Καρδιακή ανεπάρκεια | |
| Πολύ σπάνιες*: Κολπική μαρμαρυγή, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία | |
| Αγγειακές διαταραχές: | Πολύ συχνές: Υπόταση |
| Όχι συχνές: Υπέρταση, θρόμβωση, θρομβοφλεβίτιδα | |
| Πολύ σπάνιες*: Καταπληξία (shock)Μη γνωστές*: Φλεβίτιδα | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου: | Σπάνιες*: Δύσπνοια, πλευριτικό εξίδρωμα, διάμεση πνευμονία, πνευμονική ίνωση, πνευμονική εμβολή, αναπνευστική ανεπάρκεια |
| Πολύ σπάνιες*: Βήχας | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος: | Πολύ συχνές: Ναυτία, έμετος, διάρροια |
| Σπάνιες*: Απόφραξη εντέρου, διάτρηση εντέρου, ισχαιμική κολίτιδα, παγκρεατίτιδα | |
| Πολύ σπάνιες*: Μεσεντερική θρόμβωση, ουδετεροπενική κολίτιδα, οισοφαγίτιδα, δυσκοιλιότητα, ασκίτης | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: | Πολύ σπάνιες*: Ηπατική νέκρωση, ηπατική εγκεφαλοπάθεια |
(και τα δύο με αναφορές περιστατικών που είχαν μοιραία έκβαση)
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού: | Πολύ συχνές: Αλωπεκία |
| Συχνές: Παροδικές και ήπιες αλλαγές στα νύχια και το δέρμα | |
| Σπάνιες*: Κνησμός, εξάνθημα, ερύθημα | |
| Πολύ σπάνιες*: σύνδρομο Stevens-Johnson, επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, κνίδωση, ονυχόλυση (ασθενείς που κάνουν θεραπεία θα πρέπει να φορούν αντηλιακό σε χέρια και πόδια) | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού : | Πολύ συχνές: Αρθραλγία, μυαλγίαΜη γνωστές*: Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές: Φλεγμονή βλεννογόνουΣυχνές: Αντιδράσεις στο σημείο ένεσης (συμπεριλαμβανομένου τοπικού οιδήματος, άλγους, ερυθήματος, σκληρία, σε ορισμένες περιπτώσεις εξαγγείωση που μπορεί να προκαλέσει κυτταρίτιδα, ίνωση δέρματος και νέκρωσηδέρματος) |
| Σπάνιες*: Εξασθένιση, πυρεξία, οίδημα, δυσφορία | |
| Παρακλινικές εξετάσεις: | Συχνές: Σημαντική αύξηση στις τιμές της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ΑST) (γλουταμινική οξαλοξεϊκή τρανσαμινάση ορού- SGOT), σημαντική αύξηση στις τιμές της αλκαλικής φωσφατάσης |
| Όχι συχνές: Σημαντική αύξηση στις τιμές της χολερυθρίνης | |
| Σπάνιες*: Αύξηση στις τιμές της κρεατίνης στο αίμα |
Ασθενείς με καρκίνο του μαστού που τους χορηγήθηκε πακλιταξέλη ως επικουρική αγωγή μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη (AC), παρουσίασαν μεγαλύτερη τοξικότητα του
αισθητικού νεύρου, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αρθραλγία/μυαλγία, αναιμία, λοίμωξη, πυρετό, ναυτία/έμετο και διάρροια από τους ασθενείς που έλαβαν μόνο ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη. Ωστόσο, η συχνότητα αυτών των περιστατικών ήταν σύμφωνη με τη χρήση μονοθεραπείας με πακλιταξέλη, όπως αναφέρθηκε παραπάνω.
Συνδυαστική θεραπεία
Οι παρακάτω πληροφορίες αναφέρονται σε δύο σημαντικές κλινικές μελέτες στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για το καρκίνωμα της ωοθήκης (πακλιταξέλη + σισπλατίνη: περισσότεροι από 1050 ασθενείς) δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ για τη θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού: μία μελέτη που μελετούσε το συνδυασμό με δοξορουβικίνη (πακλιταξέλη + δοξορουβικίνη: 267 ασθενείς) και μία άλλη που μελετούσε τον συνδυασμό με τραστουζουμάμπη (σχεδιασμένη ανάλυση με υπο-ομάδες ; πακλιταξέλη + τραστουζουμάμπη: 188 ασθενείς) και δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ για τη θεραπεία προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) (πακλιταξέλη + σισπλατίνη: περισσότεροι από 360 ασθενείς) (βλέπε παράγραφο 5.1).
Όταν χορηγήθηκε ως 3ωρη έγχυση για τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο της ωοθήκης, η νευροτοξικότητα, η αρθραλγία/μυαλγία και η υπερευαισθησία αναφέρθηκαν ως πιο συχνές και σοβαρές σε ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε πακλιταξέλη ακολουθούμενη από σισπλατίνη παρά σε ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε κυκλοφωσφαμίδη ακολουθούμενη από σισπλατίνη. Η μυελοκαταστολή είναι λιγότερο συχνή και λιγότερο σοβαρή με την 3ωρη έγχυση πακλιταξέλη ακολουθούμενη από σισπλατίνη παρά με κυκλοφωσφαμίδη ακολουθούμενη από σισπλατίνη.
Για τη θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, αναφέρθηκαν ουδετεροπενία, αναιμία, περιφερική νευροπάθεια, αρθραλγία/μυαλγία, εξασθένιση, πυρετός και διάρροια πιο συχνά και με μεγαλύτερη σοβαρότητα όταν η πακλιταξέλη (220 mg/m2) χορηγήθηκε ως 3ωρη έγχυση 24 ώρες μετά την δοξορουβικίνη (50 mg/m2) σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία με FAC (5-FU 500 mg/m2, δοξορουβικίνη 50 mg/m2, κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2). Τα περιστατικά ναυτίας και εμετού ήταν λιγότερο συχνά και σοβαρά με τη χορήγηση πακλιταξέλης (220 mg/m2) / δοξορουβικίνης (50 mg/m2) σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία με FAC. Η χρήση κορτικοστεροειδών πιθανώς να συνέβαλε στη χαμηλότερη συχνότητα και σοβαρότητα των περιστατικών ναυτίας και εμετού κατά τη χορήγηση πακλιταξέλης / δοξορουβικίνης.
Όταν η πακλιταξέλη χορηγήθηκε σε 3ωρη έγχυση σε συνδυασμό με το trastuzumab για την θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, αναφέρθηκαν οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες (ανεξάρτητα από τη σχέση με πακλιταξέλη ή τραστουζουμάμπη) πιο συχνά σε σχέση με τη πακλιταξέλη ως μοναδικό παράγοντα: καρδιακή ανεπάρκεια (8% έναντι 1%), λοίμωξη (46% έναντι 27%), ρίγη (42% έναντι 4%), πυρετός (47% έναντι 23%), βήχας (42% έναντι 22%),
εξάνθημα (39% έναντι 18%), αρθραλγία (37% έναντι 21%), ταχυκαρδία (12% έναντι 4%), διάρροια
(45% έναντι 30%), υπερτονία (11% έναντι 3%), επίσταξη (18% έναντι 4%), ακμή (11% έναντι 3%),
απλός έρπητας (12% έναντι 3%), ακούσιο τραύμα (13% έναντι 3%), αϋπνία (25% έναντι 13%), ρινίτιδα
(22% έναντι 5%), παραρρινοκολπίτιδα (21% έναντι 7%), και αντίδραση στο σημείο της ένεσης (7% έναντι 1%). Κάποιες από αυτές τις διαφορές στη συχνότητα μπορεί να οφείλονται στον αυξημένο αριθμό και διάρκεια των αγωγών με το συνδυασμό πακλιταξέλη / τραστουζουμάμπη έναντι της πακλιταξέλης ως μοναδικό παράγοντα. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε παρόμοια ποσοστά για το συνδυασμό πακλιταξέλης/ trastuzumab και την πακλιταξέλη ως μοναδικό παράγοντα.
Όταν η δοξορουβικίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκαν διαταραχές καρδιακής συστολής (≥ 20% μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας) σε 15% των ασθενών σε σύγκριση με 10% με τη συνήθη θεραπεία με FAC.
Παρατηρήθηκε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε <1% σε ασθενείς που τους χορηγήθηκε τόσο πακλιταξέλη/δοξορουβικίνη όσο και συνήθης FAC θεραπεία. Χορήγηση trastuzumab σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε ασθενείς που τους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί ανθρακυκλίνες οδήγησε σε αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα καρδιακής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με ασθενείς που τους είχε χορηγηθεί πακλιταξέλη ως μοναδικός παράγοντας (New York Heart Association -NYHA- Class I/II 10% έναντι 0%, NYHA Class ΙΙΙ/ΙV 2% έναντι 1%) και σπάνια έχει συσχετιστεί με θάνατο (βλέπε Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το trastuzumab). Εκτός από τις σπάνιες αυτές περιπτώσεις, οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στην κατάλληλη θεραπεία.
Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα από ακτινοβολία σε ασθενείς που τους συγχορηγήθηκε ακτινοθεραπεία. Σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS
Εκτός από αιματολογικές και ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παρακάτω), η συχνότητα και η
σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι γενικά παρόμοια μεταξύ ασθενών με KS και ασθενών που τους χορηγείται μονοθεραπεία με πακλιταξέλη για άλλους συμπαγείς όγκους, βάσει κλινικής μελέτης με 107 ασθενείς.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος: Η μυελοκαταστολή ήταν η πιο σημαντική δοσοπεριοριστική τοξική δράση. Η ουδετεροπενία αποτελεί την πιο σημαντική αιματολογική τοξική δράση. Κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπείας, σοβαρή ουδετεροπενία (<0,5 x 109/l) παρατηρήθηκε σε 20% των ασθενών. Κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου θεραπείας, σοβαρή ουδετεροπενία παρατηρήθηκε σε ποσοστό 39 % των ασθενών. Ουδετεροπενία παρατηρήθηκε για > 7 ημέρες σε 41% και για 30-35 ημέρες σε 8% των ασθενών. Υποχώρησε σε 35 ημέρες σε όλους τους ασθενείς. Τα περιστατικά ουδετεροπενίας Κλίμακας 4 που διήρκεσε για ≥ από 7 ημέρες ήταν 22%.
Ουδετεροπενικός πυρετός που σχετίζεται με την πακλιταξέλη αναφέρθηκε σε 14% των ασθενών και σε 1.3% των θεραπευτικών κύκλων. Σημειώθηκαν τρία περιστατικά σηψαιμίας (2,8%) κατά τη διάρκεια της χορήγησης πακλιταξέλης που σχετίστηκαν με το φαρμακευτικό προϊόν και τα οποία ήταν θανατηφόρα.
Θρομβοκυτοπενία παρατηρήθηκε στο 50% των ασθενών και ήταν σοβαρής μορφής (<50 x 109/l) στο 9% των ασθενών. Μόνο το 14% παρουσίασε πτώση στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 75 x 109/l, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αναφέρθηκαν επεισόδια αιμορραγίας σχετιζόμενα με την πακλιταξέλη σε < 3% των ασθενών, αλλά τα αιμορραγικά επεισόδια ήταν εντοπισμένα.
Παρατηρήθηκε αναιμία (Hb< 11g/dl ) στο 61% των ασθενών και ήταν σοβαρής μορφής (Hb< 8g/dl )
στο 10%. Απαιτήθηκαν μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων στο 21% των ασθενών.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Μεταξύ των ασθενών (με >50% σε αναστολείς πρωτεάσης) με φυσιολογική βασική ηπατική λειτουργία, 28%, 43% και 44% παρουσίασαν αύξηση της χολερυθρίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης και του AST (SGOT), αντίστοιχα. Για κάθε μία από αυτές τις παραμέτρους, οι αυξήσεις ήταν σημαντικές στο 1% των περιπτώσεων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα,
Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με πακλιταξέλη.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η θεραπεία θα πρέπει να κατευθύνεται στις πρωτεύουσες προβλεπόμενες επιπλοκές της υπερδοσολογίας, οι οποίες συνίσταται σε καταστολή του μευελού των οστών, περιφερική νευροπάθεια και βλεννογονίτιδα.
Τα περιστατικά υπερδοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς ενδέχεται να συσχετίζονται με οξεία τοξικότητα λόγω αιθανόλης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BIOTAXEL 6MG/1ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες / ταξάνες Κωδικός ATC: L01C D01
Μηχανισμός δράσης
Η πακλιταξέλη είναι ένας ανταγωνιστής των μικροσωληνίσκων ο οποίος προωθεί τη συνάθροιση των μικροσωληνίσκων από τα διμερή τουμπουλίνης και σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους εμποδίζοντας τη διάσπαση των πολυμερών. Αυτή η σταθερότητα αναστέλλει τη φυσιολογική δυναμική εκ νέου οργάνωση του δικτύου μικροσωληνίσκων, πράγμα που είναι ουσιώδες για τις ζωτικές λειτουργίες της μεσοφάσης και τις μιτωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Επιπλέον, η πακλιταξέλη επάγει το σχηματισμό μη φυσιολογικών συσσωματωμάτων ή δεσμών μικροσωληνίσκων καθ’όλο τον κυτταρικό κύκλο και το σχηματισμό πολλαπλών ατράκτων μικροσωληνίσκων κατά τη μίτωση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Στην θεραπεία πρώτης γραμμής του καρκίνου της ωοθήκης, η ασφάλεια και δραστικότητα της πακλιταξέλης αξιολογήθηκαν με δύο μείζονες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (σε σύγκριση με θεραπευτική αγωγή με κυκλοφωσφαμίδη 750 mg/m2 + σισπλατίνη 75 mg/m2).
Στη Δια-ομαδική μελέτη (BMS CA 139-209), σε περισσότερους από 650 ασθενείς με στάδιο ΙΙb-c, III ή IV πρωτογενούς καρκίνου της ωοθήκης χορηγήθηκαν κατά το μέγιστο 9 κύκλοι θεραπευτικής αγωγής με πακλιταξέλη (175 mg/m2 σε 3ωρη έγχυση) ακολουθούμενη από σισπλατίνη (75 mg/m2) ή ελεγχόμενη αγωγή. Σε μία άλλη μείζονα μελέτη (GOG 111/B-MS CA 139-022), χορηγήθηκαν κατά το μέγιστο 6 σειρές αγωγής με πακλιταξέλη (135 mg/m2, κατά τη διάρκεια 24ωρης έγχυσης) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (75 mg/m2) ή αγωγή ελέγχου. Στη μελέτη έλαβαν μέρος 400 ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο της ωοθήκης σταδίου ΙΙΙ ή IV με υπολειπόμενο όγκο > 1 εκ. (cm) μετά από λαπαροτομία σταδιοποίησης, ή με απομακρυσμένες μεταστάσεις. Αν και οι δύο διαφορετικές δοσολογίες δεν συγκρίθηκαν μεταξύ τους άμεσα, και στις δύο μελέτες οι ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε πακλιταξέλη και σισπλατίνη είχαν σημαντικά υψηλότερο βαθμό ανταπόκρισης, πιο καθυστερημένη επιδείνωση της νόσου και μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης από ασθενείς στις οποίες χορηγήθηκε τυπική θεραπευτική αγωγή. Παρουσιάστηκε αυξημένη νευροτοξικότητα, αρθραλγία/μυαλγία αλλά μειωμένη μυελοκαταστολή σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο της ωοθήκης οι οποίες έλαβαν 3ωρες εγχύσεις
πακλιταξέλης/σισπλατίνης, σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίες έλαβαν αγωγή κυκλοφωσφαμίδης- σισπλατίνης.
Κατά την επικουρική αντιμετώπιση του καρκινώματος του μαστού, 3121 ασθενείς με λεμφαδενο-θετικό καρκίνωμα του μαστού έλαβαν επικουρική αγωγή με πακλιταξέλη ή δεν υπέστησαν χημειοθεραπεία μετά από τέσσερις κύκλους αγωγής με δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαμίδη (CALGΒ 9344, BMS CA 139-223). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 69 μήνες. Συνολικά, ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε πακλιταξέλη παρουσίασαν σημαντική μείωση κατά 18% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μόνο αγωγή ανθρακυκλίνης –κυκλοφωσφαμίδης (p=0,0014), και σημαντική μείωση κατά 19% του κινδύνου θανάτου (p=0,0044) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν μόνο αγωγή αθρακυκλίνης-κυκλοφωσφαμίδης. Αναλύσεις προηγούμενων δεδομένων δείχνουν όφελος σε όλες τις υπο-ομάδες ασθενών. Σε ασθενείς με αρνητικούς για ορμονικό υποδοχέα/αταξινόμητους όγκους, η μείωση του κινδύνου υποτροπής ήταν 28% (95% CI: 0,59-0,86). Στην υποομάδα ασθενών με θετικούς για ορμονικό υποδοχέα όγκους, η μείωση του κινδύνου υποτροπής ήταν 9% (95% CI: 0,78- 1,07). Ωστόσο, ο σχεδιασμός της μελέτης δεν εξέταζε την επίδραση της εκτεταμένης αγωγής ανθρακυκλίνης-κυκλοφωσφαμίδης για περισσότερους από 4 κύκλους. Με βάση τη μελέτη αυτή μόνο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το γεγονός ότι τα αποτελέσματα οφείλονται μερικώς στη διαφορά της διάρκειας της χημειοθεραπείας μεταξύ των δύο βραχιόνων (AC 4 κύκλους, AC + πακλιταξέλη 8 κύκλους). Επομένως, η επικουρική αγωγή με πακλιταξέλη θα πρέπει να θεωρείται ως εναλλακτική της εκτεταμένης αγωγής ανθρακυκλίνης-κυκλοφωσφαμίδης.
Σε μία δεύτερη μεγάλου εύρους κλινική μελέτη για επικουρική θεραπεία λεμφαδενο-θετικού καρκίνου του μαστού με παρόμοιο σχεδιασμό, 3060 ασθενείς επελέγησαν τυχαία για να λάβουν ή να μην λάβουν τέσσερις κύκλους αγωγής με πακλιταξέλη σε δόση υψηλότερη των 225 mg/m2 ύστερα από τέσσερις σειρές αγωγής με ανθρακυκλίνη-κυκλοφωσφαμίδη (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 64 μηνών, οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε πακλιταξέλη παρουσίασαν σημαντική μείωση κατά 17% του κινδύνου υποτροπής σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν μόνο αγωγή ανθρακυκλίνης-κυκλοφωσφαμίδης (p= 0,006). Η αγωγή με πακλιταξέλη συνδέθηκε με τη μείωση του κινδύνου θανάτου της τάξεως του 7% (95% CI: 0,78-1,12). Όλες οι αναλύσεις υπο-ομάδων υποστήριξαν το βραχίονα της πακλιταξέλης. Σε αυτή τη μελέτη, ασθενείς με θετικούς για ορμονικό υποδοχέα όγκους παρουσίασαν μείωση του κινδύνου υποτροπής κατά 23% (95% CI: 0,6-0,92). Στην υπο-ομάδα ασθενών με αρνητικούς για ορμονικό υποδοχέα όγκους η μείωση του κινδύνου υποτροπής ήταν 10% (95% CI: 0,7-1,11).
Στη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, η δραστικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας με πακλιταξέλη αξιολογήθηκε σε δύο πιλοτικές μελέτες, Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες ανοιχτής-σήμανσης μελέτες.
Στην πρώτη μελέτη (BMS CA139-278), ο συνδυασμός αγωγής με bolus δοξορουβικίνη (50 mg/m2) ακολουθούμενη ύστερα από 24 ώρες με χορήγηση πακλιταξέλη (220 mg/m2με τρίωρη έγχυση) (ΑΤ), συγκρίθηκε με τη συνήθη αγωγή με FAC (5-FU 500mg/m2, δοξορουβικίνη 50 mg/m2, κυκλοφωσφαμίδη 500 mg/m2). Και οι δύο αγωγές χορηγήθηκαν κάθε τρεις εβδομάδες για οκτώ κύκλους. Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη, έλαβαν μέρος 267 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία ή είχαν κάνει μόνο χημειοθεραπεία χωρίς ανθρακυκλίνη ως επικουρική θεραπεία. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική διαφορά ως προς τον χρόνο εξέλιξης της νόσου για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με ΑΤ σε σύγκριση με αυτούς οι οποίοι έλαβαν αγωγή με FAC (8,2 έναντι 6,2 μήνες, p= 0,029). Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν υπέρ της αγωγής με πακλιταξέλη / δοξορουβικίνη έναντι της αγωγής με FAC (23,0 έναντι 18,3 μήνες, p=0,004). Στους βραχίονες αγωγής με ΑΤ και FAC, 44% και 48% αντίστοιχα έλαβαν επαναληπτική χημειοθεραπεία η οποία περιλάμβανε 7% και 50% ταξάνες αντίστοιχα. Ο συνολικός ρυθμός
ανταπόκρισης ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερος στον ΑΤ βραχίονα αγωγής σε σύγκριση με τον FAC βραχίονα αγωγής (68% έναντι 55%). Ολικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε 19% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με πακλιταξέλη / δοξορουβικίνη έναντι 8% των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αγωγή με FAC. Όλα τα αποτελέσματα δραστικότητας έχουν επακόλουθα επιβεβαιωθεί από μία ανεξάρτητη τυφλή μελέτη.
Σε μία δεύτερη μελέτη, η δραστικότητα και η ασφάλεια της συνδυαστικής θεραπείας με πακλιταξέλη και τραστουζουμάμπη αξιολογήθηκε σε μία σχεδιασμένη ανάλυση με υπο-ομάδες (ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που τους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί επικουρικά ανθρακυκλίνες) της μελέτης HO648g. Δεν έχει αποδειχθεί η δραστικότητα της τραστουζουμάμπης σε συνδυασμό με την πακλιταξέλη σε ασθενείς που δεν τους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί επικουρικές ανθρακυκλίνες. Ο συνδυασμός της τραστουζουμάμπης (4 mg/kg δόση εφόδου και ύστερα 2 mg/kg την εβδομάδα) και της 3-ωρης έγχυσης με πακλιταξέλη (175 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες, συγκρίθηκε με 3-ωρη έγχυση πακλιταξέλη (175 mg/m2) ως μοναδικού παράγοντα κάθε 3 εβδομάδες σε 188 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με υπερέκφραση του HER2 (σε βαθμό 2+ ή 3+, όπως καθορίστηκε από την ανοσο- ιστοχημεία), στους οποίους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί ανθρακυκλίνες. Η πακλιταξέλη χορηγήθηκε κάθε τρεις εβδομάδες για τουλάχιστον έξι κύκλους ενώ η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε εβδομαδιαία έως την εξέλιξη της νόσου. Η μελέτη έδειξε σημαντικό πλεονέκτημα του συνδυασμού πακλιταξέλης / τραστουζουμάμπης σχετικά με το χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (6,9 έναντι 3,0 μήνες), το δείκτη ανταπόκρισης (41% έναντι 17%) και τη διάρκεια ανταπόκρισης (10,5 έναντι 4,5 μήνες), όταν συγκρίθηκε με την πακλιταξέλη μόνο. Η μοναδική σημαντική τοξικότητα που παρατηρήθηκε με το συνδυασμό πακλιταξέλης / τραστουζουμάμπης ήταν καρδιακές διαταραχές (βλέπε παράγραφο 4.8).
Κατά τη θεραπεία πολύ προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, ο συνδυασμός 175 mg/m2 πακλιταξέλης και 80 mg/m2 σισπλατίνης (χορηγούμενης μετά από την πακλιταξέλη) μελετήθηκε σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ (367 ασθενείς σε αγωγή με πακλιταξέλη). Και οι δύο μελέτες τυχαιοποιήθηκαν. Στη μία μελέτη η ομάδα ελέγχου έλαβε σισπλατίνη (100 mg/m2 ) και στην άλλη, 100 mg/m2 τενιποσίδης ακολουθούμενης από 80 mg/m2 σισπλατίνης (367 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου). Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών ήταν παρόμοια. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της θεραπείας με πακλιταξέλη και της θεραπείας ελέγχου ως προς τη θνησιμότητα, το κύριο τελικό συμβάν (ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης στις ομάδες της πακλιταξέλη ήταν 8,1 και 9,5 μήνες, και στις ομάδες ελέγχου 8,6 και 9,9 μήνες). Ούτε και υπήρξαν σημαντικές διαφορές στο διάμεσο χρόνο μέχρι την επιδείνωση της νόσου μεταξύ των δύο αγωγών. Το όφελος ήταν σημαντικό ως προς την κλινική ανταπόκριση. Μελέτες για την ποιότητα ζωής υποδηλώνουν ότι ήταν μικρότερη η απουσία όρεξης που προκαλείται από την συνδυασμένη θεραπεία μέρος της οποίας ήταν η πακλιταξέλη, αλλά προκύπτει επίσης αυξημένη συχνότητα περιφερικής νευροπάθειας (p<0,008) με τη θεραπεία συνδυασμού.
Στη θεραπεία KS σχετιζόμενο με AIDS, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πακλιταξέλη ερευνήθηκαν σε μια μη-συγκριτική μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο KS, που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε συστημική χημειοθεραπεία. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η βέλτιστη αντιμετώπιση του όγκου. Από τους 107 ασθενείς, οι 63 θεωρήθηκαν μη δεκτικοί στη χορήγηση λιποσωμικής ανθρακυκλίνης. H υπο-ομάδα αυτή των ασθενών θεωρείται ότι αποτελεί τον κεντρικό δραστικό πληθυσμό. Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας (πλήρης/μερική ανταπόκριση) ύστερα από 15 κύκλους θεραπείας ήταν 57% (διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 44-70%) σε ασθενείς οι οποίοι ήταν μη δεκτικοί στη λιποσωμική ανθρακυκλίνη. Περισσότερες από 50% των αντιδράσεων ήταν εμφανείς μετά από 3 κύκλους. Το ποσοστό αντίδρασης των ασθενών οι οποίοι ήταν μη δεκτικοί στη χορήγηση λιποσωμικής ανθρακυκλίνης συγκρινόταν με αυτό των ασθενών οι οποίοι δεν είχαν λάβει ποτέ αναστολέα πρωτεάσης (55,6%) και εκείνων οι οποίοι είχαν λάβει έναν τουλάχιστον 2 μήνες πριν από τη θεραπεία με πακλιταξέλη (60,9%). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου του κύριου
πληθυσμού ήταν 468 ημέρες (95% CI=257-μη εκτιμήσιμοι). Δεν ήταν δυνατόν να υπολογιστεί ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης, όμως το χαμηλότερο όριο του 95% του κεντρικού πληθυσμού των ασθενών ήταν 617 ημέρες.
Απορρόφηση
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η πακλιταξέλη επιδεικνύει διφασική μείωση στις συγκεντρώσεις στο
πλάσμα.
Η φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης καθορίστηκε μετά από 3ωρες και 24ωρες εγχύσεις σε δόσεις 135 και 175 mg/m2. Η μέση ημιζωή ήταν μεταξύ 3,0 και 52,7 ωρών και η μέση τιμή μη διαμερισματικής προέλευσης για την ολική κάθαρση σώματος ήταν μεταξύ 11,6 και 24,0 l/ώρα/ m2. Η ολική κάθαρση σώματος φάνηκε να μειώνεται με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν μεταξύ 198 και 688 l/m2 , γεγονός που αποτελεί ένδειξη εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής ή και δέσμευσης στους ιστούς. Αυξήσεις στις δόσεις σχετιζόμενες με 3ωρη έγχυση είχαν ως αποτέλεσμα μη γραμμική φαρμακοκινητική. Όταν η δόση αυξήθηκε κατά 30% από 135 mg/m2 σε 175 mg/m2, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) αυξήθηκαν κατά 75% και η επιφάνεια που διαγράφεται κάτω από την καμπύλη (AUC 0-∞) κατά 81%.
Η διακύμανση της συστηματικής έκθεσης στην πακλιταξέλη στον ίδιο ασθενή βρέθηκε να είναι ελάχιστη. Δεν βρέθηκαν σημεία αθροιστικών δράσεων για την πακλιταξέλη σε σχέση με πολλαπλούς κύκλους θεραπευτικής αγωγής.
Κατανομή
Μελέτες in vitro της δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του ορού δείχνουν ότι το 89-98% της πακλιταξέλης δεσμεύεται με πρωτεΐνες. Η σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, δεξαμεθαζόνη ή διφαινυδραμίνη δεν βρέθηκαν να επηρεάζουν τη δέσμευση της πακλιταξέλης με τις πρωτεΐνες.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η κατανομή και ο μεταβολισμός της πακλιταξέλης στον άνθρωπο δεν έχουν ερευνηθεί πλήρως. Η αθροιστική απέκκριση της αμετάβλητης πακλιταξέλης στα ούρα ήταν κατά μέσο όρο μεταξύ 1,3% και 12,6% της δόσης, πράγμα που αποτελεί ένδειξη εκτεταμένης μη νεφρικής κάθαρσης. Ο ηπατικός μεταβολισμός και η χολική κάθαρση είναι πιθανώς οι κύριοι μηχανισμοί για την αποβολή της πακλιταξέλης. Η πακλιταξέλη μεταβολίζεται κυρίως με τη δράση του ενζύμου CYP450. Κατά μέσο όρο 26% της ραδιοσημασμένης δόσης της πακλιταξέλης απεβλήθη στα κόπρανα ως 6α-υδροξυπακλιταξέλη, 2% ως 3’p- διϋδροξυπακλιταξέλη και 6% ως 6α-3’p-διϋδροξυπακλιταξέλη. 6α -υδροξυπακλιταξέλη σχηματίζεται με την δράση του CYP2C8, 3’p-υδροξυπακλιταξέλη με του CYP3Α4 και 6α-3’p- διϋδροξυπακλιταξέλη με των CYP2C8 και CYP3A4. Δεν έχει μελετηθεί η ενέργεια της νεφρικής ή ηπατικής βλάβης στην αποβολή της πακλιταξέλης μετά από 3ωρες εγχύσεις. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι ενός ασθενούς σε αιμοκάθαρση είχαν τιμές παρόμοιες με εκείνες ασθενών που δεν λάμβαναν αιμοκάθαρση όταν ο ρυθμός χορήγησης ήταν 135 mg/m2 πακλιταξέλης ως 3ωρη έγχυση.
Μετά από μία ενδοφλέβια δόση 100 mg/m2 η οποία χορηγήθηκε ως 3-ωρη έγχυση σε 19 ασθενείς με KS, η μέση μέγιστη συγκέντρωση Cmax ήταν 1.530 ng/ml (εύρος από 761 έως 2,860 ng/ml) και το εμβαδό κάτω από την καμπύλη AUC ήταν 5.619 ng.hr/ml (εύρος από 2.609 έως 9.428 ng.hr/ml). Η κάθαρση ήταν 20,6 l/h/ m2 (εύρος 11 έως 38) και ο όγκος κατανομής ήταν 291 l/ m2 (εύρος 121 έως 638). Ο χρόνος ημιζωής τελικής απέκκρισης ήταν κατά μέσο όρο 23,7 ώρες (εύρος 12 έως 33).
Σε κλινικές μελέτες στις οποίες η πακλιταξέλη και η δοξορουβικίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα, η κατανομή και αποβολή της δοξορουβικίνης και των μεταβολιτών της παρατάθηκαν. Η ολική έκθεση του πλάσματος στην δοξορουβικίνη ήταν κατά 30% υψηλότερη όταν η χορήγηση της πακλιταξέλης ακολούθησε αμέσως μετά τη χορήγηση της δοξορουβικίνης σε σύγκριση με την περίπτωση που υπήρξε 24 ώρες διάστημα ανάμεσα στη χορήγηση των φαρμάκων.
Σχετικά με την χρήση της πακλιταξέλης με άλλους παράγοντες, συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της σισπλατίνης, δοξορουβικίνης, ή τραστουζουμάμπης για πληροφορίες ως προς την χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BIOTAXEL 6MG/1ML
Το πολυοξυλιωμένο κικέλαιο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα έκλυση δι-(2-αιθυλεξυλ)φθαλικού εστέρα [DEHP] από περιέκτες από πλαστικοποιημένο χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC), σε επίπεδα τα οποία αυξάνονται με το χρόνο και τη συγκέντρωση. Επομένως, η παρασκευή, φύλαξη και χορήγηση του Biotaxel θα πρέπει να γίνεται σε εξοπλισμό ο οποίος δεν περιέχει χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC), όπως γυαλί, πολυπροπυλένιο ή πολυολεφίνη.
24 μήνες (στη συσκευασία προς πώληση).
Μετά την αραίωση (εντός του ορού), το προϊόν διατηρείται για 27 ώρες.
Παρότι το προϊόν αυτό περιέχει αιθανόλη, δεν μπορεί να θεωρηθεί ως διασφάλιση της μικροβιολογικής ακεραιότητας. Από μικροβιολογικής πλευράς, το αραιωμένο προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Σε περίπτωση που το προϊόν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το διάστημα φύλαξης εν χρήσει και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει φυσιολογικά να ξεπερνούν το 24ωρο σε συνθήκες θερμοκρασίας ανάμεσα σε 2 και 80C, εκτός αν η ανασύσταση/αραίωση γίνεται σε ελεγχόμενες και αποδεδειγμένα άσηπτες συνθήκες.
Μετά την πρώτη χρήση και μετά από πολλαπλές εισαγωγές της σύριγγας και αναρρόφηση του προϊόντος, κάθε αχρησιμοποίητο συμπυκνωμένο διάλυμα διατηρεί τη μικροβιολογική, χημική και
φυσική σταθερότητα όταν φυλάσσεται σε θερμοκρασία κάτω των 250C, προστατευμένο από το φως έως και 28 ημέρες. Άλλοι χρόνοι και συνθήκες διατήρησης είναι υπευθυνότητα του χρήστη.
Στη συσκευασία προς πώληση: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 250C. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από το φως.
Η κατάψυξη δεν έχει ανεπιθύμητη επίδραση στο σκεύασμα. Το προϊόν στην ψύξη μπορεί να υποστεί καθίζηση αλλά, με λίγη ή καθόλου ανάδευση, θα διαλυθεί εκ νέου όταν φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Εάν το διάλυμα παραμένει νεφελώδες ή εάν παρατηρηθεί ίζημα το οποίο δεν έχει διαλυθεί, το φιαλίδιο πρέπει να απορρίπτεται.
Μετά την πρώτη χρήση ή την πρώτη αραίωση, βλέπε παράγραφο 6.3.
Διαυγές γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι (5 mL, 16,7 mL, 25 mL και 50 mL) με ελαστομερές πώμα. Συσκευασίες με ένα φιαλίδιο.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Χειρισμός: Το Biotaxel είναι κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και απαιτείται προσοχή κατά το χειρισμό του. Η αραίωση θα πρέπει να γίνεται υπό άσηπτες συνθήκες από εκπαιδευμένο προσωπικό σε χώρο ειδικά για την περίπτωση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλα γάντια. Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με το δέρμα και τους βλεννογόνους.
Εάν το διάλυμα του Biotaxel έρθει σε επαφή με το δέρμα, αμέσως πλύνετε το δέρμα καλά με σαπούνι και νερό. Μετά από τοπική έκθεση, ανάμεσα στις ενέργειες περιλαμβάνονται μυρμηκίαση, καύσος και ερυθρότητα. Εάν το Biotaxel έρθει σε επαφή με τους βλεννογόνους, οι βλεννογόνοι θα πρέπει να ξεπλυθούν καλά με νερό. Σε περίπτωση εισπνοής έχουν αναφερθεί δύσπνοια, θωρακικό άλγος, καύσος στο λαιμό και ναυτία.
Προετοιμασία για ενδοφλέβια χορήγηση: Κατά την αραίωση του πυκνού διαλύματος για έγχυση, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κυτταροστατικές βελόνες ούτε και παρόμοιες συσκευές με ακίδες με φιαλίδια του Biotaxel καθώς αυτές μπορούν να προκαλέσουν την κατάρρευση του πώματος με αποτέλεσμα την απώλεια της στειρότητας του διαλύματος.
Πριν από την έγχυση, το Biotaxel πρέπει να αραιώνεται σε έτοιμο προς χρήση διάλυμα προς έγχυση (0,3 έως 1,2 mg/ml) χρησιμοποιώντας άσηπτες τεχνικές με ένα από τα παρακάτω διαλύματα:
-
9 mg/mL (0,9%) διάλυμα χλωριούχου νατρίου για έγχυση,
-
50 mg/mL (5%) διάλυμα γλυκόζης για έγχυση,
-
50 mg/mL διάλυμα γλυκόζης-και 9 mg/ml χλωριούχου νατρίου για έγχυση, ή
-
Διάλυμα Ringer’s το οποίο περιέχει 50 mg/ml γλυκόζη.
Μετά την αραίωση, οι έτοιμες προς χρήση εγχύσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο μία φορά. Για τη φύλαξη του έτοιμου προς χρήση διαλύματος, βλέπε παράγραφο 6.3.
Η έτοιμη προς χρήση έγχυση πρέπει να υποβάλλεται σε οπτικό έλεγχο για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό.
Όταν ετοιμαστεί, το διάλυμα μπορεί να έχει θαμπή εμφάνιση, πράγμα που αποδίδεται στο μέσο του σκευάσματος και δεν απαλείφεται με διήθηση. Η θαμπή, όμως, εμφάνιση δεν επηρεάζει την ισχύ του προϊόντος. Το διάλυμα για έγχυση θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενός ενσωματωμένου φίλτρου μεμβράνης μικροπόρων όχι μεγαλύτερων από 0,22 μm. Δεν έχουν σημειωθεί σημαντική απώλεια ισχύος μετά από προσομοιωμένη χορήγηση του διαλύματος μέσω ενδοφλέβιου καθετήρα ο οποίος διέθετε ενσωματωμένο φίλτρο (0,22 μm).
Υπήρξαν μερικές αναφορές καθίζησης κατά τη διάρκεια εγχύσεων πακλιταξέλης, με την καθίζηση συνήθως να σημειώνεται προς το τέλος της 24ωρης περιόδου της έγχυσης. Για να μειωθεί ο κίνδυνος καθίζησης, το Biotaxel πρέπει να χρησιμοποιείται το συντομότερο δυνατό μετά την αραίωση και πρέπει να αποφεύγεται η υπερβολική ανάδευση ή ανακίνηση. Το διάλυμα της έγχυσης πρέπει να ελέγχεται τακτικά κατά την έγχυση και σε περίπτωση που σημειώνεται καθίζηση η έγχυση πρέπει να διακόπτεται.
Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η έκθεση του ασθενή στο DEHP που μπορεί να εκλυθεί από τους πλαστικοποιημένους με PVC σάκους έγχυσης, τα κιτ, ή άλλα ιατρικά όργανα από PVC, τα αραιωμένα διαλύματα Biotaxel θα πρέπει να φυλάσσονται σε φιάλες χωρίς PVC (γυαλί, πολυπροπυλένιο), ή πλαστικούς σάκους (πολυπροπυλένιο, πολυολεφίνη) και να χορηγούνται μέσω επικαλυμμένων με πολυαιθυλένιο συσκευών χορήγησης. Η χρήση φίλτρων με ενσωματωμένες μικρού μήκους σωληνώσεις εισόδου και εξόδου με επικάλυψη από χλωριούχο πολυβινύλιο (PVC) δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική έκλυση DEHP.
Απόρριψη: Όλα τα αντικείμενα που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή, χορήγηση, έγχυση ή που έρχονται σε επαφή με οποιοδήποτε άλλο τρόπο με το Biotaxel πρέπει να τοποθετούνται σε κατάλληλο περιέκτη ασφάλειας και να απορρίπτονται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις που αφορούν στο χειρισμό κυτταροτοξικών ενώσεων.