AVTOZMA IN.SO.PF.P 162MG/0.9ML (180MG/ML)

TOCILIZUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΛΟΓΩ ΑΝΑΓΚΗΣ ΚΑΘΟΔΗΓΗΣΗΣ & ΕΠΙΒΛΕΨΗΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΝ & ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

AVTOZMA IN.SO.PF.P 162MG/0.9ML (180MG/ML)

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΣΕ ΠΡΟΓΕΜΙΣΜΕΝΗ ΣΥΣΚΕΥΗ ΤΥΠΟΥ ΠΕΝΑΣ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

CELLTRION HEALTHCARE HUNGARY KFT., BUDAPEST, HUNGARY

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - AVTOZMA 162MG/0.9ML

Ενδείξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ)

Το Avtozma, σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για

τη θεραπεία σοβαρής, ενεργούς και προϊούσας ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ΜΤΧ
τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής μορφής ενεργού ΡΑ σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι είτε ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς είτε εμφάνισαν μη ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARD) ή ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF).

Σε αυτούς τους ασθενείς, το Avtozma μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανοχής στη MTX ή όπου δεν είναι κατάλληλη η συνεχής αγωγή με MTX.

Το Avtozma έχει δειχθεί ότι μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης σύμφωνα με την ακτινογραφική μέτρηση, και ότι βελτιώνει τη φυσική λειτουργικότητα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με MTX.

Συστηματική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (συστηματική ΝΙΑ)

Το Avtozma ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργούς συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας

(σΝΙΑ) σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγούμενη

θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και κορτικοστεροειδή συστηµατικής χρήσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Avtozma μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία (σε περίπτωση δυσανεξίας στη MTX ή όταν η θεραπεία με MTX είναι ακατάλληλη) ή σε συνδυασμό με MTX.

Νεανική ιδιοπαθής πολυαρθρίτιδα (πολυαρθρική ΝΙΑ)

Το Avtozma σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX) ενδείκνυται για τη θεραπεία της νεανικής ιδιοπαθούς πολυαρθρίτιδας (π ΝΙΑ, ρευματοειδής παράγοντας θετικός ή αρνητικός και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα) σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγουμένη θεραπεία με μεθοτρεξάτη (MTX) (βλ. παράγραφο 4.2).

Το Avtozma μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας στη μεθοτρεξάτη (MTX) ή όταν η συνεχής θεραπεία με MTX είναι ακατάλληλη.

Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα (ΓΚΑ)

Το Avtozma ενδείκνυται για τη θεραπεία της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας (ΓΚΑ) σε ενήλικες ασθενείς.

Δοσολογία

Το σκεύασμα SC χορήγησης τοσιλιζουμάμπη χορηγείται με μία προγεμισμένη πένα μίας χρήσης. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη επαγγελματιών υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ΡΑ, σ ΝΙΑ, πΝΙΑ και / ή της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας. Η προγεμισμένη πένα δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας < 12 ετών, καθώς υπάρχει πιθανός κίνδυνος ενδομυϊκής ένεσης λόγω της λεπτότερης στοιβάδας υποδόριου ιστού.

Η πρώτη ένεση θα πρέπει να πραγματοποιείται υπό την επίβλεψη πιστοποιημένου επαγγελματία υγείας. Ο ασθενής ή γονέας/κηδεμόνας μπορεί να χορηγήσει ο ίδιος την ένεση του Avtozma μόνο εάν ο γιατρός του κρίνει ότι είναι σκόπιμο και ο ασθενής ή γονέας/κηδεμόνας συμφωνεί να υποβληθεί σε ιατρική παρακολούθηση, αν είναι απαραίτητο, και έχει λάβει την κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της ένεσης.

Οι ασθενείς, οι οποίοι μεταβαίνουν από την ενδοφλέβια θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη σε SC χορήγηση, θα πρέπει να λάβουν την πρώτη SC δόση τους τη στιγμή της επόμενης προγραμματισμένης ενδοφλέβιας δόσης υπό την επίβλεψη πιστοποιημένου επαγγελματία υγείας.

Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν Avtozma θα πρέπει να χορηγείται η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς.

Η καταλληλότητα του ασθενούς ή του γονέα/κηδεμόνα για υποδόρια κατ' οίκον χρήση θα πρέπει να εκτιμάται και οι ασθενείς ή οι γονείς/κηδεμόνες τους θα πρέπει να πάρουν οδηγίες προκειμένου να ενημερώσουν έναν επαγγελματία υγείας εάν εμφανίσουν συμπτώματα αλλεργικής αντίδρασης, πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητήσουν αμέσως ιατρική εκτίμηση εάν εμφανίσουν συμπτώματα σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 162 mg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα.

Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την αλλαγή των ασθενών από σκεύασμα ενδοφλέβιας χορήγησης Avtozma σε σκεύασμα υποδόριας χορήγησης σταθερής δόσης Avtozma. Το δοσολογικό διάστημα μία φορά κάθε εβδομάδα θα πρέπει να ακολουθείται.

Οι ασθενείς, οι οποίοι μεταβαίνουν από ενδοφλέβιο σε υποδόριο σκεύασμα θα πρέπει να λάβουν την πρώτη υποδόριο δόση τους αντί της επόμενης προγραμματισμένης ενδοφλέβιας δόσης υπό την επίβλεψη πιστοποιημένου επαγγελματία υγείας.

ΓΚΑΗ συνιστώμενη δοσολογία είναι 162 mg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα σε συνδυασμό με σταδιακή μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών. Το Avtozma μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία μετά από τη διακοπή των γλυκοκορτικοειδών.H μονοθεραπεία με Avtozma δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των οξείων υποτροπών (βλ. 4.4).

Βάσει της χρόνιας φύσης της ΓΚΑ, η θεραπεία πέραν των 52 εβδομάδων θα πρέπει να καθοδηγείται από την ενεργότητα της νόσου, τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού και την επιλογή του ασθενούς.

ΡΑ και ΓΚΑ

Προσαρμογές δόσης εξαιτίας εργαστηριακών ανωμαλιών (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων

Εργαστηριακή τιμή	Ενέργεια
> 1 έως 3 x Ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)	Τροποποιήστε τη δόση των συγχορηγούμενων DMARD (για τη ΡΑ) ή των ανοσοτροποποιητικών παραγόντων (για τη ΓΚΑ), εφόσον κρίνεται σκόπιμο.Για εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το εύρος, μειώστε τη συχνότητα χορήγησης της δόσης του Avtozma σε ένεση κάθε δεύτερη εβδομάδα ή διακόψτε το Avtozma έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) έχουν ομαλοποιηθεί.Επανέναρξη ένεσης κάθε εβδομάδα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα, εφόσον κρίνεται κλινικά σκόπιμο.
> 3 έως 5 x ULN	Διακόψτε τη δόση του Avtozma μέχρι < 3 x ULN και ακολουθήστε τις παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN.Για εμμένουσες αυξήσεις > 3 x ULN (επιβεβαιωμένες με επαναληπτική εξέταση, βλ. παράγραφο 4.4), διακόψτε οριστικά το Avtozma.
> 5 x ULN	Διακόψτε οριστικά το Avtozma.

Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)

Σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, δεν συνιστάται έναρξη σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 2 x 10⁹/L.

Εργαστηριακή τιμή (κύτταρα x 10⁹/ L)	Ενέργεια
ANC > 1	Διατηρήστε τη δόση.
ANC 0,5 έως 1	Διακόψτε τη δόση του Avtozma.Όταν ο ANC αυξηθεί σε > 1 x 10⁹/ L, συνεχίστε το Avtozma σε δόση κάθε δεύτερη εβδομάδα και αυξήστε σε ένεση ανά εβδομάδα, εφόσον κρίνεται κλινικά σκόπιμο.
ANC < 0,5	Διακόψτε οριστικά το Avtozma.

Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων

Εργαστηριακή τιμή (κύτταρα x 10³/ μL)	Ενέργεια
50 έως 100	Διακόψτε τη δόση του Avtozma.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί σε > 100 x 10³/ μL, συνεχίστε το Avtozma σε δόση κάθε δεύτερη εβδομάδα και αυξήστε σε ένεση κάθε μία εβδομάδα, εφόσον κρίνεται κλινικά σκόπιμο.
< 50	Διακόψτε οριστικά το Avtozma.

ΡΑ και ΓΚΑ Παραλειπόμενη δόση

Εάν ο ασθενής παραλείψει μία υποδόρια εβδομαδιαία ένεση του Avtozma σε διάστημα 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, αυτός/αυτή θα πρέπει να πάρει οδηγίες ώστε να λάβει τη δόση, την οποία παρέλειψε κατά την επόμενη προγραμματισμένη ημέρα. Εάν ο ασθενής παραλείψει μία υποδόρια ένεση Avtozma, η οποία χορηγείται μία φορά κάθε δύο εβδομάδες, σε διάστημα 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, αυτός/αυτή θα πρέπει να πάρει οδηγίες ώστε να λάβει αμέσως τη δόση, την οποία παρέλειψε, και να λάβει την επόμενη δόση κατά την επόμενη προγραμματισμένη ημέρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι:

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας >65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το Avtozma δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Το Avtozma δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης Avtozma σε παιδιά ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Μια αλλαγή στη δόση θα πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενούς με την πάροδο του χρόνου.

Το Avtozma μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με τη MTX.

Ασθενείς με σΝΙΑ

Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών είναι μέσω υποδόριας ένεσης των 162 mg μία φορά την εβδομάδα σε ασθενείς βάρους μεγαλύτερου ή ίσου με 30 kg ή υποδόριας ένεσης των 162 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 30 kg.

Η προγεμισμένη πένα δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας

< 12 ετών.

Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ελάχιστο σωματικό βάρος 10 kg όταν λαμβάνουν το Avtozma

υποδορίως.

Ασθενείς με πΝΙΑ:

Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών είναι υποδόρια χορήγηση 162 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 30 kg ή υποδόρια χορήγηση 162 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 30 kg.

Η προγεμισμένη πένα δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας

< 12 ετών.

Προσαρμογές της δοσολογίας λόγω εργαστηριακών ανωμαλιών (σΝΙΑ και πΝΙΑ)

Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, η δόση της συγχορηγούμενης ΜΤΧ και/ή άλλων φαρμάκων θα πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί και η χορήγηση της δόσης τοσιλιζουμάμπη να διακοπεί έως ότου αξιολογηθεί η κλινική κατάσταση. Καθώς υπάρχουν πολλές συνθήκες συννοσηρότητας που μπορεί να επηρεάσουν τις εργαστηριακές τιμές στη σΝΙΑ ή πNIA, η απόφαση να διακοπεί η χορήγηση τοσιλιζουμάμπη εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενούς ατομικά.

Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων

Εργαστηριακή Τιμή	Αντιμετώπιση
> 1 έως 3 x Ανώτερο Φυσιολογικό όριο (ULN)	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΓια εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το εύρος, διακοπή Avtozma έως ότου η ALT ή η AST ομαλοποιηθούν.
> 3 x ULN έως 5 xULN	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμοΔιακοπή δόσης Avtozma μέχρι < 3 x ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN
> 5 x ULN	Διακοπή Avtozma.Η απόφαση να διακοπεί το Avtozma στη σΝΙΑ ή πΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)

Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 10⁹/ L )	Αντιμετώπιση
ANC > 1	Διατήρηση δόσης
ANC 0.5 έως 1	Διακοπή δόσης AvtozmaΌταν ο ANC αυξηθεί >1 x 10⁹/ L επανέναρξη Avtozma
ANC < 0.5	Διακοπή AvtozmaΗ απόφαση να διακοπεί το Avtozma στη σΝΙΑ ή πΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων

Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 10³/µL)	Αντιμετώπιση
50 έως 100	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο Διακοπή δόσης AvtozmaΌταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί >100 x 10³/ μl, επανέναρξη τουAvtozma
< 50	Διακοπή Avtozma.Η απόφαση να διακοπεί το Avtozma στη σΝΙΑ ή πΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

Η μείωση της συχνότητας των δόσεων του τοσιλιζουμάμπη εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σΝΙΑ ή πΝΙΑ.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης Avtozma σε παιδιά με παθήσεις εκτός της σΝΙΑ ή πΝΙΑ δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Τα διαθέσιμα δεδομένα με το IV σκεύασμα υποδηλώνουν ότι παρατηρείται κλινική βελτίωση εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με Avtozma. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετασθεί προσεκτικά σε έναν ασθενή που δεν παρουσιάζει βελτίωση εντός αυτού του χρονικού πλαισίου.

Παραλειπόμενη δόση

Εάν ένας ασθενής με σΝΙΑ παραλείψει παραλείψει την υποδόρια εβδομαδιαία ένεση του Avtozma εντός 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, θα πρέπει να συμβουλευθεί να λάβει την παραλειπόμενη δόση στην επόμενη προγραμματισμένη ημέρα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει την υποδόρια ένεση Avtozma που χορηγείται μία φορά κάθε 2 εβδομάδες μέσα σε 7 ημέρες από την προγραμματισμένη δόση, θα πρέπει να συμβουλευθεί να λάβει αμέσως την παραλειπόμενη δόση και την επόμενη δόση να τη λάβει στην επόμενη προγραμματισμένη ημέρα.

Εάν ένας ασθενής με πΝΙΑ παραλείψει μία υποδόρια ένεση του Avtozma σε διάστημα 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση, αυτός/αυτή θα πρέπει να πάρει τη δόση, την οποία παρέλειψε, αμέσως μόλις το θυμηθεί και να λάβει την επόμενη δόση κατά τον επόμενο προγραμματισμένο χρόνο. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία υποδόρια ένεση του Avtozma σε διάστημα άνω των 7 ημερών από την προγραμματισμένη δόση ή δεν είναι σίγουρος για το πότε θα πρέπει να πραγματοποιήσει την ένεση του Avtozma, θα πρέπει να επικοινωνήσει με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό.

Τρόπος χορήγησης

Το Avtozma προορίζεται για υποδόρια χρήση.

Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της ένεσης, οι ασθενείς μπορούν να χορηγήσουν οι ίδιοι την ένεση του Avtozma, εάν ο γιατρός τους κρίνει ότι είναι σκόπιμο. Το συνολικό περιεχόμενο (0,9 mL) της προγεμισμένης πένας θα πρέπει να χορηγηθεί ως υποδόρια ένεση. Τα συνιστώμενα σημεία ένεσης (κοιλία, μηρός και άνω βραχίονας) θα πρέπει να εναλλάσσονται και οι ενέσεις δεν θα πρέπει να πραγματοποιούνται ποτέ πάνω σε ελιές, ουλές ή περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, εμφανίζει εκχυμώσεις, είναι ερυθρό, σκληρό ή μη ακέραιο.

Η προγεμισμένη πένα δεν θα πρέπει να ανακινείται.

Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση του Avtozma σε προγεμισμένη πένα παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.4).

Προειδοποιήσεις

Το υποδόριο σκεύασμα Avtozma δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8, Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η αγωγή με Avtozma δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, η χορήγηση του τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξή του (βλ. παράγραφο 4.8). Οι επαγγελματίες της υγείας θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά το ενδεχόμενο χορήγησης του Avtozma σε ασθενείς με ιστορικό λοιμώξεων που υποτροπιάζουν ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες νόσους (π.χ.) εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια οι οποίες ενδέχεται να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε λοιμώξεις.

Συνιστάται η επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση σοβαρής λοίμωξης σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες όπως το Avtozma δεδομένου ότι τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας φλεγμονής ενδέχεται να είναι μειωμένα, λόγω της καταστολής των αντιδρώντων οξείας φάσης. Οι επιδράσεις του τοσιλιζουμάμπη στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), τα ουδετερόφιλα και τα σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση του ασθενούς για ενδεχόμενη λοίμωξη. Πρέπει να δοθούν στους ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων μικρότερων παιδιών με σΝΙΑ ή πΝΙΑ που μπορεί να είναι λιγότερο ικανά να επικοινωνήσουν τα συμπτώματά τους) και γονείς / κηδεμόνες ασθενών με σΝΙΑ ή πΝΙΑ, οδηγίες άμεσης επικοινωνίας με τον επαγγελματία υγείας κατά την εμφάνιση συμπτωμάτων, τα οποία παραπέμπουν σε λοίμωξη, προκειμένου να διασφαλιστεί η ταχεία αξιολόγηση και κατάλληλη θεραπεία.

Φυματίωση

Όπως συνιστάται και για άλλες βιολογικές θεραπείες, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται για λανθάνουσα φυματίωση (ΤΒ) πριν από την έναρξη της αγωγής με Avtozma. Οι ασθενείς με λανθάνουσα ΤΒ θα πρέπει να λαμβάνουν την καθιερωμένη αντι-μυκοβακτηριδιακή θεραπεία πριν από την έναρξη της αγωγής με Avtozma. Υπενθυμίζεται στους συνταγογράφους ιατρούς ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στη δοκιμασία δερματικής φυματίνης και στις αιματολογικές εξετάσεις της ιντερφερόνης-γαμμα για τη ΤΒ, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι είναι βαριά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.

Οι ασθενείς και οι γονείς/κηδεμόνες ασθενών με σΝΙΑ ή πΝΙΑ πρέπει να καθοδηγούνται να ζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν τα ενδεικτικά για τη φυματίωση σημεία/συμπτώματα (π.χ. επίμονος βήχας, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) παρατηρούνται κατά τη διάρκεια ή μετά από τη θεραπεία με Avtozma.

Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων

Η επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων (π.χ. ιός ηπατίτιδας Β) έχει αναφερθεί σε βιολογικές θεραπείες για τη ΡΑ. Σε κλινικές μελέτες του τοσιλιζουμάμπη, αποκλείστηκε η συμμετοχή των ασθενών, οι οποίοι βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για την ηπατίτιδα.

Επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας

Περιστατικά διάτρησης εκκολπώματος ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας δεν έχουν αναφερθεί συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Avtozma (βλ. παράγραφο 4.8). Το Avtozma θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, όπως είναι το κοιλιακό άλγος, η αιμορραγία και/ή οι ανεξήγητες μεταβολές των συνηθειών του εντέρου σε συνδυασμό με πυρετό θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα για την έγκαιρη διάγνωση της εκκολπωματίτιδας, η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, σε σχέση με το τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις αυτές ενδέχεται να είναι σοβαρότερες και πιθανόν θανατηφόρες σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια προηγούμενης θεραπείας με το Avtozma, ακόμη και εάν έχουν λάβει προθεραπεία με στεροειδή και αντιισταμινικά. Εάν εκδηλωθεί αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, η χορήγηση του Avtozma θα πρέπει να διακοπεί άμεσα, θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία και θα πρέπει να διακοπεί οριστικά το Avtozma.

Ενεργή ηπατική νόσος και ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία με Avtozma, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα με MTX, ενδέχεται να σχετίζεται με αυξήσεις των τρανσαμινασών, επομένως η θεραπεία ασθενών με ενεργή ηπατική νόσο ή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Ηπατοτοξικότητα

Παροδικές ή διαλείπουσες ήπιες και μέτριες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν συχνά με αγωγή με τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα των αυξήσεων αυτών κατά τη χρήση δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμάκων (π.χ. MTX) σε συνδυασμό με το τοσιλιζουμάμπη. Όταν ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλες εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της χολερυθρίνης.

Σοβαρή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχει παρατηρηθεί με το τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Σοβαρές ηπατικές βλάβες εμφανίστηκαν μεταξύ 2 εβδομάδων και περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη του τοσιλιζουμάμπη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας που έχουν ως αποτέλεσμα μεταμόσχευση ήπατος. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης.

Η έναρξη της αγωγής με Avtozma σε ασθενείς με αυξημένη ALT ή AST > 1,5x ULN πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Σε ασθενείς με αρχική τιμή ALT ή AST > 5x ULN, δεν συνιστάται η χορήγηση της αγωγής.

Σε ασθενείς με ΡΑ, ΓΚΑ, πΝΙΑ και σΝΙΑ, οι ALT/AST θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 έως 8 εβδομάδες για τους πρώτες 6 μήνες της θεραπείας, και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις με βάση τα επίπεδα των τρανσαμινασών, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής του Avtozma, βλ. παράγραφο 4.2. Για αυξήσεις της ALT ή της AST > 3–5 x ULN, η αγωγή με Avtozma θα πρέπει να διακοπεί.

Αιματολογικές διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί μειώσεις του αριθμού των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων μετά τη χορήγηση 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με ΜΤΧ (βλ. παράγραφο 4.8). Ενδέχεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ουδετεροπενίας στους ασθενείς που έχουν ακολουθήσει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNF.

Σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, δεν συνιστάται έναρξη σε ασθενείς με ANC μικρότερο από 2 x 10⁹/L. Θα πρέπει να ασκείται προσοχή για την εξέταση του ενδεχομένου έναρξης της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό

αιμοπεταλίων (δηλ. αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 100 x 10³/μL). Δεν συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν ΑNC < 0,5 x 10⁹/L ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 10³/μL.

Η σοβαρή ουδετεροπενία πιθανόν να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων, αν και δεν υπάρχει εμφανής συσχέτιση ανάμεσα στις μειώσεις των ουδετερόφιλων και την εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων σε κλινικές δοκιμές με το τοσιλιζουμάμπη μέχρι σήμερα.

Σε ασθενείς με ΡΑ και ΓΚΑ, τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται 4 έως 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική. Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης με βάση τον ΑNC και τον αριθμό αιμοπεταλίων, βλ. παράγραφο 4.2.

Σε ασθενείς με σΝΙΑκαι πΝΙΑ, τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη δεύτερη χορήγηση και μετέπειτα σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική (βλ. παράγραφο 4.2).

Λιπιδαιμικές παράμετροι

Σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με τοσιλιζουμάμπη παρατηρήθηκαν αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων της ολικής χοληστερόλης, της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL), της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (ΗDL) και των τριγλυκεριδίων (βλ. παράγραφο 4.8). Στην πλειοψηφία των ασθενών, δεν υπήρξε αύξηση των αθηρωματικών δεικτών και οι αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα (ΓΚΑ), η εκτίμηση των λιπιδαιμικών παραμέτρων θα πρέπει να πραγματοποιείται 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Η αντιμετώπιση των ασθενών θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας.

Νευρολογικές διαταραχές

Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν έναρξη νέων κεντρικών απομυελινωτικών διαταραχών. Η πιθανότητα εμφάνισης κεντρικής απομυελίνωσης με το τοσιλιζουμάμπη είναι άγνωστη επί του παρόντος.

Κακοήθεια

Ο κίνδυνος κακοήθειας είναι αυξημένος στους ασθενείς με ΡΑ. Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας.

Εμβολιασμοί

Τα εμβόλια με ζώντες ιούς και τα εμβόλια με εξασθενημένους ζώντες ιούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το τοσιλιζουμάμπη, καθώς η κλινική ασφάλεια δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης, ενήλικες ασθενείς με ΡΑ υπό θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και ΜΤΧ ήταν ικανοί να αναπτύξουν μία αποτελεσματική απάντηση, η οποία ήταν συγκρίσιμη με την απάντηση των ασθενών υπό θεραπεία με ΜΤΧ μόνο, και στα δύο εμβόλια τόσο του 23-δύναμου πολυσακχαριδικού εμβολίου του πνευμονιόκοκκου όσο και και του εμβολίου για τον τοξοειδή τέτανο. Συνιστάται σε όλους τους ασθενείς και ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς, να έχουν ολοκληρώσει όλες τις ανοσοποιήσεις τους σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες για την ανοσοποίηση πριν από την έναρξη της θεραπείας με το τοσιλιζουμάμπη. Το διάστημα μεταξύ των εμβολιασμών με ζώντες ιούς και της έναρξης της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να είναι σύμφωνο με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τον εμβολιασμό όσον αφορά τους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Καρδιαγγειακός κίνδυνος

Οι ασθενείς με ΡΑ διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών διαταραχών και θα πρέπει να αντιμετωπιστούν οι παράγοντες κινδύνου που αντιμετωπίζουν (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) στο πλαίσιο της συνήθους περίθαλψης.

Συνδυασμός με ανταγωνιστές TNF

Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του Avtozma μαζί με ανταγωνιστές TNF ή άλλες βιολογικές θεραπείες σε ασθενείς ΡΑ. Δεν συνιστάται η χρήση του Avtozma σε συνδυασμό με άλλους βιολογικούς παράγοντες.

ΓΚΑ

Η μονοθεραπεία με Avtozma δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία οξείων υποτροπών καθώς η αποτελεσματικότητα σε αυτό το πλαίσιο δεν έχει καθιερωθεί. Τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να χορηγούνται σύμφωνα με την ιατρική εκτίμηση και τις κατευθυντήριες οδηγίες της ιατρικής πρακτικής.

σΝΙΑ

Το σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS) είναι μια σοβαρή, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που μπορεί να αναπτυχθεί σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα. Σε κλινικές δοκιμές, το τοσιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κατά τη διάρκεια επεισοδίου ενεργού συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Πολυσορβικό

Κάθε προγεμισμένη πένα 162 mg περιέχει 0,2 mg πολυσορβικού 80.

Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Οι ασθενείς με αλλεργία στα πολυσορβικά δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 10 mg/kg Avtozma με 10-25 mg MTX μία φορά την εβδομάδα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη MTX.

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν επίδραση της ΜΤΧ, των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) ή των κορτικοστεροειδών στην κάθαρση του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με ΡΑ. Σε ασθενείς με ΓΚΑ, δεν παρατηρήθηκε επίδραση της αθροιστικής δόσης κορτικοστεροειδών στην έκθεση στο τοσιλιζουμάμπη.

Η έκφραση των ηπατικών ενζύμων CYP450 καταστέλλεται από τις κυτοκίνες, όπως είναι η IL-6, οι οποίες διεγείρουν τη χρόνια φλεγμονή. Συνεπώς η έκφραση του CYP450 ενδέχεται να αντιστραφεί με την έναρξη ισχυρής θεραπείας αναστολής κυτοκινών, όπως είναι το Avtozma.

Μελέτες in vitro σε καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξαν ότι η IL-6 προκάλεσε μείωση της έκφρασης των ενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Το τοσιλιζουμάμπη ομαλοποιεί την έκφραση αυτών των ενζύμων.

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με ΡΑ, τα επίπεδα της σιμβαστατίνης (CYP3A4) μειώθηκαν κατά 57% μία εβδομάδα μετά από εφάπαξ δόση τοσιλιζουμάμπη, σε επίπεδο παρόμοιο ή ελάχιστα υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα.

Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη, οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που ρυθμίζονται εξατομικευμένα και μεταβολίζονται μέσω των ενζύμων CYP450 3A4, 1A2 ή 2C9 (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, (με την πιθανότητα συνδρόμου στέρησης για τα από στόματος γλυκοκορτικοειδή), ατορβαστατίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, φαινπροκούμονα, φαινυτοΐνη, κυκλοσπορίνη ή βενζοδιαζεπίνες) θα πρέπει να παρακολουθούνται γιατί ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων για τη διατήρηση της θεραπευτικής δράσης. Δεδομένης της μεγάλης διάρκειας ημιζωής αποβολής (t^1/2), η επίδραση του τοσιλιζουμάμπη στη δραστηριότητα του ενζύμου CYP450 ενδέχεται να συνεχιστεί για αρκετές εβδομάδες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για μέχρι και 3 μήνες μετά από τη θεραπεία.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Avtozma σε εγκύους. Μία μελέτη σε ζώα έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής/εμβρυϊκού θανάτου σε υψηλή δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το Avtozma δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο εάν το τοσιλιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση του Avtozma στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί αποφευχθεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Avtozma λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Avtozma για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση της αγωγής με το Avtozma στη γονιμότητα.

Οδήγηση

Το τοσιλιζουμάμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8, ζάλη).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το προφίλ ασφάλειας προέρχεται από 4.510 ασθενείς που εκτέθηκαν στο τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών συμμετείχε σε μελέτες της ΡΑ ενηλίκων (n=4.009), ενώ η υπόλοιπη εμπειρία προέρχεται από μελέτες ΓΚΑ (n=149), πΝΙΑ (n=240) και σΝΙΑ (n=112). Το προφίλ ασφάλειας του τοσιλιζουμάμπη σε αυτές τις ενδείξεις παραμένει παρόμοιο και μη διαφοροποιημένο.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, υπέρταση και αυξημένα επίπεδα ALT.

Οι πιο σοβαρές ADRs ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις, οι επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Λίστα ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

ADRs από κλινικές δοκιμές και/ή από εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία του τοσιλιζουμάμπη στην αγορά, βάσει αυθόρμητων αναφορών περιστατικών, βιβλιογραφικών περιστατικών και περιστατικών από προγράμματα μη παρεμβατικών δοκιμών, παρατίθενται στον Πίνακα 1 και παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ADR βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), μη συχνή (≥ 1/1,000 έως < 1/100), σπάνια (≥1/10.000 έως <1/1.000) ή

πολύ σπάνια (<1/10.000). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1. Λίστα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων (ADR) που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη.

Κατηγορία Οργάνου-Συστήματος κατά MedDRA	Συχνότητες κατηγοριών με τους προτιμώμενους όρους
Κατηγορία Οργάνου-Συστήματος κατά MedDRA	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού	Κυτταρίτιδα, Πνευμονία, Απλός στοματικός έρπης, Έρπητας ζωστήρας	Εκκολπωματίτιδα
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος		Λευκοπενία, Ουδετεροπενία, Υποϊνωδογοναιμία
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος				Αναφυλαξία (θανατηφόρα)^1,^2,3
Ενδοκρινικές διαταραχές			Υποθυρεοειδισμός
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Υπερχοληστερο-λαιμία*		Υπερτριγλυκεριδαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος		Κεφαλαλγία, Ζάλη
Διαταραχές του οφθαλμού		Επιπεφυκίτιδα
Αγγειακές διαταραχές		Υπέρταση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου		Βήχας, Δύσπνοια
Γαστρεντερικές διαταραχές		Κοιλιακό άλγος, Εξέλκωση του στόματος, Γαστρίτιδα	Στοματίτιδα, Γαστρικό έλκος
Ηπατοχολικές διαταραχές				Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο, Ηπατίτιδα, Ίκτερος, Πολύ σπάνια: Ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα, Κνησμός, Κνίδωση		ΣύνδρομοStevens-Johnson³
Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος			Νεφρολιθίαση
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης		Περιφερικό οίδημα, Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας

Κατηγορία Οργάνου-Συστήματος κατά MedDRA	Συχνότητες κατηγοριών με τους προτιμώμενους όρους
Κατηγορία Οργάνου-Συστήματος κατά MedDRA	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες
Διερευνήσεις		Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, Αυξημένο βάρος, Αυξημένη ολική χολερυθρίνη*

* Περιλαμβάνει αυξήσεις, οι οποίες συλλέγονται στο πλαίσιο της συνήθους εργαστηριακής παρακολούθησης ( βλέπε το παρακάτω κείμενο).

1 Βλ. Παράγραφο 4.3

2 Βλ. Παράγραφο 4.4

3 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε ως το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στο τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές.

Υποδόρια χρήση

ΡΑ

Η ασφάλεια του υποδόριου τοσιλιζουμάμπη στη ΡΑ περιλαμβάνει τη μελέτη SC-I, μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη. Η μελέτη SC-I ήταν μία μελέτη μη κατωτερότητας, η οποία συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των 162mg τοσιλιζουμάμπη χορηγούμενων κάθε μία εβδομάδα έναντι των ενδοφλεβίως χορηγούμενων 8 mg/kg σε 1.262 ασθενείς με ΡΑ. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη βιολογικά DMARDs ως βασική θεραπεία. Η ασφάλεια και η ανοσογονικότητα, οι οποίες παρατηρήθηκαν για το υποδορίως χορηγούμενο τοσιλιζουμάμπη ήταν συνεπής με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου τοσιλιζουμάμπη και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (βλ. Πίνακα 1). Υψηλότερη συχνότητα αντιδράσεων στη θέση της ένεσης παρατηρήθηκαν στα σκέλη της υποδόριας χορήγησης συγκριτικά με τις υποδόριες ενέσεις εικονικού φαρμάκου στα σκέλη της ενδοφλέβιας χορήγησης.

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης

Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου διάρκειας 6 μηνών, στη μελέτη SC-I, η συχνότητα των αντιδράσεων στη θέση της ένεσης ήταν 10,1% (64/631) και 2,4% (15/631) για τις υποδόριες ενέσεις τοσιλιζουμάμπη και τις υποδόριες ενέσεις εικονικού φαρμάκου (ομάδα ενδοφλέβιας χορήγησης) ανά εβδομάδα, αντίστοιχα. Οι συγκεκριμένες αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (συμπεριλαμβανομένου του ερυθήματος, του κνησμού, του πόνου και του αιματώματος) ήταν ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα. Υποχώρησαν στην πλειοψηφία τους χωρίς θεραπεία και καμία δεν καθιστούσε απαραίτητη τη διακοπή του φαρμάκου.

Αιματολογικές διαταραχές:

Ουδετερόφιλα

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη SC-I διάρκειας 6 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 10⁹/L σημειώθηκε στο 2,9% των ασθενών, οι οποίοι λάμβαναν την υποδόρια εβδομαδιαία δόση.

Δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στις μειώσεις στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 x 10⁹/L και την εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων.

Αιμοπετάλια

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη SC-I διάρκειας 6 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, κανένας από τους ασθενείς της υποδόριας εβδομαδιαίας δόσης δεν εμφάνισε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων σε ≤50 × 10³/μL.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη SC-I διάρκειας 6 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN σε ποσοστό 6,5% και 1,4% των ασθενών, αντίστοιχα, στην υποδόρια εβδομαδιαία δόση.

Λιπιδαιμικές παράμετροι

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης, στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη SC-I διάρκειας 6 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, 19% των ασθενών εμφάνισε εμμένουσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη > 6,2 mmol/L (240 mg/dl), με το 9% να εμφανίζει εμμένουσα αύξηση στην LDL στα ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) στην υποδόρια εβδομαδιαία δόση.

σNIA (SC)

Το προφίλ ασφαλείας του υποδόριου τοσιλιζουμάμπη αξιολογήθηκε σε 51 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με σNIA. Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν παρόμοιες σε είδος με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (βλ. παράγραφο σχετικά Ανεπιθύμητες Ενέργειες παραπάνω).

Λοιμώξεις

Το ποσοστό λοιμώξεων σε ασθενείς σNIA που έλαβαν θεραπεία με SC τοσιλιζουμάμπη ήταν συγκρίσιμο με σNIA που έλαβαν θεραπεία με IV τοσιλιζουμάμπη.

Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης

Στην μελέτη SC χρήσης (WA28118), συνολικά το 41,2% (21/51) των ασθενών με σNIA εμφάνισαν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης με τοσιλιζουμάμπη SC. Οι πιο συχνές ISRs ήταν ερύθημα, κνησμός, πόνος και οίδημα στη θέση ένεσης. Η πλειοψηφία των ISRs που αναφέρθηκαν ήταν συμβάντα Βαθμού 1 και όλες οι ISRs που αναφέρθηκαν ήταν μη σοβαρές και κανένας ασθενής δεν έχρηζε απόσυρσης της θεραπείας ή διακοπή της δόσης.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Στην ανοικτής επισήμανσης μελέτη υποδόριας χρήσης 52 εβδομάδων (WA28118), μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 10⁹ / L παρατηρήθηκε στο 23,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοσιλιζουμάμπη. Μειώσεις των αιμοπεταλίων κάτω από 100 × 10³ / μL παρατηρήθηκαν στο 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοσιλιζουμάμπη. Αύξηση σε ΑLT ή AST σε ≥ 3 x ULN εμφανίστηκε σε 9,8% και 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοσιλιζουμάμπη, αντίστοιχα.

Λιπιδικές παράμετροι

Στην ανοιχτής επισήμανσης μελέτη υποδόριας χρήσης 52 εβδομάδων (WA28118), το 23,4% και το 35,4% των ασθενών εμφάνισαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg / dL και της συνολικής τιμής χοληστερόλης σε ≥200 mg / dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης, αντίστοιχα.

πΝΙΑ (SC)

Το προφίλ ασφάλειας της υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη αξιολογήθηκε και σε 52 παιδιατρικούς ασθενείς με πΝΙΑ. Η συνολική έκθεση του ασθενούς στο τοσιλιζουμάμπη σε ολόκληρο τον πληθυσμό έκθεσης με πΝΙΑ ήταν 184,4 ασθενο-έτη για IV χορήγηση και 50,4 ασθενο-έτη για την υποδόρια χορήγηση τοσιλιζουμάμπη. Γενικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με πΝΙΑ ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του τοσιλιζουμάμπη με εξαίρεση τις ISRs (βλ. Πίνακα 1). Οι ασθενείς με πΝΙΑ εμφάνισαν ISRs κατόπιν SC χορήγησης τοσιλιζουμάμπη με μεγαλύτερη συχνότητα σε σύγκριση με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.

Λοιμώξεις

Στη μελέτη της SC χορήγησης του τοσιλιζουμάμπη, το ποσοστό λοίμωξης στους ασθενείς με πΝΙΑ που έλαβαν υποδόριο τοσιλιζουμάμπη ήταν συγκρίσιμο με το ποσοστό των ασθενών με πΝΙΑ που έλαβαν IV τοσιλιζουμάμπη.

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης

Ένα συνολικό ποσοστό 28,8% (15/52) των ασθενών με πΝΙΑ εμφάνισε ISRs κατόπιν υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη. Οι εν λόγω αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε ποσοστό 44% των ασθενών με σωματικό βάρος ≥30 kg σε σχέση με 14,8% των ασθενών με βάρος κάτω των 30 kg. Οι πιο συχνές ISRs ήταν τοπικό ερύθημα, οίδημα, αιμάτωμα, πόνος και κνησμός. Όλες οι ISRs που αναφέρθηκαν

ήταν μη σοβαρά συμβάντα Βαθμού 1 και καμία από τις αντιδράσεις αυτές δεν απαιτούσε την απόσυρση των ασθενών από τη θεραπεία ή τη διακοπή της δόσης.

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε ολόκληρο τον πληθυσμό που εκτέθηκε στο τοσιλιζουμάμπη, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 10⁹/L παρατηρήθηκε στο 15,4% των ασθενών που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη με υποδόρια χορήγηση. Μια αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκε σε ποσοστό 9,6% και 3,8% των ασθενών που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη με υποδόρια χορήγηση, αντίστοιχα. Κανείς από τους ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη με υποδόρια χορήγηση δεν εμφάνισε μείωση στον αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 50 × 10³/ μL.

Λιπιδικές παράμετροι

Στη μελέτη υποδόριας χορήγησης, ποσοστό 14,3% και 12,8% των ασθενών παρουσίασαν αύξηση μετά την έναρξη της μελέτης στην τιμή της χοληστερόλης LDL ≥ 130 mg/dL και στην τιμή ολικής χοληστερόλης ≥ 200 mg/dL σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη θεραπεία της μελέτης, αντίστοιχα.

ΓΚΑ (SC)

Η ασφάλεια του υποδόριου τοσιλιζουμάμπη έχει μελετηθεί σε μία μελέτη Φάσης III (WA28119) με 251 ασθενείς με ΓΚΑ. Η συνολική διάρκεια των ετών ασθενών σε ολόκληρο τον πληθυσμό έκθεσης στο τοσιλιζουμάμπη ήταν 138,5 έτη ασθενών κατά τη 12μηνη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση της μελέτης. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στις ομάδες θεραπείας του τοσιλιζουμάμπη ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του τοσιλιζουμάμπη (βλ. Πίνακα 1).

Λοιμώξεις

Το ποσοστό των συμβάντων λοίμωξης/σοβαρής λοίμωξης ήταν ισοσκελισμένο ανάμεσα στην ομάδα του εβδομαδιαίου τοσιλιζουμάμπη (200,2/9,7 συμβάντα ανά 100 έτη ασθενών) έναντι των ομάδων που έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη σε σταδιακή μείωση για 26 εβδομάδες (156,0/4,2 συμβάντα ανά 100 έτη ασθενών) είτε εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη σε σταδιακή μείωση για 52 εβδομάδες (210,2/12,5 συμβάντα ανά 100 έτη ασθενών).

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης

Στην ομάδα του εβδομαδιαίου υποδόριου τοσιλιζουμάμπη, συνολικά 6% (6/100) των ασθενών ανέφερε ανεπιθύμητη αντίδραση που σημειώθηκε στη θέση της υποδόριας ένεσης. Δεν αναφέρθηκε σοβαρή αντίδραση στη θέση της ένεσης ως σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν ή που να έχρηζε διακοπής της θεραπείας.

Αιματολογικές διαταραχές:

Ουδετερόφιλα

Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 12 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 10⁹/L σημειώθηκε σε 4% των ασθενών στην ομάδα του εβδομαδιαίου υποδόριου τοσιλιζουμάμπη. Αυτό δεν παρατηρήθηκε σε καμία από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη υπό σταδιακή μείωση.

Αιμοπετάλια

Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 12 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, ένας ασθενής (1%, 1/100) στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη εμφάνισε ένα επεισόδιο παροδικής μείωσης του αριθμού των αιμοπεταλίων σε <100 × 10³ / μL χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά συμβάντα. Δεν παρατηρήθηκε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 100 × 10³ / μL σε οποιαδήποτε από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη υπό σταδιακή μείωση.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 12 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ≥3 x ULN σε ποσοστό 3% των ασθενών στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με ποσοστό 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη για 52 εβδομάδεςς και καμία αύξηση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη για 26 εβδομάδες. Παρατηρήθηκε αύξηση στην AST > 3 ULN σε ποσοστό 1% των ασθενών στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη, συγκριτικά με κανένα ασθενή σε οποιαδήποτε από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη.

Λιπαιδιμικές παράμετροι

Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο παρακολούθησης ρουτίνας στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη διάρκειας 12 μηνών του τοσιλιζουμάμπη, 34% των ασθενών εμφάνισε εμμένουσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), με το 15% να εμφανίζει εμμένουσα αύξηση στην LDL στα

≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) στην ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη.

Ενδοφλέβια χρήση

ΡΑ

Η ασφάλεια του τοσιλιζουμάμπη έχει μελετηθεί σε 4 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες II, III, IV και V), 1 ελεγχόμενη με MTX μελέτη (μελέτη Ι) και στις περιόδους επέκτασής τους (βλ. παράγραφο 5.1).

Η διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδος ήταν 6 μήνες σε τέσσερις μελέτες (μελέτες I, III, IV και V) και μέχρι 2 χρόνια σε μία μελέτη (μελέτη ΙΙ). Στις διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες, 774 ασθενείς έλαβαν 4 mg/kg τοσιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με MTX, 1.870 ασθενείς έλαβαν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με MTX ή άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (DMARDs) και 288 ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης περιλαμβάνονται όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τοσιλιζουμάμπη, είτε στην διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδο είτε στην ανοικτής επισήμανσης φάση επέκτασης των μελετών. Από τους 4.009 ασθενείς σε αυτό τον πληθυσμό, 3.577 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες, 3.296 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 1 έτος, 2.806 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 2 έτη και 1.222 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 3 έτη.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Λοιμώξεις

Στις ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας 6 μηνών, το ποσοστό όλων των λοιμώξεων που αναφέρθηκαν με την αγωγή 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη σε συνδυασμό με DMARD ήταν 127 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη σε σύγκριση με 112 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο συν DMARD. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων με τοσιλιζουμάμπη ήταν 108 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης.

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας 6 μηνών, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων με τα

8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη συν DMARD ήταν 5,3 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης συγκριτικά με τα 3,9 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο συν DMARD. Στη μελέτη μονοθεραπείας, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 3,6 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα του τοσιλιζουμάμπη και 1,5 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα της ΜΤΧ.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων (βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών) ήταν 4,7 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη. Στις αναφερθείσες σοβαρές λοιμώξεις, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο κατάληξη, συμπεριλαμβάνονται η ενεργός φυματίωση, η οποία μπορεί να εμφανιστεί με ενδοπνευμονική ή εξωπνευμονική νόσο, οι διηθητικές πνευμονικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της καντιντίασης, ασπεργίλλωσης,

κοκκιδιοειδομυκητίασης και πνευμονίας από πνευμοκύστη jirovecii, η πνευμονία, η κυτταρίτιδα, ο έρπης ζωστήρας, η γαστρεντερίτιδα, η εκκολπωματίτιδα, η σηψαιμία και η βακτηριακή αρθρίτιδα. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ευκαιριακών λοιμώξεων.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Η διαταραγμένη πνευμονική λειτουργία ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων. Έχουν υπάρξει αναφορές μετά από την κυκλοφορία διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης), μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρες εκβάσεις.

Γαστρεντερική διάτρηση

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών διάρκειας 6 μηνών, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,26 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη στη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,28 συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη. Αναφορές για γαστρεντερική διάτρηση με τοσιλιζουμάμπη αναφέρθηκαν κυρίως ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας, στις οποίες συγκαταλέγονται η γενικευμένη πυώδης περιτονίτιδα, η διάτρηση του κάτω γαστρεντερικού σωλήνα, τα συρίγγια και το απόστημα.

Αντιδράσεις Σχετιζόμενες την Έγχυση

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες διάρκειας 6 μηνών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση (επιλεγμένα συμβάντα, τα οποία εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός 24 ωρών από την έγχυση) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 6,9% των ασθενών στην ομάδα που λάμβανε 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη συν DMARD και σε ποσοστό 5,1% των ασθενών της ομάδας που λάμβανε εικονικό φάρμακο συν DMARD. Τα συμβάντα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αφορούσαν κατά κύριο λόγο υπερτασικά επεισόδια. Τα συμβάντα που αναφέρθηκαν εντός 24 ωρών από την ολοκλήρωση της έγχυσης αφορούσαν κεφαλαλγία και δερματικές αντιδράσεις (εξάνθημα, κνίδωση). Αυτά τα συμβάντα δεν ήταν περιοριστικά για τη θεραπεία.

Το ποσοστό των αναφυλακτικών αντιδράσεων (οι οποίες εμφανίστηκαν συνολικά σε 8 από τους 4009 ασθενείς, ποσοστό 0,2%) ήταν αρκετές φορές υψηλότερο με τη δόση των 4 mg/kg, συγκριτικά με τη δόση των 8 mg/kg. Κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με το τοσιλιζουμάμπη αντιδράσεις υπερευαισθησίας, λόγω των οποίων χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία, αναφέρθηκαν συνολικά σε 56 από τους 4009 ασθενείς (1,4%) στους οποίους χορηγήθηκε τοσιλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων και ανοιχτών κλινικών μελετών. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε γενικές γραμμές μεταξύ της δεύτερης και της πέμπτης έγχυσης του τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Θανατηφόρος αναφυλαξία έχει αναφερθεί μετά από την έγκριση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη ενδοφλέβια (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιματολογικές διαταραχές:

Ουδετερόφιλα

Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών εμφανίστηκε μείωση του αριθμού ουδετερόφιλων κάτω από 1 x 10⁹/ L σε ποσοστό 3,4% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη συν DMARD, έναντι ποσοστού <0,1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν DMARD. Οι μισοί περίπου ασθενείς, οι οποίοι ανέπτυξαν ANC < 1 x 10⁹/L παρουσίασαν αυτή τη μείωση εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μειώσεις κάτω από 0,5 x 10⁹/L αναφέρθηκαν στο 0,3% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη συν DMARD. Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με ουδετεροπενία.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων στον αριθμό των ουδετερόφιλων παρέμειναν συμβατές με αυτά που είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.

Αιμοπετάλια

Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων κάτω του 100 x 10³/μL σε ποσοστό 1,7% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg

τοσιλιζουμάμπη συν DMARD, έναντι ποσοστού <1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν DMARD. Αυτές οι μειώσεις σημειώθηκαν χωρίς να συνοδεύονται από αιμορραγικά συμβάντα.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων του αριθμού αιμοπεταλίων παρέμειναν συμβατές με όσα είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.

Έχουν σημειωθεί πολύ σπάνιες αναφορές πανκυτταροπενίας μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών:

Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ALT / AST >3 x ULN σε ποσοστό 2,1% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη έναντι ποσοστού 4,9% των ασθενών που λάμβαναν MTX, και σε ποσοστό 6,5% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη συν DMARD έναντι 1,5% ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν DMARD.

Η προσθήκη δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμάκων (π.χ. MTX) στη μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα αυτών των αυξήσεων. Οι αυξήσεις της ALT/ AST >5 x ULN παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,7% των ασθενών υπό μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και σε 1,4% των ασθενών υπό θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη συν DMARD, η πλειοψηφία των οποίων διέκοψε οριστικά τη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου, η επίπτωση της αύξησης της έμμεσης χολερυθρίνης πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η οποία συνελέγη ως συνήθης εργαστηριακή παράμετρος, είναι 6,2% σε ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη συν DMARD. Το 5,8% του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης > 1 έως 2 x ULN και το 0,4% είχε αύξηση > 2 x ULN.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων της ALT/AST παρέμειναν συμβατές με όσα είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.

Λιπιδαιμικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων δοκιμών διάρκειας 6 μηνών, αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, όπως η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η χοληστερόλη LDL και/ή η χοληστερόλη HDL. Με τη συνήθη εργαστηριακή παρακολούθηση παρατηρήθηκε ότι περίπου το 24% των ασθενών που λάμβανε τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές δοκιμές εμφάνισε εμμένουσες αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη ≥ 6,2 mmol/ L, με το 15% να εμφανίζει εμμένουσα αύξηση στην LDL έως ≥ 4,1 mmol/L. Οι αυξήσεις των λιπιδαιμικών παραμέτρων αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά μέσω αγωγής με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και με τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων στις λιπιδαιμικές παραμέτρους παρέμειναν συμβατές με όσα είχαν παρατηρηθεί στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών.

Κακοήθειες

Τα κλινικά δεδομένα δεν επαρκούν για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης επίπτωσης της κακοήθειας μετά από την έκθεση στο τοσιλιζουμάμπη. Οι αξιολογήσεις της μακροχρόνιας ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη.

Δερματικές αντιδράσεις

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος υπήρξαν σπάνιες αναφορές του συνδρόμου Stevens-Johnson.

Ανοσογονικότητα

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά του τοσιλιζουμάμπη. Ενδέχεται να παρατηρηθεί συσχέτιση ανάμεσα στην ανάπτυξη αντισωμάτων και την κλινική ανταπόκριση ή τα ανεπιθύμητα συμβάντα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της ισορροπίας οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία με τοσιλιζουμάμπη είναι περιορισμένα. Αναφέρθηκε ένα περιστατικά ακούσιας υπερδοσολογίας, στο οποίο ένας ασθενής με πολλαπλό μυέλωμα έλαβε εφάπαξ δόση 40 mg/kg, χορηγηθείσα ενδοφλεβίως. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε υγιείς εθελοντές, οι οποίοι έλαβαν εφάπαξ δόση έως και 28 mg/kg, παρότι παρατηρήθηκε δοσοπεριοριστική ουδετεροπενία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - AVTOZMA 162MG/0.9ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, Κωδικός ATC:

L04AC07.

Το Avtozma είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το τοσιλιζουμάμπη δεσμεύεται ειδικά σε αμφότερους τους διαλυτούς και τους διαμεμβρανικούς υποδοχείς της IL-6 (sIL-6R και mIL-6R). Έχει αποδειχθεί ότι το τοσιλιζουμάμπη αναστέλλει τη διαμεσολαβούμενη από τα sIL-6R και mIL-6R σηματοδότηση. Η IL-6 είναι μια πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη, η οποία παράγεται από διάφορους κυτταρικούς τύπους, περιλαμβανομένων των κυττάρων Τ και Β, των μονοκυττάρων και των ινοβλαστών. Η IL-6 συμμετέχει σε διάφορες φυσιολογικές διεργασίες, όπως είναι η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, η επαγωγή της έκκρισης ανοσοσφαιρίνης, η επαγωγή της σύνθεσης ηπατικών πρωτεϊνών οξείας φάσης και η διέγερση της αιμοποίησης. Η IL-6 έχει εμπλακεί στην παθογένεση νόσων, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών νόσων, της οστεοπόρωσης και της νεοπλασίας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες της ΡΑ με το τοσιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις της CRP, της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ESR), του αμυλοειδούς Α του ορού (SAA) και του ινωδογόνου. Η θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη σχετίστηκε με μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών, γεγονός που συνάδει με την επίδρασή του στις πρωτεΐνες οξείας φάσης. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, μέσω της μείωσης που προκάλεσε το τοσιλιζουμάμπη στις επιδράσεις της IL-6 στην παραγωγή της εψιδίνης για την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, οι μειώσεις στα επίπεδα της CRP εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών εμφανίστηκαν ήδη από την εβδομάδα 2, ενώ διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Στη κλινική μελέτη WA28119 της ΓΚΑ, παρατηρήθηκαν παρόμοιες ταχείες μειώσεις της CRP και του ESR μαζί με μικρές αυξήσεις στη μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό. Σε υγιή άτομα που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη σε δόσεις από 2 έως 28 mg/kg ενδοφλεβίως και 81 έως 162 mg υποδορίως, ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μειώθηκε στο ελάχιστο 2 έως 5 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα επανήλθαν στα αρχικά επίπεδα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδαεπιδεικνύουν συγκρίσιμη (ως προς τα υγιή άτομα) μείωση του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων μετά από τη χορήγηση του τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Υποδόρια χρήση

ΡΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του υποδόρια χορηγηθέντος τοσιλιζουμάμπη στην ανακούφιση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΡΑ και την ακτινογραφική ανταπόκριση αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες πολυκεντρικές μελέτες. Για τη μελέτη Ι (SC-I), οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ηλικία >18 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια ACR και να έχουν τουλάχιστον 4 ευαίσθητες και 4 διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη βιολογικά DMARD ως βασική θεραπεία. Για τη μελέτη ΙΙ (SC-ΙI), οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ηλικία >18 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια ACR και να έχουν τουλάχιστον 8 ευαίσθητες και 6 διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση.

Η αλλαγή από την ενδοφλέβια χορήγηση 8 mg/kg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες στην υποδόρια χορήγηση 162 mg μία φορά κάθε εβδομάδα θα μεταβάλλει την έκθεση στον ασθενή. Η έκταση ποικίλει ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς (αυξάνεται στους ασθενείς μικρού σωματικού βάρους και μειώνεται στους ασθενείς μεγάλου σωματικού βάρους) αλλά η κλινική έκβαση συνάδει με αυτή που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια χορήγηση.

Κλινική ανταπόκριση

Η μελέτη SC-I αξιολόγησε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου ενός ή περισσοτέρων DMARD, όπου το 20% περίπου είχε ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε τουλάχιστον έναν αναστολέα TNF. Στη μελέτη SC-I, 1.262 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στην υποδόρια λήψη 162 mg τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα ή στην ενδοφλέβια λήψη τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με μη βιολογικά DMARD. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η διαφορά στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR20 την εβδομάδα 24.

Τα αποτελέσματα της μελέτης SC-I παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2. Ανταποκρίσεις ACR στη μελέτη SC-I (% ασθενών) στην Εβδομάδα 24

	SC-I^a
	162 mg ΥΔ TCZ κάθε εβδομάδα + DMARD N=558	8 mg/kg ΕΦ TCZ+ DMARD N=537
ACR20 Εβδομάδα 24	69,4%	73,4%
Σταθμισμένη διαφορά (95% ΔΕ)	-4,0 (-9,2, 1,2)
ACR50 Εβδομάδα 24	47,0%	48,6%
Σταθμισμένη διαφορά (95% ΔΕ)	-1,8 (-7,5, 4,0)
ACR70 Εβδομάδα 24	24,0%	27,9%
Σταθμισμένη διαφορά (95% ΔΕ)	-3,8 (-9,0, 1,3)

TCZ = τοσιλιζουμάμπη

a = Πληθυσμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο

Οι ασθενείς στη μελέτη SC-I είχαν μέση βαθμολογία ενεργότητας της νόσου (DAS28) κατά την αρχική εκτίμηση 6,6 και 6,7 στα σκέλη της υποδόριας και της ενδοφλέβιας χορήγησης, αντίστοιχα. Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση κατά 3,5 στη βαθμολογία DAS28 από την αρχική εκτίμηση (μέση βελτίωση) σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας, και συγκρίσιμο ποσοστό ασθενών είχε επιτύχει κλινική ύφεση κατά DAS28 (DAS28 < 2,6) στα σκέλη υποδόριας (38,4%) και ενδοφλέβιας (36,9%) χορήγησης.

Ακτινογραφική aνταπόκριση

Η ακτινογραφική ανταπόκριση του υποδόρια χορηγηθέντος τοσιλιζουμάμπη εκτιμήθηκε σε μία διπλά τυφλή ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με ενεργό ΡΑ (SC-II). Η μελέτη SC-ΙI αξιολόγησε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου ενός ή περισσοτέρων DMARD, όπου το 20% περίπου είχε ιστορικό ανεπαρκούς ανταπόκρισης σε τουλάχιστον έναν αναστολέα TNF. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ηλικία >18 ετών, με ενεργό ΡΑ διαγνωσμένη σύμφωνα με τα κριτήρια ACR και να έχουν τουλάχιστον 8 ευαίσθητες και 6 διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση. Στη μελέτη SC-IΙ, 656 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στην υποδόρια λήψη 162 mg τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα ή σε εικονικό φάρμακο, σε συνδυασμό με μη βιολογικό(ά) DMARD.

Στη μελέτη SC-II, η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων εκτιμήθηκε ακτινογραφικά και εκφράστηκε ως μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στη τροποποιημένη κατά van der Heijde μέση συνολική βαθμολογία Sharp (mTSS). Στην εβδομάδα 24, εμφανίστηκε αναστολή της δομικής βλάβης με σημαντικά λιγότερη ακτινολογική εξέλιξη στους ασθενείς που έλαβαν υποδόρια τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (μέση βαθμολογία mTSS 0,62 έναντι 1,23, p=0,0149 (van Elteren). Τα αποτελέσματα αυτά είναι συνεπή με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο τοσιλιζουμάμπη.

Στη μελέτη SC-II, στην εβδομάδα 24 υπήρξε ACR20 60,9%, ACR50 39,8% και ACR70 19,7% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα έναντι ACR20 31,5%, ACR50 12,3% και ACR70 5,0% για το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία DAS28 κατά την αρχική εκτίμηση 6,7 στο σκέλος της υποδόριας χορήγησης και 6,6 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη βαθμολογία DAS28 από την αρχική εκτίμηση κατά 3,1 στο σκέλος της υποδόριας χορήγησης και κατά 1,7 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ενώ βαθμολογία < 2,6 στην κλίμακα DAS28, παρατηρήθηκε 32,0% για το σκέλος υποδόριας χορήγησης και 4,0% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής-

Στη μελέτη SC-I, η μέση μείωση στη βαθμολογία HAQ-DI από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 24 ήταν 0,6 σε αμφότερα τα σκέλη υποδόριας και ενδοφλέβιας χορήγησης. Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινικά σχετική βελτίωση στη βαθμολογία HAQ-DI στην εβδομάδα 24 (μεταβολή από την έναρξη της μελέτης ≥0,3 μονάδες) ήταν επίσης συγκρίσιμο για τα σκέλη της υποδόριας (65,2%) έναντι της ενδοφλέβιας (67,4%) χορήγησης, με σταθμισμένη διαφορά στα ποσοστά - 2,3% (95% ΔΕ - 8,1, 3,4). Όσον αφορά το ερωτηματολόγιο SF-36, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 24 στη βαθμολογία της διανοητικής συνιστώσας ήταν 6,22 για το σκέλος της υποδόριας χορήγησης και 6,54 για το σκέλος της ενδοφλέβιας χορήγησης, ενώ για τη σωματική συνιστώσα η βαθμολογία ήταν επίσης παρόμοια με 9,49 για το σκέλος της υποδόριας χορήγησης και 9,65 για το σκέλος της ενδοφλέβιας χορήγησης.

Στη μελέτη SC-II, η μέση μείωση στη βαθμολογία HAQ-DI από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τους ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα (0,4) έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,3). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινικά σχετική βελτίωση στη βαθμολογία HAQ-DI στην εβδομάδα 24 (μεταβολή από την αρχική εκτίμηση ≥0,3 μονάδες) ήταν υψηλότερο για το σκεύασμα υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα (58%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (46,8%). Η βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο SF-36 (μέση μεταβολή στις βαθμολογίες της διανοητικής και σωματικής συνιστώσας) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη (6,5 και 5,3) έναντι του εικονικού φαρμάκου (3,8 και 2,9).

Υποδόρια χρήση

σΝΙΑ (SC)

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μια ανοικτής επισήμανσης πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 52 εβδομάσων για τη φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική και για την ασφάλεια (WA28118) διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με σΝΙΑ,

ηλικίας 1 έως 17 ετών, για τον προσδιορισμό της κατάλληλης υποδόριας δόσης του τοσιλιζουμάμπη που πέτυχε συγκρίσιμο προφίλ φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και ασφαλείας σε σχέση με το ενδοφλέβιο σχήμα.

Οι ασθενείς που κρίθηκαν κατάλληλοι, έλαβαν τοσιλιζουμάμπη σε δοσολογία σύμφωνη με το σωματικό βάρος (BW), με τους ασθενείς βάρους ≥ 30 kg (n = 26) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα (QW) και τους ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg (n = 25) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοσιλιζουμάμπη κάθε 10 ημέρες (Q10D, n = 8) ή κάθε 2 εβδομάδες (Q2W, n

= 17) για 52 εβδομάδες. Από αυτούς τους 51 ασθενείς, οι 26 (51%) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στο τοσιλιζουμάμπη και οι 25 (49%) λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη IV και άλλαξαν σε τοσιλιζουμάμπη SC κατά την έναρξη της μελέτης.

Τα διερευνητικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα έδειξαν ότι το τοσιλιζουμάμπη SC βελτίωσε όλες τις διερευνητικές παραμέτρους αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της Βαθμολογίας Ενεργότητας της Νεανικής Αρθρίτιδας (JADAS)-71, στους ασθενείς που λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη για πρώτη φορά και διατήρησε όλες τις διερευνητικές παραμέτρους αποτελεσματικότητας στους ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με ενδοφλέβιο στη θεραπεία με υποδόριο τοσιλιζουμάμπη καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης για ασθενείς και στις δύο ομάδες σωματικού βάρους (κάτω των 30 kg και ≥ 30 kg).

Υποδόρια χρήση

πΝΙΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μια πολυκεντρική μελέτη, ανοικτής επισήμανσης, για τη φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική και για την ασφάλεια, διάρκειας 52 εβδομάδων που διεξήχθη σε παιδιατρικούς ασθενείς με πΝΙΑ, ηλικίας 1 έως 17 ετών για τον καθορισμό της κατάλληλης υποδόριας δόσης του τοσιλιζουμάμπη, πέτυχε συγκρίσιμα προφίλ φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και ασφαλείας σε σύγκριση με το IV σχήμα.

Οι ασθενείς που κρίθηκαν κατάλληλοι έλαβαν τοσιλιζουμάμπη σε δόση ανάλογη του σωματικού τους βάρους (BW), με τους ασθενείς βάρους ≥ 30 kg (n = 25) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοσιλιζουμάμπη κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) και τους ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg (n = 27) να λαμβάνουν δόση 162 mg τοσιλιζουμάμπη κάθε 3 εβδομάδες (Q3W) για 52 εβδομάδες. Από τους εν λόγω 52 ασθενείς, οι 37 (71%) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι στο τοσιλιζουμάμπη και οι 15 (29%) λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη IV και άλλαξαν σε τοσιλιζουμάμπη SC κατά την έναρξη της μελέτης.

Τα σχήματα της υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη των 162 mg Q3W για ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg και των 162 mg Q2W για ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg αντίστοιχα, παρέχουν φαρμακοκινητική έκθεση και φαρμακοδυναμικές αποκρίσεις για την υποστήριξη εκβάσεων αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, παρόμοιων με εκείνες που επιτεύχθηκαν μέσω των εγκεκριμένων σχημάτων του τοσιλιζουμάμπη IV για ασθενείς με πΝΙΑ.

Τα διερευνητικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα, έδειξαν ότι το τοσιλιζουμάμπη SC βελτίωσε τη διάμεση Βαθμολογία Ενεργότητας της Νεανικής Αρθρίτιδας (JADAS)-71 στους πρωτοθεραπευόμενους με τοσιλιζουμάμπη ασθενείς και διατήρησε τη διάμεση JADAS-71 στους ασθενείς που μετέβησαν από τη θεραπεία με ενδοφλέβιο στη θεραπεία με υποδόριο τοσιλιζουμάμπη καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης για ασθενείς και στις δύο ομάδες σωματικού βάρους (κάτω των 30 kg και ≥ 30 kg).

Υποδόρια χρήση

ΓΚΑ (SC)

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η μελέτη WA28119 ήταν μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ανωτερότητας φάσης ΙΙΙ, η οποία πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα.

Διακόσιοι πενήντα ένας (251) ασθενείς με πρωτοεμφανιζόμενη ή υποτροπιάζουσα γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα εντάχθηκαν και συμπεριελήφθησαν σε ένα από τα τέσσερα σκέλη θεραπείας. Η μελέτη αποτελούνταν από τυφλοποιημένη περίοδο διάρκειας 52 εβδομάδων (Μέρος 1), η οποία ακολουθήθηκε από μία περίοδο ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 104 εβδομάδων (Μέρος 2). Ο σκοπός του Μέρους 2 ήταν να περιγραφεί η μακροχρόνια ασφάλεια και η διατήρηση της αποτελεσματικότητας μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη, να διερευνηθεί το ποσοστό των υποτροπών και η ανάγκη για θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη πέρα από τις 52 εβδομάδες, και να προκύψουν δεδομένα αναφορικά με την πιθανή μακροπρόθεσμη επίδραση του τοσιλιζουμάμπη στη μείωση των στεροειδών.

Συγκρίθηκαν δύο υποδόριες δόσεις τοσιλιζουμάμπη (162 mg κάθε εβδομάδα και 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα) με δύο διαφορετικές ομάδες ελέγχου εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιημένες σε αναλογία 2:1:1:1.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία υποβάθρου με γλυκοκορτικοειδή (πρεδνιζόνη). Αμφότερες οι ομάδες που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και μία από τις ομάδες που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ακολούθησαν ένα προκαθορισμένο σχήμα σταδιακής μείωσης της πρεδνιζόνης διάρκειας 26 εβδομάδων, ενώ η δεύτερη ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ακολούθησε ένα προκαθορισμένο σχήμα σταδιακής μείωσης της πρεδνιζόνης διάρκειας 52 εβδομάδων, το οποίο είχε σχεδιαστεί ώστε να συνάδει περισσότερο με την καθιερωμένη πρακτική.

Η διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διαλογή και πριν την έναρξη του τοσιλιζουμάμπη (ή του εικονικού φαρμάκου) ήταν παρόμοια σε όλες τις 4 ομάδες θεραπείας (βλέπε Πίνακα 3).

Πίνακας 3 Διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια της διαλογής στη Μελέτη WA28119

	Εικονικό φάρμακο +26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=50	Εικονικό φάρμακο +52 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=51	Τocilizumab 162 mg ΥΔ κάθε εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=100	Τocilizumab 162 mg ΥΔ κάθε δεύτερη εβδομάδα+ 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=49
Διάρκεια (ημέρες)
Μέσος (SD)	35,7 (11,5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Διάμεσος	42,0	41,0	41,0	42,0
Min - Max	6 - 63	12 - 82	1 - 87	9 - 87

Ικανοποιήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, το οποίο εκτιμήθηκε βάσει του ποσοστού των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση χωρίς λήψη στεροειδών κατά την εβδομάδα 52 με το τοσιλιζουμάμπη συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης συγκριτικά με εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (Πίνακας 4).

Ικανοποιήθηκε, επίσης, το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, το οποίο βασίστηκε επίσης στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση κατά την εβδομάδα 52, όπου συγκρίθηκε το τοσιλιζουμάμπη συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης με το εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (Πίνακας 4).

Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική ανώτερη επίδραση της θεραπείας υπέρ του τοσιλιζουμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου στην επίτευξη παρατεταμένης ύφεσης χωρίς χρήση στεροειδών κατά την εβδομάδα 52 με το τοσιλιζουμάμπη συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και με το εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης.

Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση κατά την εβδομάδα 52, παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Η εκτίμηση του χρόνου έως την πρώτη υποτροπή της ΓΚΑ έδειξε σημαντικά μικρότερο κίνδυνο υποτροπής για την ομάδα της εβδομαδιαίας υποδόριας χορήγησης τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και του εικονικού φαρμάκου συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και για την ομάδα του υποδόριου τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (όταν συγκρίνεται σε επίπεδο σημαντικότητας 0,01). Η εβδομαδιαία υποδόρια δόση του τοσιλιζουμάμπη έδειξε επίσης κλινικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο υποτροπών συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης σε ασθενείς που εισήλθαν στη μελέτη με υποτροπιάζουσα ΓΚΑ, καθώς και σε αυτούς με νέα έναρξη νόσου (Πίνακας 4).

Αθροιστική δόση γλυκοκορτικοειδών

Η αθροιστική δόση πρεδνιζόνης στην εβδομάδα 52 ήταν σημαντικά μικρότερη στις δύο δοσολογικές ομάδες του τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με τις δύο ομάδες του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 4). Σε μία ξεχωριστή ανάλυση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία διάσωσης με πρεδνιζόνη για την αντιμετώπιση της υποτροπής της ΓΚΑ κατά τη διάρκεια των πρώτων 52 εβδομάδων, η αθροιστική δόση πρεδνιζόνης ποικίλε σημαντικά. Οι διάμεσες δόσεις για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης στις ομάδες του τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα ήταν 3.129,75 mg και 3.847 mg, αντίστοιχα. Αμφότερες ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε σχέση με τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταδιακά μειούμενη πρεδνιζόνη για 26 εβδομάδες και 52 εβδομάδες, 4.023,5 mg και 5.389,5 mg αντίστοιχα.

Πίνακας 4. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη WA28119

	Εικονικό φάρμακο+ 26εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=50	Εικονικό φάρμακο + 52εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=51	Τοσιλιζουμάμ πη 162 mg ΥΔ κάθε εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=100	Τοσιλιζουμάμ πη 162 mg ΥΔ κάθε δεύτερη εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=49
Κύριο καταληκτικό σημείο
****Παρατεταμένη ύφεση (ομάδες τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου +26)
Ανταποκριθέντες στην Εβδομάδα 52, n (%)	7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
Μη προσαρμοσμένη διαφορά στα ποσοστά	N/A	N/A	42%*	39,06%*
(99,5% ΔΕ)			(18,00, 66,00)	(12,46, 65,66)
Κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο
Παρατεταμένη ύφεση (ομάδες τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου +52)
Ανταποκριθέντες στην Εβδομάδα 52, n (%)	7 (14%)	9 (17,6%)	56 (56%)	26 (53,1%)
Μη προσαρμοσμένη διαφορά στα ποσοστά	N/A	N/A	38,35%*	35,41%**
(99,5% ΔΕ)			(17,89, 58,81)	(10,41, 60,41)

	Εικονικό φάρμακο+ 26εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=50	Εικονικό φάρμακο + 52εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=51	Τοσιλιζουμάμ πη 162 mg ΥΔ κάθε εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=100	Τοσιλιζουμάμ πη 162 mg ΥΔ κάθε δεύτερη εβδομάδα + 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης πρεδνιζόνης N=49
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ¹ (ομάδες	N/A	N/A	0.23*	0,28**
τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου+26)			(0,11, 0,46)	(0,12, 0,66)
HR (99% ΔΕ)
Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ ¹ (ομάδες	N/A	N/A	0,39**	0,48
τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου +52)			(0,18, 0,82)	(0,20, 1,16)
HR (99% ΔΕ)
Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ ¹	N/A	N/A	0,23***	0,42
(Υποτροπιάζοντες ασθενείς: ομάδες			(0,09, 0,61)	(0,14, 1,28)
τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου +26)
HR (99% ΔΕ)	N/A	N/A	0,36	0,67
Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ ¹			(0,13, 1,00)	(0,21, 2,10)
(Υποτροπιάζοντες ασθενείς: ομάδες
τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου + 52)	N/A	N/A	0,25***	0,20***
HR (99% ΔΕ)			(0,09, 0,70)	(0,05, 0,76)
Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ ¹ (Ασθενείς
νέας έναρξης: ομάδες τοσιλιζουμάμπη έναντι	N/A	N/A	0,44	0,35
εικονικού φαρμάκου +26) HR (99% ΔΕ)			(0,14, 1,32)	(0,09, 1,42)
Χρόνος έως την πρώτη υποτροπή ΓΚΑ ¹ (Ασθενείς
νέας έναρξης: ομάδες τοσιλιζουμάμπη έναντι
εικονικού φαρμάκου + 52) HR (99% ΔΕ)
Αθροιστική δόση γλυκοκορτικοειδών (mg) διάμεση στην Εβδομάδα 52 (ομάδες τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου+26²)διάμεση στην Εβδομάδα 52 (ομάδες τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου+52²)	3.296,00N/A	N/A 3.817,50	1.862,001.862,00	1.862,001.862,00
Διερευνητικό καταληκτικό σημείο
Ετήσιο ποσοστό υποτροπών, Εβδομάδα 52^§
Μέσος όρος (SD)	1,74	1,30	0,41	0,67
	(2,18)	(1,84)	(0,78)	(1,10)

* p<0,0001

** p<0,005 (όριο σημαντικότητας για κύριους και κύριους δευτερεύοντες ελέγχους ανωτερότητας)

***Περιγραφική τιμή p <0,005

**** Υποτροπή: επανεμφάνιση σημείων ή συμπτωμάτων ΓΚΑ και / ή ESR ≥ 30 mm / h - Αύξηση της απαιτούμενης δόσης πρεδνιζόνης

Ύφεση: απουσία υποτροπής και ομαλοποίηση της CRP

Παρατεταμένη ύφεση: ύφεση από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 52. Οι ασθενείς πρέπει να τηρούν την προκαθορισμένη βάσει πρωτοκόλλου σταδιακή μείωση της δόση πρεδνιζόνης

1 ανάλυση του χρόνου (σε ημέρες) ανάμεσα στη κλινική ύφεση και την πρώτη υποτροπή της νόσου

2 οι τιμές p καθορίζονται χρησιμοποιώντας ανάλυση Van Elteren για μη παραμετρικά δεδομένα

§ δεν έχει πραγματοποιηθεί στατιστική ανάλυση

N/A= Δεν εφαρμόζεται

HR = Λόγος κινδύνου

ΔΕ = Διάστημα εμπιστοσύνης

Αποτελέσματα ποιότητας ζωής

Στη μελέτη WA28119, τα αποτελέσματα στο ερωτηματολόγιο SF-36 διακρίνονταν στη συνοπτική βαθμολογία της σωματικής συνιστώσας και στη συνοπτική βαθμολογία της νοητικής συνιστώσας (PCS και MCS, αντίστοιχα). Η μέση μεταβολή στη PCS από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 52 ήταν υψηλότερη (δείχνοντας μεγαλύτερη βελτίωση) στις δοσολογικές ομάδες του τοσιλιζουμάμπη

κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα [4,10, 2,76, αντίστοιχα] σε σχέση με τις δύο ομάδες του εικονικού φαρμάκου [εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες: -0,28, εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες: -1,49], αν και μόνο η σύγκριση ανάμεσα στην ομάδα του τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης (5,59, 99% ΔΕ: 8,6, 10,32) έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά (p=0,0024). Για τη MCS, η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 σε αμφότερες τις ομάδες του τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα [7,28, 6,12, αντίστοιχα] ήταν υψηλότερη σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν συν 52 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης [2,84] (αν και οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές [p=0,0252 για κάθε εβδομάδα, p=0,1468 για κάθε δεύτερη εβδομάδα]) και παρόμοια με το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης [6,67].

Η γενική εκτίμηση του ασθενούς για την ενεργότητα της νόσου αξιολογήθηκε σε οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) 0-100 mm. Η μέση μεταβολή στη γενική VAS του ασθενούς από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 ήταν χαμηλότερη (δείχνοντας μεγαλύτερη βελτίωση) στις δοσολογικές ομάδες του τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα και κάθε δεύτερη εβδομάδα [-19,0, -25,3, αντίστοιχα] σε σχέση με τις δύο ομάδες του εικονικού φαρμάκου [εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες -3,4, εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες -7,2], αν και μόνο η ομάδα του τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα συν 26 εβδομάδες σταδιακά μειούμενης πρεδνιζόνης έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες σταδιακής μείωσης p=0,0059, και εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες σταδιακής μείωσης, p=0,0081].

Οι βαθμολογίες του ερωτηματολογίου FACIT-Fatigue για τη μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 υπολογίστηκαν για όλες τις ομάδες. Οι μέσες [SD] μεταβολές στη βαθμολογία είχαν ως εξής: τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 5,61 [10,115], τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 1,81 [8,836], εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες 0,26 [10,702], και

εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες -1,63 [6,753].

Η μεταβολή στις βαθμολογίες του ερωτηματολογίου EQ5D από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 52 ήταν για το τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 0,10 [0,198], για το τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα συν 26 εβδομάδες 0,05 [0,215], για το εικονικό φάρμακο συν 26 εβδομάδες 0,07 [0,293], και για το εικονικό φάρμακο συν 52 εβδομάδες -0,02 [0,159].

Οι μεγαλύτερες βαθμολογίες σηματοδοτούν βελτίωση σε αμφότερα τα ερωτηματολόγια FACIT-Fatigue και EQ5D.

Ενδοφλέβια χρήση

ΡΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του τοσιλιζουμάμπη στην ανακούφιση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΡΑ αξιολογήθηκε σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες. Στις μελέτες I-V συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών, με ενεργό ΡΑ, η οποία διαγνώστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR) και οι οποίοι είχαν τουλάχιστον οκτώ ευαίσθητες και έξι διογκωμένες αρθρώσεις κατά την αρχική εκτίμηση.

Στη Μελέτη Ι, το τοσιλιζουμάμπη χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Στις Μελέτες ΙΙ, ΙΙΙ και V, το τοσιλιζουμάμπη χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με MTX έναντι εικονικού φαρμάκου και MTX. Στη Μελέτη ΙV, το τοσιλιζουμάμπη χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε συνδυασμό με άλλα DMARD έναντι εικονικού φαρμάκου και άλλων DMARD. Το κύριο καταληκτικό σημείο καθεμίας εκ των πέντε μελετών ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 στην εβδομάδα 24.

Στη Μελέτη Ι αξιολογήθηκαν 673 ασθενείς, οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία με MTX κατά το διάστημα των έξι μηνών πριν από την τυχαιοποίηση και οι οποίοι δεν είχαν διακόψει προηγούμενη αγωγή με MTX ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικών τοξικών επιδράσεων ή έλλειψης ανταπόκρισης. Η πλειοψηφία (67%) των ασθενών δεν είχε λάβει ποτέ MTX.- Χορηγούνταν δόσεις 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Η ομάδα σύγκρισης λάμβανε

εβδομαδιαίως MTX (τιτλοποίηση της δόσης από 7,5 έως 20 mg το μέγιστο εβδομαδιαίως για περίοδο οκτώ εβδομάδων).

Στη Μελέτη ΙΙ, μία διετή μελέτη με προγραμματισμένες αναλύσεις στην εβδομάδα 24, την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104, αξιολογήθηκαν 1.196 ασθενείς με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη ΜTX. Χορηγήθηκαν δόσεις 4 ή 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη ή εικονικού φαρμάκου κάθε τέσσερις εβδομάδες ως τυφλοποιημένη θεραπεία για 52 εβδομάδες σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με MTX (10 mg έως 25 mg ανά εβδομάδα). Μετά από την εβδομάδα 52, όλοι οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg. Από τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο + ΜTX, 86% έλαβε ανοικτής επισήμανσης τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg κατά το έτος 2. Το κύριο καταληκτικό σημείο στην εβδομάδα 24 ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20. Κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104 τα συγκύρια καταληκτικά σημεία ήταν η πρόληψη της βλάβης των αρθρώσεων και η βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας.

Στη Μελέτη ΙΙΙ αξιολογήθηκαν 623 ασθενείς,οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη MTX. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις τοσιλιζουμάμπη 4 ή 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με MTX (10 mg έως 25 mg ανά εβδομάδα).

Στη Μελέτη ΙV αξιολογήθηκαν 1.220 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική τους θεραπεία, η οποία περιλάμβανε ένα ή περισσότερα DMARD. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με DMARD.

Στη Μελέτη V αξιολογήθηκαν 499 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή σε μία ή περισσότερες θεραπείες με ανταγωνιστές TNF. Η θεραπεία με ανταγωνιστές TNF διακόπηκε πριν από την τυχαιοποίηση. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις τοσιλιζουμάμπη 4 ή 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή με MTX (10 mg έως 25 mg ανά εβδομάδα).

Κλινική ανταπόκριση

Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20, 50, 70 στους 6 μήνες σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 5). Στη Μελέτη Ι, καταδείχθηκε η ανωτερότητα του τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg έναντι του δραστικού φαρμάκου σύγκρισης, της MTX.

Η επίδραση της θεραπείας ήταν παρόμοια στους ασθενείς ανεξάρτητα από την κατάσταση του ρευματοειδούς παράγοντα, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τον αριθμό των προηγούμενων θεραπειών ή την κατάσταση της νόσου. Ο χρόνος έως την έναρξη της εμφάνισης της ανταπόκρισης ήταν σύντομος (ήδη από την εβδομάδα 2) και το μέγεθος της ανταπόκρισης συνέχισε να βελτιώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνεχιζόμενες διαρκείς ανταποκρίσεις για περισσότερα από 3 έτη παρατηρήθηκαν στις εν εξελίξει ανοιχτής επισήμανσης μελέτες επέκτασης I-V.

Σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg, σημαντικές βελτιώσεις σημειώθηκαν σε όλες τις ατομικές συνιστώσες της ανταπόκρισης ACR συμπεριλαμβανομένων των εξής: αριθμός ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, γενική εκτίμηση ασθενούς και ιατρού, βαθμολογία στον δείκτη αναπηρίας, εκτίμηση του πόνου και CRP συγκριτικά με τους ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν εικονικό φάρμακο συν MTX ή άλλα DMARD σε άλλες μελέτες.

Οι ασθενείς στις μελέτες I – V είχαν μέση βαθμολογία ενεργότητας της νόσου (DAS28) 6,5–6,8 κατά την αρχική εκτίμηση. Σημαντική μείωση από την αρχική εκτίμηση στη βαθμολογία DAS28 (μέση βελτίωση) 3,1–3,4 παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς του ελέγχου (1,3-2,1). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε κλινική ύφεση στην κλίμακα DAS28 (DAS28 < 2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη (28–34%) συγκριτικά με 1–12% των ασθενών της ομάδας ελέγχου στις 24 εβδομάδες. Στη μελέτη ΙΙ, το 65% των ασθενών πέτυχε βαθμολογία στην κλίμακα DAS28 < 2,6 την εβδομάδα 104 συγκριτικά με το 48% στις 52 εβδομάδες και το 33% των ασθενών στην εβδομάδα 24.

Σε μία συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών II, III και IV, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR 20, 50 και 70 ήταν σημαντικά υψηλότερο (59% έναντι 50%, 37% έναντι 27%, 18% έναντι 11% αντίστοιχα) στην ομάδα που έλαβε τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg συν DMARD έναντι της ομάδας που έλαβε τοσιλιζουμάμπη 4 mg/kg συν DMARD (p<0,03). Αντίστοιχα, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ύφεση στην κλίμακα DAS28 (DAS28 < 2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο (31% έναντι 16% αντίστοιχα) στους ασθενείς που έλαβε τοσιλιζουμάμπη 8mg/kg συν DMARD σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβε τοσιλιζουμάμπη 4 mg/kg συν DMARD (p<0,0001).

Πίνακας 5. Ανταποκρίσεις ACR σε ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο / MTX / DMARD (% ασθενών)

	Μελέτη IAMBITION		Μελέτη IILITHE		Μελέτη IIIOPTION		Μελέτη IVTOWARD		Μελέτη VRADIATE
Εβδο μάδα	TCZ8 mg/kg	MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ DMARD	PBO + DMARD	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX
	N = 286	N = 284	N = 398	N = 393	N = 205	N = 204	N = 803	N = 413	N = 170	N = 158
ACR 20
24	70%***	52%	56%***	27%	59%***	26%	61%***	24%	50%***	10%
52			56%***	25%
ACR 50
24	44%**	33%	32%***	10%	44%***	11%	38%***	9%	29%***	4%
52			36%***	10%
ACR 70
24	28%**	15%	13%***	2%	22%***	2%	21%***	3%	12%**	1%
52			20%***	4%

TCZ - Τοσιλιζουμάμπη

MTX - Μεθοτρεξάτη

PBO - Εικονικό φάρμακο

DMARD - Τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο

** - p< 0,01, TCZ έναντι PBO + MTX/DMARD

*** - p< 0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX/DMARD

Σημαντική κλινική ανταπόκριση

Μετά από 2 έτη θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη συν ΜΤΧ, το 14% των ασθενών πέτυχε σημαντική κλινική ανταπόκριση (συντήρηση της ανταπόκρισης ACR70 για 24 εβδομάδες ή περισσότερο).

Ακτινογραφική aνταπόκριση

Στη Μελέτη ΙΙ, σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη MTX, η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων εκτιμήθηκε ακτινογραφικά και εκφράστηκε ως μεταβολή στην τροποποιημένη συνολική βαθμολογία κατά Sharp και στις επιμέρους παραμέτρους αυτής, δηλ. τη βαθμολογία των διαβρώσεων και της στένωσης του μεσαρθρίου διαστήματος. Η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων καταδείχθηκε με σημαντικά μειωμένη ακτινογραφική εξέλιξη στους ασθενείς που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 6).

Στην ανοικτής επισήμανσης επέκταση της Μελέτης ΙΙ, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με τοσιλιζουμάμπη και MTX διατηρήθηκε στο δεύτερο έτος της θεραπείας. Η μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 104 στη συνολική βαθμολογία κατά Sharp-Genant ήταν σημαντικά μειωμένη για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg συν MTX (p<0,0001) συγκριτικά με τους ασθενείς, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο συν MTX.

Πίνακας 6. Ακτινογραφικές μέσες μεταβολές σε διάστημα 52 εβδομάδων στη Μελέτη ΙΙ

	PBO + MTX(+ TCZ από την εβδομάδα 24)N = 393	TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Συνολική βαθμολογία κατά Sharp-Genant	1,13	0,29*
Βαθμολογία διαβρώσεων	0,71	0,17*
Βαθμολογία στένωσης μεσαρθρίου διαστήματος	0,42	0.12**

PBO - Εικονικό φάρμακο

MTX - Μεθοτρεξάτη

TCZ - Τοσιλιζουμάμπη

JSN - Στένωση μεσαρθρίου διαστήματος

* - p≤ 0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX

** - p< 0,005, TCZ έναντι PBO + MTX

Μετά από 1 έτος θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη συν ΜΤΧ, το 85% των ασθενών (n=348) δεν εμφάνισε εξέλιξη της δομικής βλάβης των αρθρώσεων, όπως ορίζεται από τη μηδενική μεταβολή ή μικρότερη στη συνολική βαθμολογία κατά Sharp, συγκριτικά με το 67% ασθενών που έλαβε εικονικό φάρμακο συν MTX (n=290) (p ≤ 0.001). Αυτό παράμεινε σταθερό μετά από 2 έτη θεραπείας (83%, n=353). Το ενενήντα τρία επί τοις εκατό (93%, n=271) των ασθενών δεν εμφάνισε εξέλιξη μεταξύ της εβδομάδας 52 και της εβδομάδας 104.

Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής-

Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τοσιλιζουμάμπη ανέφεραν βελτίωση σε όλα τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από ασθενείς (HAQ-DI), ερωτηματολόγιο Short Form-36 και ερωτηματολόγιο λειτουργικής εκτίμησης της θεραπείας χρόνιας νόσου. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες του ερωτηματολογίου HAQ-DI σε ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με DMARD. Κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοικτής επισήμανσης της Μελέτης ΙΙ, η βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας διατηρήθηκε για έως και 2 έτη. Κατά την Εβδομάδα 52, η μέση μεταβολή στον δείκτη HAQ-DI ήταν -0,58 στην ομάδα τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg συν MTX συγκριτικά με -0,39 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου συν MTX. Η μέση μεταβολή στον δείκτη HAQ-DI διατηρήθηκε στην Εβδομάδα 104 στην ομάδα τοσιλιζουμάμπη 8 mg/kg συν MTX(-0,61).

Επίπεδα αιμοσφαιρίνης

Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης παρατηρήθηκαν με το τοσιλιζουμάμπη συγκριτικά με τα DMARD (p< 0,0001) στην εβδομάδα 24. Τα μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν έως την εβδομάδα 2 και παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους τιμών έως την εβδομάδα 24.

Τοσιλιζουμάμπη έναντι αδαλιμουμάμπη σε συνθήκες μονοθεραπείας

H μελέτη VI (WA19924), μία διπλά τυφλή μελέτη 24 εβδομάδων, η οποία συνέκρινε τη μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη με τη μονοθεραπεία με αδαλιμουμάμπη, αξιολόγησε 326 ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι δεν ήταν ανθεκτικοί στη ΜΤΧ ή στους οποίους η συνέχιση της θεραπείας με ΜΤΧ θεωρήθηκε ακατάλληλη (συμπεριλαμβανομένων εκείνων, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς στη ΜΤΧ). Οι ασθενείς στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη έλαβαν ενδοφλέβια (IV) έγχυση τοσιλιζουμάμπη (8 mg/kg) κάθε 4 εβδομάδες (q4w) και υποδόρια (SC) ένεση εικονικού φαρμάκου κάθε 2 εβδομάδες (q2w). Οι ασθενείς στο σκέλος του αδαλιμουμάμπη έλαβαν μία SC ένεση αδαλιμουμάμπη (40 mg) κάθε 2 εβδομάδες (q2w) συν IV έγχυση εικονικού φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες (q4w).

Στατιστικά σημαντική ανώτερη θεραπευτική επίδραση παρατηρήθηκε υπέρ του τοσιλιζουμάμπη έναντι του αδαλιμουμάμπη ως προς τον έλεγχο της ενεργότητας της νόσου από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 24 για το κύριο καταληκτικό σημείο της μεταβολής στην κλίμακα DAS28 και για όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη VI (WA19924)

	ADA + Εικονικό φάρμακο (ΕΦ) N = 162	TCZ + Εικονικό φάρμακο (ΥΔ) N = 163	Τιμή p (a)
Κύριο καταληκτικό σημείο – Μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην εβδομάδα 24
DAS28 (προσαρμοσμένος μέσοςόρος)	-1,8	-3,3
Διαφορά στον προσαρμοσμένομέσο όρο (95% ΔΕ)	-1,5 (-1,8, -1,1)		<0.0001
SΔευτερεύοντα καταληκτικά σημεία – Ποσοστό ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην Εβδομάδα 24(β)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0.0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0.0001
Ανταπόκριση ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0.0038
Ανταπόκριση ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Ανταπόκριση ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

a Η τιμή p είναι προσαρμοσμένη για την περιοχή και τη διάρκεια της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ), για όλα τα καταληκτικά σημεία, και επιπλέον για την τιμή αναφοράς για όλα τα συνεχή καταληκτικά σημεία.

β Για τα ελλιπή δεδομένα χρησιμοποιήθηκε ο υπολογισμός των μη ανταποκριθέντων. Έλεγχος πολλαπλότητας βάσει της διαδικασίας Bonferroni-Holm

Το συνολικό προφίλ κλινικών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοιο ανάμεσα στο τοσιλιζουμάμπη και το αδαλιμουμάμπη. Το ποσοστό των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν ισοσκελισμένο ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας (τοσιλιζουμάμπη 11,7% έναντι αδαλιμουμάμπη 9,9%). Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη ήταν συνεπείς με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του τοσιλιζουμάμπη και ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο αναφέρθηκαν σε παρόμοια συχνότητα συγκριτικά με τον Πίνακα 1. Υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων αναφέρθηκε στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη (48% έναντι 42%), χωρίς διαφορά στην επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων (3,1%). Αμφότερες οι υπό μελέτη θεραπείες προκάλεσαν το ίδιο πρότυπο αλλαγών στις εργαστηριακές παραμέτρους ασφάλειας (μειώσεις στους αριθμούς των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, αυξήσεις στα επίπεδα των ALT, AST και στα λιπίδια). Ωστόσο, το μέγεθος της αλλαγής και η συχνότητα των σημαντικών μη φυσιολογικών τιμών ήταν υψηλότερα με το τοσιλιζουμάμπη σε σύγκριση με το αδαλιμουμάμπη. Τέσσερις (2,5%) ασθενείς στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη και δύο (1,2%) ασθενείς στο σκέλος του αδαλιμουμάμπη εμφάνισαν μειώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων 3^ου ή 4^ου βαθμού κατά CTC. Έντεκα (6,8%) ασθενείς στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη και πέντε (3,1%) ασθενείς στο σκέλος του αδαλιμουμάμπη εμφάνισαν αυξήσεις στην ALT 2^ου ή υψηλότερου βαθμού κατά CTC. Η μέση αύξηση στην LDL από την αρχική εκτίμηση ήταν 0,64 mmol/L (25 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη και 0,19 mmol/L (7 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του αδαλιμουμάμπη. Η ασφάλεια, η οποία παρατηρήθηκε στο σκέλος του τοσιλιζουμάμπη ήταν συνεπής με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του τοσιλιζουμάμπη και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (βλ. Πίνακα 1).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη χαρακτηρίζεται από μη γραμμική απομάκρυνση, η οποία είναι συνδυασμός γραμμικής κάθαρσης και απομάκρυνσης Michaelis-Menten. Το μη γραμμικό μέρος της απομάκρυνσης του τοσιλιζουμάμπη οδηγεί σε αύξηση στην έκθεση που είναι περισσότερο από αναλογική προς τη δόση. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του τοσιλιζουμάμπη δεν αλλάζουν με το χρόνο. Λόγω της εξάρτησης της ολικής κάθαρσης από τις συγκεντρώσεις του τοσιλιζουμάμπη στον ορό, η ημιζωή του τοσιλιζουμάμπη εξαρτάται επίσης από τη συγκέντρωση και ποικίλλει ανάλογα με το επίπεδο συγκέντρωσης ορού. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών που έχουν μελετηθεί μέχρι στιγμής δεν υποδεικνύουν σχέση ανάμεσα στη φαινόμενη κάθαρση και την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.

ΡΑ

Ενδοφλέβια χρήση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του τοσιλιζουμάμπη προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ΡΑ, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με έγχυση διάρκειας μίας ώρας 4 ή 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων ή με 162 mg τοσιλιζουμάμπη χορηγούμενα υποδορίως είτε μία φορά την εβδομάδα είτε κάθε δεύτερη εβδομάδα για 24 εβδομάδες.

Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD) εκτιμήθηκαν για τη δόση των 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπη, η οποία χορηγούνταν κάθε 4 εβδομάδες: περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σταθερής κατάστασης = 38000 ± 13000 h•µg/mL, κατώτατη συγκέντρωση (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/mL, και οι λόγοι συγκέντρωσης για τις AUC και Cmax ήταν μικροί, 1,32 και 1,09, αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης ήταν υψηλότερος για την Cmin (2,49) γεγονός που αναμενόταν βάσει της συνεισφοράς της μη-γραμμικής κάθαρσης σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από την πρώτη χορήγηση για τη Cmax και μετά από 8 και 20 εβδομάδες για τις AUC και Cmin αντίστοιχα. Οι AUC, Cmin και Cmax του τοσιλιζουμάμπη αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Σε σωματικό βάρος ≥100 kg, η προβλεπόμενη μέση (± SD) AUC, Cmin και Cmax του τοσιλιζουμάμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL, και 226 ± 50,3 μg/mL, αντίστοιχα, τιμές, οι οποίες ήταν υψηλότερες από τις μέσες τιμές έκθεσης για τον πληθυσμό ασθενών (δηλαδή για όλα τα σωματικά βάρη) που αναφέρθηκαν παραπάνω. Η καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης για το τοσιλιζουμάμπη εξομαλύνεται σε υψηλότερη έκθεση, οδηγώντας σε μικρότερα οφέλη αποτελεσματικότητας για κάθε σταδιακή αύξηση στη συγκέντρωση του τοσιλιζουμάμπη, σε τέτοιο βαθμό που κλινικά σημαντικές αυξήσεις της αποτελεσματικότητας δεν καταδείχθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με >800 mg τοσιλιζουμάμπη. Επομένως, δεν συνιστώνται δόσεις του τοσιλιζουμάμπη, οι οποίες υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 4.2)..

Κατανομή

Στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,72, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,35, με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση να είναι 7,07.

Αποβολή

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, το τοσιλιζουμάμπη απομακρύνεται από την κυκλοφορία σε δύο φάσεις. Η ολική κάθαρση του τοσιλιζουμάμπη εξαρτάται από τη συγκέντρωση και αποτελεί το άθροισμα της γραμμικής και της μη-γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση εκτιμήθηκε ως παράμετρος στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης και ήταν 9,5 mL/h. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη-γραμμική κάθαρση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις χαμηλές συγκεντρώσεις του τοσιλιζουμάμπη. Μετά τον κορεσμό της οδού της μη-γραμμικής κάθαρσης, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τοσιλιζουμάμπη, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση. Ο χρόνος t1/2 του τοσιλιζουμάμπη εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε σταθεροποιημένη-κατάσταση, μετά από τη χορήγηση δόσης 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, η δραστική t1/2 μειώθηκε με μειούμενες συγκεντρώσεις φαρμάκου στο μεσοδιάστημα των δόσεων, από 18 σε 6 ημέρες.

Γραμμικότητα

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του τοσιλιζουμάμπη δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε αύξηση στις AUC και Cmin μεγαλύτερη από αυτή που αναλογεί στη δόση για τις δόσεις 4 και 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Η Cmax αυξήθηκε αναλογικά ως προς τη δόση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι προβλεπόμενες AUC και Cmin ήταν κατά 3,2 και 30 φορές υψηλότερες στις δόσεις των 8 mg/kg συγκριτικά με τα 4 mg/kg, αντίστοιχα.

Υποδόρια χρήση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του τοσιλιζουμάμπη προσδιορίστηκαν με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), οι οποίοι λάμβαναν 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα, 162 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα, και ή 4 ή

8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του τοσιλιζουμάμπη δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Για τη δόση των 162 mg κάθε εβδομάδα, η προβλεπόμενη μέση (±SD) AUC1εβδομάδας, Cmin και Cmax σταθερής κατάστασης του τοσιλιζουμάμπη ήταν 7970 ± 3432 µg•h/mL, 43,0 ± 19,8 µg/mL και 49,8 ± 21,0 µg/mL, αντίστοιχα. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC, Cmin, και Cmax ήταν 6,32, 6,30 και 5,27, αντίστοιχα. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 12 εβδομάδες για τις AUC, Cmin, και Cmax.

Για τη δόση των 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η προβλεπόμενη μέση (±SD) AUC1εβδομάδας, Cmin και

Cmax σταθερής κατάστασης του τοσιλιζουμάμπη ήταν 3430 ± 2660 µg•h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL και 13,2

± 8,8 µg/mL, αντίστοιχα. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC, Cmin, και Cmax ήταν 2,67, 6,02 και 2,12, αντίστοιχα. Η σταθερή κατάσταση επετεύχθη μετά από 12 εβδομάδες για τις AUC και Cmin, και μετά από 10 εβδομάδες για τη Cmax.

Απορρόφηση

Μετά από την υποδόρια δόση σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), η tmax που αντιστοιχεί στο χρόνο μέγιστων συγκεντρώσεων τοσιλιζουμάμπη στον ορό ήταν 2,8 ημέρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης ήταν 79%.

Αποβολή

Για την υποδόρια χορήγηση, ο εξαρτώμενος από τη συγκέντρωση φαινόμενος t 1/2 είναι έως και 12 ημέρες για τα 162 mg κάθε εβδομάδα και 5 ημέρες για τα 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με ΡΑ σε σταθερή κατάσταση.

σΝΙΑ

Υποδόρια χρήση

Η φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη σε σΝΙΑ χαρακτηρίστηκε από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 140 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg IV κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 12 mg/kg IV κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg), 162 mg SC κάθε εβδομάδα (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 162 mg SC κάθε 10 ημέρες ή κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg).

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις εκθέσεις μετά από υποδόρια χορήγηση του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς σΝΙΑ κάτω των 2 ετών με σωματικό βάρος μικρότερο από 10 kg.

Οι ασθενείς με σΝΙΑ πρέπει να έχουν ελάχιστο σωματικό βάρος 10 kg κατά τη λήψη του τοσιλιζουμάμπη υποδορίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Πίνακας 8. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια δοσολογία σε ασθενείς με σΝΙΑ

ΦΚ Παράμετροι τοσιλιζουμάμπη	162 mg QW ≥ 30 kg	162 mg Q2W κάτω από 30 kg
Cμέγιστο (µg/mL)	99.8 ± 46.2	134 ± 58.6
Cελάχιστο (µg/mL)	79.2 ± 35.6	65.9 ± 31.3
Cμέση τιμή (µg/mL)	91.3 ± 40.4	101 ± 43.2
Συσσώρευση Cμέγιστο	3.66	1.88
Συσσώρευση Cελάχιστο	4.39	3.21
Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ*	4.28	2.27

* τ = 1 εβδομάδα ή 2 εβδομάδες για τα δύο υποδόρια σχήματα

Μετά την SC χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα και για τα δύο σχήματα 162 mg QW και Q2W.

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με σΝΙΑ, ο χρόνος ημίσειας ζωής απορρόφησης ήταν περίπου 2 ημέρες και η βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα SC σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ήταν 95%.

Κατανομή

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σΝΙΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,87 L, ο περιφερειακός όγκος κατανομής ήταν 2,14 L με αποτέλεσμα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 4,01 L.

Αποβολή

Η συνολική κάθαρση του τοσιλιζουμάμπη ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και είναι το άθροισμα της γραμμικής κάθαρσης και της μη γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση υπολογίστηκε ως παράμετρος στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν 5,7 mL/h σε παιδιατρικούς ασθενείς με σΝΙΑ. Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με σΝΙΑ είναι έως και 14 ημέρες για τα σχήματα 162 mg QW και Q2W κατά τη διάρκεια ενός διαστήματος δοσολόγησης σε σταθερή κατάσταση.

πΝΙΑ

Υποδόρια χρήση

Η φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με πΝΙΑ χαρακτηρίστηκε από φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού που περιελάμβανε 237 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg IV κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 10 mg/kg IV κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg), 162 mg SC κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg) ή 162 mg SC κάθε 3 εβδομάδες (ασθενείς με βάρος κάτω των 30 kg).

Πίνακας 9. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια δοσολογία σε ασθενείς με πΝΙΑ

ΦΚ Παράμετρος τοσιλιζουμάμπη	162 mg Q2W ≥ 30 kg	162 mg Q3W κάτω των 30kg
Cμέγιστο (µg/mL)	29.4 ± 13.5	75.5 ± 24.1
Cελάχιστο (µg/mL)	11.8 ± 7.08	18.4 ± 12.9
Cμέση τιμή (µg/mL)	21.7 ± 10.4	45.5 ± 19.8
Συσσώρευση Cμέγιστο	1.72	1.32
Συσσώρευση Cελάχιστο	3.58	2.08
Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ *	2.04	1.46

* τ = 2 εβδομάδες ή 3 εβδομάδες για τα δύο υποδόρια σχήματα.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθει μέχρι τη 12^η εβδομάδα για τα 10 mg/kg (BW <30 kg) και μέχρι τη 16^η εβδομάδα για τη δόση των 8 mg/kg (BW

≥ 30 kg). Μετά την υποδόρια έγχυση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα και για τα δύο σχήματα των 162 mg SC Q2W και Q3W.

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια χρήση σε ασθενείς με πΝΙΑ, ο χρόνος ημιζωής απορρόφησης ήταν περίπου 2 ημέρες και η βιοδιαθεσιμότητα για το σκεύασμα SC σε ασθενείς με πΝΙΑ ήταν 96%.

Κατανομή

Σε παιδιατρικούς ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,97 L, ο περιφερειακός όγκος κατανομής ήταν 2,03 L, με αποτέλεσμα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση 4,0 L.

Απομάκρυνση

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για ασθενείς με πΝΙΑ έδειξε επίδραση σχετιζόμενη με το σωματικό μέγεθος στη γραμμική κάθαρση, έτσι ώστε να ληφθεί υπόψη η δοσολογία που βασίζεται στο σωματικό βάρος (βλ. Πίνακα 9).

Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με πΝΙΑ είναι μέχρι 10 ημέρες για ασθενείς <30 kg (162 mg SC Q3W) και έως 7 ημέρες για ασθενείς >= 30 kg (162 mg SC Q2W) κατά τη διάρκεια δοσολογικού διαστήματος σε σταθερή κατάσταση. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το τοσιλιζουμάμπη υφίσταται διφασική απομάκρυνση από την κυκλοφορία. Η συνολική κάθαρση του τοσιλιζουμάμπη ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και είναι το άθροισμα της γραμμικής και μη γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση υπολογίστηκε ως παράμετρος στην φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν 6,25 ml/h. Η εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη γραμμική κάθαρση παίζει σημαντικό ρόλο στις χαμηλές συγκεντρώσεις τοσιλιζουμάμπη. Όταν η μη γραμμική οδός κάθαρσης είναι κορεσμένη, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τοσιλιζουμάμπη, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση.

ΓΚΑ

Υποδόρια χρήση

Οι ΦΚ ιδιότητες του τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με ΓΚΑ προσδιορίστηκαν με τη χρήση μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού από την ανάλυση βάσης δεδομένων 149 ασθενών με ΓΚΑ, οι οποίοι έλαβαν 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα ή 162 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε είχε την ίδια δομή με το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού που είχε αναπτυχθεί παλαιότερα βάσει δεδομένων από ασθενείς με ΡΑ (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από την υποδόρια χορήγηση στη ΓΚΑ

	Υποδόριο
Τοσιλιζουμάμπη ΦΚ παράμετροι	162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα	162 mg κάθε εβδομάδα
Cmax (µg/mL)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
Ctrough (µg/mL)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
Cmean (µg/mL)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Συσσώρευση Cmax	2,18	8,88
Συσσώρευση Ctrough	5,61	9,59
Συσσώρευση Cmean ή AUCτ *	2,81	10,91

* τ = 2 εβδομάδες ή 1 εβδομάδα για τα δύο υποδόρια σχήματα

Το προφίλ σταθερής κατάστασης μετά από τη δόση του τοσιλιζουμάμπη κάθε εβδομάδα ήταν σχεδόν επίπεδο, με πολύ μικρές διακυμάνσεις μεταξύ των κατώτατων και των μέγιστων τιμών, ενώ υπήρξαν σημαντικές διακυμάνσεις για τη δόση του τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα. Περίπου 90% της σταθερής κατάστασης (AUCτ) επετεύχθη κατά την εβδομάδα 14 στην ομάδα της δόσης κάθε δεύτερη εβδομάδα και κατά την εβδομάδα 17 στην ομάδα της δόσης κάθε εβδομάδα.

Βάσει του τρέχοντος χαρακτηρισμού της ΦΚ, σημειώνονται υψηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης κατά 50% του τοσιλιζουμάμπη σε αυτό τον πληθυσμό αναφορικά με τις μέσες συγκεντρώσεις ενός μεγάλου συνόλου δεδομένων από τον πληθυσμό της ΡΑ. Αυτές οι διαφορές οφείλονται σε άγνωστη αιτία. Οι ΦΚ διαφορές δεν συνοδεύονται από σημαντικές διαφορές στις ΦΔ παραμέτρους και επομένως η κλινική σημασία τους είναι άγνωστη.

Σε ασθενείς με ΓΚΑ, παρατηρήθηκε υψηλότερη έκθεση σε ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος. Για το δοσολογικό σχήμα 162 mg κάθε εβδομάδα, η Cavg σταθερής κατάστασης ήταν 51% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 60 kg σε σύγκριση με ασθενείς που ζυγίζουν μεταξύ 60 και 100 kg. Για το σχήμα 162 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, η Cavg σταθερής κατάστασης ήταν 129% υψηλότερη σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 60 kg σε σύγκριση με ασθενείς με βάρος μεταξύ 60 και 100 kg. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς άνω των 100 kg (n = 7).

Απορρόφηση

Μετά από την υποδόρια δόση σε ασθενείς με ΓΚΑ, η t½ απορρόφησης ήταν περίπου 4 ημέρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος υποδόριας χορήγησης ήταν 0,8. Οι διάμεσες τιμές της Tmax ήταν 3 ημέρες μετά από την εβδομαδιαία δόση του τοσιλιζουμάμπη και 4,5 ημέρες μετά από τη δόση του τοσιλιζουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Κατανομή

Σε ασθενείς με ΓΚΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 4,09 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,37 L, με αποτέλεσμα ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση να είναι 7,46 L.

Αποβολή

Η ολική κάθαρση του τοσιλιζουμάμπη ήταν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση και αποτελεί το άθροισμα της γραμμικής και της μη-γραμμικής κάθαρσης. Η γραμμική κάθαρση αξιολογήθηκε ως παράμετρος στη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού και ήταν ίση με 6,7 mL/h σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα.

Σε ασθενείς με γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, η αποτελεσματική t½ του τοσιλιζουμάμπη σε σταθερή κατάσταση κυμαινόταν μεταξύ 18,3 και 18,9 ημερών για το εβδομαδιαίο σχήμα των 162 mg, και μεταξύ 4,2 και 7,9 ημερών για το σχήμα των 162 mg ανά δύο εβδομάδες. Σε υψηλές συγκεντρώσεις στον ορό, όταν η ολική κάθαρση του τοσιλιζουμάμπη καθορίζεται από τη γραμμική κάθαρση, η αποτελεσματική t ½ των περίπου 32 ημερών προέκυπτε από εκτιμήσεις των πληθυσμιακών παραμέτρων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη. Οι περισσότεροι ασθενείς της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού στις μελέτες της ΡΑ και της ΓΚΑ είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη.

Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών στη μελέτη της ΓΚΑ είχε ήπια νεφρική δυσλειτουργία κατά την αρχική εκτίμηση (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης 30-59 mL/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην έκθεση στο τοσιλιζουμάμπη σε αυτούς τους ασθενείς.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη.

Hλικία, φύλο και εθνικότητα: Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ασθενείς με ΡΑ και ΓΚΑ έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η εθνικότητα δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική του τοσιλιζουμάμπη.

Αποτελέσματα ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού για τους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ επιβεβαίωσαν ότι το μέγεθος σώματος είναι η μόνη μεταβλητή που έχει αξιοσημείωτη επίδραση στη ΦΚ του τοσιλιζουμάμπη συμπεριλαμβανομένης της απομάκρυνσης και της απορρόφησης, έτσι ώστε η δοσολογία που βασίζεται στο βάρος σώματος να πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν (βλ. Πίνακες 8 και 9).

Φαρμακευτικές πληροφορίες - AVTOZMA 162MG/0.9ML

Κατάλογος εκδόχων

L-ιστιδίνη

L-ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική μονοϋδρική

L-θρεονίνη L-μεθιονίνη

Πολυσορβικό 80 Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε. Μόλις αφαιρεθεί από το ψυγείο, η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μπορεί να αποθηκευτεί μέχρι 3 εβδομάδες σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση με 30°C. Εάν είναι απαραίτητο, το προγεμισμένο στυλό μπορεί να επιστραφεί στο ψυγείο μία φορά μέσα

σε αυτές τις 3 εβδομάδες και να φυλαχθεί στο ψυγείο μέχρι την ημερομηνία λήξης. Το προγεμισμένο στυλό πρέπει να απορριφθεί εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός της περιόδου των 3 εβδομάδων.

Διατηρείστε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί προκειμένου να την προστατεύσετε από το φως και την υγρασία.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα 0,9 mL σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με ενσωματωμένη βελόνα που περιέχει 162 mg Avtozma συσκευασμένα σε μία προγεμισμένη πένα. Η σύριγγα κλείνει με σφικτό περίβλημα βελόνας (ελαστικό πολυισοπρενίου και πολυπροπυλενίου) και πώμα εισχώρησης εμβόλου από στείρο ελαστομερές με επικάλυψη fluorotec (με σιλικόνη).

Η προγεμισμένη πένα με Avtozma για χρήση από τον ασθενή διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν:

1 προγεμισμένη πένα
2 προγεμισμένες πένες
4 προγεμισμένες πένες
12 (3 συσκευασίες των 4) προγεμισμένες πένες (πολυσυσκευασίες)

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Το Avtozma παρέχεται σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας χρήσης. Μετά από την απομάκρυνση της προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από το ψυγείο, η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας θα πρέπει να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου (18°C έως 28°C) περιμένοντας 45 λεπτά πριν από την ένεση του Avtozma. Η πένα δεν θα πρέπει να ανακινείται. Μετά από την αφαίρεση του πώματος, η ένεση πρέπει να ξεκινάει σε διάστημα 3 λεπτών, προκειμένου να αποτραπεί να στεγνώσει το φάρμακο και να μην μπλοκάρει η βελόνα. Εάν η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν χρησιμοποιείται εντός 3 λεπτών μετά την απομάκρυνση του πώματος, πρέπει να την απορρίπτετε σε έναν ανθεκτικό στα τρυπήματα περιέκτη και να χρησιμοποιείτε μία νέα προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.

Εάν ο δείκτης πορτοκαλί χρώματος δεν κινηθεί αφού έχετε πιέσει το κάλυμμα της βελόνας, πρέπει να απορρίψετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας σε έναν ανθεκτικό στα τρυπήματα περιέκτη. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας έχει κλειδωθεί και η βελόνα παραμένει καλυμμένη στο εσωτερικό του καλύμματος της βελόνας όταν προσπαθείτε να την επαναχρησιμοποιήσετε. Μην επιχειρείτε να επαναχρησιμοποιήσετε την προγεμισμένη πένα. Μην επαναλαμβάνετε την ένεση με άλλη προγεμισμένη πένα. Απευθυνθείτε στον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης για βοήθεια.

Να μην χρησιμοποιείται εάν το φάρμακο είναι θολό ή περιέχει σωματίδια, είναι οποιοδήποτε άλλο χρώμα εκτός από άχρωμο έως κίτρινο, ή οποιοδήποτε τμήμα της προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας φαίνεται να έχει καταστραφεί.

Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση του Avtozma σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.