GLUDAPSI F.C.TAB (100+10)MG/TAB

Συνδυασμοί φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη του αίματος από το στόμα Φάρμακα για τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

GLUDAPSI F.C.TAB (100+10)MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

VIATRIS HEALTHCARE LIMITED, IRELAND

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - GLUDAPSI 00+10

Ενδείξεις

Το Gludapsi, ένας συνδυασμός σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή δόση, ενδείκνυται ως συμπλήρωμα στη διατροφή και τη σωματική άσκηση σε ενήλικους ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2:

για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, όταν η μετφορμίνη και η σιταγλιπτίνη δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο,
όταν λαμβάνουν ήδη θεραπεία με ελεύθερο συνδυασμό σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης, που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον συνδυασμό σταθερής δόσης, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Gludapsi είναι ένα δισκίο άπαξ ημερησίως. Παραλειφθείσα δόση

Εάν μια δόση παραλειφθεί και απομένουν ≥ 12 ώρες έως την επόμενη δόση, η δόση θα πρέπει να ληφθεί. Εάν μια δόση παραλειφθεί και απομένουν < 12 ώρες έως την επόμενη δόση, η δόση που χάθηκε θα πρέπει να παραλειφθεί τελείως και η επόμενη δόση να ληφθεί τη συνήθη ώρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Επειδή θα πρέπει να προσαρμοστεί η δοσολογία της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται να πραγματοποιείται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν

από την έναρξη του Gludapsi και κατόπιν περιοδικά.

Για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης [GFR] ≥ 60 έως < 90 ml/min) ή ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Το Gludapsi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) σταθερά σε επίπεδα < 45 ml/min ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Το Gludapsi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως < 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Gludapsi λαμβάνεται από του στόματος άπαξ ημερησίως.

Για τη διασφάλιση της ακρίβειας της δοσολογίας και την αποφυγή δυσάρεστης γεύσης, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Γενικά

Το Gludapsi δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης (βλ. «Διαβητική κετοξέωση»).

Οξεία παγκρεατίτιδα

Η χρήση αναστολέων DPP-4 έχει συσχετιστεί με κίνδυνο εκδήλωσης οξείας παγκρεατίτιδας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της οξείας παγκρεατίτιδας: εμμένον, έντονο κοιλιακό άλγος. Έχει παρατηρηθεί υποχώρηση της παγκρεατίτιδας μετά από διακοπή αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος (με ή χωρίς υποστηρικτική θεραπεία), ωστόσο έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις νεκρωτικής παγκρεατίτιδας ή αιμορραγικής παγκρεατίτιδας ή/και θανάτου. Εάν υπάρχει υποψία παγκρεατίτιδας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία

υπάρχει δυνητικά υποψία θα πρέπει να διακόπτονται, και εάν η οξεία παγκρεατίτιδα επιβεβαιωθεί, δεν θα πρέπει να χορηγηθούν εκ νέου. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας.

Υπογλυκαιμία όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα

Σε κλινικές μελέτες με σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία και ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας με φαρμακευτικά προϊόντα που δεν είναι γνωστό ότι προκαλούν υπογλυκαιμία (δηλ. μετφορμίνη ή/και έναν αγωνιστή PPARγ), τα ποσοστά υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκαν με τη σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με τα ποσοστά σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε υπογλυκαιμία όταν η σιταγλιπτίνη χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή μια σουλφονυλουρία. Κατά συνέπεια, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης χαμηλότερης δόσης σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης ως προς τη μείωση της γλυκόζης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία. Είναι μειωμένη σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min και είναι πιθανό να είναι ανύπαρκτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2). Σε μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι παρουσίαζαν μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min), ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες που συνίσταντο σε αύξηση της κρεατινίνης, του φωσφόρου, της παραθυρεοειδικής ορμόνης (PTH) και της υπότασης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη. Αυτές οι αντιδράσεις περιλαμβάνουν αναφυλαξία, αγγειοοίδημα και αποφολιδωτικές δερματοπάθειες, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson. Οι αντιδράσεις αυτές άρχισαν να εκδηλώνονται εντός των πρώτων 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, με ορισμένες αναφορές να προκύπτουν μετά την πρώτη δόση. Εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης υπερευαισθησίας, το Gludapsi θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Θα πρέπει να αξιολογούνται άλλες πιθανές αιτίες για το συμβάν και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία για τον διαβήτη (βλ. παράγραφο 4.8.)

Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές

Έχουν αναφερθεί περιστατικά πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε ασθενείς που λάμβαναν (αναστολείς DPP-4, συμπεριλαμβανομένης της σιταγλιπτίνης. Εάν υπάρχει υποψία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, το Gludapsi θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το Gludapsi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Χρήση σε ασθενείς με κίνδυνο ελάττωσης του όγκου ή/και υπότασης

Εξαιτίας του μηχανισμού δράσης της δαπαγλιφλοζίνης, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει τη διούρηση, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης, όπως παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1.) Το φαινόμενο αυτό μπορεί να είναι πιο έντονο σε ασθενείς με πολύ υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης αίματος.

Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους επαγόμενη από τη δαπαγλιφλοζίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως είναι οι ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή με ιστορικό υπότασης ή οι ηλικιωμένοι ασθενείς.

Σε περίπτωση παρουσίας συνοδών καταστάσεων που μπορούν να οδηγήσουν σε ελάττωση του όγκου (π.χ. γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ. κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις που περιλαμβάνουν αιματοκρίτη και ηλεκτρολύτες). Για ασθενείς που παρουσιάζουν ελάττωση του όγκου συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έως ότου αποκατασταθεί η ελάττωση (βλ. παράγραφο 4.8).

Διαβητική κετοξέωση

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσειςδιαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς SGLT 2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η εμφάνιση της κατάστασης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/l (250 mg/dl).

Ο κίνδυνος για ΔΚΟ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, υπερβολική δίψα, δυσκολία στην αναπνοή, σύγχυση, ασυνήθιστη κόπωση ή υπνηλία. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως για κετοξέωση εάν εκδηλωθούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο γλυκόζης αίματος.

Σε ασθενείς με υποψία ή διάγνωση ΔΚΟ, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και οριστικά.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή οξείες σοβαρές νόσους. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των κετονών στο αίμα είναι προτιμότερη έναντι της μέτρησης στα ούρα. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου όταν οι τιμές των κετονών είναι σε φυσιολογικά επίπεδα και η κατάσταση του ασθενούς έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι παράγοντες στο ιστορικό του ασθενούς που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΔΚΟ περιλαμβάνονται ασθενείς με μειωμένη εφεδρεία της λειτουργίας των β-κυττάρων [π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλά επίπεδα του C-πεπτιδίου ή λανθάνοντα αυτοάνοσο διαβήτη σε ενήλικες (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας], ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη λήψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης έχουν μειωθεί και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη εξαιτίας οξείας νόσου, χειρουργικής επέμβασης ή κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς SGLT2 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 σε ασθενείς που εκδήλωσαν ΔΚΟ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν άλλος σαφής προδιαθεσικός παράγοντας εντοπιστεί αι το αντιμετωπιστεί.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σταθερής δόσης σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 δεν έχει αποδειχθεί και ο συνδυασμός δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 1. Σε μελέτες για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 με δαπαγλιφλοζίνη, η συχνότητα των περιστατικών ΔΚΟ που αναφέρθηκαν ήταν συχνή.

Νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας του περινέου (γάγγραινα Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής φλεγμονής περιτονίας του περινέου μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (γνωστή επίσης ως γάγγραινα Fournier) σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς SGLT2 (βλ. παράγραφο 4.8.). Πρόκειται για ένα σπάνιο, αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν το οποίο χρήζει επείγουσας χειρουργικής παρέμβασης και αντιβιοτικής θεραπείας.

Στους ασθενείς θα πρέπει να συνιστάται να ζητούν ιατρική βοήθεια εάν εκδηλώσουν έναν συνδυασμό συμπτωμάτων πόνου, ευαισθησίας, ερυθήματος ή οιδήματος στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή του περινέου, συνοδευόμενων από πυρετό και αίσθημα κακουχίας. Έχετε υπόψη ότι πριν από τη νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας μπορεί να προηγηθεί λοίμωξη των ουρογεννητικών οργάνων ή περινεϊκό απόστημα. Εάν υπάρχει υποψία γάγγραινας Fournier, το Gludapsi θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά, και να ξεκινά άμεσα θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών και του χειρουργικού καθαρισμού).

Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος

Η έκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη θεραπεία ασθενών με πυελονεφρίτιδα ή ουροσήψη.

Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ελάττωσης του όγκου και είναι πιο πιθανό να λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάζουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή/και να λαμβάνουν θεραπεία με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές στη νεφρική λειτουργία, όπως αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ-I) και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II τύπου 1 (ΑΥΑ). Σε ό,τι αφορά τη νεφρική λειτουργία, για τους ηλικιωμένους ασθενείς ισχύουν οι ίδιες συστάσεις με εκείνες που ισχύουν για όλους τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 4.8 και 5.1).

Καρδιακή ανεπάρκεια

Η εμπειρία με τη δαπαγλιφλοζίνη στην κατηγορία IV κατά NYHA είναι περιορισμένη.

Διηθητική μυοκαρδιοπάθεια

Η χορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με διηθητική μυοκαρδιοπάθεια.

Αυξημένος αιματοκρίτης

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8.) Οι ασθενείς με σημαντικές αυξήσεις στον αιματοκρίτη θα πρέπει να παρακολουθούνται, και να διερευνώνται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου

Σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με αναστολείς SGLT2 σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχει παρατηρηθεί αύξηση στις περιπτώσεις ακρωτηριασμών κάτω άκρου (κυρίως δακτύλου του ποδιού). Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί επίδραση της κατηγορίας αυτών των φαρμάκων. Είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές σε ασθενείς με διαβήτη σχετικά με την τακτική προληπτική φροντίδα των άκρων ποδών.

Εργαστηριακές εξετάσεις ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης της δαπαγλιφλοζίνης, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα έχουν θετικό αποτέλεσμα στην εξέταση για γλυκόζη στα ούρα τους.

Λακτόζη

Τα Gludapsi επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Διουρητικά

Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη διουρητική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως οι σουλφονυλουρίες, προκαλούν υπογλυκαιμία. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού ινσουλίνης, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Έχει καταδειχθεί απουσία φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης και της σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα μετά από μία εφάπαξ συγχορηγούμενη δόση δαπαγλιφλοζίνης και σιταγλιπτίνης.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με το Gludapsi. Ωστόσο, έχουν διεξαχθεί μελέτες τέτοιου τύπου με τις επιμέρους δραστικές ουσίες, τη σιταγλιπτίνη και τη δαπαγλιφλοζίνη.

Σιταγλιπτίνη

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το ένζυμο που είναι κατά κύριο λόγο υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4 με τη συμβολή του CYP2C8.

Δαπαγλιφλοζίνη

Ο μεταβολισμός της δαπαγλιφλοζίνης πραγματοποιείται κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης μεσολαβούμενης από την ουριδινο-5΄-διφωσφο (UDP) γλυκουρονοσυλτρανσφεράση 1Α9 (UGT1A9).

Σε μελέτες in vitro, η δαπαγλιφλοζίνη ούτε ανέστειλε το κυτόχρωμα P450 (CYP) 1A2 και τα CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ούτε επήγαγε τα

CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Ως εκ τούτου, η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιταγλιπτίνη

Τα κλινικά στοιχεία που περιγράφονται παρακάτω υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος για κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλός.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το ένζυμο που είναι κατά κύριο λόγο υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης είναι το CYP3A4 με τη συμβολή του CYP2C8. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός, μεταξύ άλλων μέσω του CYP3A4, διαδραματίζει μόνο μικρό ρόλο στην κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Ο μεταβολισμός μπορεί να διαδραματίζει πιο σημαντικό ρόλο στην αποβολή της σιταγλιπτίνης επί εδάφους βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας ή ΝΝΤΣ. Για τον λόγο αυτό, είναι πιθανό οι δραστικοί αναστολείς του CYP3A4 (δηλ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη) να μπορούν να τροποποιήσουν τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ. Η επίδραση των δραστικών αναστολέων του CYP3A4 επί εδάφους νεφρικής δυσλειτουργίας δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη.

Μελέτες μεταφοράς in vitro κατέδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης και του μεταφορέα-3 οργανικού ανιόντος (OAT3). Η μεσολαβούμενη από OAT3 μεταφορά της σιταγλιπτίνης αναστάλθηκε in vitro από την προβενεσίδη, αν και ο κίνδυνος να προκύψουν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις θεωρείται χαμηλός. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του OAT3 δεν έχει αξιολογηθεί in vivo.

Μετφορμίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 1.000 mg μετφορμίνης δύο φορές την ημέρα με 50 mg σιταγλιπτίνης δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Κυκλοσπορίνη: Διεξήχθη μια μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της κυκλοσπορίνης, ενός δραστικού αναστολέα της p-γλυκοπρωτεΐνης, στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης και μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg κυκλοσπορίνης αύξησε την AUC και τη C^max της σιταγλιπτίνης κατά περίπου 29 % και 68 %, αντίστοιχα. Αυτές οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Η νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης δεν μεταβλήθηκε σε σημαντικό βαθμό. Κατά συνέπεια, δεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλους αναστολείς της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαπαγλιφλοζίνη

Μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, κυρίως με τη χρήση σχεδιασμού εφάπαξ δόσης, υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της δαπαγλιφλοζίνης δεν μεταβάλλεται από τη μετφορμίνη, την πιογλιταζόνη, τη γλιμεπιρίδη, τη βογλιβόζη, την υδροχλωροθειαζίδη, τη βουμετανίδη, τη βαλσαρτάνη ή τη σιμβαστατίνη.

Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με ριφαμπικίνη (επαγωγέας διάφορων ενεργών μεταφορέων και ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο) παρατηρήθηκε 22 % μείωση στη συστημική έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης (AUC), χωρίς όμως κλινικά σημαντική επίδραση στην έκκριση γλυκόζης σε ούρα 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση με άλλους επαγωγείς (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη).

Μετά από συγχορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης με μεφαιναμικό οξύ (αναστολέας της UGT1A9) παρατηρήθηκε 55 % αύξηση στη συστημική έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης, χωρίς όμως κλινικά σημαντική επίδραση στην έκκριση γλυκόζης σε ούρα 24ώρου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Επιδράσεις της σιταγλιπτίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Διγοξίνη: Η σιταγλιπτίνη έχει μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα.

Μετά από χορήγηση 0,25 mg διγοξίνης ταυτόχρονα με 100 mg σιταγλιπτίνης ημερησίως επί 10 ημέρες, η AUC της διγοξίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 11 % και η C^max στο πλάσμα κατά μέσο όρο κατά 18 %. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης της διγοξίνης. Ωστόσο, οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εκδήλωσης τοξικότητας με τη διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται σχετικά με αυτό όταν συγχορηγείται σιταγλιπτίνη και διγοξίνη.

Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει ισοένζυμα CYP450. Σε κλινικές μελέτες, η σιταγλιπτίνη δεν μετέβαλε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της γλυβουρίδης, της σιμβαστατίνης, της ροσιγλιταζόνης, της βαρφαρίνης ή από του στόματος αντισυλληπτικών, γεγονός που παρέχει in vivo τεκμηρίωση για μικρή δυνατότητα πρόκλησης αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα του CYP3A4, του CYP2C8, του CYP2C9 και του οργανικού κατιονικού μεταφορέα (OCT). Η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης in vivo.

Επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της δαπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές στη δόση. Θα πρέπει να παραπέμπετε τον ασθενή στον ιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.

Σε μελέτες αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, με τη χρήση κυρίως σχεδιασμού εφάπαξ δόσης, η δαπαγλιφλοζίνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης, της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της γλιμεπιρίδης, της υδροχλωροθειαζίδης, της βουμετανίδης, της βαλσαρτάνης, της διγοξίνης (ενός υποστρώματος της P-gp) ή της βαρφαρίνης (της S-βαρφαρίνης, ενός υποστρώματος του CYP2C9), ή τις αντιπηκτικές επιδράσεις της βαρφαρίνης, όπως αξιολογήθηκε από το INR. Ο συνδυασμός μιας εφάπαξ δόσης δαπαγλιφλοζίνης 20 mg και σιμβαστατίνης (ενός υποστρώματος του CYP3A4) είχε ως αποτέλεσμα να αυξηθεί η AUC της σιμβαστατίνης κατά 19 % και η AUC του οξέος σιμβαστατίνης κατά 31 %. Η αύξηση των εκθέσεων στη σιμβαστατίνη και στο οξύ σιμβαστατίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Παρεμβολή με τη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλουσιτόλης (1,5-AG)

Δεν συνιστάται η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με δοκιμασία 1,5-AG, καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG δεν αξιολογούν αξιόπιστα τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς SGLT2. Συνιστάται η χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της σιταγλιπτίνης και της δαπαγλιφλοζίνης σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα όταν χορηγήθηκε σιταγλιπτίνη σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη σε αρουραίους κατέδειξαν τοξικότητα στον αναπτυσσόμενο νεφρό κατά τη χρονική περίοδο που αντιστοιχεί στο δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της

ανθρώπινης κύησης (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω έλλειψης ανθρώπινων δεδομένων, η χρήση του Gludapsi δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Όταν εντοπιστεί κύηση, η θεραπεία με το Gludapsi θα πρέπει να διακόπτεται. Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη και η δαπαγλιφλοζίνη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν έκκριση της σιταγλιπτίνης στο γάλα θηλασμού. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της δαπαγλιφλοζίνης/μεταβολιτών στο γάλα, καθώς και φαρμακολογικά μεσολαβούμενες επιδράσεις σε θηλάζοντες απογόνους (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Το Gludapsi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα

Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της σιταγλιπτίνης και της δαπαγλιφλοζίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεδομένα από ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της θεραπείας με σιταγλιπτίνη ή δαπαγλιφλοζίνη στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.

Οδήγηση

Αυτό το φάρμακο δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι έχουν αναφερθεί ζάλη και υπνηλία με τη χρήση της σιταγλιπτίνης. Επιπλέον, στους ασθενείς θα πρέπει να επισημαίνεται ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας εάν χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή με ινσουλίνη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Συνδυασμός σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης

Το Gludapsi έχει καταδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμο με τη συγχορηγούμενη σιταγλιπτίνη και δαπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 2.5.2). Δεν έχουν διεξαχθεί θεραπευτικές κλινικές μελέτες με Gludapsi επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Σιταγλιπτίνη: Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων της παγκρεατίτιδας και των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Έχει αναφερθεί υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία (4,7 % – 13,8 %) και ινσουλίνη (9,6 %) (βλ. παράγραφο 4.4).

Δαπαγλιφλοζίνη: Στις κλινικές μελέτες σε διαβήτη τύπου 2, πάνω από 15.000 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη.

Η κύρια αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας διεξήχθη σε μια προκαθορισμένη ενοποιημένη ανάλυση 13 βραχυπρόθεσμων (έως 24 εβδομάδων) ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών με 2.360 άτομα υπό θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 2.295 υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη για τις καρδιαγγειακές εκβάσεις της δαπαγλιφλοζίνης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (μελέτη DECLARE, βλ. παράγραφο 5.1), 8.574 ασθενείς έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.569 έλαβαν εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών. Συνολικά υπήρχαν 30.623 ασθενοέτη έκθεσης στη δαπαγλιφλοζίνη.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε όλες τις κλινικές μελέτες ήταν λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων.

Χρόνια νεφρική νόσος

Στη μελέτη για τις νεφρικές εκβάσεις της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (DAPA-CKD), 2.149 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και

2.149 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο για διάμεσο χρόνο έκθεσης 27 μηνών. Στον πληθυσμό ασθενών συμπεριλαμβάνονταν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη, με eGFR ≥ 25 έως ≤ 75 ml/min/1,73 m² και λευκωματουρία [λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων (UACR) ≥ 200 και ≤ 5.000 mg/g]. Η θεραπεία συνεχιζόταν εάν ο eGFR μειωνόταν σε επίπεδα κάτω από 25 ml/min/1,73 m². Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της δαπαγλιφλοζίνης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Το προφίλ ασφάλειας βασίστηκε σε κλινικές δοκιμές και στην εμπειρία από τα επιμέρους συστατικά μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφονται παρακάτω (Πίνακας 1) ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που προσδιορίστηκαν από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες^α και από την εμπειρία από τα επιμέρους συστατικά μετά την κυκλοφορία στην αγορά

Κατηγορία/ οργανικόσύστημα	Συχνότητα ανεπιθύμητης ενέργειας
Κατηγορία/ οργανικόσύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες	Πολύ σπάνιες	Μη γνωστής συχνότητας
Λοιμώξεις		Αιδοιοκολπίτιδα,	Μυκητίασ		Νεκρωτική
και		βαλανίτιδα και	η1, **		φλεγμονή
Παρασιτώσε		σχετιζόμενες			περιτονίας
ις		λοιμώξεις των			του
		γεννητικών			περινέου
		οργάνων^1,*,β			(γάγγραινα
		λοίμωξη			Fournier)¹
		ουροποιητικού
		συστήματος^*,γ
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος				Θρομβοπενία²
Διαταραχές						Αντιδράσεις
του						υπερευαισθησία
ανοσοποιητι						ς
κού						συμπεριλαμβαν
συστήματος						ομένων
						αναφυλακτικών
						αποκρίσεων^2,3
Μεταβολικέ	Υπογλυκαιμία		Ελάττωση	Διαβητική
ς και	(κατά τη		του	κετοξέωση
διατροφικέςδιαταραχές	χρήση μαζί μεSU ή INS)^1,2		όγκου^1,δδίψα1,**	(κατά τηχρήση μαζί με
				ΣΔΤ2)¹,^θ
Διαταραχές		Κεφαλαλγία²,
του		ζάλη^1,2
νευρικού
συστήματος
Αναπνευστι						Διάμεση
κές,θωρακικές						πνευμονοπάθεια3
διαταραχές
και
διαταραχές
μεσοθωρακί
ου
Γαστρεντερι κές			Δυσκοιλιότητα1,2,**			Έμετος^2,3 Οξεία
διαταραχές			Ξηροστομία1,**			παγκρεατίτιδα^2,3
						Θανατηφόρος
						και μη
						θανατηφόρος
						αιμορραγική
						και νεκρωτική
						παγκρεατίτιδα^2,
						3
Διαταραχές του δέρματος		Εξάνθημα^1,η,2,3	Κνησμός^2,3		Αγγειοοίδη μα¹	Κνίδωση^2,3 Δερματική

και του				αγγειίτιδα^2,3
υποδόριου				Αποφολιδωτικέ
ιστού				ς
				δερματοπάθειες
				,
				συμπεριλαμβαν
				ομένου του
				συνδρόμου
				Stevens-
				Johnson^2,3
				Πομφολυγώδες
				πεμφιγοειδές^2,3
Διαταραχές του	Πόνος σεράχη1,2,3,*			Αρθραλγία^2,3 Μυαλγία^2,3
μυοσκελετικ				Αρθροπάθεια^2,3
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Διαταραχές	Δυσουρία	Νυκτουρία	Διαμεσοσω	Έκπτωση της
των νεφρών	Πολυουρία^1,*,ε	1,**	ληναριακή	νεφρικής
και των			νεφρίτιδα¹	λειτουργίας^2,3
ουροφόρων				Οξεία νεφρική
οδών				ανεπάρκεια^2,3
Διαταραχές		Αιδοιοκολ
του		πικός
αναπαραγωγ		κνησμός^1,**
ικού		Κνησμός
συστήματος		των
και του		γεννητικών
μαστού		οργάνων^1,**
Παρακλινικ ές εξετάσεις	Αυξημένος αιματοκρίτης^1,στ Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας¹Δυσλιπιδαιμία^1,ζ	Αυξημένη κρεατινίνη αίματος κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας^1,**
		Αυξημένη ουρία αίματος^1,Μειωμένο βάρος^1,

1 Σχετιζόμενη με την DAPA

2 Σχετιζόμενη με τη SITA

3 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εντοπίστηκαν μέσω εποπτείας μετά την κυκλοφορία της SITA στην αγορά. α Ο πίνακας παραθέτει δεδομένα για έως και 24 εβδομάδες (βραχυπρόθεσμα) ανεξαρτήτως θεραπείας διάσωσης για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου για ανεπιθύμητες ενέργειες της DAPA.

β Ο όρος «αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων» περιλαμβάνει π.χ. τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αιδοιοκολπική μυκητίαση, κολπική λοίμωξη, βαλανίτιδα, μυκητίαση των γεννητικών οργάνων, καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα candida, καντιντίαση των γεννητικών οργάνων, λοίμωξη των γεννητικών οργάνων, λοίμωξη ανδρικών γεννητικών οργάνων, λοίμωξη πέους, αιδοιίτιδα, βακτηριακή κολπίτιδα, απόστημα αιδοίου.

γ Ο όρος «λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος (UTI)» περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους που παρατίθενται με τη σειρά της συχνότητας με την οποία αναφέρονται: ουρολοίμωξη, κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, λοίμωξη του ουροποιογεννητικού συστήματος, πυελονεφρίτιδα, τριγωνίτιδα, λοίμωξη της ουρήθρας, λοίμωξη του νεφρού και προστατίτιδα

δ Ο όρος «ελάττωση του όγκου» περιλαμβάνει, π.χ., τους προκαθορισμένους προτιμώμενους όρους: αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση.

ε Ο όρος «πολυουρία» περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους: πολλακιουρία, πολυουρία, αυξημένη παραγωγή ούρων.

στ Οι μέσες μεταβολές από την αρχική κατάσταση στον αιματοκρίτη ήταν 2,30 % για την DAPA 10 mg έναντι –0,33 % για το εικονικό φάρμακο. Τιμές αιματοκρίτη > 55 % αναφέρθηκαν στο 1,3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με DAPA 10 mg έναντι 0,4 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

ζ Η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική κατάσταση για την DAPA 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν: ολική χοληστερόλη 2,5 % έναντι 0,0 %, HDL χοληστερόλη 6,0 % έναντι 2,7 %, LDL χοληστερόλη 2,9 % έναντι –1,0 %, τριγλυκερίδια –2,7 % έναντι –0,7 %.

η Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εντοπίστηκαν μέσω εποπτείας μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους προτιμώμενους όρους, που αναφέρονται με τη σειρά της συχνότητας με την οποία εμφανίστηκαν σε κλινικές μελέτες: εξάνθημα, εξάνθημα γενικευμένο, εξάνθημα κνησμώδες, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα φυσαλλιδώδες και εξάνθημα ερυθηματώδες. Σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με δραστικό και εικονικό φάρμακο (DAPA, N = 5.936, Όλα τα άτομα ελέγχου, N = 3.403), η συχνότητα του εξανθήματος ήταν παρόμοια για την DAPA (1,4 %) και για όλα τα άτομα ελέγχου (1,4 %), αντίστοιχα. θ Αναφέρθηκε στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (DECLARE). Η συχνότητα βασίζεται σε ετήσιο ποσοστό.

* Αναφέρθηκε σε ποσοστό ≥ 2 % των ατόμων και κατά ≥ 1 % περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν θεραπεία με DAPA 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

** Αναφέρθηκαν από τον ερευνητή ως δυνητικά σχετιζόμενα, πιθανόν σχετιζόμενα ή σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης και αναφερόμενα σε ≥ 0,2 % των ατόμων και κατά ≥ 0,1 % περισσότερους και σε τουλάχιστον 3 περισσότερα άτομα που έλαβαν θεραπεία με DAPA 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σιταγλιπτίνη

Επιπρόσθετα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το φάρμακο και αναφέρονται παραπάνω, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, ανεξαρτήτως αιτιολογικής συσχέτισης με το φάρμακο, και που παρουσιάσθηκαν τουλάχιστον στο 5 % και πιο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη, περιλάμβαναν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα. Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν ανεξαρτήτως αιτιολογικής συσχέτισης με το φάρμακο, που εμφανίσθηκαν συχνότερα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με σιταγλιπτίνη (δεν έφθασαν τα επίπεδα του 5 %, αλλά εμφανίσθηκαν με επίπτωση > 0,5 % μεγαλύτερη με τη σιταγλιπτίνη απ’ ό,τι με την ομάδα ελέγχου) και περιλάμβαναν οστεοαρθρίτιδα και πόνο στα άκρα.

Ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μελέτες συνδυαστικής χρήσης της σιταγλιπτίνης με άλλα αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα απ’ ό,τι σε μελέτες της μονοθεραπείας με σιταγλιπτίνη. Αυτές περιλάμβαναν υπογλυκαιμία (πολύ συχνή με τον συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), γρίπη [συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)], ναυτία και έμετο (συχνά με μετφορμίνη), μετεωρισμό (συχνός με μετφορμίνη ή πιογλιταζόνη), δυσκοιλιότητα (συχνή με τον συνδυασμό σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης), περιφερικό οίδημα (συχνό με πιογλιταζόνη ή με τον συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης), υπνηλία και διάρροια (όχι συχνά με μετφορμίνη) και ξηροστομία [όχι συχνή με ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη)].

Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS

Στη Δοκιμή για την Αξιολόγηση των Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με τη Σιταγλιπτίνη (TECOS) συμμετείχαν 7.332 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη, 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως, εάν ο eGFR κατά την έναρξη ήταν ≥ 30 και

< 50 ml/min/1,73 m²), καθώς και 7.339 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας.

Και οι δύο θεραπείες προστέθηκαν στη συνήθη φροντίδα με βάση τοπικά πρότυπα για την HbA1c και καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Η συνολική επίπτωση των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, μεταξύ των ασθενών που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη ή/και μια σουλφονυλουρία κατά την έναρξη , η επίπτωση της βαριάς υπογλυκαιμίας ήταν

2,7 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 2,5 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Μεταξύ των ασθενών που δεν χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη ή/και μια σουλφονυλουρία κατά την έναρξη , η επίπτωση της βαριάς υπογλυκαιμίας ήταν 1,0 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 0,7 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση των επαληθευμένων συμβάντων παγκρεατίτιδας ήταν 0,3 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 0,2 % στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

Δαπαγλιφλοζίνη

Αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 13 μελέτες, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και σχετιζόμενες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν σε ποσοστό 5,5 % και 0,6 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες και οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο τυπικής θεραπείας, ενώ σπάνια το αποτέλεσμα ήταν οριστική διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν πιο συχνές στις γυναίκες (8,4 % και 1,2 % για τη δαπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα), ενώ οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, ο αριθμός των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ήταν μικρός και ισορροπημένος: 2 ασθενείς σε καθεμία από τις ομάδες της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-CKD, υπήρχαν 3 (0,1 %) ασθενείς με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρχαν 3 (0,1 %) ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάντα τα οποία οδήγησαν σε οριστική διακοπή λόγω λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και κανένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ή ανεπιθύμητα συμβάντα που είχαν ως αποτέλεσμα οριστική διακοπή λόγω λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων για κανέναν από τους ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, χρειάστηκε περιτομή.

Νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας του περινέου (γάγγραινα Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά γάγγραινας Fournier μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της δαπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, στην οποία συμμετείχαν 17.160 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, αναφέρθηκαν συνολικά 6 περιστατικά γάγγραινας Fournier, ένα στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και 5 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπογλυκαιμία

Η συχνότητα της υπογλυκαιμίας εξαρτιόταν από τον τύπο της θεραπείας υποβάθρου που χρησιμοποιήθηκε στις κλινικές μελέτες στον σακχαρώδη διαβήτη.

Για τις μελέτες της δαπαγλιφλοζίνης χορηγούμενης ως μονοθεραπείας, ως επιπρόσθετης θεραπείας στη μετφορμίνη ή ως επιπρόσθετης θεραπείας στη σιταγλιπτίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), η συχνότητα των ελασσόνων επεισοδίων υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια (< 5 %) μεταξύ των ομάδων θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου για έως και 102 εβδομάδες θεραπείας. Σε όλες τις μελέτες, τα μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας ήταν όχι συχνά και συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη ή εικονικό φάρμακο. Οι μελέτες με επιπρόσθετες θεραπείες με σουλφονυλουρία και με ινσουλίνη είχαν υψηλότερα ποσοστά υπογλυκαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5.).

Σε μια μελέτη με επιπρόσθετη θεραπεία στη γλιμεπιρίδη, τις εβδομάδες 24 και 48, αναφέρθηκαν ελάσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας πιο συχνά στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν γλιμεπιρίδη (6,0 % και 7,9 %, αντίστοιχα) από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου συν γλιμεπιρίδη (2,1 % και 2,1 %, αντίστοιχα).

Σε μια μελέτη με επιπρόσθετη θεραπεία στην ινσουλίνη, αναφέρθηκαν επεισόδια μείζονος υπογλυκαιμίας σε ποσοστό 0,5 % και 1,0 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν ινσουλίνη τις εβδομάδες 24 και 104, αντίστοιχα, και σε ποσοστό 0,5 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν ινσουλίνη τις εβδομάδες 24 και 104. Τις εβδομάδες 24 και 104, αναφέρθηκαν ελάσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, αντίστοιχα, σε ποσοστό 40,3 % και 53,1 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν ινσουλίνη και σε ποσοστό 34,0 % και 41,6 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν ινσουλίνη.

Σε μια μελέτη με επιπρόσθετη θεραπεία σε μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία με διάρκεια έως και 24 εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν επεισόδια μείζονος υπογλυκαιμίας. Αναφέρθηκαν ελάσσονα επεισόδια υπογλυκαιμίας σε ποσοστό 12,8 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg συν μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία και 3,7 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν μετφορμίνη και μια σουλφονυλουρία.

Στη μελέτη DECLARE, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος μείζονος υπογλυκαιμίας με τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 58 (0,7 %) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη και 83 (1,0 %) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη DAPA-CKD, μείζονα συμβάντα υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε 14 (0,7 %) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 28 (1,3 %) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, τα οποία παρατηρήθηκαν μόνο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Ελάττωση του όγκου

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 13 μελέτες, αντιδράσεις που ήταν δηλωτικές ελάττωσης του όγκου (μεταξύ των οποίων, αναφορές αφυδάτωσης, υποογκαιμίας ή υπότασης) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 1,1 % και 0,7 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν σε ποσοστό < 0,2 % των ασθενών σε ισορροπία μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και του εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DECLARE, ο αριθμός των ασθενών με συμβάντα δηλωτικά ελάττωσης του όγκου ήταν ισορροπημένος μεταξύ των ομάδων θεραπείας: 213 (2,5 %) και 207 (2,4 %) στη ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα αναφέρθηκαν σε 81 (0,9 %) και 70 (0,8 %) ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Τα συμβάντα ήταν γενικά καλά ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλες της υποομάδες με βάση την ηλικία, την αρτηριακή πίεση και τη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ-I)/ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II τύπου 1 (ΑΥΑ). Σε ασθενείς με eGFR < 60 ml/min/1,73 m² κατά την αρχική αξιολόγηση, παρουσιάστηκαν 19 σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα δηλωτικά ελάττωσης όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και

13 συμβάντα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-CKD, ο αριθμός των ασθενών με συμβάντα δηλωτικά ελάττωσης όγκου ήταν 120 (5,6 %) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 84 (3,9 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρχαν 16 (0,7 %) ασθενείς με σοβαρά συμβάντα με συμπτώματα δηλωτικά ελάττωσης όγκου στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 15 (0,7 %) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Διαβητική κετοξέωση στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Στη μελέτη DECLARE, με διάμεσο χρόνο έκθεσης 48 μηνών, συμβάντα ΔΚΟ αναφέρθηκαν σε 27 ασθενείς στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης 10 mg και σε 12 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα συμβάντα κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης. Από τους 27 ασθενείς με συμβάντα ΔΚΟ στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, 22 λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με ινσουλίνη τη στιγμή του συμβάντος. Οι παράγοντες που συνετέλεσαν στη ΔΚΟ ήταν οι αναμενόμενοι για τον πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη DAPA-CKD, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα ΔΚΟ σε κανέναν ασθενή στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης, ενώ αναφέρθηκαν σε 2 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 13 μελέτες, οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκαν συχνότερα για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (4,7 % έναντι 3,5 %, αντίστοιχα, βλ. παράγραφο 4.4). Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες και οι ασθενείς ανταποκρίθηκαν σε έναν αρχικό κύκλο τυπικής θεραπείας, ενώ σπάνια το αποτέλεσμα ήταν οριστική διακοπή της θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη. Οι λοιμώξεις αυτές ήταν πιο συχνές στις γυναίκες, ενώ οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν υποτροπιάζουσα λοίμωξη.

Στη μελέτη DECLARE, σοβαρά συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, 79 (0,9 %) συμβάντα έναντι 109 (1,3 %), αντίστοιχα.

Στη μελέτη DAPA-CKD, ο αριθμός των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ήταν 29 (1,3 %) στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 18 (0,8 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Υπήρχαν 8 (0,4 %) ασθενείς με ανεπιθύμητα συμβάντα τα οποία οδήγησαν σε οριστική διακοπή λόγω λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και 3 (0,1 %) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο αριθμός των ασθενών χωρίς διαβήτη που ανέφερε σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ή ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε οριστική διακοπή λόγω λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ήταν παρόμοιος μεταξύ των ομάδων θεραπείας [6 (0,9 %) έναντι 4 (0,6 %) για σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα και 1 (0,1 %) έναντι 0 για ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε οριστική διακοπή στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,

αντίστοιχα].

Αυξημένη κρεατινίνη

Ομαδοποιήθηκαν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με αυξημένη κρεατινίνη (π.χ. μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης). Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από 13 μελέτες, αυτή η ομαδοποίηση αντιδράσεων αναφέρθηκε σε ποσοστό 3,2 % και 1,8 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR κατά την έναρξη ≥ 60 ml/min/1,73 m²), αυτή η ομαδοποίηση αντιδράσεων αναφέρθηκε σε ποσοστό 1,3 % και 0,8 % των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Αυτές οι αντιδράσεις ήταν πιο συχνές σε ασθενείς με eGFR κατά την έναρξη ≥ 30 και < 60 ml/min/1,73 m² (18,5 % για τη δαπαγλιφλοζίνη 10 mg έναντι 9,3 % για το εικονικό φάρμακο).

Περαιτέρω αξιολόγηση των ασθενών που παρουσίασαν ανεπιθύμητα συμβάντα σχετιζόμενα με τη νεφρική λειτουργία έδειξε ότι οι περισσότεροι είχαν μεταβολές στην κρεατινίνη ορού

≤ 44 micromole/l (≤ 0,5 mg/dl) από την αρχική κατάσταση. Οι αυξήσεις στην κρεατινίνη ήταν γενικά παροδικές όταν συνεχιζόταν η θεραπεία ή αναστρέψιμες μετά από οριστική διακοπή της θεραπείας.

Στη μελέτη DECLARE, στην οποία συμπεριλαμβάνονταν ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR κάτω από 60 ml/min/1,73 m²), ο eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου και στις δύο ομάδες θεραπείας. Στο 1 έτος, ο μέσος eGFR ήταν ελαφρώς χαμηλότερος και στα 4 έτη, ο μέσος eGFR ήταν ελαφρώς υψηλότερος στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη DAPA-CKD, ο eGFR μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου τόσο στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης όσο και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αρχική (ημέρα 14) μείωση στον μέσο eGFR ήταν –4,0 ml/min/1,73 m² στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και –

0,8 ml/min/1,73 m² στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στους 28 μήνες, η μεταβολή από την αρχική κατάσταση στον eGFR ήταν –7,4 ml/min/1,73 m² στην ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και –8,6 ml/min/1,73 m² στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337. Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr, για την Ελλάδα, ή
στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία,

Τηλ: +357 22608607, Φαξ: +357 22608669, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs, για την Κύπρο.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την υπεροδοσολογία με τον συνδυασμό σταθερής δόσης σιταγλιπτίνης/δαπαγλιφλοζίνης. Σε περίπτωση υπεροδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία, όπως υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Είναι εύλογο να χρησιμοποιηθούν τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα, π.χ. απομάκρυνση του μη απορροφημένου υλικού από τη γαστρεντερική οδό, κλινική

παρακολούθηση (συμπεριλαμβανομένης της λήψης ηλεκτροκαρδιογραφήματος) και εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας, εάν απαιτείται.

Σιταγλιπτίνη

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών σε υγιή άτομα, χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις σιταγλιπτίνης έως και 800 mg. Σε μία μελέτη, στη δόση των 800 mg σιταγλιπτίνης παρατηρήθηκαν μικρές αυξήσεις του διορθωμένου διαστήματος QT (QTc), που δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Δεν υπάρχει εμπειρία σε κλινικές μελέτες με δόσεις άνω των 800 mg. Σε μελέτες πολλαπλών δόσεων Φάσης I, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δόση της σιταγλιπτίνης σε δόσεις έως και 600 mg ημερησίως για χρονικά διαστήματα έως 10 ημέρες και σε δόσεις 400 mg ημερησίως για χρονικά διαστήματα έως 28 ημέρες.

Η σιταγλιπτίνη είναι μετρίως διηθήσιμη. Σε κλινικές μελέτες, περίπου το 13,5 % της δόσης απομακρύνθηκε σε μία συνεδρία αιμοδιάλυσης διάρκειας 3 έως 4 ωρών. Εάν κριθεί κλινικά κατάλληλο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρατεταμένης αιμοδιάλυσης . Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη είναι διηθήσιμη μέσω περιτοναϊκής κάθαρσης.

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έδειξε καμία τοξικότητα σε υγιή άτομα με εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 500 mg (50 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση). Αυτοί οι ασθενείς είχαν ανιχνεύσιμη γλυκόζη στα ούρα για ένα χρονικό διάστημα σχετιζόμενο με τη δόση (τουλάχιστον 5 ημέρες για τη δόση των 500 mg), χωρίς αναφορές αφυδάτωσης, υπότασης ή διαταραχής της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και χωρίς σημαντική επίδραση στο διάστημα QTc. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν δόσεις άπαξ ημερησίως σε επίπεδα έως και 100 mg (10πλάσιες της μέγιστης συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο) για 2 εβδομάδες σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν ελαφρώς υψηλότερη από αυτήν του εικονικού φαρμάκου και μη σχετιζόμενη με τη δόση. Τα ποσοστά των ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένη της αφυδάτωσης ή της υπότασης, ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου, ενώ δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με τη δόση μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων των ηλεκτρολυτών ορού και των βιοδεικτών νεφρικής λειτουργίας. Η απομάκρυνση της δαπαγλιφλοζίνης με αιμοδιάλυση αιμοδιάλυση δεν έχει μελετηθεί.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - GLUDAPSI 00+10

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον σακχαρώδη διαβήτη, συνδυασμοί από του στόματος χορηγουμένων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, κωδικός ATC: A10BD29

Μηχανισμός δράσης

Το Gludapsi συνδυάζει τη σιταγλιπτίνη και τη δαπαγλιφλοζίνη με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Η σιταγλιπτίνη, μέσω της εκλεκτικής αναστολής της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης που μεσολαβείται από τη γλυκόζη (φαινόμενο της ινκρετίνης). Η δαπαγλιφλοζίνη, ένας εκλεκτικός αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), αναστέλλει τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης ανεξάρτητα από την ινσουλίνη. Οι δράσεις και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων ρυθμίζονται από το επίπεδο της γλυκόζης στο πλάσμα.

Η σιταγλιπτίνη είναι ένα μέλος μιας κατηγορίας από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς της DPP-4.

Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με τη σιταγλιπτίνη μπορεί να επιτυγχάνεται μέσω της αύξησης των επιπέδων των ενεργών ορμονών που ονομάζονται ινκρετίνες. Οι ινκρετίνες, συμπεριλαμβανομένων του γλυκανόμορφου πεπτιδίου-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) και του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), απελευθερώνονται από το έντερο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απάντηση σε ένα γεύμα. Οι ινκρετίνες είναι μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυττάριων οδών σηματοδότησης, στις οποίες εμπλέκεται το κυκλικό AMP.

Η δαπαγλιφλοζίνη είναι ένας πολύ ισχυρός (Ki: 0,55 nM), εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2). Η δαπαγλιφλοζίνη αναστέλλει την επαναρρόφηση της διηθημένης γλυκόζης από το εγγύς νεφρικό σωληνάριο, μειώνοντας αποτελεσματικά τη γλυκόζη αίματος με γλυκοζοεξαρτώμενο και μη ινσουλινοεξαρτώμενο τρόπο. Η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει τόσο τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος νηστείας όσο και τα μεταγευματικά, μειώνοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης, πράγμα που επιφέρει απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα. Αυτή η απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα (γλυκοζουρική δράση) παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η ποσότητα της γλυκόζης που απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω του ανωτέρω μηχανισμού εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και τον GFR. Ως εκ τούτου, σε άτομα με φυσιολογική γλυκόζη αίματος, η δαπαγλιφλοζίνη έχει μικρή τάση πρόκλησης υπογλυκαιμίας. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν μειώνει τη φυσιολογική ενδογενή παραγωγή γλυκόζης ως απόκριση στην υπογλυκαιμία. Η δαπαγλιφλοζίνη δρα ανεξάρτητα από την έκκριση και τη δράση της ινσουλίνης. Παρατηρήθηκε βελτίωση στο μοντέλο ομοιόστασης για την εκτίμηση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων (HOMA beta-cell) σε κλινικές μελέτες με δαπαγλιφλοζίνη. Ο SGLT2 εκφράζεται εκλεκτικά στους νεφρούς. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει άλλους μεταφορείς της γλυκόζης σημαντικούς για τη μεταφορά της στους περιφερικούς ιστούς και εμφανίζει > 1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1, που αποτελεί τον βασικό μεταφορέα στον εντερικό βλεννογόνο ο οποίος ευθύνεται για την απορρόφηση της γλυκόζης.

Η αναστολή του SGLT2 από τη δαπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το σπειραματικό διήθημα στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο με ταυτόχρονη μείωση της επαναρρόφησης νατρίου, που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα και οσμωτική διούρηση. Η δαπαγλιφλοζίνη, συνεπώς, αυξάνει την παροχή νατρίου στο άπω σωληνάριο, η οποία αυξάνει την σωληναριοσπειραματική ανάδραση και μειώνει την ενδοσπειραματική πίεση. Αυτό, σε συνδυασμό με την οσμωτική διούρηση, οδηγεί σε μείωση της υπερφόρτωσης όγκου, μειωμένη αρτηριακή πίεση και χαμηλότερο προφορτίο και μεταφορτίο, που μπορεί να έχει ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιακή αναδιαμόρφωση και τη διαστολική λειτουργία, καθώς και στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Τα καρδιακά και νεφρικά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης δεν εξαρτώνται αποκλειστικά από την επίδραση στη μείωση της γλυκόζης στο αίμα. Άλλες επιδράσεις περιλαμβάνουν αύξηση του αιματοκρίτη και μείωση του σωματικού βάρους.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς της DPP-4 σε μοντέλα ζώων με διαβήτη τύπου 2 έδειξε να βελτιώνει την απόκριση των βήτα κυττάρων στη γλυκόζη και να διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση της ινσουλίνης. Με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης

ενισχύεται η πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπρόσθετα, το GLP-1 μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης μαζί με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, που έχει ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος. Οι επιδράσεις του GLP-1 και του GIP είναι εξαρτώμενες από την γλυκόζη έτσι ώστε όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά, δεν παρατηρείται διέγερση προς απελευθέρωση ινσουλίνης ούτε καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω του GLP-1. Και για τα δύο, το GLP-1 και το GIP, η διέγερση προς απελευθέρωση ινσουλίνης αυξάνεται μόλις τα επίπεδα της γλυκόζης ανέρχονται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το GLP-1 δεν επιδεινώνει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης σε υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα των GLP-1 και GIP περιορίζεται από τη δράση του ενζύμου DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ινκρετίνες παράγοντας αδρανή προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη προλαμβάνει την υδρόλυση των ινκρετινών από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των δραστικών μορφών του GLP-1 και του GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, οι αλλαγές αυτές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένες συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c) και ελαττώνουν τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης νηστείας, καθώς και της μεταγευματικής γλυκόζης. Ο γλυκοζοεξαρτώμενος μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι διαφορετικός από τον μηχανισμό της σουλφονυλουρίας που αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4 και δεν αναστέλλει τα στενά σχετιζόμενα ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.

Η γλυκοζουρική επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης παρατηρείται μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης, συνεχίζεται κατά τη διάρκεια του 24ωρου δοσολογικού μεσοδιαστήματος και διατηρείται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Αυξήσεις στην απεκκρινόμενη ποσότητα γλυκόζης στα ούρα παρατηρήθηκαν σε υγιή άτομα και σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά τη χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης. Κατά προσέγγιση 70 g γλυκόζης απεκκρίνονταν ημερησίως στα ούρα (αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα) με δόση 10 mg/ημέρα δαπαγλιφλοζίνης σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για 12 εβδομάδες Ενδείξεις συνεχούς απέκκρισης γλυκόζης παρατηρήθηκαν σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στους οποίους χορηγήθηκε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα για έως και 2 έτη. Η απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα αυξήθηκε επίσης παροδικά (για 3–7 ημέρες) και συνοδεύτηκε από σταθερή μείωση των συγκεντρώσεων ουρικού οξέος στον ορό. Στις 24 εβδομάδες, οι μειώσεις στις συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στον ορό κυμάνθηκαν από –48,3 έως –

18,3 micromole/l (–0,87 έως –0,33 mg/dl). Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της δαπαγλιφλοζίνης ως επιπρόσθετης θεραπείας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που ήταν ανεπαρκώς ελεγχόμενοι με αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 με ή χωρίς μετφορμίνη υποστηρίζεται από μια δημοσιευμένη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων φάσης 3 διάρκειας 24 εβδομάδων με τυφλοποιημένη περίοδο επέκτασης 24 εβδομάδων.

Τυχαιοποιήθηκαν τετρακόσιοι πενήντα δύο ασθενείς¹ για τη λήψη δαπαγλιφλοζίνης

10 mg/ημέρα ή εικονικού φαρμάκου που προστέθηκε στη σιταγλιπτίνη (100 mg/ημέρα) ± μετφορμίνη (≥ 1.500 mg/ημέρα). Την εβδομάδα 24, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τα

1 Μεταξύ των 452 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, 451 έλαβαν θεραπεία και 447 συμπεριλήφθηκαν στον έλεγχο της πλήρους ανάλυσης

μέσα επίπεδα HbA1c [–0,5 % (–4,9 mmol/mol)] έναντι του εικονικού φαρμάκου [0,0 % (+0,4 mmol/mol)]. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το σωματικό βάρος έναντι του εικονικού φαρμάκου (–2,1 έναντι –0,3 kg) και μείωσε τα επίπεδα της HbA1c σε ασθενείς με τιμές κατά την έναρξη ≥ 8,0 % [–0,8 % (–8,7 mmol/mol) έναντι 0,0 % (0,3 mmol/mol)] και τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος νηστείας [–24,1 mg/dl (–1,3 mmol/l) 1 έναντι 3,8 mg/dl (0,2 mmol/l)]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν τα δεδομένα αναλύθηκαν ξεχωριστά για κάθε στρώμα (κατά θεραπεία υποβάθρου με μετφορμίνη). Οφέλη σε ό,τι αφορά τον γλυκαιμικό έλεγχο και το βάρος παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 24 και διατηρήθηκαν έως την

εβδομάδα 48. Οι μεταβολές από την έναρξη στη συστολική αρτηριακή πίεση την εβδομάδα 8 δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Κατά τη διάρκεια των

48 εβδομάδων, λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη διέκοψαν οριστικά ή έλαβαν θεραπεία διάσωσης επειδή δεν κατάφεραν να επιτύχουν τους γλυκαιμικούς στόχους σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων και τα ποσοστά οριστικής διακοπής ήταν χαμηλά. Την εβδομάδα 48, τα σημεία και τα συμπτώματα που ήταν δηλωτικά λοίμωξης των γεννητικών οργάνων ήταν πιο συχνά με τη δαπαγλιφλοζίνη (9,8 %) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (0,4 %). Τα σημεία και τα συμπτώματα που ήταν δηλωτικά λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος ήταν ισορροπημένα μεταξύ της δαπαγλιφλοζίνης (6,7 %) και του εικονικού φαρμάκου (6,2 %).

Μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS

Η TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 14.671 ασθενείς στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας οι οποίοι παρουσίαζαν HbA1c ≥ 6,5 έως 8,0 % με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και έλαβαν σιταγλιπτίνη (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν ο eGFR κατά την έναρξη ήταν ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m²) ή εικονικό φάρμακο (7.339) επιπρόσθετα στη συνήθη φροντίδα βάσει των τοπικών θεραπευτικών προτύπων για τη HbA1c και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς με eGFR < 30 ml/min/1,73 m² δεν επρόκειτο να ενταχθούν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης συμπεριλάμβανε 2.004 ασθενείς ≥ 75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμώμενη μέση (SD) διαφορά στη HbA1c μεταξύ της ομάδας της σιταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,29 % (0,01), 95 % CI (–0,32, –0,27), p < 0,001.

Το πρωτεύον καρδιαγγειακό τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο σημείο που αποτελείτο από την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Τα δευτερεύοντα καρδιαγγειακά τελικά σημεία περιλάμβαναν την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, την πρώτη εμφάνιση των επιμέρους στοιχείων του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου, τη θνησιμότητα όλων των αιτιών και τις εισαγωγές στο νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα χωρίς σιταγλιπτίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Ποσοστά σύνθετων καρδιαγγειακών εκβάσεων και βασικών δευτερευουσών εκβάσεων.

Σιταγλιπτίνη 100 mg

Εικονικό φάρμακο

Αναλογία κινδύνου (95%

Τιμή p†

	N (%)	Δείκτης επίπτω σης ανά 100ασθενοέ τη*	N (%)	Δείκτης επίπτω σης ανά 100ασθενοέ τη*	ΔΕ)
Ανάλυση στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας
Αριθμός ασθενών	7.332		7.339
Πρωτεύον σύνθετο
τελικό σημείο
(καρδιαγγειακός
θάνατος, μη
θανατηφόρο
έμφραγμα του
μυοκαρδίου, μη
θανατηφόρο
αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο ή νοσηλεία
για ασταθή	839		851
στηθάγχη)	(11,4)	4,1	(11,6)	4,2	0,98 (0,89–1,08)	< 0,001
Δευτερεύον σύνθετο
τελικό σημείο
(καρδιαγγειακός
θάνατος, μη
θανατηφόρο
έμφραγμα του
μυοκαρδίου ή μη
θανατηφόρο
αγγειακό εγκεφαλικό	745		746
επεισόδιο)	(10,2)	3,6	(10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	< 0,001
Δευτερεύουσα έκβαση
Καρδιαγγειακός	380		366
θάνατος	(5,2)	1,7	(5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Όλα τα εμφράγματα
του μυοκαρδίου	300		316
(θανατηφόρα και μη)	(4,1)	1,4	(4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Όλα τα αγγειακά
εγκεφαλικά
επεισόδια	178		183
(θανατηφόρα και μη)	(2,4)	0,8	(2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Νοσηλεία για	116		129
ασταθή στηθάγχη	(1,6)	0,5	(1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Θάνατος από	547		537
οποιαδήποτε αιτία	(7,5)	2,5	(7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Νοσηλεία για
καρδιακή	228		229
ανεπάρκεια^‡	(3,1)	1,1	(3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

*Ο δείκτης επίπτωσης ανά 100 ασθενοέτη υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενών με ≥ 1 συμβάντα κατά τη διάρκεια της επιλέξιμης περιόδου έκθεσης ανά σύνολο ασθενοετών παρακολούθησης).

† Με βάση ένα μοντέλο Cox στρωματοποιημένο ανά περιοχή. Για σύνθετα τελικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε έναν έλεγχο της μη κατωτερότητας που έχει ως στόχο να αποδείξει ότι η αναλογία κινδύνου είναι κάτω από 1,3. Για τα υπόλοιπα τελικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε έναν έλεγχο των διαφορών στα ποσοστά κινδύνου.

‡ Η ανάλυση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε με βάση το ιστορικό καρδιακής

ανεπάρκειας κατά την έναρξη .

Επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης στα καρδιαγγειακά συμβάντα (DECLARE)

Η μελέτη της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης σε Καρδιαγγειακά Συμβάντα (DECLARE) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη που διεξήχθη για την αξιολόγηση της επίδρασης της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε καρδιαγγειακές εκβάσεις, όταν προστέθηκε στην τρέχουσα θεραπεία υποβάθρου. Όλοι οι ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και είτε τουλάχιστον δύο πρόσθετους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (ηλικία

≥ 55 ετών σε άνδρες ή ≥ 60 ετών σε γυναίκες και ένα ή περισσότερα από τα εξής: δυσλιπιδαιμία, υπέρταση ή τρέχουσα χρήση καπνού) είτε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο.

Από τους 17.160 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 6.974 (40,6 %) είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και 10.186 (59,4 %) δεν είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Συνολικά 8.582 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και 8.578 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο χρόνο 4,2 ετών.

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 63,9 έτη, το 37,4 % ήταν γυναίκες. Συνολικά, το 22,4 % είχε διαβήτη για ≤ 5 έτη, η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 11,9 έτη. Η μέση HbA1c ήταν 8,3 % και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 32,1 kg/m².

Κατά την έναρξη , το 10,0 % των ασθενών είχε ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέση τιμή eGFR ήταν 85,2 ml/min/1,73 m², το 7,4 % των ασθενών είχε eGFR < 60 ml/min/1,73 m² και το 30,3 % των ασθενών είχε μικρο- ή μακρολευκωματινουρία (UACR ≥ 30 έως

≤ 300 mg/g ή > 300 mg/g, αντίστοιχα).

Οι περισσότεροι ασθενείς (98 %) χρησιμοποιούσαν ένα ή περισσότερα διαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα κατά την έναρξη , συμπεριλαμβανομένων της μετφορμίνης (82 %), της ινσουλίνης (41 %) και της σουλφονυλουρίας (43 %).

Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (MACE) και ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν του σύνθετου τελικού σημείου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν ένα νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα

Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε μη κατωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου για το σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (μονόπλευρη τιμή p < 0,001).

Καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακός θάνατος

Η δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κατέδειξε ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη του σύνθετου τελικού σημείου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου (Εικόνα 1). Η διαφορά στην επίδραση της θεραπείας οφειλόταν στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, χωρίς διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο (Εικόνα 2).

Όφελος από τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου παρατηρήθηκε τόσο σε ασθενείς με όσο και σε ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, με και χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια κατά την έναρξη , και αυτό ήταν συνεπές σε όλες τις βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ομάδων με βάση την ηλικία, το φύλο, τη νεφρική λειτουργία (eGFR) και την περιοχή.

Ομάδα θεραπείας

Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό φάρμακο

Μήνες από την τυχαιοποίηση Ασθενείς σε κίνδυνο Ασθενείς με συμβάντα (%)

Εικόνα 1: Χρόνος έως την πρώτη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο.

Δαπαγλιφλοζίνη:	8582	8517	8415	8322	8224	8110	7970	7497	5445	1626
Εικονικό φάρμακο:	8578	8485	8387	8259	8127	8033	7880	7367	5362	1573

Δαπαγλιφλοζίνη έναντι

HR (95 % CI): 0,83 (0,73, 0,95)

Οι ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο στην αρχή της χρονικής περιόδου.

HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία παρουσιάζονται στην Εικόνα 2. Η ανωτερότητα της δαπαγλιφλοζίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου δεν καταδείχθηκε για το MACE (p = 0,172). Ως εκ τούτου, το νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο και η θνησιμότητα όλων των αιτιών δεν ελέγχθηκαν ως μέρος της διαδικασίας επιβεβαιωτικού ελέγχου.

Εικόνα 2: Επιδράσεις θεραπείας για τα πρωτεύοντα σύνθετα τελικά σημεία και τις παραμέτρους τους, καθώς και για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και τις παραμέτρους.

Δαπαγλιφλοζίνη n (%)	Εικονικόφάρμακο	Αναλογίακινδύνου	Τιμή p
(N = 8.582)	n(%)	(95 % CI)
	(N = 8578)
417 (4,9)	496 (5,8)	0,83 (0,73, 0,95)	0,005
756 (8,8)	803 (9,4)	0,93 (0,84, 1,03)	0,172

212 (2,5)	286 (3,3)	0,73 (0,61, 0,88)	< 0,001
245 (2,9)	249 (2,9)	0,98 (0,82, 1,17)	0,830
393 (4,6)	441 (5,1)	0,89 (0,77, 1,01)	0,080
235 (2,7)	231 (2,7)	1,01 (0,84, 1,21)	0,916

370 (4,3)	480 (5,6)	0,76 (0,67, 0,87)	< 0,001
120 (1,4)	221 (2,6)	0,54 (0,43, 0,67)	< 0,001
6 (< 0,1)	19 (0,2)	0,31 (0,13, 0,79)	0,013
6 (< 0,1)	10 (0,1)	0,60 (0,22, 1,65)	0,324
529 (6,2)	570 (6,6)	0,93 (0,82, 1,04)	0,198

Πρωτεύοντα τελικά σημεία

Σύνθετο τελικό σημείο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια/καρδιαγγειακό θάνατο

Σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου/εμφράγματος του μυοκαρδίου/ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

Παράμετροι σύνθετων τελικών σημείων

Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιαγγειακός θάνατος

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο

Νεφρικές παράμετροι:

Παρατεταμένη μείωση του eGFR

Νεφρική νόσος τελικού σταδίου Νεφρικός θάνατος

Θνησιμότητα όλων των αιτιών

Όφελος για τη δαπαγλιφλοζίνη

Όφελος για το εικονικό φάρμακο

0,2

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,6

Νεφρικό σύνθετο τελικό σημείο που ορίζεται ως: παρατεταμένη επιβεβαιωμένη ≥ 40 % μείωση του eGFR σε eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ή/και νεφρική νόσος τελικού σταδίου (αιμοδιάλυση αιμοδιάλυση

≥ 90 ημέρες ή μεταμόσχευση νεφρού, παρατεταμένος επιβεβαιωμένος eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) ή/και νεφρικός ή καρδιαγγειακός θάνατος.

Οι τιμές p είναι αμφίπλευρες. Οι τιμές p για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία και για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ονομαστικές. Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν αναλύθηκε με ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox. Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε παράμετρο και δεν προστίθεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο.

CI = διάστημα εμπιστοσύνης.

Νεφροπάθεια

Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε την επίπτωση των συμβάντων του σύνθετου τελικού σημείου της επιβεβαιωμένης παρατεταμένης μείωσης του eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, του νεφρικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων οφειλόταν στις μειώσεις των συμβάντων νεφρικών παραμέτρων, την παρατεταμένη μείωση του eGFR, τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τον νεφρικό θάνατο (Εικόνα 2).

Η αναλογία κινδύνου (HR) για τον χρόνο έως τη νεφροπάθεια (παρατεταμένη μείωση του eGFR, νεφρική νόσος τελικού σταδίου και νεφρικός θάνατος) ήταν 0,53 (95 % CI 0,43, 0,66) για τη δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Επιπλέον, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη νέα εμφάνιση της παρατεταμένης λευκωματινουρίας [HR 0,79 (95 % CI 0,72, 0,87)] και οδήγησε σε μεγαλύτερη υποχώρηση της

μακρολευκωματινουρίας [HR 1,82 (95 % CI 1,51, 2,20)] σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Νεφρική δυσλειτουργία

Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ΧΝΝ 3A (eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m²)

Δαπαγλιφλοζίνη

Η αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης αξιολογήθηκε σε μια ειδική μελέτη σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m² που είχαν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με τη συνήθη φροντίδα. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη οδήγησε σε μειώσεις στην HbA1c και το σωματικό βάρος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Αποτελέσματα την εβδομάδα 24 μιας ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης σε διαβητικούς ασθενείς με eGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min/1,73 m².

Δαπαγλιφλοζίνη^α 10 mg Εικονικό φάρμακο^α

Nβ	159	161
HbA1c (%)
Έναρξη (μέση τιμή)	8,35	8,03
Μεταβολή από την έναρξη^β	-0,37	-0,03
Διαφορά από το εικονικόφάρμακο^β	–0,34*
(95% ΔΕ)	(-0,53, -0,15)
Σωματικό βάρος (kg)
Έναρξη (μέση τιμή)	92,51	88,30
Ποσοστιαία μεταβολή απότην έναρξη^γ	-3,42	-2,02
Διαφορά στην ποσοστιαία	–1,43*
μεταβολή από το εικονικόφάρμακο^γ
(95% ΔΕ)	(-2,15, -0,69)

α Η μετφορμίνη ή η υδροχλωρική μετφορμίνη αποτελούσαν μέρος της συνήθους φροντίδας στο 69,4 % και το 64,0 % των ασθενών για την ομάδα της δαπαγλιφλοζίνης και την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

β Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή έναρξης.

γ Προκύπτει από τη μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την τιμή έναρξης.

* p < 0,001

Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στις νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο.

Η Μελέτη για την Εκτίμηση της Επίδρασης της Δαπαγλιφλοζίνης στις Νεφρικές Εκβάσεις και την Καρδιαγγειακή Θνησιμότητα σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (DAPA-CKD) ήταν μια διεθνής, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) με eGFR ≥ 25 έως

≤ 75 ml/min/1,73 m² και λευκωματινουρία (UACR ≥ 200 και ≤ 5.000 mg/g), για να προσδιορίσει την επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, όταν προστέθηκε στην θεραπεία υποβάθρου με το πρότυπο θεραπείας, στην επίπτωση του σύνθετου τελικού σημείου της παρατεταμένης έκπτωσης ≥ 50 % στο eGFR, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) (ορίζεται ως διατήρηση του eGFR σε επίπεδα

< 15 ml/min/1,73 m², χρόνια αιμοδιάλυση ή λήψη νεφρικού μοσχεύματος), καθώς και του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου.

Από τους συνολικά 4.304 ασθενείς, 2.152 τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg και

2.152 σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο χρόνο 28,5 μηνών. Η θεραπεία συνεχιζόταν εάν ο eGFR μειωνόταν σε επίπεδα κάτω από 25 ml/min/1,73 m² κατά τη διάρκεια της μελέτης και μπορούσε να συνεχιστεί στις περιπτώσεις που ήταν απαραίτητη αιμοδιάλυση

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν 61,8 έτη και το 66,9 % ήταν άνδρες. Κατά

την έναρξη , ο μέσος eGFR ήταν 43,1 ml/min/1,73 m² και η διάμεση UACR ήταν

949,3 mg/g, το 44,1 % των ασθενών είχε eGFR 30 έως < 45 ml/min/1,73 m2 και το 14,5 % είχε eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Το 67,5 % των ασθενών είχε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο φροντίδας (SOC). Το 97,0 % των ασθενών λάμβανε θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ) ή αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ).

Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα πριν από την προγραμματισμένη ανάλυση σύμφωνα με σύσταση της ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων. Η δαπαγλιφλοζίνη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50 %, της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, καθώς και του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου. Με βάση την καμπύλη Kaplan-Meier για τον χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου, το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν εμφανές πως ξεκίνησε στους 4 μήνες και διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της μελέτης (Εικόνα 3).

Εικονικό φάρμακο

Δαπαγλιφλοζίνη

HR (95 % CI): 0,61 (0,51, 0,72) Τιμή P: < 0,0001

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Μήνες από την τυχαιοποίηση

Ασθενείς σε κίνδυνο

Δαπαγλιφλοζίνη: 2152

φάρμακο:

Εικονικό ²¹⁵²

Ασθενείς με συμβάν (%)

Εικόνα 3: Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου, της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50 %, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου

2001	1955	1898	1841	1701	1288	831	309	31
1993	1936	1858	1791	1664	1232	774	270	24

Οι ασθενείς σε κίνδυνο είναι ο αριθμός των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο στην αρχή της χρονικής περιόδου.

Και οι τέσσερις συνιστώσες του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου συνέβαλαν ξεχωριστά στο αποτέλεσμα της θεραπείας. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε επίσης την επίπτωση του σύνθετου τελικού σημείου της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50 %, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή του νεφρικού θανάτου και το σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου και της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Η θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη βελτίωσε τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σημαντική μείωση στη θνησιμότητα όλων των αιτιών (Εικόνα 4).

Χαρακτηριστικά

HR (95 % CI)

Ασθενείς με συμβάν (ποσοστό συμβάντων)

HR (95 % CI)

Τιμή P

Δαπαγλιφλοζίν ^{Εικονικό}

φάρμακο

Πρωτεύοντα τελικά σημεία ^η (N = 215 (N = 2152) ²⁾ Σύνθετο τελικό σημείο της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50 %, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου

197 (4,6)

312 (7,5) 0,61 (0,51, 0,72) < 0,0001

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Σύνθετο τελικό σημείο της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50 %, της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή του νεφρικού θανάτου Σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια Θνησιμότητα όλων των αιτιών

101 (2,2)

146 (3,1) 0,69 (0,53, 0,88)

Παράμετροι σύνθετων τελικών σημείων

Παρατεταμένη μείωση του eGFR ≥ 50%

Θεραπεία χρόνιας διύλισης Λήψη νεφρικού μοσχεύματος

Καρδιαγγειακός θάνατος

3 (0,1)

8 (0,2)

Νεφρικός θάνατος Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια

65 (1,4)

80 (1,7) 0,81 (0,58, 1,12)

2 (0,0)

6 (0,1)

37 (0,8)

71 (1,6) 0,51 (0,34, 0,76)

0,34

0,7

Όφελος για τη δαπαγλιφλοζίνη

1 1,2

Όφελος για το εικονικό φάρμακο

Εικόνα 4: Αποτελέσματα θεραπείας για τα πρωτεύοντα και τα δευτερεύοντα σύνθετα τελικά σημεία, τις συνιστώσες τους και τη θνησιμότητα όλων των αιτιών

142 (3,3)	243 (5,8)	0,56 (0,45, 0,68)	< 0,0001
100 (2,2)	138 (3,0)	0,71 (0,55, 0,92)

Νεφρική νόσος τελικού σταδίου	112 (2,6)	201 (4,8)	0,53 (0,42, 0,67)
Διατήρηση eGFR
< 15 ml/min/1,73 m²	109 (2,5)	161 (3,8)	0,64 (0,50, 0,82)

84 (1,9)	120 (2,8)	0,67 (0,51, 0,88)
68 (1,5)	99 (2,2)	0,66 (0,48, 0,90)

Ο αριθμός των πρώτων συμβάντων για τις μεμονωμένες παραμέτρους είναι ο πραγματικός αριθμός των πρώτων συμβάντων για κάθε παράμετρο και δεν αθροίζεται στον αριθμό των συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο.

Τα ποσοστά των συμβάντων παρουσιάζονται ως αριθμός ασθενών με συμβάν ανά 100 ανθρωποέτη παρακολούθησης.

Οι υπολογισμοί της αναλογίας κινδύνου δεν παρουσιάζονται για τις υποομάδες με λιγότερα από 15 συμβάντα συνολικά, και στα δύο σκέλη συνδυαστικά.

Το θεραπευτικό όφελος της δαπαγλιφλοζίνης ήταν συνεπές σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο της παρατεταμένης μείωσης του eGFR ≥ 50 %, της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου και του καρδιαγγειακού ή νεφρικού θανάτου με HR 0,64

(95 % CI 0,52, 0,79) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και 0,50 (95 % CI 0,35, 0,72) σε ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Το όφελος θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου στο πρωτεύον τελικό σημείο ήταν επίσης συνεπές σε άλλες βασικές υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του eGFR, της ηλικίας, του φύλου και της περιοχής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gludapsi σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Καταδείχθηκε βιοϊσοδυναμία μεταξύ του Gludapsi και των μεμονωμένων δισκίων σιταγλιπτίνης και δαπαγλιφλοζίνης μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης σε κατάσταση νηστείας σε υγιή άτομα.

Οι παρακάτω δηλώσεις αντανακλούν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των μεμονωμένων δραστικών ουσιών του Gludapsi.

Σιταγλιπτίνη

Κατόπιν από του στόματος χορήγησης δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεση T^max) να παρουσιάζονται 1 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν 8,52 μM/ώρα και η C^max ήταν 950 nM. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου 87 %. Εφόσον η συγχορήγηση της σιταγλιπτίνης με γεύμα υψηλών λιπαρών δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική, η σιταγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη απορροφήθηκε ταχέως και ικανοποιητικά μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις δαπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C^max) επιτυγχάνονται συνήθως εντός 2 ωρών μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές C^max και AUC^τ της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση δόσεων δαπαγλιφλοζίνης 10 mg άπαξ ημερησίως ήταν 158 ng/ml και 628 ng h/ml, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης σε δόση 10 mg είναι 78 %. Η χορήγηση με γεύμα υψηλών λιπαρών μείωσε τη C^max της δαπαγλιφλοζίνης έως και 50 % και παρέτεινε τον T^max κατά προσέγγιση κατά 1 ώρα, αλλά δεν μετέβαλε την AUC συγκριτικά με την κατάσταση νηστείας. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Κατά συνέπεια, η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Σιταγλιπτίνη

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας εφάπαξ δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται ανάστροφα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό

(38 %)

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 91 % κατά προσέγγιση. Η πρωτεϊνική σύνδεση δεν μεταβλήθηκε σε διάφορες νοσηρές καταστάσεις (π.χ.

νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία). Ο μέσος όγκος κατανομής της δαπαγλιφλοζίνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 118 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Σιταγλιπτίνη

Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κατά κύριο λόγο αμετάβλητη στα ούρα, και ο μεταβολισμός αποτελεί δευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79 % της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα.

Κατόπιν από του στόματος δόσης [¹⁴C] σιταγλιπτίνης, περίπου 16 % της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Ανιχνεύθηκαν ίχνη έξι μεταβολιτών που δεν αναμένονται να ενισχύσουν την ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης επί της DPP-4 στο πλάσμα. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το ένζυμο που είναι κατά κύριο λόγο υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4, με τη συμβολή του CYP2C8.

Δεδομένα in vitro έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων του CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6 και δεν αποτελεί επαγωγέα του CYP3A4 και του CYP1A2.

Δαπαγλιφλοζίνη

Η δαπαγλιφλοζίνη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό κυρίως προς σχηματισμό 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης, που είναι ανενεργός μεταβολίτης. Το 3-O-γλυκουρονίδιο δαπαγλιφλοζίνης ή άλλοι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στις υπογλυκαιμικές επιδράσεις. Ο σχηματισμός του 3-O-γλυκουρονιδίου δαπαγλιφλοζίνης μεσολαβείται από το UGT1A9, ένζυμο που απαντάται στο ήπαρ και τους νεφρούς, και ο μεσολαβούμενος από το κυτόχρωμα CYP μεταβολισμός ήταν μια δευτερεύουσα οδός κάθαρσης στον άνθρωπο.

Αποβολή

Σιταγλιπτίνη

Κατόπιν από του στόματος χορήγησης [¹⁴C] σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα, περίπου το 100 % της χορηγούμενης ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (13 %) ή στα ούρα (87 %) εντός μίας εβδομάδας από τη χορήγηση. Ο φαινόμενος τελικός t^1/2 κατόπιν από του στόματος σιταγλιπτίνης 100 mg ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται μόνο ελάχιστα με τις πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 ml/min.

Η αποβολή της σιταγλιπτίνης πραγματοποιείται κατά κύριο λόγο μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα για τον μεταφορέα-3 ανθρώπινων οργανικών ανιόντων (hOAT-3), που μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική αποβολή της σιταγλιπτίνης. Η κλινική συσχέτιση του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί να εμπλέκεται διευκολύνοντας τη νεφρική αποβολή της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε τη νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν είναι υπόστρωμα του OCT2 ή του OAT1 ή των μεταφορέων PEPT1/2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε το OAT3

(IC50 = 160 μΜ) ή τη μεταφορά μέσω p-γλυκοπρωτεΐνης (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Σε μια κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα, γεγονός που υποδεικνύει ότι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Δαπαγλιφλοζίνη

Οι μέσες τιμές τελικής ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t^1/2) για τη δαπαγλιφλοζίνη ήταν 12,9 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης δαπαγλιφλοζίνης 10 mg σε υγιή

άτομα. Η μέση συνολική συστηματική κάθαρση της χορηγούμενης ενδοφλεβίως δαπαγλιφλοζίνης ήταν 207 ml/min. Η δαπαγλιφλοζίνη και οι σχετιζόμενοι μεταβολίτες αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω απέκκρισης στα ούρα, με ποσοστό μικρότερο του 2 % ως αμετάβλητη δαπαγλιφλοζίνη. Μετά τη χορήγηση δόσης 50 mg [¹⁴C]-δαπαγλιφλοζίνης, ανακτήθηκε το 96 %, εκ του οποίου το 75 % στα ούρα και το 21 % στα κόπρανα. Στα κόπρανα, 15 % κατά προσέγγιση της δόσης απεκκρίθηκε ως μητρική ένωση.

Γραμμικότητα

Σιταγλιπτίνη

Οι συγκεντρώσεις AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Δοσοεξαρτώμενη αναλογία δεν τεκμηριώθηκε για τη C^max και τη C^24hr (η C^max αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο και η C^24hr αυξήθηκε κατά τρόπο λιγότερο από δοσοεξαρτώμενο).

Δαπαγλιφλοζίνη

Η έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε αναλογικά ως προς την τμηματική δόση της δαπαγλιφλοζίνης στο εύρος των 0,1 έως 500 mg και η φαρμακοκινητική της δεν μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου κατά την επαναλαμβανόμενη ημερήσια χορήγηση για έως και 24 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σιταγλιπτίνη

Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης των υγιών ατόμων ήταν γενικά παρόμοια με αυτή των ασθενών με διαβήτη τύπου 2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σιταγλιπτίνη

Διεξήχθη μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη εφάπαξ δόσης για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική μιας μειωμένης δόσης σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διάφορων βαθμών σε σύγκριση με φυσιολογικά υγιή άτομα ελέγχου. Η μελέτη περιλάμβανε ασθενείς με ήπια, μέτρια και βαριά νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ασθενείς με ΝΝΤΣ υπό αιμοδιαπίδυση. Επιπροσθέτως, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ΝΝΤΣ) αξιολογήθηκαν με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού.

Σε σύγκριση με φυσιολογικά, υγιή άτομα ελέγχου, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min), αντιστοίχως. Επειδή αυξήσεις αυτού του μεγέθους δεν είναι κλινικά σημαντικές, η προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη.

Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min) και κατά περίπου 4 φορές σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΝΝΤΣ που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε σε μέτριο βαθμό με την αιμοδιάλυση (13,5 % για μια συνεδρία αιμοδιάλυσης με διάρκεια 3 έως 4 ώρες, που άρχισε 4 ώρες μετά τη δόση). Για την επίτευξη συγκεντρώσεων σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιων με εκείνων σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται χαμηλότερες δοσολογίες σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2).

Δαπαγλιφλοζίνη

Σε σταθερή κατάσταση (20 mg δαπαγλιφλοζίνης μία φορά την ημέρα για 7 ημέρες), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία (όπως καθορίζεται από την κάθαρση ιοεξόλης στο πλάσμα) είχαν μέσες συστηματικές εκθέσεις δαπαγλιφλοζίνης 32 %, 60 % και 87 % υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνες των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η 24ωρη απέκκριση γλυκόζης στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τη νεφρική λειτουργία και 85, 52, 18 και 11 g γλυκόζης/ημέρα απεκκρίνονταν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Οι επιπτώσεις της αιμοδιάλυσης στην έκθεση της δαπαγλιφλοζίνης δεν είναι γνωστές. Η επίδραση της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συστημική έκθεση αξιολογήθηκε με ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού. Σε συνέπεια με τα προηγούμενα αποτελέσματα, το μοντέλο πρόβλεψε ότι η AUC ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και δεν διέφερε ουσιαστικά σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς διαβήτη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σιταγλιπτίνη

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τη σιταγλιπτίνη στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh > 9). Ωστόσο, επειδή η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής οδού, η βαριά ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.

Δαπαγλιφλοζίνη

Στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α και Β στη βαθμολογία Child-Pugh), η μέση C^max και η AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν έως και 12 % και 36 % υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα ελέγχου. Οι διαφορές αυτές δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές. Στους ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C στη βαθμολογία Child-Pugh), η μέση C^max και η AUC της δαπαγλιφλοζίνης ήταν 40 % και 67 % υψηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα εξομοιωμένα υγιή άτομα ελέγχου.

Ηλικιωμένοι

Σιταγλιπτίνη

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, σύμφωνα με δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου 19 % υψηλότερες συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Δαπαγλιφλοζίνη

Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης με βάση αποκλειστικά την ηλικία σε άτομα έως και 70 ετών. Ωστόσο, μπορεί να αναμένεται αυξημένη έκθεση λόγω ηλικιοεξαρτώμενης μείωσης της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την έκθεση σε ασθενείς > 70 ετών.

Άλλα χαρακτηριστικά ασθενών

Σιταγλιπτίνη

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή ή τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σύμφωνα με φαρμακοκινητικά δεδομένα μιας μικτής

ανάλυσης μελέτης Φάσης Ι και δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.

Δαπαγλιφλοζίνη

Εκτιμάται ότι η μέση συγκέντρωση AUC^ss της δαπαγλιφλοζίνης σε γυναίκες είναι περίπου 22 % υψηλότερη απ’ ό,τι στους άνδρες.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις συστηματικές εκθέσεις ανάμεσα στη Λευκή, τη Μαύρη ή την Ασιατική φυλή.

Η έκθεση στη δαπαγλιφλοζίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνεται με την αύξηση του βάρους. Συνεπώς, οι ασθενείς με χαμηλό βάρος μπορεί να έχουν κάποιου βαθμού αυξημένη έκθεση και οι ασθενείς με υψηλό βάρος κάπως μειωμένη έκθεση. Ωστόσο, οι διαφορές στην έκθεση δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - GLUDAPSI 00+10

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη

Αμυλούχο γλυκολικό νάτριο τύπος Α Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο Πολυβινυλαλκοόλη, μερικώς υδρολυμένη Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου

Μακρογόλη Τάλκης

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

18 μήνες

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blister) OPA/Alu/PVC-Alu (διάτρητες ή μη διάτρητες) που περιέχουν 28, 30 ή 98 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε ταινία (strip) με κυψέλες περιέχει 10 ή 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Οι κυψέλες συσκευάζονται σε κουτιά.

Διάτρητες κυψέλες OPA/Alu/PVC-Alu μίας δόσης που περιέχουν 28 x 1 ή 98 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε ταινία (strip) με κυψέλες περιέχει 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Οι κυψέλες συσκευάζονται σε κουτιά.

Κυψέλες OPA/Alu/PVC-Alu (ημερολογιακού τύπου) που περιέχουν 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε ταινία (strip) με κυψέλες περιέχει 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Οι κυψέλες συσκευάζονται σε κουτιά.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.