EVRYSDI F.C.TAB 5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EVRYSDI 5MG/TAB
Το Evrysdi ενδείκνυται για τη θεραπεία της 5q νωτιαίας μυϊκής ατροφίας (SMA) σε ασθενείς με κλινική διάγνωση SMA Τύπου 1, Τύπου 2 ή Τύπου 3 ή με ένα έως τέσσερα αντίγραφα SMN2 .
Η θεραπεία με risdiplam θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της SMA.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη εφάπαξ ημερήσια δόση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων risdiplam για ασθενείς ηλικίας ≥2 ετών με σωματικό βάρος ≥20 kg είναι 5 mg.
Υπάρχει διαθέσιμο ένα εναλλακτικό πόσιμο διάλυμα για ασθενείς όλων των ηλικιακών ομάδων. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ του Evrysdi κόνις για πόσιμο διάλυμα.
Ο ιατρός πρέπει να συνταγογραφεί την κατάλληλη φαρμακευτική μορφή ανάλογα με την απαιτούμενη δόση και τις ανάγκες του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας του ασθενούς να καταπίνει. Για τους ασθενείς που δυσκολεύονται να καταπιούν ένα ολόκληρο δισκίο ή που χρειάζονται χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας, το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μπορεί να διαλυθεί σε νερό ή μπορεί να συνταγογραφηθεί η κόνις για πόσιμο διάλυμα.
Η θεραπεία με ημερήσια δόση άνω των 5 mg δεν έχει μελετηθεί.
Καθυστερημένες ή παραληφθείσες δόσεις
Εάν παραλειφθεί μια προγραμματισμένη δόση, θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατό εάν παραμένει εντός 6 ωρών από την προγραμματισμένη δόση. Διαφορετικά, η χαμένη δόση θα πρέπει να παραλείπεται και η επόμενη δόση να χορηγείται στην τακτικά προγραμματισμένη ώρα την επόμενη ημέρα.
Εάν μια δόση δεν καταποθεί ολόκληρη ή εμφανιστεί έμετος μετά τη λήψη μιας δόσης του risdiplam, δεν θα πρέπει να χορηγείται άλλη δόση για να αναπληρώσει την ατελή δόση. Η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί στην τακτικά προγραμματισμένη ώρα.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς βάσει περιορισμένων δεδομένων από άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Το risdiplam δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν αναμένεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί και μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο risdiplam (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων risdiplam σε παιδιά ηλικίας
<2 ετών και <20 kg.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Συνιστάται ένας επαγγελματίας υγείας (ΕΥ) να συζητήσει με τον ασθενή ή τον φροντιστή πώς να προετοιμάσει τη συνταγογραφούμενη ημερήσια δόση πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης.
Το Evrysdi λαμβάνεται από το στόμα άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα ή να διαλύονται σε μικρή ποσότητα νερού σε θερμοκρασία δωματίου (βλέπε παράγραφο 6.6). Μη μασάτε, κόβετε ή συνθλίβετε τα δισκία.
Εάν το Evrysdi διαλυθεί σε νερό, πάρτε το αμέσως. Το Evrysdi δεν πρέπει να διαλύεται σε οποιοδήποτε άλλο υγρό εκτός από το νερό. Απορρίψτε το παρασκευασμένο μείγμα αν δεν χρησιμοποιηθεί εντός 10 λεπτών από την προσθήκη νερού. Μην εκθέτετε το παρασκευασμένο μείγμα στο ηλιακό φως.
Εάν το παρασκευασμένο μείγμα Evrysdi χυθεί ή έρθει σε επαφή με το δέρμα, η περιοχή πρέπει να πλυθεί με σαπούνι και νερό.
Εάν απαιτείται χορήγηση μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας, θα πρέπει να χρησιμοποιείται ένας σωλήνας 8 French ή μεγαλύτερος για τη χορήγηση του παρασκευασμένου μείγματος Evrysdi μετά την ολοκλήρωση της διασποράς. Μετά τη χορήγηση του μείγματος Evrysdi, ο σωλήνας θα πρέπει να ξεπλένεται με το νερό (τουλάχιστον 15 ml) που χρησιμοποιήθηκε για την έκπλυση του κυπέλλου διασποράς.
Λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του δισκίου ως παρασκευασμένο μείγμα παρέχονται στις Οδηγίες Χρήσης στο τέλος του ένθετου συσκευασίας.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Πιθανή εμβρυοτοξικότητα
Εμβρυοτοξικότητα έχει παρατηρηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Οι ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση σε γυναίκες ασθενείς, και 4 μήνες μετά την τελευταία δόση σε άνδρες ασθενείς. Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθευτεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με risdiplam (βλ. παράγραφο 4.6).
Πιθανές επιδράσεις στην ανδρική γονιμότητα
Βάσει παρατηρήσεων από μελέτες σε ζώα, οι άνδρες ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του risdiplam. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να συζητηθούν στρατηγικές διατήρησης της γονιμότητας με άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Οι επιδράσεις του risdiplam στην ανδρική γονιμότητα δεν έχουν διερευνηθεί σε ανθρώπους.
Έκδοχα
Νάτριο
Το Evrysdi περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δόση των 5 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο risdiplam
Η ομεπραζόλη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του risdiplam που χορηγήθηκε με τη μορφή δισκίου. Το δισκίο risdiplam μπορεί επομένως να χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτική αγωγή η οποία αυξάνει το γαστρικό pH (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές Η2 και αντιόξινα).
Η συγχορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση 6 mg risdiplam δεν εμφάνισε κλινικά σημαντική επίδραση στις ΦΚ παραμέτρους του risdiplam (11% αύξηση στην AUC, 9% μείωση στην Cmax). Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης όταν το risdiplam συγχορηγείται με έναν αναστολέα του CYP3A.
Δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων μέσω του μονοπατιού των FMO1 και FMO3.
Επιδράσεις του risdiplam σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Το risdiplam είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από του στόματος χορήγηση risdiplam άπαξ ημερησίως για 2 εβδομάδες, αύξησε ελαφρώς την έκθεση στη μιδαζολάμη, ένος ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A (αύξηση 11% στην AUC, αύξηση 16% στην Cmax). Η έκταση της αλληλεπίδρασης δε θεωρείται κλινικά σημαντική, και ως εκ τούτου δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για υποστρώματα του CYP3A.
Μελέτες in vitro κατέδειξαν ότι το risdiplam και ο κύριος ανθρώπινος μεταβολίτης του Μ1, δεν είναι σημαντικοί αναστολείς της ανθρώπινης MDR1, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, του OATP1B3, του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 και 3 (OAT 1 και 3). Ωστόσο, το risdiplam και ο μεταβολίτης του είναι in vitro αναστολείς του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2) και των μεταφορέων εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1 και MATE2‑K. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου, δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με υποστρώματα του OCT2. Η επίδραση της συγχορήγησης του risdiplam στη φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων του MATE1 και MATE2‑K στους ανθρώπους είναι άγνωστη. Με βάση in vitro
δεδομένα, το risdiplam μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που απομακρύνονται μέσω του MATE1 ή MATE2‑K, όπως η μετφορμίνη. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι τοξικότητες που σχετίζονται με το φάρμακο και εάν απαιτείται, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δοσολογίας του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας που να υποστηρίζουν την ταυτόχρονη χρήση του risdiplam και του nusinersen.
Ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς
Άνδρες και γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμμορφώνονται με τις ακόλουθες απαιτήσεις αντισύλληψης:
-
Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.
-
Οι άνδρες ασθενείς και οι γυναίκες σύντροφοι τους σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει και οι δύο να εξασφαλίζουν ότι επιτυγχάνεται εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Έλεγχος εγκυμοσύνης
Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθευτεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με risdiplam. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σαφώς για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του risdiplam σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το risdiplam δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το risdiplam απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε επίμυς κατέδειξαν ότι το risdiplam απεκκρίνεται στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Καθώς η πιθανότητα βλάβης στο θηλάζον βρέφος είναι άγνωστη, συνιστάται να μη θηλάζετε κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Γονιμότητα
Άνδρες ασθενείς
Η ανδρική γονιμότητα μπορεί να τεθεί σε κίνδυνο κατά τη διάρκεια της θεραπείας, βάσει μη κλινικών ευρημάτων. Σε αναπαραγωγικά όργανα επιμυών και πιθήκων, παρατηρήθηκε εκφύλιση του σπέρματος και μειωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων (βλ. παράγραφο 5.3). Βάσει παρατηρήσεων από μελέτες σε ζώα, οι επιδράσεις στα σπερματοζωάρια αναμένεται να είναι αναστρέψιμες, μετά τη διακοπή του risdiplam.
Οι άνδρες ασθενείς μπορούν να εξετάσουν τη διατήρηση του σπέρματος πριν από την έναρξη της θεραπείας ή μετά από μια περίοδο χωρίς θεραπεία τουλάχιστον 4 μηνών. Οι άνδρες ασθενείς που
επιθυμούν να αποκτήσουν παιδί θα πρέπει να σταματήσουν τη θεραπεία για τουλάχιστον 4 μήνες. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά τη σύλληψη.
Γυναίκες ασθενείς
Με βάση μη κλινικά δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.3), δεν αναμένεται επίδραση του risdiplam στη γονιμότητα των γυναικών.
Το risdiplam δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του risdiplam ήταν η πυρεξία (54,8%), το εξάνθημα (29,0%) και η διάρροια (19,4%).
Σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του risdiplam ήταν η πυρεξία (21,7%), η κεφαλαλγία (20,0%), η διάρροια (16,7%) και το εξάνθημα (16,7%).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παραπάνω εμφανίστηκαν χωρίς αναγνωρίσιμο κλινικό ή χρονικό μοτίβο και γενικά επιλύθηκαν παρά τη συνεχιζόμενη θεραπεία σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων από κλινικές μελέτες (Πίνακας 1) αναφέρονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που εμφανίστηκαν σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, βάση των κλινικών μελετών του risdiplam και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία στην αγορά| Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα | SMA έναρξης κατά τηβρεφική ηλικία (Τύπου 1)(Τύπος 1) | SMA όψιμης έναρξης (Τύπου 2 και 3) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||
| Λοίμωξη του ουροποιητικού (συμπ.κυστίτιδας) | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Κεφαλαλγία | Δεν εφαρμόζεται | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Διάρροια | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Ναυτία | Δεν εφαρμόζεται | Συχνές |
| Εξελκώσεις τουστόματος και αφθώδη έλκη | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Εξάνθημα* | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
| Δερματική αγγειίτιδα** | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | ||
| Αρθραλγία | Δεν εφαρμόζεται | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | ||
| Πυρεξία (συμπεριλαμβανομένηςτης υπερπυρεξίας) | Πολύ συχνές | Πολύ συχνές |
*Περιλαμβάνει δερματίτιδα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, αλλεργική δερματίτιδα, ερύθημα, θυλακίτιδα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα
** Δερματική αγγειίτιδα αναφέρθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά από οριστική διακοπή του risdiplam. Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα.
Προφίλ ασφάλειας σε προ-συμπτωματικούς ασθενείς
Με βάση την πρωταρχική ανάλυση της RAINBOWFISH, το προφίλ ασφάλειας του Evrysdi σε προσυμπτωματικούς ασθενείς είναι συνεπές με το προφίλ ασφάλειας των συμπτωματικών ασθενών με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης. Στη μελέτη RAINBOWFISH εντάχθηκαν 26 ασθενείς με προσυμπτωματική SMA ηλικίας μεταξύ 16 και 41 ημερών κατά τη στιγμή της πρώτης δόσης (εύρος βάρους 3,1 έως 5,7 kg). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 20,4 μήνες (εύρος: 10,6 έως 41,9 μήνες). Περιορισμένα δεδομένα από την περίοδο μετά την κυκλοφορία είναι διαθέσιμα σε νεογνά ηλικίας < 20 ημερών.
Προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία με τροποποιητικές θεραπείες της SMA
Το προφίλ ασφάλειας του risdiplam σε μη πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με SMA (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με nusinersen ή με onasemnogene abeparvovec) είναι συνεπές με το προφίλ ασφάλειας σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με SMA που έλαβαν θεραπεία με risdiplam στις κλινικές μελέτες FIREFISH, SUNFISH και RAINBOWFISH (βλ. παράγραφο 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EVRYSDI 5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα για διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος κωδικός ATC: M09AX10
Μηχανισμός δράσης
Το risdiplam είναι ένας τροποποιητής του ματίσματος του πρώιμου mRNA (pre‑mRNA) του γονιδίου Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα 2 (SMN2), σχεδιασμένο για τη θεραπεία της SMA που προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου SMN1 στο χρωμόσωμα 5q που οδηγούν σε ανεπάρκεια της πρωτεΐνης SMN. Η ανεπάρκεια της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN συνδέεται άμεσα με την παθοφυσιολογία της SMA, η οποία περιλαμβάνει προοδευτική απώλεια των κινητικών νευρώνων και μυική αδυναμία. Το risdiplam διορθώνει το μάτισμα του SMN2 μετατοπίζοντας την ισορροπία από την παράλειψη του εξονίου 7 στη διατήρηση του εξονίου 7 κατά τη μεταγραφή του mRNA, οδηγώντας σε αυξημένη παραγωγή λειτουργικής και σταθερής πρωτεΐνης SMN. Έτσι, το risdiplam θεραπεύει την SMA αυξάνοντας και διατηρώντας τα επίπεδα της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στις μελέτες FIREFISH (ασθενείς ηλικίας 2‑7 μηνών κατά την έναρξη), SUNFISH (ασθενείς ηλικίας 2‑25 ετών κατά την έναρξη) και JEWELFISH (ασθενείς ηλικίας 1‑60 ετών κατά την έναρξη) στους ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, το risdiplam οδήγησε σε μια αύξηση της πρωτεΐνης SMN στο αίμα με μεγαλύτερη από τη διπλάσια διάμεση αλλαγή από την αρχική μέτρηση, εντός 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας σε όλους τους τύπους SMA που μελετήθηκαν. Αυτή η αύξηση διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (τουλάχιστον 24 μήνες).
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η επίδραση του risdiplam στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια μελέτη σε 47 υγιή ενήλικα άτομα. Κατά τη θεραπευτική έκθεση, το risdiplam δεν παρέτεινε το διάστημα QTc.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του risdiplam για τη θεραπεία ασθενών με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (SMA Τύπου 1) και SMA όψιμης έναρξης (SMA Τύπου 2 και 3) αξιολογήθηκε σε 2 βασικές κλινικές μελέτες, την FIREFISH και την SUNFISH. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας του risdiplam για τη θεραπεία των προσυμπτωματικών ασθενών με SMA αξιολογήθηκαν στην κλινική μελέτη RAINBOWFISH. Ασθενείς με κλινική διάγνωση SMA Τύπου 4 δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.
SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία
Η μελέτη BP39056 (FIREFISH) είναι μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη, δύο μερών για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) και της φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) του risdiplam σε συμπτωματικούς ασθενείς με SMA Τύπου 1 (όλοι οι ασθενείς είχαν γενετικά επιβεβαιωμένη νόσο με 2 αντίγραφα του γονιδίου SMN2). Το Μέρος 1 της μελέτης FIREFISH σχεδιάστηκε ως μέρος εύρεσης της δόσης της μελέτης. Το επιβεβαιωτικό Μέρος 2 της μελέτης FIREFISH αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του risdiplam. Οι ασθενείς από το Μέρος 1 δεν συμμετείχαν στο Μέρος 2.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα, όπως μετρήθηκε από το Σημείο 22 της κλίμακας αδρής κινητικότητας του Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Έκδοση ΙΙΙ (BSID‑III), μετά από 12 μήνες θεραπείας.
FIREFISH Μέρος 2
Στο Μέρος 2 της μελέτης FIREFISH, εντάχθηκαν 41 ασθενείς με SMA Τύπου 1. Η διάμεση ηλικία έναρξης κλινικών σημείων και συμπτωμάτων SMA Τύπου 1 ήταν 1,5 μήνας (εύρος: 1,0‑3,0 μήνες), το 54% ήταν γυναίκες, το 54% ήταν Καυκάσιοι και το 34% ήταν Ασιάτες. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 5,3 μήνες (εύρος: 2,2‑6,9 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της πρώτης δόσης ήταν 3,4 μήνες (εύρος: 1,0‑6,0 μήνες). Στη μέτρηση κατά την έναρξη, η διάμεση βαθμολογία του Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP‑INTEND) ήταν 22,0 βαθμοί (εύρος: 8,0‑37,0) και η διάμεση βαθμολογία του Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE‑2) ήταν 1,0 (εύρος: 0,0‑5,0).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα μετά από 12 μήνες θεραπείας (BSID‑III κλίμακα αδρής κινητικότητας, Σημείο 22). Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με risdiplam παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2. Σύνοψη των κύριων αποτελεσμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα τον μήνα 12 και τον μήνα 24 (FIREFISH Μέρος 2)| Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | Ποσοστό ασθενώνN = 41 (90% CI) | |
| Μήνας 12 | Μήνας 24 | |
| Ορόσημα κινητικής λειτουργίας και ανάπτυξης | ||
| BSID‑III: κάθισμα χωρίς υποστήριξη για | 29,3% | 61,0% |
| τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα | (17,8%, 43,1%) | (46,9%, 73,8%) |
| p <0,0001 α | ||
| CHOP‑INTEND: βαθμολογία 40 ή | 56,1% | 75,6% |
| υψηλότερη | (42,1%, 69,4%) | (62,2%, 86,1%) |
| CHOP‑INTEND: αύξηση ≥4 βαθμών από τη | 90,2% | 90,2% |
| μέτρηση αναφοράς | (79,1%, 96,6%) | (79,1%, 96,6%) |
| HINE‑2: ανταποκρινόμενοι σε κινητικά | 78,0 | 85,4% |
| ορόσημαβ | (64,8%, 88,0%) | (73,2%, 93,4%) |
| HINE‑2: κάθισμα χωρίς υποστήριξηγ | 24,4 | 53,7% |
| (13,9%, 37,9%) | (39,8%, 67,1%) | |
| Επιβίωση και επιβίωση ελεύθερη συµβαµάτων | ||
| Επιβίωση ελεύθερη συµβαµάτωνδ | 85,4% | 82,9% |
| (73,4%, 92,2%) | (70,5%, 90,4%) | |
| Εν Ζωή | 92,7% | 92,7% |
| (82,2%, 97,1%) | (82,2%, 97,1%) | |
| Σίτιση | ||
| Ικανότητα σίτισης από το στόμαε | 82,9% | 85,4% |
| (70,3%, 91,7%) | (73,2%, 93,4%) | |
Συντομογραφίες: CHOP‑INTEND=Αξιολόγηση των Βρεφών με Νευρομυϊκή Νόσο του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Φιλαδέλφεια, HINE‑2=Βρεφική Νευρολογική Εξέταση κατά Hammersmith-παράγραφος 2.
α Η τιμή σημαντικότητας (p‑value) βασίζεται στον μονόπλευρο ακριβή διωνυμικό έλεγχο. Το αποτέλεσμα συγκρίνεται με ένα όριο 5%.
β Σύμφωνα με την HINE‑2: αύξηση ≥2 βαθμών [ή μέγιστη βαθμολογία] στην ικανότητα λακτίσματος, Ή αύξηση
≥1 βαθμού στα κινητικά ορόσημα ελέγχου της κεφαλής, κύλισης, καθίσματος, ερπυσμού, ορθής στάσης ή βάδισης, ΚΑΙ βελτίωση σε περισσότερες κατηγορίες κινητικών ορόσημων από ότι επιδείνωση, ορίζεται ως ανταπόκριση για αυτήν την ανάλυση.
γ Το κάθισμα χωρίς υποστήριξη περιλαμβάνει ασθενείς που πέτυχαν "σταθερό κάθισμα" (24%, 10/41) και "περιστρεφόμενο" (29%, 12/41) όπως αξιολογείται από την HINE‑2 τον Μήνα 24.
δ Ένα συμβάν πληρεί τα κριτήρια του καταληκτικού σημείου του μόνιμου αερισμού που ορίζεται ως τραχειοστομία ή ≥16 ώρες μη επεμβατικού αερισμού ανά ημέρα ή διασωλήνωση για > 21 συνεχόμενες ημέρες απουσία, ή μετά την επίλυση, ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάντος. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν εντός των 3 πρώτων μηνών από την ένταξη στη μελέτη και 4 ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια του καταληκτικού σημείου του μόνιμου αερισμού πριν από το Μήνα 24. Αυτοί οι 4 ασθενείς πέτυχαν αύξηση τουλάχιστον 4 βαθμών στην CHOP‑INTEND βαθμολογία τους από τη μέτρηση κατά την έναρξη.
ε Περιλαμβάνει ασθενείς που τρέφονταν αποκλειστικά από του στόματος (συνολικά 29 ασθενείς) και όσους τρέφονταν από του στόματος σε συνδυασμό με σωλήνα σίτισης (6 ασθενείς συνολικά) τον Μήνα 24.
Τον Μήνα 24, το 44% των ασθενών πέτυχαν κάθισμα χωρίς υποστήριξη για 30 δευτερόλεπτα (BSID‑III Σημείο 26). Οι ασθενείς συνέχισαν να επιτυγχάνουν επιπρόσθετα κινητικά ορόσημα, όπως μετρήθηκαν από την HINE‑˙ το 80,5% ήταν ικανοί να κυλήσουν και το 27% των ασθενών πέτυχε μια μέτρηση όρθιας στάσης (12% στηρίζοντας το βάρος τους και 15% στεκόμενοι με υποστήριξη).
Οι ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία, που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, δεν θα μπορούσαν ποτέ να καθίσουν χωρίς υποστήριξη και μόνο το 25% θα αναμενόταν να επιβιώσει χωρίς μόνιμο αερισμό πέρα από την ηλικία των 14 μηνών.
Εικόνα 1. Kaplan‑Meier καμπύλη επιβίωσης ελεύθερης συµβαµάτων (FIREFISH Μέρος 1 και Μέρος 2)+ Eξαίρεση: δυο ασθενείς στο Μέρος 2 εξαιρέθηκαν επειδή πραγματοποίησαν την επίσκεψη του Μήνα 24 νωρίτερα, ένας ασθενής στο Μέρος 1 εξαιρέθηκε μετά από τη διακοπή της θεραπείας και απεβίωσε 3,5 μήνες αργότερα
Εικόνα 2. Μέση μεταβολή από τη μέτρηση αναφοράς στη συνολική βαθμολογία CHOP‑INTEND (FIREFISH Μέρος 2)FIREFISH Μέρος 1
Η αποτελεσματικότητα του risdiplam σε ασθενείς με SMA Tύπου 1 υποστηρίζεται επίσης από τα αποτελέσματα από το Mέρος 1 της FIREFISH. Για τους 21 ασθενείς από το Μέρος 1, τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική μέτρηση ήταν συνεπή με αυτά των συμπτωματικών ασθενών με SMA Τύπου 1. Η διάμεση ηλικία κατά την ένταξη ήταν 6,7 μήνες (εύρος: 3,3-6,9 μήνες) και ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και της πρώτης δόσης ήταν 4,0 μήνες (εύρος: 2,0-5,8 μήνες).
Συνολικά 17 ασθενείς έλαβαν τη θεραπευτική δόση του risdiplam (δόση που επιλέχθηκε για το Μέρος 2). Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 41% (7/17) των ασθενών αυτών μπορούσαν να καθίσουν αυτόνομα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα (BSID‑III Σημείο 22). Μετά από 24 μήνες θεραπείας, 3 επιπλέον ασθενείς που λάμβαναν τη θεραπευτική δόση μπορούσαν να καθίσουν αυτόνομα για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα, με αποτέλεσμα συνολικά 10 ασθενείς (59%) να επιτύχουν αυτό το κινητικό ορόσημο.
Μετά από 12 μήνες θεραπείας, το 90% (19/21) των ασθενών ήταν εν ζωή και χωρίς συμβάματα (χωρίς μόνιμο αερισμό) και έφτασαν σε ηλικία 15 μηνών ή άνω. Μετά από τουλάχιστον 33 μήνες θεραπείας, το 81% (17/21) των ασθενών ήταν εν ζωή και χωρίς συμβάματα και έφτασαν σε ηλικία 37 μηνών ή άνω (διάμεση 41 μήνες˙ εύρος 37 έως 53 μήνες), βλ. Εικόνα 1. Τρεις ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ένας ασθενής απεβίωσε 3,5 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
SMA Όψιμης Έναρξης
Η μελέτη BP39055 (SUNFISH), είναι μια μελέτη δύο μερών, πολυκεντρική, για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της ΦΚ και της ΦΔ του risdiplam σε ασθενείς με SMA Τύπου 2 ή Τύπου 3, ηλικίας μεταξύ 2‑25 ετών. Το Μέρος 1 ήταν το διερευνητικό τμήμα εύρεσης της δόσης και το Μέρος 2 ήταν το τυχαιοποιημένο, διπλά‑τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο, επιβεβαιωτικό μέρος. Οι ασθενείς από το Μέρος 1 δεν συμμετείχαν στο Μέρος 2.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική μέτρηση στο Μήνα 12 στη Μέτρηση Κινητικής Λειτουργίας-32 στοιχείων (MFM‑32). Το MFM32 έχει τη δυνατότητα να αξιολογεί ένα ευρύ φάσμα κινητικών λειτουργιών σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με SMA. Η συνολική βαθμολογία MFM32 εκφράζεται ως ποσοστό (εύρος: 0‑100) της μέγιστης δυνατής βαθμολογίας, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να υποδεικνύουν μεγαλύτερη κινητική λειτουργία.
SUNFISH Μέρος 2
Το Μέρος 2 της SUNFISH είναι το τυχαιοποιημένο, διπλά‑τυφλό, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μέρος της μελέτης SUNFISH σε 180 μη περιπατητικούς ασθενείς με SMA Τύπου 2 (71%) ή Τύπου 3 (29%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε το risdiplam στη θεραπευτική δόση (βλέπε παράγραφο 4.2) είτε το εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικιακή ομάδα (ηλικίας 2 έως 5, 6 έως 11, 12 έως 17, 18 έως 25 ετών).
Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν τα 9,0 έτη (εύρος 2‑25 έτη), ο διάμεσος χρόνος μεταξύ της έναρξης των αρχικών συμπτωμάτων της SMA έως την πρώτη θεραπεία ήταν 102,6 (1‑275) μήνες. Συνολικά, 30% ήταν ηλικίας 2 έως 5 ετών, 32% ήταν ηλικίας 6 έως
11 ετών, 26% ήταν 12‑17 ετών και 12% ήταν 18-25 ετών κατά την ένταξη στη μελέτη. Από τους 180 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το 51% ήταν γυναίκες, το 67% Καυκάσιοι και το 19% Ασιάτες. Στην αρχική μέτρηση, το 67% των ασθενών είχαν σκολίωση (32% των ασθενών με σοβαρή σκολίωση). Οι ασθενείς είχαν μέση βαθμολογία στο MFM32 κατά την έναρξη 46,1 και
βαθμολογία Αναθεωρημένης Ενότητας Δοκιμασιών για το Άνω Άκρο (RULM) 20,1. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την αρχική μέτρηση ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών του risdiplam και του εικονικού φαρμάκου, με εξαίρεση τη σκολίωση (63% των ασθενών στο σκέλος του risdiplam και 73% των ασθενών στο σκέλος ελέγχου του εικονικού φαρμάκου).
Η πρωταρχική ανάλυση για το Μέρος 2 της SUNFISH, η μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στη συνολική βαθμολογία του MFM32 το Μήνα 12, έδειξε μια κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με risdiplam και εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης και των κύριων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων παρουσιάζονται στον Πίνακα 4, την Εικόνα 3 και την Εικόνα 4.
| Καταληκτικό σημείο | risdiplam (N = 120) | Εικονικό φάρμακο(N = 60) |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: | ||
| Μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογίαMFM321 το Μήνα 12 LS μέση (95%, CI) | 1,36(0,61, 2,11) | -0,19(-1,22, 0,84) |
| Διαφορά από το εικονικό φάρμακο Εκτίμηση (95% CI)Τιμή σημαντικότητας2 (p‑value)2 | 1,55(0,30, 2,81)0,0156 | |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: | ||
| Ποσοστό ασθενών με μεταβολή από την αρχική μέτρηση στησυνολική βαθμολογία MFM321 3 ή περισσότερων βαθμών το Μήνα 12 (95% CI)1 | 38,3%(28,9, 47,6) | 23,7(12,0, 35,4) |
| Λόγος πιθανοτήτων για την συνολική ανταπόκριση (95% CI)Προσαρμοσμένη (μη προσαρμοσμένη) τιμή σημαντικότητας(p-value)3,4 | 2,35 (1,01, 5,44)0,0469 (0,0469) | |
| Μεταβολή από την αρχική μέτρηση στη συνολική βαθμολογίαRULM5 το Μήνα 12 LS μέση (95% CI) | 1,61(1,00, 2,22) | 0,02(-0,83, 0,87) |
| Εκτίμηση της διαφοράς από το εικονικό φάρμακο (95% CI)Προσαρμοσμένη (μη προσαρμοσμένη) τιμή σημαντικότητας(p-value)2,4 | 1,59 (0,55, 2,62)0,0469 (0,0028) | |
LS=Ελάχιστα τετράγωνα
1. Με βάση τον κανόνα δεδομένων που λείπουν για το MFM32, 6 ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση (risdiplam
n=115, εικονικό φάρμακο n=59).
2. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση ενός μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενης μέτρησης με τη συνολική βαθμολογία μέτρησης αναφοράς, τη θεραπεία, την επίσκεψη, την ηλικιακή ομάδα, τη θεραπεία ανά επίσκεψη και τη μέτρηση αναφοράς ανά επίσκεψη.
3. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης με βάση τη συνολική βαθμολογία μέτρησης αναφοράς, τη θεραπεία και την ηλικιακή ομάδα.
4. Η προσαρμοσμένη τιμή σημαντικότητας (p‑value) λήφθηκε για τα καταληκτικά σημεία που περιλαμβάνονται στην ιεραρχική δοκιμή και προέκυψε με βάση όλες τις τιμές σημαντικότητας p από τα καταληκτικά σημεία κατά σειρά ιεραρχίας έως το ισχύον καταληκτικό σημείο
5. Με βάση τον κανόνα δεδομένων που λείπουν για το RULM, 3 ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση (risdiplam n=119, εικονικό φάρμακο n=58).
Μετά την ολοκλήρωση 12 μηνών θεραπείας, οι 117 ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν risdiplam. Τη στιγμή της ανάλυσης 24 μηνών, αυτοί οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με risdiplam για 24 μήνες συνολικά εμφάνισαν διατήρηση της βελτίωσης στην κινητική λειτουργία μεταξύ του μήνα 12 και του μήνα 24. Η μέση αλλαγή από την αρχική μέτρηση για το MFM32 ήταν 1,83 (95% CI: 0,74 2,92) και για το RULM ήταν 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).
Εικόνα 3. Μέση μεταβολή στη συνολική βαθμολογία του MFM32 από την αρχική μέτρηση σε περίοδο 12 μηνών στη μελέτη SUNFISH Μέρος 211Η μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων (LS) για τη μεταβολή από τη μέτρηση αναφοράς στην MFM32
βαθμολογία [95% CI]
Εικόνα 4. Μέση μεταβολή στη συνολική βαθμολογία του RULM από την αρχική μέτρηση σε περίοδο 12 μηνών στη μελέτη SUNFISH Μέρος 211Η μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων (LS) για τη μεταβολή από τη μέτρηση αναφοράς στη RULM
βαθμολογία [95% CI]
SUNFISH Μέρος 1
Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με SMA όψιμης έναρξης υποστηρίχθηκε επίσης από τα αποτελέσματα από το Μέρος 1, το διερευνητικό μέρος εύρεσης της δόσης της SUNFISH. Στο Μέρος 1, εντάχθηκαν 51 ασθενείς με SMA Τύπου 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων 7 περιπατητικών ασθενών) ηλικίας μεταξύ 2 και 25 ετών κατά την ένταξη. Μετά από 1 έτος θεραπείας, σημειώθηκε
μια κλινικά σημαντική βελτίωση στην κινητική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από το MFM32, με μέση
μεταβολή από την αρχική μέτρηση της τάξης των 2,7 βαθμών (95% CI: 1,5, 3,8). Η βελτίωση στο MFM32 διατηρήθηκε έως και 2 χρόνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέση μεταβολή 2,7 βαθμών [95% CI: 1,2, 4,2]).
Χρήση σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλεςτροποποιητικές θεραπείες της SMA (JEWELFISH)
Η μελέτη BP39054 (JEWELFISH, n = 174) είναι μια μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη για τη διερεύνηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας, της ΦΚ και της ΦΔ του risdiplam σε ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και με SMA όψιμης έναρξης (διάμεση ηλικία 14 έτη [εύρος 1‑60 έτη]), οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με άλλες εγκεκριμένες (nusinersen n = 76, onasemnogene abeparvovec n = 14) ή ερευνητικές τροποποιητικές θεραπείες της SMA. Κατά την έναρξη, από τους 168 ασθενείς ηλικίας 2‑60 ετών, το 83% των ασθενών είχαν σκολίωση και το 63% είχε βαθμολογία Διευρυμένης Κλίμακας Λειτουργικής Κινητικότητας Hammersmith (HFMSE)
< 10 βαθμούς.
Στην ανάλυση κατά τον 24ο μήνα της θεραπείας, οι ασθενείς ηλικίας 2‑60 ετών εμφάνισαν συνολικά σταθεροποίηση στην κινητική λειτουργία στην MFM-32 και στην RULM (n = 137 και n = 133, αντίστοιχα). Οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 2 ετών (n = 6) διατήρησαν ή κέρδισαν κινητικά ορόσημα όπως ο έλεγχος της κεφαλής, η κύλιση και το κάθισμα χωρίς υποστήριξη. Όλοι οι περιπατητικοί ασθενείς (ηλικίας 5‑46 ετών, n = 15) διατήρησαν την ικανότητά τους να περπατούν.
Προσυμπτωματική SMA (RAINBOWFISH)
Η Μελέτη BN40703 (RAINBOWFISH) είναι μια ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους, πολυκεντρική κλινική μελέτη για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής του risdiplam σε βρέφη από τη γέννηση έως την ηλικία των 6 εβδομάδων (κατά την πρώτη δόση), τα οποία έχουν διαγνωστεί γενετικά με SMA αλλά δεν παρουσιάζουν ακόμη συμπτώματα.
Η αποτελεσματικότητα σε προσυμπτωματικούς ασθενείς με SMA αξιολογήθηκε τον Μήνα 12 σε 26 ασθενείς [πληθυσμός με‑πρόθεση θεραπείας‑(ITT)] που έλαβαν θεραπεία με risdiplam: 8 ασθενείς, 13 ασθενείς και 5 ασθενείς είχαν 2, 3, και ≥4 αντίγραφα του γονιδίου SMN2, αντίστοιχα. Η διάμεση ηλικία αυτών των ασθενών κατά την πρώτη δόση ήταν 25 ημέρες (εύρος: 16 έως 41 ημέρες), το 62% ήταν θυλικού γένους και το 85% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την αρχική μέτρηση, η διάμεση βαθμολογία CHOP‑INTEND ήταν 51,5 (εύρος: 35,0 έως 62,0), η διάμεση βαθμολογία HINE‑2 ήταν 2,5 (εύρος: 0 έως 6,0) και το εύρος του διάμεσου δυναμικού σύνθετης μυϊκής ενέργειας (CMAP) του ωλένιου νεύρου ήταν 3,6 mV (εύρος: 0,5 έως 6,7 mV).
Ο πληθυσμός κύριας αποτελεσματικότητας (N=5) περιελάμβανε ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2 και εύρος CMAP κατά την αρχική μέτρηση ≥ 1,5 mV. Σε αυτούς τους ασθενείς, η διάμεση βαθμολογία CHOP-INTEND ήταν 48,0 (εύρος: 36,0 έως 52,0), η διάμεση βαθμολογία HINE‑2 ήταν 2,0 (εύρος 1,0 έως 3,0) και το διάμεσο εύρος CMAP ήταν 2,6 mV (εύρος: 1,6 έως 3,8 mV ) κατά την αρχική μέτρηση.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας με την ικανότητα να κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον
5 δευτερόλεπτα (BSID‑III κλίμακα αδρής κινητικότητας, Σημείο 22) στον Μήνα 12, ένα στατιστικά σημαντικό και με κλινική σημασία ποσοστό ασθενών πέτυχε αυτό το ορόσημο σε σύγκριση με το προκαθορισμένο κριτήριο απόδοσης του 5%.
Τα βασικά καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας των ασθενών που έλαβαν risdiplam φαίνονται στους Πίνακες 4 και 5, και στην Εικόνα 5.
Πίνακας 4. Ικανότητα καθιστής θέση όπως ορίζεται από το Σημείο 22 της BSID‑III για προ‑συμπτωματικούς ασθενείς τον 12οΜήνα| Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | Πληθυσμός | ||
| Κύριας αποτελεσματικότητας (N=5) | Ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2α (N=8) | ΙΤΤ(n=26) | |
| Ποσοστό ασθενών που κάθονται χωρίς υποστήριξη για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα (BSID-III κλίμακα αδρής κινητικότητας, σημείο 22),(90% CI) | 80%(34,3%, 99,0%) p < 0,0001β | 87,5(52,9%, 99,4%) | 96,2%(83,0%,99,8%) |
Συντομογραφίες: BSID‑III = Κλίμακες Bayley Ανάπτυξης Βρεφών και Νηπείων – Τρίτη Έκδοση, CI=Διάστημα εμπιστοσύνης, ITT=Με πρόθεση για θεραπεία.
α Οι ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2 είχαν διάμεσο εύρος CMAP 2,0 (εύρος 0,5 – 3,8) κατά την αρχική μέτρηση.
βΗ τιμή p βασίζεται σε μια μονόπλευρη ακριβή διωνυμική δοκιμή. Το αποτέλεσμα συγκρίνεται με ένα όριο 5%.
Επιπλέον, το 80% (4/5) του πληθυσμού κύριας αποτελεσματικότητας, το 87,5% (7/8) των ασθενών με 2 αντίγραφα SMN2 και το 80,8% (21/26) των ασθενών στον πληθυσμό ITT πέτυχαν να καθίσουν χωρίς υποστήριξη για 30 δευτερόλεπτα (BSID-III, Σημείο 26).
Οι ασθενείς στον πληθυσμό ITT πέτυχαν επίσης κινητικά ορόσημα όπως μετρήθηκαν με την HINE-2 τον Μήνα 12 (N=25). Σε αυτόν τον πληθυσμό το 96,0% των ασθενών μπορούσε να καθίσει [1 ασθενής (1/8 ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2 ) πέτυχε σταθερό κάθισμα και 23 ασθενείς (6/8, 13/13, 4/4 των ασθενών με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα) μπορούσαν να γυρίσουν/περιστραφούν]. Επιπλέον, το 84% των ασθενών μπορούσαν να σταθούν όρθιοι, το 32% (N=8) των ασθενών μπορούσαν να σταθούν με υποστήριξη (3/8, 3/13 και 2/4 ασθενείς με 2, 3 και
≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα) και το 52% (N=13) των ασθενών μπορούσαν να σταθούν χωρίς βοήθεια (1/8, 10/13 και 2/4 των ασθενών με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα). Επιπλέον, το 72% των ασθενών μπορούσαν να αναπηδήσουν, να βαδίσουν με στήριξη ή να περπατήσουν. Το 8% (N=2) των ασθενών μπορούσαν να αναπηδήσουν (2/8 ασθενείς με 2 αντίγραφα SMN2 ), το 16% (N=4) μπορούσαν να βαδίσουν με στήριξη (3/13 και 1/4 ασθενείς με 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα) και το 48% (N=12) μπορούσαν να περπατήσουν ανεξάρτητα (1/8, 9/13 και 2/4 ασθενείς με 2, 3 και ≥4 αντίγραφα SMN2, αντίστοιχα). Επτά ασθενείς δεν εξετάστηκαν ως προς τη βάδιση τον 12ο Μήνα.
Πίνακας 5. Περίληψη των βασικών καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας για προ‑συμπτωματικούς ασθενείς τον Μήνα 12| Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας | Πληθυσμός ITT (N=26) |
| Κινητική λειτουργία | |
| Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν Συνολική βαθμολογία 50 ή υψηλότερη στην CHOP‑INTEND (90 CI%) | 92%α (76,9%, 98,6%) |
| Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν Συνολική βαθμολογία 60 ή υψηλότερη στην CHOP‑INTEND (90 CI%) | 80%α (62,5%, 91,8%) |
| Σίτιση | |
| Ποσοστό ασθενών με δυνατότητα σίτισης από το στόμα(90 CI%) | 96,2%β (83,0%, 99,8%) |
| Χρήση Υπηρεσιών Υγείας | |
| Ποσοστό ασθενών χωρίς νοσηλείεςγ (90 CI%) | 92,3%(77,7%, 98,6%) |
| Επιβίωση Ελεύθερη Συμβάντωνδ | |
| Ποσοστό ασθενών με Επιβίωση Ελεύθερη Συμβάντων (90CI%) | 100%(100%, 100%) |
Συντομογραφίες: CHOP-INTEND= Βρεφικό Τεστ Νευρομυϊκών Παθήσεων του Νοσοκομείου Παίδων της Φιλαδέλφεια, CI=Διάστημα εμπιστοσύνης
α Βάσει N=25
β Ένας ασθενής δεν αξιολογήθηκε.
γ Οι νοσηλείες περιλαμβάνουν όλες τις εισαγωγές στο νοσοκομείο που διήρκησαν τουλάχιστον δύο ημέρες, και δεν οφείλονται σε ανάγκες της μελέτης.
δ Ένα συμβάν αναφέρεται σε θάνατο ή μόνιμο αερισμό, ο μόνιμος αερισμός ορίζεται ως τραχειοστομία ή
≥16 ώρες μη επεμβατικού αερισμού ανά ημέρα ή διασωλήνωση για > 21 συνεχόμενες ημέρες απουσία ή μετά την επίλυση ενός οξέος αναστρέψιμου συμβάντος.
Εικόνα 5. Διάμεσες Συνολικές Βαθμολογίες CHOP‑INTEND ανά Επίσκεψη και αριθμό αντιγράφων SMN2 (πληθυσμός ITT)Συντομογραφίες: IQR = Διατεταρτημοριακό εύρος, SMN2 = Πρωτεΐνη Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα 2.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι έχουν προσδιοριστεί σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με
SMA.
Μετά τη χορήγηση της θεραπείας ως πόσιμο διάλυμα, η ΦΚ του risdiplam ήταν περίπου γραμμική μεταξύ 0,6 και 18 mg. Η ΦΚ του risdiplam περιγράφεται καλύτερα από ένα πληθυσμιακό ΦΚ μοντέλο με απορρόφηση τριών διαμερισμάτων, δι-διαμερισματική κατανομή και αποβολή με κινητική πρώτης τάξης. Το σωματικό βάρος και η ηλικία βρέθηκαν να έχουν σημαντική επίδραση στη ΦΚ.
Η εκτιμώμενη έκθεση (μέση AUC0-24h) για ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία (ηλικίας 2‑7 μηνών κατά την ένταξη) στη θεραπευτική δόση των 0,2 mg/kg άπαξ ημερησίως ήταν 1.930 ng.h/mL. Η εκτιμώμενη μέση έκθεση στα προσυμπτωματικά βρέφη (ηλικίας 16 ημερών έως
<2 μηνών) στη μελέτη RAINBOWFISH ήταν 2.020 ng.h/mL σε 0,15 mg/kg μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης άπαξ ημερησίως. Η εκτιμώμενη έκθεση για ασθενείς με SMA όψιμης‑έναρξης (ηλικίας 2‑25 ετών κατά την ένταξη) στη μελέτη SUNFISH (Μέρος 2) στη θεραπευτική δόση (0,25 mg/kg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με σωματικό βάρος <20 kg˙ 5 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με σωματικό βάρος ≥20 kg) ήταν 2.070 ng.h/mL μετά από 1 έτος θεραπείας και 1.940 ng.h/mL μετά από 5 χρόνια θεραπείας. Η εκτιμώμενη έκθεση (μέση AUC0-24h-24h) για τους μη πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με SMA (ηλικία 1‑60 ετών κατά την ένταξη) ήταν 1.700 ng.h/mL στη θεραπευτική δόση των 0,25 mg/kg ή 5 mg. Η παρατηρούμενη μέγιστη συγκέντρωση (μέση Cmax) ήταν 194 ng/mL στα
0,2 mg/kg στη μελέτη FIREFISH, 140 ng/mL στο Μέρος 2 της μελέτης SUNFISH, 129 ng/mL στη JEWELFISH και η εκτιμώμενη μέγιστη συγκέντρωση στα 0,15 mg/kg στη RAINBOWFISH είναι 111 ng/mL.
Απορρόφηση
Το risdiplam απορροφήθηκε ταχέως σε κατάσταση νηστείας με tmax πλάσματος που κυμαίνεται από 2 έως 4,5 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα του επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου είτε ολόκληρου είτε διαλυμένου σε νερό. Η έκθεση του risdiplam μετά τη χορήγηση του επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου, το οποίο είχε καταποθεί είτε ολόκληρο είτε διαλυμένο σε νερό, ήταν βιοϊσοδύναμη με την κόνι για πόσιμο διάλυμα. Η τροφή (πρωινό με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και θερμίδες) δεν είχε καμία σχετική επίδραση στην έκθεση στο risdiplam. Στις κλινικές μελέτες, το risdiplam χορηγήθηκε με πρωινό γεύμα ή μετά από θηλασμό.
Κατανομή
Το risdiplam κατανέμεται ομοιόμορφα σε όλα τα μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), διαπερνώντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οδηγώντας έτσι σε αύξηση της πρωτεΐνης SMN στο ΚΝΣ και σε όλο το σώμα. Οι συγκεντρώσεις του risdiplam στο πλάσμα και της πρωτεΐνης SMN στο αίμα αντικατοπτρίζουν την κατανομή και τις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις του σε ιστούς όπως του εγκεφάλου και των μυών.
Οι εκτιμήσεις των παραμέτρων της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού ήταν 98 L για τον φαινόμενο κεντρικό όγκο κατανομής, 93 L για τον περιφερικό όγκο, και 0,68 L/ώρα για την κάθαρση μεταξύ των διαμερισμάτων.
Το risdiplam συνδέεται κυρίως με τη λευκωματίνη ορού, χωρίς καμία δέσμευση με την άλφα‑1όξινη γλυκοπρωτεΐνη, με ελεύθερο κλάσμα 11%.
Βιομετασχηματισμός
Το risdiplam μεταβολίζεται κυρίως από τη FMO1 και FMO3, και επίσης από τα CYPs 1A1, 2J2, 3A4
και 3A7.
Συγχορήγηση 200 mg ιτρακοναζόλης δύο φορές ημερησίως, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση των 6 mg risdiplam δεν κατέδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ του risdiplam (αύξηση της AUC κατά 11%, μείωση της Cmax κατά 9%).
Αποβολή
Οι αναλύσεις της ΦΚ του πληθυσμού υπολόγισαν μια φαινόμενη κάθαρση (CL/F) 2,6 L/h για το
risdiplam.
Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής του risdiplam ήταν περίπου 50 ώρες στους ασθενείς με
SMA.
Το risdiplam δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής αντίστασης 1 (MDR1).
Περίπου το 53% της δόσης (14% αμετάβλητο risdiplam) απεκκρίθηκε στα κόπρανα και 28% στα ούρα (8% αμετάβλητο risdiplam). Το μητρικό φάρμακο ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας το 83% του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο σε κυκλοφορία. Ο φαρμακολογικά ανενεργός μεταβολίτης Μ1 αναγνωρίστηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στην κυκλοφορία.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το σωματικό βάρος και η ηλικία αναγνωρίστηκαν ως συμμεταβλητές στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού. Με βάση ένα τέτοιο μοντέλο, η δόση προσαρμόζεται επομένως με βάση την ηλικία (κάτω και άνω των 2 μηνών και των 2 ετών) και το σωματικό βάρος (έως 20 κιλά) για να επιτευχθεί παρόμοια έκθεση σε όλo το εύρος ηλικιών και σωματικού βάρους. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα ΦΚ σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 20 ημερών, καθώς μόνο ένα νεογνό ηλικίας 16‑ημερών‑ έλαβε risdiplam σε χαμηλότερη δόση (0,04 mg/kg) στις κλινικές μελέτες.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τη διερεύνηση της ΦΚ σε ασθενείς με SMA ηλικίας άνω των 60 ετών. Άτομα χωρίς SMA ηλικίας έως 69 ετών συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες ΦΚ, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας έως 69 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της ΦΚ του risdiplam σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η αποβολή του risdiplam ως αμετάβλητη ουσία μέσω νεφρικής απέκκρισης είναι μικρή (8%).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχαν σημαντική επίδραση στη ΦΚ του risdiplam. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 5 risdiplam, οι μέσες αναλογίες για Cmax και AUC ήταν 0,95 και 0,80 σε άτομα με ήπια (n = 8) και 1,20 και 1,08 σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (n = 8) έναντι αντίστοιχων υγιών μαρτύρων (n = 10). Η ασφάλεια και η ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί.
Εθνικότητα
Η ΦΚ του risdiplam δε διαφέρει σε Ιάπωνες και Καυκάσιους ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EVRYSDI 5MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
τρυγικό οξύ (E334) μαννιτόλη (E421)
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου (Ε551) κροσποβιδόνη
στεαρυλ φουμαρικό νάτριο
άρωμα φράουλας: φυσική(-ές) αρωματική(-ές) ουσία(-ες), αρωματικό(-ά) παρασκεύασμα(-τα), μαλτοδεξτρίνη αραβοσίτου, τροποποιημένο κηρώδες άμυλο του αραβοσίτου (E1450)
Επικάλυψη υμενίου
πολυβινυλική αλκοόλη διοξείδιο του τιτανίου (E171) μακρογόλη 3350 (E1521) τάλκης (E553b)
κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Evrysdi διατίθενται σε διάτρητες κυψέλες (blister) μονάδων δόσης αλουμινίου/αλουμινίου που περιέχουν 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μέγεθος συσκευασίας των 28 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (4 κυψέλες των 7 x 1 δισκίων).
και άλλος χειρισμός
Ανατρέξτε στις Οδηγίες Χρήσης στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης για πλήρεις λεπτομέρειες σχετικά με την προετοιμασία και τη χορήγηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων Evrysdi.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
