Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά φάρμακα για τη θεραπεία των μυοσκελετικών παθήσεων, κωδικός ATC: M09AX07

Μηχανισμός δράσης

Η νουσινερσένη είναι ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (antisense oligonucleotides, ASO), το οποίο αυξάνει το ποσοστό συμπερίληψης του εξονίου 7 κατά τη μεταγραφή του αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) του γονιδίου Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα 2 (survival motor neuron, SMN2) μέσω δέσμευσης σε μια εσονική περιοχή σίγασης ματίσματος (ISS-N1) που βρίσκεται στο εσόνιο 7 του προ-αγγελιοφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (pre-mRNA) του SMN2. Με τη δέσμευση, το ASO μετατοπίζει παράγοντες ματίσματος, οι οποίοι κανονικά καταστέλλουν το μάτισμα. Η μετατόπιση αυτών των παραγόντων οδηγεί σε διατήρηση του εξονίου 7 στο mRNA του SMN2 και, επομένως, όταν παράγεται mRNA του SMN2, αυτό μπορεί να μεταφραστεί σε λειτουργική πρωτεΐνη SMN πλήρους μήκους.

Η SMA είναι μια εξελικτική νευρομυϊκή νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα 5q στο γονίδιο SMN1. Ένα δεύτερο γονίδιο SMN2, που βρίσκεται κοντά στο SMN1, είναι υπεύθυνο για τη μικρή ποσότητα παραγωγής της πρωτεΐνης SMN. Η SMA εκδηλώνεται ως ένα κλινικό φάσμα, με τη σοβαρότητα της νόσου να συνδέεται με μικρότερους αριθμούς αντιγράφων των γονιδίων SMN2 και την έναρξη των συμπτωμάτων σε νεαρότερη ηλικία.

Νευροϊνίδια ελαφριάς αλυσίδας (neurofilament light chain, Nf-L) πλάσματος

Τα επίπεδα των νευροϊνιδίων ελαφριάς αλυσίδας (Nf-L) στο πλάσμα, ενός δείκτη αξονικής βλάβης βασισμένου στο αίμα, μετρήθηκαν κατά την έναρξη και σε διάφορα χρονικά σημεία στη μελέτη SM203, η οποία αξιολόγησε το δοσολογικό σχήμα των 50/28 mg σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και όψιμης έναρξης.

Τα επίπεδα της Nf-L στο πλάσμα μειώθηκαν ταχύτερα στην ομάδα των 50/28 mg σε σύγκριση με την ομάδα των 12 mg, με μείωση 88% από την έναρξη έως την Ημέρα 64 στην ομάδα των 50/28 mg, σε σύγκριση με μείωση 77% στην ομάδα των 12 mg (διαφορά στους λόγους γεωμετρικών μέσων για την ομάδα των 50/28 mg προς την ομάδα των 12 mg: 49%, (p = 0,0020) (Σχήμα 1).

Ομοίως, οι πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης παρουσίασαν μειώσεις κατά 66% στα επίπεδα της Nf-L στο πλάσμα στην ομάδα των 50/28 mg, από την έναρξη έως την Ημέρα 64, σε σύγκριση με μια μείωση 42% στην ομάδα των 12 mg (διαφορά στους λόγους γεωμετρικών μέσων για την ομάδα των 50/28 mg προς την ομάδα των 12 mg: 42%, (p = 0,0495).

1,50

Επίσκεψη μελέτης

12 mg νουσινερσένης (N = 25)

Εικονική χορήγηση CS3B = 12 mg νουσινερσένης = 50/28 mg νουσινερσένης =

Πηγή: isis396443/integration-hd/label-figures-summer24/f-pnf-rbase-vis-itt-msham-eu.sas Ημερομηνία Εκτέλεσης: 05ΝΟΕ2024

Λόγος Γεωμετρικών Μέσων Τιμών LS προς Αρχική Τιμή (95% CI) για την NF-L

Σχήμα 1: Λόγος μέσων τιμών LS προς αρχική τιμή (95% CI) για την NfL Πλάσματος ανά επίσκεψη από ανάλυση ANCOVA με χρήση πολλαπλού καταλογισμού (MI), για την SMA Έναρξης κατά τη Βρεφική Ηλικία στη Μελέτη SM203, Μέρος Β: ΙΤΤ, Ομάδα Αντίστοιχων Χαρακτηριστικών υπό Εικονική Χορήγηση

Η Ημέρα 64 είναι το δευτερεύον τελικό σημείο για τη σύγκριση των 12 mg έναντι των 50/28 mg.

Η Ημέρα 183 είναι το δευτερεύον τελικό σημείο για τη σύγκριση της ομάδας αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση έναντι των 50/28 mg.

Ανοσογονικότητα

Η παρουσία αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου (anti-drug antibodies, ADA) φάνηκε να μειώνει την κάθαρση του Spinraza από το πλάσμα. Δεν έχουν παρατηρηθεί ευδιάκριτες επιδράσεις των ADA στην Nf-L στο πλάσμα ή σε μετρήσεις της κλινικής λειτουργίας στα δοσολογικά σχήματα Spinraza 12 mg και 50/28 mg. Τα ADA δεν είχαν επίδραση στην ασφάλεια, όπως μετρήθηκε με βάση την επίπτωση

των ανεπιθύμητων συμβάντων (ΑΣ), συμπεριλαμβανομένων της υπερευαισθησίας, της αναφυλακτικής αντίδρασης και του αγγειοοιδήματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Συμπτωματικοί ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το σχήμα Spinraza 50/28 mg

Η μελέτη SM203, Μέρος Β, ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των 50/28 mg νουσινερσένης σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία και όψιμης έναρξης. Το Μέρος Β διέθετε στατιστική ισχύ προκειμένου να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία για την ομάδα των 50/28 mg έναντι μιας προκαθορισμένης ομάδας αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση (prespecified matched sham group) από τη Μελέτη CS3B. Το δοσολογικό σχήμα των

12 mg στη Μελέτη SM203, Μέρος Β, παρείχε υποστηρικτικά στοιχεία, αλλά η μελέτη δεν διέθετε επαρκή ισχύ για την ανίχνευση στατιστικά σημαντικών διαφορών στη θεραπεία μεταξύ εκείνων που είχαν τυχαιοποιηθεί στα 50/28 mg και στα 12 mg νουσινερσένης. Το Μέρος Γ ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας σε παιδιά και ενήλικες με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία ή όψιμης έναρξης, οι οποίοι είχαν μεταβεί από το σχήμα των 12 mg στο σχήμα των 50/28 mg.

Έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία

Στη Μελέτη SM203, Μέρος Β, οι ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (2 αντίγραφα του SMN2, έναρξη συμπτωμάτων πριν από την ηλικία των 6 μηνών) τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν το σχήμα των 50/28 mg ή των 12 mg. Προκαθορισμένες αναλύσεις αντιστοίχισαν 20 από τους 37 ασθενείς υπό εικονική χορήγηση από τη Μελέτη CS3B με βάση ομοιότητες τόσο στη διάρκεια της νόσου κατά την έναρξη όσο και στη βαθμολογία στην κλίμακα Αξιολόγησης Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφειας (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μεταβολή στη βαθμολογία CHOP INTEND την Ημέρα 183 σε ασθενείς με έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία στην ομάδα των 50/28 mg σε σύγκριση με αυτήν την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση από τη Μελέτη CS3B.

Στην κοόρτη με έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία, στη Μελέτη SM203, οι συμμετέχοντες στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την ηλικία κατά την τυχαιοποίηση, ώστε να δημιουργηθούν ισορροπημένες ομάδες των 50/28 mg και των 12 mg. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (ηλικία κατά την πρώτη δόση, ηλικία κατά τη διαλογή, ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων, αριθμός αντιγράφων του SMN2 και κινητική λειτουργία κατά την έναρξη) ήταν ισορροπημένα μεταξύ της ομάδας των 50/28 mg, της ομάδας των 12 mg και της ομάδας αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση (matched sham group). Σε σχέση με τον πληθυσμό με έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία στη Μελέτη CS3B, οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί στη Μελέτη SM203 παρουσίαζαν ταχύτερη εξέλιξη και βρίσκονταν σε πιο προχωρημένο στάδιο στην πορεία της νόσου τους. Αυτοί οι ασθενείς είχαν μικρότερη διάρκεια νόσου (χρόνος από την έναρξη των συμπτωμάτων έως τη διαλογή) και χαμηλότερες αρχικές βαθμολογίες CHOP INTEND. Η προκαθορισμένη αντιστοίχιση με μια υποομάδα της ομάδας εικονικής χορήγησης της Μελέτης CS3B (prespecified matching to a subgroup of the Study CS3B sham control group) βοήθησε να ελαχιστοποιηθεί μέρος αυτής της ανισορροπίας. Ωστόσο, η μέση (SD) διάρκεια της νόσου κατά την έναρξη παρέμεινε μικρότερη και η αρχική βαθμολογία CHOP INTEND παρέμεινε χαμηλότερη στις ομάδες των 50/28 mg και των 12 mg σε σχέση με την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση της μελέτης CS3B (Πίνακας 4). Άλλα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη (ηλικία κατά την πρώτη δόση, ηλικία κατά τη διαλογή, ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων, αριθμός αντιγράφων του SMN2 και κινητική λειτουργία κατά την έναρξη) ήταν ισορροπημένα μεταξύ της ομάδας των 50/28 mg, της ομάδας των 12 mg και της ομάδας αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση.

Πίνακας 4: Χαρακτηριστικά ασθενών κατά την έναρξη στη μελέτη SM203, Μέρος B

Το πρωτεύον τελικό σημείο, η μέση μεταβολή στη βαθμολογία CHOP INTEND από την έναρξη έως την Ημέρα 183, ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα των 50/28 mg (βελτίωση κατά 15,1 βαθμούς) σε σύγκριση με την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση (επιδείνωση κατά 11,1 βαθμούς) (διαφορά μέσων τιμών LS: 26,19 βαθμοί [95% CI: 20,7, 31,7]

p < 0,0001).

Η μεταβολή στη βαθμολογία CHOP INTEND από την έναρξη έως την Ημέρα 302 ήταν αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα των 50/28 mg σε σχέση με την ομάδα των 12 mg με βάση τη διαφορά στις τάξεις, αλλά αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική με βάση τον έλεγχο JRT (διαφορά μέσων τιμών LS των τάξεων (1,00 (95% CI: −9,290, 11,299), JRT p = 0,8484). Η μέση μεταβολή LS από την έναρξη έως την Ημέρα 302 με βάση την ANCOVA με MI ήταν αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα των 12 mg, ομάδα των 50/28 mg (βελτίωση κατά 19,6 βαθμούς), ομάδα των 12 mg (βελτίωση κατά 21,6 βαθμούς, [95% CI, 16,5, 22,8]) (διαφορά μέσων τιμών LS −1,94 [7,77, 3,88]).

Σε μια συμπληρωματική ανάλυση παρόμοια με το πρωτεύον τελικό σημείο στη μελέτη CS3B, το 60% των ασθενών στην ομάδα των 50/28 mg και το 44% των ασθενών στην ομάδα των 12 mg πληρούσαν τον ορισμό του ανταποκρινόμενου κατά HINE-παράγραφος 2 (HINE-2) την Ημέρα 302. Η μεταβολή στα κινητικά ορόσημα στην κλίμακα HINE-2 από την έναρξη έως την Ημέρα 302 ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη στην ομάδα των 50/28 mg (βελτίωση κατά 5,9 βαθμούς) σε σύγκριση με την ομάδα των 12 mg (βελτίωση κατά 5,3 βαθμούς) (διαφορά μέσων τιμών LS 0,58 [1,89, 3,04]), αλλά αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Σε σύγκριση με την εικονική χορήγηση, ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα των 50/28 mg πληρούσε τον ορισμό του ανταποκρινόμενου κατά HINE-παράγραφος 2 (HINE-2) την Ημέρα 183 (58% έναντι 0%, p < 0,0001) (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Κινητικές εκβάσεις στην ομάδα των 50/28 mg έναντι της ομάδας των 12 mg και στην ομάδα των 50/28 mg έναντι της ομάδας αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση - Μελέτη SM203, Μέρος B, με Έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία

1Εφαρμόστηκε ANCOVA και Πολλαπλός Καταλογισμός

2 Διαφορά Μέσων Τιμών Ελαχίστων Τετραγώνων

3 Από Κοινού Έλεγχος Τάξεων

4 Ακριβής Έλεγχος Fisher

5 Ορισμός του Ανταποκρινόμενου: αύξηση ≥2 βαθμών [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος ή αύξηση

≥1 βαθμού στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, όρθιας στάσης ή βάδισης, και βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από ό,τι επιδείνωση, η οποία ορίζεται ως ανταπόκριση για αυτήν την πρωταρχική ανάλυση.

Η ομάδα των 50/28 mg παρουσίασε μια μείωση κατά 29,9% σε σχέση με την ομάδα των 12 mg

(p = 0,2775) και μια ονομαστικά στατιστικά σημαντική μείωση κατά 68% του κινδύνου θανάτου ή της μόνιμης μηχανικής υποστήριξης αναπνοής σε σχέση με την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση (p = 0,0006). Ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα των 50/28 mg, ήταν 24,7 εβδομάδες στην ομάδα των 12 mg και 19,1 εβδομάδες στην ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση.

Παρόμοιες παρατηρήσεις σημειώθηκαν για τη συνολική επιβίωση (Σχήμα 2).

1,0

0,0

Εικονική χορήγηση CS3B 12 mg νουσινερσένης 50/28 mg νουσινερσένης

Πιθανότητα Επιβίωσης Χωρίς Μηχανική Υποστήριξη Αναπνοής

Σχήμα 2, Μέρος Β: SMA Έναρξης κατά τη Βρεφική Ηλικία: Καμπύλες Kaplan-Meier για τον Χρόνο έως τον Θάνατο ή τη Μόνιμη Μηχανική Υποστήριξη Αναπνοής (Συμβάντα Επικυρωμένα από Επιτροπή Επικύρωσης Συμβάντων [EAC]): ΙΤΤ, Ομάδα Αντίστοιχων Χαρακτηριστικών υπό Εικονική Χορήγηση

Όψιμη Έναρξη

Η Μελέτη SM203, Μέρος Β, περιλάμβανε 24 ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης (η πλειονότητα με 3 αντίγραφα του SMN2, έναρξη συμπτωμάτων μετά την ηλικία των 6 μηνών) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν το σχήμα 50/28 mg (n = 16) ή το σχήμα 12 mg

(n = 8). Οι αναλύσεις ήταν προκαθορισμένες προκειμένου να συγκριθεί το σχήμα των 50/28 mg με την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση (matched sham group) από τη Μελέτη CS4. Οι αναλύσεις δεν είχαν την ισχύ να ανιχνεύσουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη για την ομάδα των 50/28 mg, την ομάδα θεραπείας αντίστοιχων χαρακτηριστικών και την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση ήταν γενικά ισορροπημένα, με εξαίρεση την ηλικία κατά την πρώτη δόση. Η μέση (SD) ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 6,1 (3,0) έτη για την ομάδα των 50/28 mg, 5,7 (3,0) έτη για την ομάδα των

12 mg και 5,13 (1,8) έτη για την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση.

Η μεταβολή από την έναρξη έως την Ημέρα 302 στη βαθμολογία της Εκτεταμένης Κλίμακας Αξιολόγησης Κινητικής Λειτουργίας κατά Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) HFMSE (η μέση τιμή LS [95% CI]) ήταν αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα των

50/28 mg (3,3 [1,5, 5,0]) από ό,τι στην ομάδα των 12 mg (2,6 [0,2, 5,1]) (διαφορά μέσων τιμών LS: 0,63 (−2,5, 3,8, p = 0,70). Η μεταβολή από την έναρξη έως την Ημέρα 279 στη βαθμολογία HFMSE ήταν επίσης αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα των 50/28 mg σε σχέση με την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση από τη Μελέτη CS4 (διαφορά μέσων τιμών LS: 3,2 (0,2, 6,2), p = 0,037).

Η μεταβολή από την έναρξη έως την Ημέρα 302 στη βαθμολογία στην αναθεωρημένη ενότητα δοκιμασιών για το άνω άκρο (revised upper limb module, RULM) (η μέση τιμή LS [95% CI]) ήταν αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα των 50/28 mg (2,5 [0,7, 4,2]) από ό,τι στην ομάδα των 12 mg (1,8 [−0,8, 4,4]), αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,66). Η μεταβολή από την έναρξη έως την Ημέρα 279 στη βαθμολογία RULM ήταν επίσης αριθμητικά υψηλότερη στην ομάδα των 50/28 mg σε σχέση με την ομάδα αντίστοιχων χαρακτηριστικών υπό εικονική χορήγηση από τη Μελέτη CS4 (διαφορά μέσων τιμών LS: 1,7 (−0,2, 3,5), p = 0,076).

Η μελέτη SM203, Μέρος Γ, ήταν μια ανοιχτής επισήμανσης κοόρτη στην οποία εντάχθηκαν

40 ασθενείς ηλικίας 4-65 ετών με 1-4 αντίγραφα του SMN2, οι οποίοι είχαν μεταβεί από το σχήμα των 12 mg στο σχήμα των 50/28 mg. Οι ασθενείς έλαβαν μία δόση των 50 mg ακολουθούμενη από δύο δόσεις συντήρησης των 28 mg (με μεσοδιάστημα 4 μηνών).

Δύο ασθενείς (5%) είχαν έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία και 38 (95%) ασθενείς είχαν όψιμη έναρξη. Δεκαέξι ασθενείς ήταν νεότεροι από 18 ετών και 24 ασθενείς ήταν μεγαλύτεροι από 18 ετών κατά τη στιγμή της δόσης εφόδου των 50 mg. Η διάμεση ηλικία (εύρος) κατά την εμφάνιση των συμπτωμάτων της SMA ήταν 24 (4 έως 192) μήνες. Ο διάμεσος χρόνος (εύρος) στο θεραπευτικό σχήμα των 12 mg Spinraza ήταν 3,9 έτη (1, 5). Κατά την έναρξη, είκοσι ένας ασθενείς (53%) μπορούσαν να κάνουν

15 βήματα χωρίς βοήθεια.

Οι συμμετέχοντες παρουσίασαν μέση βελτίωση 1,8 βαθμών στη βαθμολογία HFMSE [SD 3,99] από την έναρξη έως την Ημέρα 302, με μέση βελτίωση 2,3 βαθμών [SD 3,95] στην υποομάδα των ενηλίκων (n = 24). Συνολικά, το 53% των ασθενών (n = 38) παρουσίασε αύξηση της βαθμολογίας HFMSE από την έναρξη έως την Ημέρα 302.

Στη RULM, οι συμμετέχοντες παρουσίασαν μέση βελτίωση 1,2 βαθμών [SD 2,14] από την έναρξη έως την Ημέρα 302, με βελτίωση 0,9 βαθμών [SD 1,89] στην υποομάδα των ενηλίκων. Από εκείνους που είχαν ευκαιρία για βελτίωση (βαθμολογία χαμηλότερη από τη μέγιστη δυνατή κατά την έναρξη, n = 26), το 62% παρουσίασε αύξηση της βαθμολογίας RULM από την έναρξη έως την Ημέρα 302.

Συμπτωματικοί ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το σχήμα Spinraza 12 mg

Έναρξη κατά τη βρεφική ηλικία

Η μελέτη CS3B (ENDEAR) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με διαδικασία εικονικής θεραπείας μελέτη Φάσης 3 που διεξήχθη σε 121 συμπτωματικά βρέφη ηλικίας ≤ 7 μηνών, με διαγνωσμένη SMA (έναρξη συμπτωμάτων πριν την ηλικία των 6 μηνών). Η CS3B σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της επίδρασης του Spinraza στην κινητική λειτουργία και την επιβίωση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε σε Spinraza 12 mg (σύμφωνα με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα) είτε σε εικονική θεραπεία, με διάρκεια θεραπείας που κυμαινόταν από 6 έως 442 ημέρες.

Η διάμεση ηλικία έναρξης των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της SMA ήταν 6,5 εβδομάδες και 8 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Spinraza 12 mg έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονική θεραπεία, αντίστοιχα, με το 99% των ασθενών να έχουν 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 και, συνεπώς, θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου Ι. Η διάμεση ηλικία όταν οι ασθενείς έλαβαν την πρώτη τους δόση ήταν 164,5 ημέρες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, και 205 ημέρες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονική θεραπεία. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Spinraza 12 mg και εκείνων που έλαβαν εικονική θεραπεία, με εξαίρεση ότι οι ασθενείς που έλαβαν Spinraza 12 mg είχαν κατά την έναρξη υψηλότερο ποσοστό, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονική θεραπεία, παράδοξης αναπνοής (89% έναντι 66%), πνευμονίας ή αναπνευστικών συμπτωμάτων (35% έναντι 22%), δυσκολίες κατάποσης ή σίτισης (51% έναντι 29%) και ανάγκης για αναπνευστική υποστήριξη (26% έναντι 15%).

Κατά την τελική ανάλυση, σε ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών επετεύχθη ο ορισμός του ανταποκρινόμενου σε κινητικό ορόσημο στην ομάδα του Spinraza 12 mg (51%) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας (0%) (p< 0,0001). Ως πρωτεύον τελικό σημείο αξιολογήθηκε ο χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής (≥ 16 ώρες μηχανικής υποστήριξης αναπνοής/ημέρα συνεχόμενα για > 21 ημέρες ελλείψει ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάματος ή τραχειοστομίας). Σε ασθενείς στην ομάδα του Spinraza 12 mg παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές επιδράσεις στην επιβίωση χωρίς συμβάματα, τη συνολική επιβίωση, το ποσοστό ασθενών στο οποίο επετεύχθη ο ορισμός του ανταποκρινόμενου σε κινητικό ορόσημο, και στο ποσοστό ασθενών με τουλάχιστον μια βελτίωση 4 σημείων από την αρχική τιμή στη βαθμολογία CHOP INTEND σε σύγκριση με εκείνους στην ομάδα εικονικής θεραπείας (Πίνακας 6).

Στο σύνολο δεδομένων αποτελεσματικότητας, 18 ασθενείς (25%) στην ομάδα του Spinraza 12 mg και 12 ασθενείς (32%) στην ομάδα εικονικής θεραπείας απαίτησαν μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Από αυτούς τους ασθενείς, 6 (33%) στην ομάδα του Spinraza 12 mg και 0 (0%) στην ομάδα εικονικής θεραπείας πληρούσαν τα κριτήρια για ανταποκρινόμενο σε κινητικό ορόσημο, όπως ορίζονταν από το πρωτόκολλο.

Πίνακας 6: Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία στην τελική ανάλυση - Μελέτη CS3B

1Η CS3B διεκόπη μετά τη θετική στατιστική ανάλυση στο πρωτεύον τελικό σημείο κατά την ενδιάμεση ανάλυση (στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στο οποίο επετεύχθη ο ορισμός του ανταποκρινόμενου σε κινητικό ορόσημο στην ομάδα του Spinraza 12 mg (41%) σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας (0%), (p<0,0001).

2Κατά την τελική ανάλυση, η επιβίωση χωρίς συμβάματα και η συνολική επιβίωση αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τον πληθυσμό με Πρόθεση για Θεραπεία (Intention to Treat, ΙΤΤ Spinraza 12 mg n=80, Εικονική θεραπεία n=41).

3Κατά την τελική ανάλυση, οι αναλύσεις CHOP INTEND και κινητικών ορόσημων πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το Σύνολο Δεδομένων Αποτελεσματικότητας (Spinraza 12 mg n=73, Εικονική θεραπεία n=37).

4Αξιολογήθηκε κατά την τελευταία Επίσκεψη Μελέτης της Ημέρας 183, της Ημέρας 302 και της Ημέρας 394.

5Σύμφωνα με τη Βρεφική Νευρολογική Εξέταση κατά Hammersmith (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) παράγραφος 2: αύξηση ≥2 σημείων [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος, Ή αύξηση ≥1 σημείου στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης, ΚΑΙ βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από ότι επιδείνωση, η οποία ορίζεται ως ανταπόκριση για αυτή την πρωταρχική ανάλυση.

6Με βάση τη δοκιμασία log-rank στρωματοποιημένη κατά διάρκεια της νόσου

Ο βαθμός βελτίωσης στο CHOP INTEND παρουσιάζεται στο Σχήμα 3 (μεταβολή από την αρχική βαθμολογία για κάθε άτομο).

Σχήμα 3: Μεταβολή στο CHOP INTEND από την Αρχική τιμή στην τελευταία Επίσκεψη Μελέτης της Ημέρας 183, της Ημέρας 302 και της Ημέρας 394 – Μελέτη Endear /CS3B (Σύνολο Δεδομένων Αποτελεσματικότητας-Efficacy Set, ES)

N = 78

Μεταβολή στο CHOP INTEND από την Αρχική τιμή

Σημείωση 1: Οι μπάρες που βρίσκονται πιο κοντά στη γραμμή 0 υποδεικνύουν τιμή 0.

Σημείωση 2: Από τους 110 ασθενείς στο σύνολο δεδομένων αποτελεσματικότητας, 29 απεβίωσαν (13 (18%) για το Spinraza και 16 (43%) για την εικονική θεραπεία) και 3 αποσύρθηκαν για άλλο λόγο εκτός του θανάτου (2 (3%) για το Spinraza και 1 (3%) για την εικονική θεραπεία) και, συνεπώς, δεν συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση του ES.

Για να καταστεί δυνατή η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση αυτών των ασθενών, 89 ασθενείς (Spinraza: n=65, εικονική θεραπεία: n=24) εντάχθηκαν στη Mελέτη CS11 (SHINE) κατά τη λήξη της Μελέτης CS3B. Η Μελέτη CS11 είναι μια ανοιχτή μελέτη επέκτασης για ασθενείς με SMA που έχουν ήδη συμμετάσχει στις άλλες κλινικές μελέτες για το Spinraza. Σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Spinraza στη Μελέτη CS3B, και συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης της θεραπείας με το Spinraza στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για 6 έως 3.043 ημέρες (διάμεση διάρκεια

2.443 ημέρες). Σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην εικονική θεραπεία στη Μελέτη CS3B και ξεκίνησαν το Spinraza στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για 65 έως 2.520 ημέρες (διάμεση διάρκεια 2.090 ημέρες).

Βελτιώσεις της κινητικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών που συνέχισαν το Spinraza από τη Μελέτη CS3B, καθώς και εκείνων που ξεκίνησαν το Spinraza στη Μελέτη CS11 (Σχήμα 5), ενώ το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία νωρίτερα. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν εν ζωή κατά την τελευταία τους επίσκεψη μετά την έναρξη της θεραπείας με το Spinraza, τόσο στη Μελέτη CS3B όσο και στη Μελέτη CS11.

Οι ασθενείς που ξεκίνησαν τη λήψη Spinraza στη Μελέτη CS3B ήταν διάμεσης ηλικίας 5,5 μηνών (εύρος 1,7 έως 14,9 μήνες). Από την έναρξη λήψης του Spinraza και συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης της θεραπείας στη Mελέτη CS11, ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής ήταν 1,4 έτη. Στο τέλος της Μελέτης CS11, 60 από τους 81 ασθενείς (74%) ήταν εν ζωή και 41 από τους 81 ασθενείς (51%) ήταν εν ζωή και δεν πληρούσαν τον ορισμό της Μελέτης CS11 για μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Η μέση συνολική βαθμολογία HINE-2 για τα κινητικά ορόσημα αυξήθηκε κατά 5,3 (SD 4,6, n=52) και η βαθμολογία CHOP INTEND αυξήθηκε κατά 18,4 (SD 14,7, n=38) βαθμούς, από την έναρξη λήψης του Spinraza έως την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 394 και 2.198 αντίστοιχα.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην εικονική θεραπεία στη Mελέτη CS3B και ξεκίνησαν τη λήψη του Spinraza στη Μελέτη CS11 είχαν διάμεση ηλικία 17,8 μήνες (με εύρος 10,1 έως 23,0 μήνες). Πριν από την έναρξη λήψης του Spinraza, 12 από τους 24 ασθενείς (50%) πληρούσαν τον ορισμό της Μελέτης CS11 για μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Ο διάμεσος χρόνος έως τον θάνατο ή τη μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής ήταν 2,76 έτη έπειτα από την έναρξη του Spinraza στη Mελέτη CS11. Στο τέλος της Μελέτης CS11, 19 από τους 24 ασθενείς (79%) ήταν εν ζωή και 6 από

τους 12 ασθενείς (50%) ήταν εν ζωή χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Παρατηρήθηκε βελτίωση της μέσης συνολικής βαθμολογίας για τα κινητικά ορόσημα κατά 1,4 (SD 1,8, n=12) και της βαθμολογίας CHOP INTEND κατά 11,5 (SD 12,2, n=10), από την αρχική τιμή της Μελέτης CS11 έως την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 394 ή 2.198 αντίστοιχα.

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζονται από μια ανοιχτή μελέτη Φάσης 2 σε συμπτωματικούς ασθενείς διαγνωσμένους με SMA (CS3A). Η διάμεση ηλικία έναρξης των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων ήταν 56 ημέρες και οι ασθενείς είχαν είτε 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 (n=17) είτε 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 (n=2) (ο αριθμός των αντιγράφων του γονιδίου SMN2 ήταν άγνωστος για 1 ασθενή). Οι ασθενείς στην παρούσα μελέτη θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου Ι. Η διάμεση ηλικία στην πρώτη δόση ήταν 162 ημέρες.

Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που βελτιώθηκε σε μία ή περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων (σύμφωνα με το HINE-παράγραφος 2: αύξηση ≥2 σημείων [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος ή εκούσιας λαβής ή αύξηση ≥1 σημείου στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης). Δώδεκα από τους 20 ασθενείς (60%) στη μελέτη πληρούσαν το πρωτεύον τελικό σημείο με βελτίωση της μέσης επίτευξης κινητικών ορόσημων με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε βελτίωση στη μέση βαθμολογία του CHOP INTEND με την πάροδο του χρόνου από την αρχική τιμή έως την ημέρα 1072 (μέση μεταβολή 21,30). Συνολικά, 11 από τους 20 ασθενείς (55%) πληρούσαν το τελικό σημείο αύξησης ≥4 σημείων της συνολικής βαθμολογίας του CHOP INTEND κατά την τελευταία επίσκεψη της μελέτης. Από τα 20 άτομα που εντάχθηκαν, 11 (55%) ήταν εν ζωή και χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής κατά την τελευταία επίσκεψη. Τέσσερις ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια για μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής και πέντε ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Όψιμη έναρξη

Η μελέτη CS4 (CHERISH) ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με διαδικασία εικονικής θεραπείας μελέτη Φάσης 3 που διεξήχθη σε 126 συμπτωματικούς ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης (έναρξη συμπτωμάτων μετά την ηλικία των 6 μηνών). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε σε Spinraza 12 mg (με χορήγηση 3 δόσεων εφόδου και δόσεων συντήρησης κάθε 6 μήνες) είτε σε εικονική θεραπεία, με διάρκεια θεραπείας που κυμαινόταν από 324 έως 482 ημέρες. Η διάμεση ηλικία κατά τη διαλογή ήταν τα 3 έτη, και η διάμεση ηλικία κατά την έναρξη των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της SMA ήταν οι 11 μήνες. Η πλειοψηφία των ασθενών (88%) είχε 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 (8% είχε 2 αντίγραφα, 2% είχε 4 αντίγραφα και 2% είχε άγνωστο αριθμό αντιγράφων). Κατά την έναρξη, οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία στην Εκτεταμένη Κλίμακα Αξιολόγησης Κινητικής Λειτουργίας κατά Hammersmith (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) 21,6, μέση βαθμολογία στην αναθεωρημένη ενότητα δοκιμασιών για το άνω άκρο (revised upper limb module, RULM) 19,1, σε όλους είχε επιτευχθεί αυτόνομη καθήμενη θέση και σε κανέναν ασθενή δεν είχε επιτευχθεί αυτόνομη βάδιση. Οι ασθενείς στην παρούσα μελέτη θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου ΙΙ ή ΙΙΙ. Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν γενικά παρόμοια με εξαίρεση την ανισορροπία που υπήρχε στο ποσοστό των ασθενών που είχαν κάποια στιγμή επιτύχει την ικανότητα ορθής στάσης χωρίς υποστήριξη (13% των ασθενών στην ομάδα του Spinraza 12 mg και 29% στην ομάδα της εικονικής θεραπείας) ή βάδισης με υποστήριξη (24% των ασθενών στην ομάδα του Spinraza 12 mg και 33% στην ομάδα της εικονικής θεραπείας).

Κατά την τελική ανάλυση, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία HFMSE από την έναρξη έως τον Μήνα 15 στην ομάδα του Spinraza 12 mg σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας (Πίνακας 7, Σχήμα 4). Η ανάλυση διεξήχθη στον πληθυσμό ITT (Spinraza

12 mg: n=84, εικονική θεραπεία: n=42) και τα δεδομένα HFMSE μετά την έναρξη για ασθενείς χωρίς επίσκεψη τον Μήνα 15 καταλογίστηκαν με χρήση της μεθόδου πολλαπλού καταλογισμού. Μια ανάλυση του υποσυνόλου των ασθενών στον πληθυσμό ITT που είχαν παρατηρούμενες τιμές τον Μήνα 15 κατέδειξε συνεπή, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Από αυτούς που είχαν παρατηρούμενες τιμές τον Μήνα 15, ένα υψηλότερο ποσοστό των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Spinraza 12 mg είχε βελτίωση (73% έναντι 41%, αντίστοιχα) και ένα χαμηλότερο ποσοστό των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με Spinraza 12 mg είχε επιδείνωση (23% έναντι 44%, αντίστοιχα) στη

συνολική βαθμολογία HFMSE σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων λειτουργικής ικανότητας και της επίτευξης κινητικών ορόσημων κατά WHO, υποβλήθηκαν σε τυπικούς στατιστικούς ελέγχους και περιγράφονται στον Πίνακα 7.

Η έναρξη της θεραπείας το συντομότερο δυνατόν μετά την έναρξη των συμπτωμάτων οδήγησε σε γρηγορότερη και μεγαλύτερη βελτίωση της κινητικής λειτουργίας σε σχέση με εκείνους με καθυστερημένη έναρξη της θεραπείας. Ωστόσο, αμφότερες οι ομάδες παρουσίασαν όφελος σε σύγκριση με την ομάδα εικονικής θεραπείας.

Πίνακας 7: Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία στην τελική ανάλυση - Μελέτη CS4¹

1Η CS4 διεκόπη μετά τη θετική στατιστική ανάλυση στο πρωτεύον τελικό σημείο κατά την ενδιάμεση ανάλυση (στατιστικά σημαντική βελτίωση από την αρχική βαθμολογία HFMSE παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Spinraza 12 mg σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονική θεραπεία (Spinraza 12 mg έναντι εικονικής θεραπείας: 4,0 έναντι -1,9, p=0,0000002))

2 Αξιολογήθηκε με χρήση του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (Intent to Treat, ΙΤΤ) (Spinraza 12 mg n=84, εικονική θεραπεία n=42). Τα δεδομένα για ασθενείς χωρίς επίσκεψη τον Μήνα 15 καταλογίστηκαν με χρήση της μεθόδου πολλαπλού καταλογισμού

3Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων

4 Αξιολογήθηκαν με χρήση του Συνόλου Δεδομένων Αποτελεσματικότητας (Efficacy Set) για τον Μήνα 15 (Spinraza 12 mg n=66, εικονική θεραπεία n=34). Σε περιπτώσεις όπου έλειπαν δεδομένα οι αναλύσεις βασίστηκαν σε δεδομένα που καταλογίστηκαν.

5 Βασισμένο στη λογιστική παλινδρόμηση με την επίδραση της θεραπείας και τη στάθμιση ως προς την ηλικία κάθε ασθενούς κατά τη διαλογή και τη βαθμολογία HFMSE κατά την έναρξη

6Ονομαστική p-τιμή

Μήνες

¹Τα δεδομένα για ασθενείς χωρίς ^{Spinraza (n=84)} α 15 καταλογ^{Εικονική θεραπεία (n=42)} ου πολλαπλού καταλογισμού

2Οι γραμμές σφάλματος υποδηλώνουν +/- τυπικό σφάλμα

Μεταβολή μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων

στην HFMSE από την έναρξη

Σχήμα 4: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία HFMSE με την πάροδο του χρόνου κατά την τελική ανάλυση (ITT) – Μελέτη CS4 ^1,2

επίσκεψη τον Μήν

ίστηκαν με χρήση της μεθόδ

Κατά την ολοκλήρωση της Mελέτης CS4 (CHERISH), 125 (83 για το Spinraza και 42 για την εικονική θεραπεία) ασθενείς εντάχθηκαν στη Mελέτη CS11 (SHINE), στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν Spinraza 12 mg. H πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν Spinraza 12 mg εμφάνισαν σταθεροποίηση ή βελτίωση της κινητικής λειτουργίας και το μεγαλύτερο όφελος παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία νωρίτερα.

Οι ασθενείς που ξεκίνησαν τη λήψη του Spinraza στη Μελέτη CS4 ήταν διάμεσης ηλικίας 4,1 ετών (εύρος 2,1 έως 9,2 έτη). Από την έναρξη λήψης του Spinraza και συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης της θεραπείας στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για διάμεσο χρονικό διάστημα 7,2 ετών (εύρος 1,3 έως 8,4 έτη). Η μέση βαθμολογία της HFMSE αυξήθηκε κατά 1,3 (SD 9,4 n=54) και η μέση βαθμολογία του RULM αυξήθηκε κατά 6,4 (SD 6,5 n=54) την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 2.070.

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην εικονική θεραπεία στη Μελέτη CS4 ξεκίνησαν τη θεραπεία με το Spinraza στη Μελέτη CS11 σε διάμεση ηλικία 4,9 ετών (εύρος 3,3 έως 9,0 έτη). Από την έναρξη λήψης του Spinraza στη Μελέτη CS11, οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για διάμεσο χρονικό διάστημα 5,8 ετών (εύρος 2,7 έως 6,7 έτη). Η μέση βαθμολογία της HFMSE μειώθηκε κατά 1,3 (SD 9,3 n=22) και η μέση βαθμολογία RULM αυξήθηκε κατά 4,2 (SD 4,4 n=23) βαθμούς κατά την ημέρα επίσκεψης παρακολούθησης 2.070.

Αντίθετα, η φυσική πορεία της νόσου σε ασθενείς παρόμοιας ηλικίας και κλινικών χαρακτηριστικών που δεν είχαν λάβει θεραπεία δείχνει σταδιακή απώλεια της κινητικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου, με εκτιμώμενη μέση μείωση στη HFMSE κατά 6,6 βαθμούς σε παρόμοια περίοδο 5 ετών.

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζονται από 2 ανοιχτές μελέτες (μελέτη CS2 και μελέτη CS12). Η ανάλυση περιλάμβανε 28 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν την πρώτη τους δόση στη μελέτη CS2, και στη συνέχεια μεταφέρθηκαν στη φάση επέκτασης, τη μελέτη CS12. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στις μελέτες ήταν ηλικίας μεταξύ 2 έως 15 ετών στην πρώτη δόση. Από τους 28 ασθενείς, 3 ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών στην τελευταία τους επίσκεψη στα πλαίσια της μελέτης. 1 από τους 28 ασθενείς είχαν 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, 21 είχαν 3 αντίγραφα και 6 είχαν 4 αντίγραφα.

Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για μια περίοδο θεραπείας διάρκειας 3 ετών. Παρατηρήθηκε σταθερή βελτίωση σε ασθενείς με SMA Τύπου ΙΙ οι οποίοι παρουσίασαν μέση βελτίωση από την αρχική βαθμολογία της HFMSE της τάξης του 5,1 (SD 4,05, n=11) την Ημέρα 253 και 9,1 (SD 6,61, n=9) την Ημέρα 1.050. Η μέση συνολική βαθμολογία ήταν 26,4 (SD 11,91) την Ημέρα 253 και 31,3 (SD 13,02) την Ημέρα 1.050. Δεν παρατηρήθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση. Ασθενείς με SMA Τύπου ΙΙΙ κατέδειξαν μέση βελτίωση από την αρχική βαθμολογία της HFMSE της τάξης του 1,3 (SD 1,87, n=16) την Ημέρα 253 και 1,2 (SD 4,64, n=11) την Ημέρα 1.050. Η μέση συνολική βαθμολογία ήταν 49,8 (SD 12,46) την Ημέρα 253 και 52,6 (SD 12,78) στις 1.050 ημέρες.

Σε ασθενείς με SMA Τύπου II διεξήχθη η ενότητα δοκιμασιών για το άνω άκρο (Upper Limb Module test) με μέση βελτίωση της τάξης του 1,9 (SD 2,68, n=11) την Ημέρα 253 και 3,5 (SD 3,32, n=9) την Ημέρα 1.050. Η μέση συνολική βαθμολογία ήταν 13,8 (SD 3,09) την Ημέρα 253 και 15,7 (SD 1,92)

την Ημέρα 1.050.

Η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6 minute walk test, 6MWT) πραγματοποιήθηκε μόνο σε περιπατητικούς ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς, παρατηρήθηκε μια μέση βελτίωση των 28,6 μέτρων (SD 47,22, n=12) την Ημέρα 253 και 86,5 μέτρων (SD 40,58, n=8) την Ημέρα 1.050. Η μέση απόσταση στo 6MWT ήταν 278,5 μέτρα (SD 206,46) την Ημέρα 253 και 333,6 μέτρα (SD 176,47) την Ημέρα 1.050. Σε δύο προηγουμένως περιπατητικούς με υποστήριξη ασθενείς (Τύπου ΙΙΙ) επετεύχθη αυτόνομη βάδιση, και σε έναν μη περιπατητικό ασθενή (Τύπου II) επετεύχθη αυτόνομη βάδιση.

Μια πρόσθετη κλινική μελέτη, η CS7 (EMBRACE), άνοιξε για ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι να συμμετάσχουν στη Μελέτη CS3B ή τη Μελέτη CS4 λόγω της ηλικίας κατά τη διαλογή ή του αριθμού αντιγράφων του SMN2. Η CS7 είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με διαδικασία εικονικής θεραπείας μελέτη Φάσης 2 που διεξήχθη σε συμπτωματικούς ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (≤6 μηνών) ή SMA όψιμης έναρξης (>6 μηνών) και 2 ή 3 αντίγραφα του SMN2 (Μέρος 1) και η οποία ακολουθείται από μια μακροπρόθεσμη ανοιχτή φάση επέκτασης (Μέρος 2). Στο Μέρος 1 της μελέτης, οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 302 ημερών.

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν Spinraza 12 mg ήταν εν ζωή κατά τον πρώιμο τερματισμό του Μέρους 1. Ωστόσο, ένας ασθενής στο σκέλος ελέγχου απεβίωσε την Ημέρα 289 της μελέτης. Επιπλέον, κανένας ασθενής της ομάδας θεραπείας με Spinraza 12 mg ή της ομάδας εικονικής θεραπείας δεν χρειάστηκε μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Από τους 13 ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, οι 7 από τους 9 ασθενείς (78%, 95% CI: 45, 94) στην ομάδα

θεραπείας με Spinraza 12 mg και 0 από τους 4 ασθενείς (0%, 95% CI: 0, 60) στην ομάδα εικονικής θεραπείας πληρούσαν τα κριτήρια για ανταπόκριση στα κινητικά ορόσημα (σύμφωνα με το HINE-παράγραφος 2: αύξηση ≥2 σημείων [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος Ή αύξηση

≥1 σημείου στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθήμενης θέσης, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης και βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από αυτές στις οποίες παρουσιάστηκε επιδείνωση). Από τους 8 ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης, οι 4 από τους 5 ασθενείς (80%, 95% CI: 38, 96) στην ομάδα θεραπείας με Spinraza 12 mg και οι 2 από τους

3 ασθενείς (67%, 95% CI: 21, 94) στην ομάδα εικονικής θεραπείας πληρούσαν αυτόν τον ορισμό ανταπόκρισης.

Ενήλικες

Κλινικά ευρήματα σε συνθήκες καθημερινής πρακτικής υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της νουσινερσένης στη σταθεροποίηση ή βελτίωση της κινητικής λειτουργίας σε ορισμένους ενήλικες ασθενείς με SMA Τύπου II και III.

Έως τον μήνα 14 της θεραπείας με 12 mg νουσινερσένης, ο αριθμός των ασθενών με κλινικά σημαντική βελτίωση από την αρχική τιμή στο HFMSE (≥ 3 βαθμοί) ήταν 53 από τους 129 ασθενείς, ο αριθμός των ασθενών με κλινικά σημαντική βελτίωση στο RULM (≥ 2 βαθμοί) ήταν 28 από τους 70 και, μεταξύ των περιπατητικών ασθενών ήταν 25 από τους 49 στο 6MWT (≥ 30 μέτρα).

Το Μέρος Γ της Μελέτης SM203 η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των ασθενών που είχαν μεταβεί στο δοσολογικό σχήμα Spinraza 50/28 mg περιλάμβανε 24 ενήλικες (ηλικίας ≥ 18 ετών) οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με 12 mg για διάμεσο χρονικό διάστημα 3,9 ετών. Μετά τη μετάβαση, οι συμμετέχοντες παρουσίασαν μέση βελτίωση 2,3 βαθμών [SD 3,95] στη βαθμολογία HFMSE στην υποομάδα των ενηλίκων (n = 24). Στη RULM, οι συμμετέχοντες παρουσίασαν βελτίωση 0,9 βαθμών [SD 1,89] στην υποομάδα των ενηλίκων. Επίσης, 14 από τους 23 (61%) ενήλικες παρουσίασαν βελτίωση από την έναρξη στη βαθμολογία HFMSE την Ημέρα 302 και 8 από τους 12 (67%) ενήλικες που δεν είχαν επιτύχει μέγιστη βαθμολογία RULM κατά την έναρξη είχαν βελτίωση την Ημέρα 302.

Τα δεδομένα ασφάλειας στον ενήλικο πληθυσμό συμφωνούν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της νουσινερσένης και με τις συννοσηρότητες που συνδέονται με την υποκείμενη νόσο της SMA.

Προσυμπτωματικά βρέφη

Η μελέτη CS5 (NURTURE) είναι μια ανοιχτή μελέτη σε προσυμπτωματικά βρέφη γενετικά διεγνωσμένα με SMA, που εντάχθηκαν σε ηλικία 6 εβδομάδων ή μικρότερη. Οι ασθενείς στην παρούσα μελέτη θεωρήθηκε πιο πιθανό να αναπτύξουν SMA Τύπου Ι ή ΙΙ. Η διάμεση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 22 ημέρες.

Διεξήχθη μια ενδιάμεση ανάλυση όταν οι ασθενείς είχαν συμπληρώσει ένα διάμεσο διάστημα

48,3 μηνών (36,6 έως 57,1 μήνες) στη μελέτη και η διάμεση ηλικία τους κατά την τελευταία επίσκεψη ήταν οι 46,0 μήνες (34,0 έως 57,1 μήνες). Στην ενδιάμεση ανάλυση, και οι 25 ασθενείς (2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, n=15, 3 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, n=10) ήταν εν ζωή χωρίς μόνιμη μηχανική υποστήριξη αναπνοής. Δεν ήταν δυνατή η εκτίμηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου, δηλαδή του χρόνου μέχρι τον θάνατο ή την αναπνευστική παρέμβαση (που ορίζεται ως επεμβατική ή μη επεμβατική υποστήριξη αναπνοής για ≥6 ώρες/ημέρα συνεχώς για ≥7 συνεχόμενες ημέρες ή τραχειοστομία), καθώς υπήρχαν πολύ λίγα συμβάματα. Τέσσερις ασθενείς (2 αντίγραφα του SMN2) χρειάστηκαν αναπνευστική παρέμβαση για >6 ώρες/ημέρα για ≥7 συνεχόμενες ημέρες, ενώ και οι τέσσερις ξεκίνησαν μηχανική υποστήριξη αναπνοής κατά τη διάρκεια μιας οξείας αναστρέψιμης νόσου.

Οι ασθενείς πέτυχαν ορόσημα, μη αναμενόμενα στην Τύπου Ι ή Τύπου ΙΙ SMA και πιο συνεπή με τη φυσιολογική ανάπτυξη. Στην ενδιάμεση ανάλυση, και οι 25 (100%) ασθενείς είχαν επιτύχει το κινητικό ορόσημο καθήμενης θέσης χωρίς υποστήριξη κατά WHO, ενώ 23 (92%) ασθενείς βάδιζαν με βοήθεια και 22 (88%) ασθενείς είχαν επιτύχει βάδιση χωρίς βοήθεια. Είκοσι ένας (84%) ασθενείς πέτυχαν τη μέγιστη επιτεύξιμη βαθμολογία CHOP INTEND των 64 βαθμών. Όλοι οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα αναρρόφησης και κατάποσης κατά την τελευταία επίσκεψη (Ημέρα 788), ενώ 22 (88%) βρέφη πέτυχαν τη μέγιστη βαθμολογία στο HINE-Παράγραφος 1.

Οι ασθενείς που ανέπτυξαν κλινικά εκδηλωμένη SMA αξιολογήθηκαν στην επίσκεψη της Ημέρας 700. Τα κριτήρια για κλινικά εκδηλωμένη SMA που ορίζονται από το πρωτόκολλο

περιλάμβαναν: το προσαρμοσμένο στην ηλικία βάρος κάτω του πέμπτου εκατοστημορίου κατά WHO, μια μείωση 2 ή περισσοτέρων εκατοστημορίων στην καμπύλη μείζονος αύξησης βάρους, την τοποθέτηση διαδερμικού γαστρικού καθετήρα ή/και την ανικανότητα επίτευξης των αναμενόμενων ορόσημων ανάλογων της ηλικίας κατά WHO (καθήμενη θέση χωρίς υποστήριξη, όρθια στάση με βοήθεια, ερπυσμός με χέρια και γόνατα, βάδιση με βοήθεια, όρθια στάση χωρίς βοήθεια και βάδιση χωρίς βοήθεια). Την Ημέρα 700, οι 7 από τους 15 ασθενείς (47%) με 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2 και 0 από τους 5 ασθενείς (0%) με 3 αντίγραφα του SMN2 πληρούσαν τα κριτήρια για κλινικά εκδηλωμένη SMA που ορίζονται από το πρωτόκολλο. Ωστόσο, σε αυτούς τους ασθενείς αυξανόταν το βάρος και επετεύχθησαν ορόσημα κατά WHO, σε ασυμφωνία με την SMA Τύπου I. Μια σύγκριση κινητικών ορόσημων που επιτεύχθηκαν μεταξύ των ασθενών με συμπτωματική βρεφική έναρξη της SMA και με προσυμπτωματική SMA απεικονίζεται στο Σχήμα 5.

Σχήμα 5: Μεταβολή σε Κινητικά Ορόσημα κατά HINE έναντι των ημερών της Μελέτης για τις Μελέτες CS3B (υπό κανονική και εικονική θεραπεία), CS3A, CS5 και CS11

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) μονής και πολλαπλής δόσης της νουσινερσένης, χορηγούμενης μέσω ενδορραχιαίας ένεσης, καθορίστηκε σε διαγνωσμένους με SMA παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς.

Απορρόφηση

Η ενδορραχιαία ένεση της νουσινερσένης μέσα στο ΕΝΥ επιτρέπει την πλήρη διαθεσιμότητα της νουσινερσένης για κατανομή από το ΕΝΥ στους ιστούς-στόχους του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ).

Τα αθροιστικά δεδομένα ΦΚ του ΕΝΥ που αξιολογήθηκαν στη μελέτη μακροχρόνιας έκθεσης CS11 στο δοσολογικό σχήμα των 12 mg έδειξαν ότι στους ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, οι συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ συνέχισαν να συσσωρεύονται για περίπου 9 έτη.

Μια παρόμοια τάση συσσώρευσης της συγκέντρωσης στο ΕΝΥ παρατηρήθηκε και για το δοσολογικό σχήμα των 50/28 mg στη Μελέτη SM203 και τη Μελέτη SM302 από τη φαρμακοκινητική στο ΕΝΥ που συλλέχθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των δεδομένων.

Μετά από ενδορραχιαία χορήγηση οι κατώτερες συγκεντρώσεις της νουσινερσένης στο πλάσμα ήταν σχετικά χαμηλές σε σύγκριση με την κατώτερη συγκέντρωση στο ΕΝΥ. Οι διάμεσες τιμές του T^max στο πλάσμα κυμαίνονταν από 1,7 έως 6,0 ώρες. Οι μέσες τιμές των C^max και AUC στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά προσέγγιση αναλογικά με τη δόση στο εύρος της δόσης που αξιολογήθηκε. Δεν παρουσιάστηκε συσσώρευση στις μετρήσεις έκθεσης στο πλάσμα (C^max και AUC) μετά από πολλαπλές δόσεις.

Κατανομή

Δεδομένα αυτοψίας από ασθενείς (n=3) δείχνουν ότι η χορηγούμενη ενδορραχιαίως νουσινερσένη κατανέμεται ευρέως εντός του ΚΝΣ πετυχαίνοντας θεραπευτικά επίπεδα για τους ιστούς-στόχους του νωτιαίου μυελού. Κατεδείχθη επίσης παρουσία νουσινερσένης σε νευρώνες και άλλους τύπους κυττάρων στο νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο, και στους περιφερικούς ιστούς, όπως σκελετικούς μυς, ήπαρ και νεφρούς.

Βιομετασχηματισμός

Η νουσινερσένη μεταβολίζεται αργά και κυρίως μέσω υδρόλυσης με μεσολάβηση εξωνουκλεάσης (3’- και 5’) και δεν αποτελεί υπόστρωμα, ή αναστολέα ή επαγωγέα των ενζύμων του CYP450.

Αποβολή

Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο ΕΝΥ εκτιμάται περίπου στους 20 μήνες. Η κύρια οδός αποβολής αναμένεται μέσω απέκκρισης στα ούρα της νουσινερσένης και των μεταβολιτών της.

Αλληλεπιδράσεις

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η νουσινερσένη δεν αποτελεί επαγωγέα ή αναστολέα του οξειδωτικού μεταβολισμού που μεσολαβείται μέσω CYP450 και, συνεπώς, δεν θα πρέπει να παρεμβαίνει σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για αυτές τις μεταβολικές οδούς. Η νουσινερσένη δεν αποτελεί υπόστρωμα ή αναστολέα των ανθρώπινων μεταφορέων BCRP, P-gp, OAT1, ΟΑΤ3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ή BSEP.

Χαρακτηριστικά σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της νουσινερσένης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας ως συμμεταβλητών δεν μπόρεσε να αξιολογηθεί διεξοδικά στο μοντέλο ΦΚ πληθυσμού δεδομένης της σπανιότητας των ασθενών που παρουσιάζουν κλινικά σημαντικές ηπατικές ή νεφρικές ανεπάρκειες. Οι αναλύσεις ΦΚ πληθυσμού δεν αποκάλυψαν εμφανή συσχέτιση μεταξύ ηπατικών και νεφρικών κλινικών βιοχημικών δεικτών και διακύμανσης μεταξύ των ατόμων.

Φυλή

Η πλειοψηφία των ασθενών που μελετήθηκαν ήταν Καυκάσιοι. Η ανάλυση ΦΚ πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φυλή είναι απίθανο να επηρεάσει τη ΦΚ της νουσινερσένης.

Δισόξινο διυδρικό φωσφορικό νάτριο Φωσφορικό δινάτριο

Χλωριούχο νάτριο Χλωριούχο κάλιο

Διυδρικό χλωριούχο ασβέστιο Εξαϋδρικό χλωριούχο μαγνήσιο

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα