ANZUPGO CREAM 20MG/G

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH11

Μηχανισμός δράσης

Η δελγοσιτινίμπη είναι ένας παν-αναστολέας των κινασών Janus (JAK), που στοχεύει με εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση τρόπο τη δραστηριότητα και των τεσσάρων μελών της οικογένειας ενζύμων JAK, η οποία αποτελείται από τις JAK1, JAK2 και JAK3 και την κινάση τυροσίνης 2 (TYK2).

Στα ανθρώπινα κύτταρα, η αναστολή του μονοπατιού JAK-STAT από τη δελγοσιτινίμπη εξασθενεί τη σηματοδότηση μιας σειράς προφλεγμονωδών κυτταροκινών (συμπεριλαμβανομένων της ιντερλευκίνης (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) και της ιντερφερόνης (IFN)-α), μειορρυθμίζοντας τις ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις στα κύτταρα που σχετίζονται με την παθολογία του CHE.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια διεξοδική μελέτη του QT σε υγιή άτομα, δεν υπήρξε καμία ένδειξη φαινομένου παράτασης του διαστήματος QTc με την από στόματος χορηγούμενη δελγοσιτινίμπη σε εφάπαξ δόσεις έως 12 mg (περίπου 200 φορές η ανθρώπινη έκθεση μετά από τοπική εφαρμογή, βάσει της Cmax). Ως εκ τούτου, το Anzupgo δεν αναμένεται να επηρεάσει την καρδιακή επαναπόλωση υπό συνθήκες κλινικής χρήσης.

Μελέτες δερματικής ασφάλειας

Κλινικές μελέτες σε υγιή άτομα έδειξαν ότι η κρέμα δελγοσιτινίμπης δεν προκάλεσε φωτοτοξικές δερματικές αντιδράσεις ή φωτοαλλεργικές δερματικές αντιδράσεις.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κρέμας δελγοσιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε δύο πιλοτικές τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με φορέα μελέτες παρόμοιου σχεδιασμού (DELTA 1 και DELTA 2). Ως CHE ορίστηκε το έκζεμα χεριών το οποίο εμμένει για περισσότερους από 3 μήνες ή έχει επανεμφανιστεί δύο ή περισσότερες φορές εντός των τελευταίων 12 μηνών. Στις μελέτες συμμετείχαν 960 ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με μέτριο έως σοβαρό CHE, όπως ορίστηκε βάσει βαθμολογίας 3 ή 4 (μέτριο ή σοβαρό) στη Γενική Αξιολόγηση Ερευνητή για το χρόνιο έκζεμα των χεριών (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) (βλ. Πίνακα 2), και με υποχρεωτική βαθμολογία κνησμού ≥ 4 βαθμών στο Ημερολόγιο Συμπτωμάτων Εκζέματος Χεριών (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) κατά την έναρξη. Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς με προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση σε τοπικά κορτικοστεροειδή ή άτομα στα οποία δεν συνιστώνται τα τοπικά κορτικοστεροειδή (π.χ. λόγω σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών ή κινδύνων για την ασφάλεια).

Πίνακας 2 Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

• Ελαφρύ αλλά σαφές ερύθημα (ροζ)

• Ελαφριά αλλά σαφής απολέπιση (κυρίως λεπτά λέπια)

• Ελαφριά αλλά σαφής υπερκεράτωση/λειχηνοποίηση και τουλάχιστον ένα:

• Διάσπαρτες φυσαλίδες, χωρίς διάβρωση

• Ελάχιστα ψηλαφητό οίδημα

• Επιφανειακές σχισμές

• Σαφώς αντιληπτό ερύθημα (θαμπό κόκκινο)

• Σαφώς αντιληπτή απολέπιση (χονδροειδή λέπια)

• Σαφώς αντιληπτή υπερκεράτωση/λειχηνοποίηση και τουλάχιστον ένα:

• Φυσαλίδες σε συστάδες, χωρίς ορατή διάβρωση

• Σαφές οίδημα

• Σαφείς σχισμές

• Έντονο ερύθημα (βαθύ ή έντονο κόκκινο)

• Έντονη και παχιά απολέπιση

• Έντονη υπερκεράτωση/λειχηνοποίηση και τουλάχιστον ένα:

• Υψηλή πυκνότητα φυσαλίδων με διαβρώσεις

• Έντονο οίδημα

• Μία ή περισσότερες βαθιές σχισμές

Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, οι ασθενείς εφάρμοσαν είτε κρέμα δελγοσιτινίμπης 20 mg/g είτε κρέμα φορέα δύο φορές τη μέρα στις προσβεβλημένες περιοχές στα χέρια και τους καρπούς για 16 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις δύο πιλοτικές μελέτες ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στη μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης DELTA 3.

Καταληκτικά σημεία

Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με επιτυχή θεραπεία βάσει IGA-CHE (IGA-CHE TS), δηλαδή βαθμολογία IGA-CHE 0 (απουσία) ή 1 (σχεδόν απουσία: ελάχιστα αντιληπτό ερύθημα μόνο) με βελτίωση κατά τουλάχιστον 2 βαθμίδες από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16. Το εργαλείο IGA-CHE βαθμολογεί τη βαρύτητα της συνολικής νόσου του ατόμου και βασίζεται σε μια 5βάθμια κλίμακα που κυμαίνεται από το 0 (απουσία) έως το 4 (σοβαρό).

Επιπλέον εκβάσεις αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν τον Δείκτη Σοβαρότητας Εκζέματος Χεριών (Hand Eczema Severity Index, HECSI) και το HESD σε διάφορα χρονικά σημεία. Ο δείκτης HECSI βαθμολογεί τη βαρύτητα έξι κλινικών σημείων (ερύθημα, διήθηση/σχηματισμός βλατίδων, φυσαλίδες, σχισμές, απολέπιση και οίδημα) και την έκταση των βλαβών σε καθεμία από τις πέντε περιοχές των χεριών (άκρα δακτύλων, δάκτυλα, παλάμες, ράχες των χεριών και καρποί). Το HESD είναι ένα εργαλείο αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) 6 στοιχείων το οποίο

χρησιμοποιείται καθημερινά για την εκτίμηση της χειρότερης βαρύτητας των σημείων και συμπτωμάτων του CHE (κνησμός, πόνος, σκάσιμο, ερυθρότητα, ξηρότητα και αποφολίδωση) σε μια αριθμητική 11βάθμια κλίμακα αξιολόγησης.

Αρχικά χαρακτηριστικά

Σε όλες τις ομάδες θεραπείας στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, η μέση ηλικία ήταν 44,1 έτη, το 7,6% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 64,4% ήταν γυναίκες, το 90,4% ήταν λευκοί, το 3,5% ήταν Ασιάτες και 0,7% ήταν Μαύροι. Η συχνότητα του CHE κατά κύριο υποτύπο ήταν 35,9% ατοπικό έκζεμα χεριών, 21,5% υπερκερατωτικό έκζεμα, 19,6% ερεθιστική δερματίτιδα εξ επαφής, 13,9% αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής, 9,1% φλυκταινώδες έκζεμα χεριών (πομφόλυγας) και 0,1% κνίδωση εξ επαφής/πρωτεϊνική δερματίτιδα επαφής. Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, το 71,6% των ασθενών είχε αρχική βαθμολογία IGA-CHE 3 (μέτριο CHE) και το 28,4% των ασθενών είχε αρχική βαθμολογία IGA-CHE 4 (σοβαρό CHE). Η μέση βαθμολογία του Δερματολογικού Δείκτη Ποιότητας Ζωής (Dermatology Life Quality Index, DLQI) ήταν 12,5, η βαθμολογία HECSI ήταν 71,6, και η βαθμολογία στο HESD ήταν 7,1. Οι μέσες βαθμολογίες κνησμού και πόνου στο HESD ήταν 7,1 και 6,7, αντίστοιχα.

Κλινική ανταπόκριση DELTA 1 και DELTA 2

Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών

που τυχαιοποιήθηκαν σε κρέμα δελγοσιτινίμπης πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του IGA-CHE TS συγκριτικά με εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν στον φορέα την Εβδομάδα 16. Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία και τα πιο συναφή δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία με έλεγχο πολλαπλότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Το Σχήμα 1 δείχνει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD και βελτίωση πόνου κατά

≥ 4 βαθμούς στο HESD συναρτήσει του χρόνου στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της κρέμας δελγοσιτινίμπης την Εβδομάδα 16

στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Όλες οι τιμές p ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του φορέα με προσαρμογή για πολλαπλότητα. Συντομογραφίες: LS=μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα πλήρους ανάλυσης (όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση), SE= τυπικό σφάλμα

α. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση.

β. Οι ανταποκριθέντες HECSI-90 ήταν ασθενείς με ≥ 90% βελτίωση στη βαθμολογία HECSI από την έναρξη. γ. Οι ανταποκριθέντες HECSI-75 ήταν ασθενείς με ≥ 75% βελτίωση στη βαθμολογία HECSI από την έναρξη. δ. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα

δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση με χρήση της μεθόδου προώθησης της χειρότερης παρατήρησης. ε. Βάσει του αριθμού των ασθενών των οποίων η αρχική τιμή ήταν ≥ 4 (κλίμακα από 0-10).

Σε αμφότερες τις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν αγωγή με κρέμα δελγοσιτινίμπης πέτυχε IGA-CHE TS και βελτίωση ≥ 4 βαθμών στο HESD ήδη από την Εβδομάδα 4 συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν τον φορέα. Ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν αγωγή με κρέμα δελγοσιτινίμπης πέτυχε HECSI-75 την Εβδομάδα 8 σε σύγκριση με τον φορέα.

Σχήμα 1 Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD και βελτίωση πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD συναρτήσει του χρόνου – συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2

Βελτίωση κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD^α

Βελτίωση πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD^α

Ανταποκριθέντες (%) (95% CI)

Ανταποκριθέντες (%) (95% CI)

Εβδομάδα Εβδομάδα

Δελγοσιτινίμπη 20 mg/g (N=632) Δελγοσιτινίμπη 20 mg/g (N=585)

Φορέας (N=317) Φορέας (N=290)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης

α. Βάσει του αριθμού ασθενών των οποίων η αρχική τιμή ήταν ≥ 4 (κλίμακα από 0-10).

Επιπλέον εκβάσεις ποιότητας ζωής/αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις

Σε αμφότερες τις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κρέμα δελγοσιτινίμπης έδειξαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16 συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν τον φορέα στην Κλίμακα Επιπτώσεων του Εκζέματος Χεριών (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (βλ. Πίνακα 4). Η κλίμακα HEIS είναι ένα εργαλείο που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της αντιληπτής από τον ασθενή επίπτωσης στις καθημερινές δραστηριότητες (χρήση σαπουνιού/καθαριστικών προϊόντων, οικιακή εργασία στην οποία τα χέρια βρέχονται, πλύσιμο εαυτού, ντροπή, απογοήτευση, ύπνος, εργασία και ικανότητα για κράτημα ή πιάσιμο αντικειμένων). 9 στοιχεία βαθμολογούνται σε μια 5βάθμια κλίμακα 5 όπου 0=«καθόλου» και 4=«υπερβολικά πολύ», και η βαθμολογία HEIS υπολογίζεται στη συνέχεια ως ο μέσος όρος των 9 στοιχείων.

Στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2, στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με τον DLQI, παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν δελγοσιτινίμπη συγκριτικά με τον φορέα την Εβδομάδα 16 (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4 Αποτελέσματα εκβάσεων ποιότητας ζωής/αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων για την κρέμα δελγοσιτινίμπης την Εβδομάδα 16 στις μελέτες DELTA 1 και DELTA 2

§p < 0,001

Όλες οι τιμές p ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του φορέα με προσαρμογή για πολλαπλότητα Συντομογραφίες: LS=μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα πλήρους ανάλυσης (όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν δόση), PDAL=περιορισμοί στις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητες, SE=τυπικό σφάλμα

α. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση με χρήση της μεθόδου προώθησης της χειρότερης παρατήρησης.

β. Η βαθμολογία HEIS PDAL εκτιμά την ικανότητα του ασθενούς να χρησιμοποιεί σαπούνι/καθαριστικά προϊόντα, να κάνει οικιακές εργασίες και να πλένεται. Η βαθμολογία HEIS PDAL υπολογίζεται ως ο μέσος όρος των 3 στοιχείων.

γ. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση.

δ. Βάσει του αριθμού των ασθενών των οποίων η αρχική τιμή ήταν ≥ 4.

Μελέτη επέκτασης (DELTA 3)

Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν είτε τη μελέτη DELTA 1 είτε τη μελέτη DELTA 2 ήταν επιλέξιμοι για ένταξη σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης διάρκειας 36 εβδομάδων (DELTA 3). Στη μελέτη DELTA 3, η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με δελγοσιτινίμπη ανάλογα με τις ανάγκες αξιολογήθηκε σε 801 ασθενείς. Οι ασθενείς άρχισαν να εφαρμόζουν κρέμα δελγοσιτινίμπης δύο φορές την ημέρα στις προσβεβλημένες περιοχές όποτε η βαθμολογία IGA-CHE ήταν ≥ 2 (ήπιο έκζεμα ή χειρότερη βαθμολογία) και διέκοψαν τη θεραπεία όταν επιτεύχθηκε βαθμολογία IGA-CHE 0 ή 1 (απουσία ή σχεδόν απουσία). Οι ασθενείς που μπήκαν στη μελέτη DELTA 3 με βαθμολογία IGA-CHE 0 ή 1 δεν έλαβαν θεραπεία μέχρι την απώλεια της ανταπόκρισης (βαθμολογία IGA-CHE ≥ 2).

Τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν IGA-CHE 0 ή 1, HECSI-75, HECSI-90, βελτίωση του κνησμού κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD και βελτίωση του πόνου κατά ≥ 4 βαθμούς στο HESD μετά την αρχική περίοδο θεραπείας με κρέμα δελγοσιτινίμπης διάρκειας 16 εβδομάδων διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 με θεραπεία ανάλογα με τις ανάγκες. Μεταξύ των 560 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με κρέμα δελγοσιτινίμπης στις πιλοτικές μελέτες (DELTA 1 και DELTA 2) και εντάχθηκαν στη μελέτη DELTA 3, ο μέσος αριθμός περιόδων θεραπείας ήταν

1,5 (εύρος 0 έως 6), η μέση διάρκεια περιόδου θεραπείας ήταν 123 ημέρες και ο μέσος αθροιστικός αριθμός ημερών ανταπόκρισης (ημέρες με βαθμολογία IGA-CHE 0 ή 1 εντός της περιόδου θεραπείας διάρκειας 36 εβδομάδων) ήταν 46. Ο μέσος αθροιστικός αριθμός ημερών ανταπόκρισης ήταν 111 μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν IGA-CHE TS την Εβδομάδα 16 στις πιλοτικές μελέτες.

Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε κρέμα δελγοσιτινίμπης στις πιλοτικές μελέτες και πέτυχαν IGA-CHE TS την Εβδομάδα 16, η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης χωρίς τη λήψη θεραπείας ήταν 4 εβδομάδες, με το 28,3% να διατηρεί την ανταπόκριση για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος έως την εκ νέου επίτευξη βαθμολογίας IGA-CHE 0 ή 1 μετά την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 8 εβδομάδες. Μεταξύ των ασθενών που δεν πέτυχαν IGA-CHE TS την Εβδομάδα 16 της θεραπείας με δελγοσιτινίμπη στις πιλοτικές μελέτες, το 48,1% πέτυχε IGA-CHE 0 ή 1 με συνεχιζόμενη θεραπεία με δελγοσιτινίμπη στη μελέτη DELTA 3.

Μελέτη Φάσης 3 με ενεργή συγκριτική θεραπεία έναντι της αλιτρετινοΐνης (DELTA FORCE)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κρέμας δελγοσιτινίμπης σε σύγκριση με την αλιτρετινοΐνη αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, τυφλοποιημένη για τον αξιολογητή, μελέτη 24 εβδομάδων με 513 ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με σοβαρή CHE, όπως ορίζεται από βαθμολογία IGA-CHE 4. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση σε τοπικά κορτικοστεροειδή ή ήταν ασθενείς στους οποίους τα τοπικά κορτικοστεροειδή δεν ενδείκνυνται. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε θεραπεία με κρέμα δελγοσιτινίμπης 20 mg/g δύο φορές ημερησίως για

16 εβδομάδες είτε σε θεραπεία με καψάκια αλιτρετινοΐνης 30 mg μία φορά ημερησίως (με δυνατότητα μείωσης σε 10 mg μία φορά ημερησίως) για 12 εβδομάδες. Η θεραπεία θα μπορούσε να συνεχιστεί έως και 24 εβδομάδες. Η οριστική διακοπή της θεραπείας (35,9% για την αλιτρετινοΐνη έναντι 13,4% για τη δελγοσιτινίμπη) και η χρήση φαρμάκων διάσωσης (8,1% για την αλιτρετινοΐνη έναντι 4,7% για τη δελγοσιτινίμπη) ήταν πιο συχνά για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αλιτρετινοΐνη σε σύγκριση με τη δελγοσιτινίμπη.

Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τη μεταβολή της βαθμολογίας HECSI από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 12, επιτεύχθηκαν για την κρέμα δελγοσιτινίμπης σε σύγκριση με την αλιτρετινοΐνη. Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις επιτεύχθηκαν επίσης για την κρέμα δελγοσιτινίμπης για τα HECSI-90 και IGA-CHE TS. Τα αποτελέσματα για το κύριο και τα πιο σχετικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 12 από τη μελέτη DELTA

FORCE – κρέμα δελγοσιτινίμπης έναντι αλιτρετινοΐνης

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Όλες οι τιμές p ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι της αλιτρετινοΐνης με προσαρμογή για πολλαπλότητα, με εξαίρεση τους ανταποκριθέντες HECSI-75% που δεν ήταν καταληκτικό σημείο με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

Συντομογραφίες: LS=μέθοδος ελαχίστων τετραγώνων, N=αριθμός ασθενών στην ομάδα πλήρους ανάλυσης,

SE=τυπικό σφάλμα

α. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση με χρήση της μεθόδου προώθησης της χειρότερης παρατήρησης.

β. Τα δεδομένα μετά την έναρξη θεραπείας διάσωσης, την οριστική διακοπή της θεραπείας ή τα ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταπόκριση.

γ. Οι ανταποκριθέντες HECSI-90 ήταν ασθενείς με ≥ 90% βελτίωση στη βαθμολογία HECSI από την έναρξη. δ. Οι ανταποκριθέντες HECSI-75 ήταν ασθενείς με ≥ 75% βελτίωση στη βαθμολογία HECSI από την έναρξη. ε. Οι ανταποκριθέντες HECSI-75% δεν ήταν καταληκτικό σημείο με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

Μεγαλύτερες βελτιώσεις για την κρέμα δελγοσιτινίμπης, μετρούμενες από τη μέση μεταβολή της βαθμολογίας HECSI σε σύγκριση με την αλιτρετινοΐνη, παρατηρήθηκαν την Εβδομάδα 1 και διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 24.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη δελγοσιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του χρόνιου εκζέματος χεριών (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η φαρμακοκινητική της κρέμας δελγοσιτινίμπης αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με τη συμμετοχή

15 ενήλικων ασθενών ηλικίας 22 έως 69 ετών με μέτριο έως σοβαρό CHE. Οι ασθενείς εφάρμοσαν κατά μέσο όρο 0,87 g κρέμας δελγοσιτινίμπης 20 mg/g στις προσβεβλημένες περιοχές των χεριών και των καρπών δύο φορές τη μέρα για 8 ημέρες.

Ο γεωμετρικός μέσος όρος (GSD) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax) και της περιοχής κάτω από την καμπύλη σε χρόνο από 0 έως 12 ώρες (AUC0-12) την Ημέρα 8 ήταν 0,46 ng/mL (1,74) και 3,7 ng*h/mL (1,74), αντίστοιχα. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως την Ημέρα 8. Η συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) μεταξύ της Ημέρας 1 και της Ημέρας 8 ήταν παρόμοια.

Μετά την εφαρμογή της κρέμας δελγοσιτινίμπης 20 mg/g δύο φορές την ημέρα στη μελέτη DELTA 2, ο γεωμετρικός μέσος όρος της συγκέντρωσης στο πλάσμα που παρατηρήθηκε 2-6 ώρες μετά την εφαρμογή την Ημέρα 113 ήταν χαμηλότερος κατά 48% από εκείνον την Ημέρα 8 (0,11 ng/mL και 0,21 ng/mL, αντίστοιχα).

Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της δελγοσιτινίμπης μετά την τοπική εφαρμογή είναι περίπου 0,6% συγκριτικά με τη χορήγηση μέσω δισκίων από στόματος.

Κατανομή

Βάσει μιας μελέτης in vitro, η δέσμευση της δελγοσιτινίμπης με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 22 έως 29%.

Βιομετασχηματισμός

Καθώς η δελγοσιτινίμπη δεν υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό, το κύριο συστατικό στο πλάσμα είναι αμετάβλητη δελγοσιτινίμπη. Μετά την από στόματος χορήγηση, εντοπίστηκαν τέσσερις μεταβολίτες (που σχηματίστηκαν μέσω οξείδωσης και σύζευξης γλυκουρονιδίου) σε επίπεδο < 2% του μέσου όρου των συγκεντρώσεων αμετάβλητης δελγοσιτινίμπης στο πλάσμα. Ο περιορισμένος μεταβολισμός της δελγοσιτινίμπης συντελείται κυρίως μέσω των CYP3A4/5 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP1A1, CYP2C19 και CYP2D6.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων in vitro

Βάσει δεδομένων in vitro, η δελγοσιτινίμπη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ούτε αναστέλλει συστήματα μεταφορέων, όπως μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT), πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP), μεταφορείς οργανικών κατιόντων (OCT),

P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp), πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) ή πρωτεΐνες εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE), σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Η δελγοσιτινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και ασθενές υπόστρωμα του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OTC2) και του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3 (OAT3).

Αποβολή

Η δελγοσιτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης καθώς περίπου το 70-80% της συνολικής δόσης μετά την από στόματος χορήγηση βρέθηκε αμετάβλητo στα ούρα.

Μετά από επαναλαμβανόμενη τοπική εφαρμογή της κρέμας δελγοσιτινίμπης, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της δελγοσιτινίμπης εκτιμήθηκε ότι ήταν 20,3 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διενεργηθεί επίσημες μελέτες της κρέμας δελγοσιτινίμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Λόγω της ελάχιστης συστηματικής έκθεσης της τοπικά εφαρμοζόμενης δελγοσιτινίμπης και του περιορισμένου μεταβολισμού της δελγοσιτινίμπης, οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι απίθανο να έχουν επίδραση στην αποβολή της δελγοσιτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της δελγοσιτινίμπης αναλύθηκαν σε 96 ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως 89 mL/min/1,73 m2) στη μελέτη DELTA 2. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης. Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας είναι απίθανο να οδηγήσει σε κλινικά σημαντικές αλλαγές στην έκθεση στη δελγοσιτινίμπη, λόγω της ελάχιστης συστηματικής έκθεσης μετά την τοπική χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Βενζυλική αλκοόλη (E 1519) Βουτυλυδροξυανισόλη (E 320) Κητοστεατυλική αλκοόλη Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ (E 330)

Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας Υδροχλωρικό οξύ (E 507) (για τη ρύθμιση του pH) Υγρή παραφίνη

Κητοστεατυλικός αιθέρας πολυαιθυλενογλυκόλης Κεκαθαρμένο ύδωρ

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια

Μετά το πρώτο άνοιγμα: 1 χρόνος

Μην καταψύχετε.

Επενδυμένο σωληνάριο με στρώμα φραγμού αλουμινίου και εσωτερικό στρώμα από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας, προσαρμοσμένο με αποσπώμενο πώμα από πολυπροπυλένιο.

Συσκευασίες:

• 1 σωληνάριο των 15 g ή 60 g

• Πολυσυσκευασίες οι οποίες περιέχουν 3 σωληνάρια (2 σωληνάρια των 15 g και 1 σωληνάριο των 60 g)

  Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.