LAZCLUZE F.C.TAB 80MG/TAB

Το Lazcluze σε συνδυασμό με amivantamab ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με διαγραφές στο εξώνιο 19 του EGFR ή μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο εξώνιο 21.

Η θεραπεία με Lazcluze θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πριν την έναρξη του Lazcluze, πρέπει να έχει τεκμηριωθεί η θετική κατάσταση μετάλλαξης του EGFR σε δείγματα καρκινικού ιστού ή πλάσματος με τη χρήση επικυρωμένης μεθόδου ελέγχου. Εάν δεν ανιχνευτεί καμία μετάλλαξη σε δείγμα πλάσματος, θα πρέπει να εξεταστεί καρκινικός ιστός

εφόσον είναι διαθέσιμος σε επαρκή ποσότητα και ποιότητα, λόγω του ενδεχόμενου ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων όταν χρησιμοποιείται έλεγχος πλάσματος.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Lazcluze είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε συνδυασμό με amivantamab.

Συνιστάται η χορήγηση του Lazcluze να γίνεται οποιαδήποτε στιγμή πριν από το amivantamab όταν χορηγούνται την ίδια ημέρα. Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του amivantamab για πληροφορίες σχετικά με τη συνιστώμενη δοσολογία του amivantamab.

Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ταυτόχρονη χρήση με amivantamab

Κατά την έναρξη της θεραπείας, προφυλακτικά αντιπηκτικά θα πρέπει να χορηγηθούν για την πρόληψη των συμβάντων φλεβικής θυομροεμβολής (ΦΘΕ) σε ασθενείς που λαμβάνουν Lazcluze σε συνδυασμό με amivantamab. Σε συμφωνία με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική δοσολογία είτε ενός άμεσα δρώντος από στόματος αντιπηκτικού (DOAC) είτε με μιας ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). Η χρήση ανταγωνιστών Βιταμίνης Κ δεν συνιστάται.

Αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων

Συνιστάται προφυλακτική θεραπεία με από στόματος και τοπικά αντιβιοτικά για τη μείωση του κινδύνου και της βαρύτητας των αντιδράσεων του δέρματος και των ονύχων σε ασθενείς που λαμβάνουν Lazcluze σε συνδυασμό με amivantamab. Συνιστάται επίσης μη φαγεσωρογόνο προϊόν ενυδάτωσης του δέρματος (προτιμώνται προϊόντα με βάση τα κεραμίδια ή άλλα σκευάσματα που παρέχουν μακράς διάρκειας ενυδάτωση του δέρματος και αποκλείουν τους ξηραντικούς παράγοντες) για το πρόσωπο και για oλόκληρο το σώμα (εκτός από το τριχωτό της κεφαλής) και διάλυμα χλωρεξιδίνης για το πλύσιμο των χεριών και των ποδιών. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να περιορίζουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια και για 2 μήνες μετά τη θεραπεία συνδυασμού με Lazcluze. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την προφύλαξη από αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων, βλ. παράγραφο 4.4.

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Παραλειφθείσα δόση

Σε περίπτωση παράλειψης μιας προγραμματισμένης δόσης Lazcluze, αυτή μπορεί να χορηγηθεί εντός 12 ωρών. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες από τη στιγμή που έπρεπε να χορηγηθεί η δόση, η δόση που παραλείφθηκε δεν θα πρέπει να χορηγηθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί σύμφωνα με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.

Τροποποιήσεις της δόσης

Οι συνιστώμενες μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Οι τροποποιήσεις της δόσης λόγω συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του amivantamab για πληροφορίες σχετικά με τις τροποποιήσεις της δόσης του amivantamab.

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab εάν υπάρχει υποψία ILD/πνευμονίτιδας.

• Διακόψτε οριστικά το Lazcluze και το amivantamab εάν επιβεβαιωθεί η

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab μέχρις ότου να σταθεροποιηθεί κλινικά ο ασθενής. Στη συνέχεια, και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να ξεκινήσουν εκ νέου

• Διακόψτε οριστικά το amivantamab. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με το Lazcluze

• Θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα ως ενδείκνυται κλινικά.

• Επαναξιολογήστε μετά από 2 εβδομάδες.

• Θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα ως ενδείκνυται κλινικά.

• Εάν δεν υπάρξει βελτίωση μετά από 2 εβδομάδες, μειώστε τη δόση του amivantamab και συνεχίστε το Lazcluze.

• Επαναξιολογήστε κάθε

• Θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα ως ενδείκνυται κλινικά.

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab.

• Μετά την αποκατάσταση σε

• Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 2 εβδομάδων, διακόψτε οριστικά τόσο το Lazcluze όσο και το

• Διακόψτε οριστικά το amivantamab και αναστείλετε τη χορήγηση του Lazcluze.

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze μέχρι τη βελτίωση σε ≤ Βαθμού 2 ή στην αρχική κατάσταση.

• Μετά την αποκατάσταση σε

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab.

• Μετά την αποκατάσταση σε

• Θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα.

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze μέχρι τη βελτίωση σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση. Ξεκινήστε εκ νέου το Lazcluze στην ίδια δόση ή εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του Lazcluze

• Θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα.

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab.

• Μετά την αποκατάσταση σε

• Θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα.

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab.

• Μετά την αποκατάσταση σε

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab.

• Μετά την αποκατάσταση σε

• Διακόψτε προσωρινά το Lazcluze και το amivantamab μέχρις ότου ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική κατάσταση.

• Ξεκινήστε εκ νέου το ένα ή και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα, κατά προτίμηση ξεκινώντας εκ νέου πρώτα το Lazcluze σε μειωμένη δόση, εκτός εάν υπάρχει έντονη υποψία ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια σχετίζεται με το Lazcluze.

• Εξετάστε το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής τόσο του Lazcluze όσο και του amivantamab εάν δεν επέλθει αποκατάσταση εντός

* Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του amivantamab για πληροφορίες σχετικά με την προτεινόμενη δοσολογία του amivantamab.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση φαρμακοκινητικές (ΦΚ) αναλύσεις πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Η ΦΚ του lazertinib σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν είναι γνωστή. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ.

παράγραφο 5.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η ΦΚ του lazertinib σε ασθενείς με βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι γνωστή. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του lazertinib στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Τρόπος χορήγησης

Το Lazcluze προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία δεν θα πρέπει να θρυμματίζονται, να διαιρούνται ή να μασώνται.

Εάν εμφανιστεί έμετος οποιαδήποτε στιγμή μετά τη λήψη του Lazcluze, η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται την επόμενη ημέρα.

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνεμονίτιδα

Έχουν αναφερθεί διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD (π.χ. πνευμονίτιδα), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lazertinib και amivantamab (βλ. παράγραφο 4.8). Ασθενείς με ιατρικό ιστορικό ILD, φαρμακοεπαγόμενη ILD, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία που έχρηζε θεραπείας με στεροειδή, ή οποιαδήποτε ένδειξη κλινικά ενεργής ILD αποκλείστηκαν από τη βασική κλινική μελέτη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας (π.χ. δύσπνοια, βήχας, πυρετός). Εάν εμφανιστούν συμπτώματα, η θεραπεία με Lazcluze θα πρέπει να διακοπεί για όσο διάστημα εκκρεμεί η διερεύνηση αυτών των συμπτωμάτων. Η πιθανολογούμενη ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD θα πρέπει να αξιολογούνται και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, ως απαιτείται. Το Lazcluze θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD (βλ. παράγραφο 4.2).

Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

Σε ασθενείς που έλαβαν Lazcluze σε συνδυασμό με amivantamab, αναφέρθηκαν συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.8). Σε συμφωνία με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική δοσολογία είτε ενός άμεσα δρώντος από στόματος αντιπηκτικού (DOAC) είτε μιας ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). Η χρήση ανταγωνιστών Βιταμίνης Κ δεν συνιστάται.

Τα σημεία και συμπτώματα των συμβάντων ΦΘΕ θα πρέπει να παρακολουθούνται. Οι ασθενείς με συμβάντα ΦΘΕ θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με αντιπηκτική αγωγή, ως ενδείκνυται κλινικά. Για συμβάντα ΘΦΕ που συσχετίζονται με κλινική αστάθεια, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρις ότου ο ασθενής να σταθεροποιηθεί κλινικά. Στη συνέχεια, και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να ξεκινήσουν εκ νέου στην ίδια δόση.

Σε περίπτωση επανεμφάνισης παρά την κατάλληλη αντιπηκτική αγωγή, το amivantamab θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με Lazcluze στην ίδια δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων

Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή), κνησμός και ξηρό δέρμα παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab (βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να περιορίζουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια και για 2 μήνες μετά τη θεραπεία συνδυασμού με Lazcluze. Συνιστάται η χρήση προστατευτικών ρούχων και αντηλιακού ευρέος φάσματος UVA/UVB. Συνιστάται μια προφυλακτική προσέγγιση για την πρόληψη του εξανθήματος. Αυτό περιλαμβάνει προφυλακτική θεραπεία με ένα από στόματος αντιβιοτικό, κατά την έναρξη της θεραπείας, (π.χ. δοξυκυκλίνη ή μινοκυκλίνη, 100 mg δύο φορές ημερησίως) ξεκινώντας την Ημέρα 1 για τις πρώτες 12 εβδομάδες θεραπείας και μετά την ολοκλήρωση της από στόματος αντιβιοτικής αγωγής, τοπική αντιβιοτική λοσιόν στο τριχωτό της κεφαλής (π.χ. κλινδαμυκίνη 1%) για τους επόμενους 9 μήνες θεραπείας. Συνιστάται μη φαγεσωρογόνο προϊόν ενυδάτωσης του δέρματος (προτιμώνται προϊόντα με βάση τα κεραμίδια ή άλλα σκευάσματα που παρέχουν μακράς διάρκειας ενυδάτωση του δέρματος και αποκλείουν τους ξηραντικούς παράγοντες) για το πρόσωπο και για ολόκληρο το σώμα (εκτός από το τριχωτό της κεφαλής) και διάλυμα χλωρεξιδίνης για το πλύσιμο των χεριών και των ποδιών, ξεκινώντας την Ημέρα 1 και συνεχίζοντας για τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνιστάται να υπάρχουν διαθέσιμες συνταγές για τοπικά και/ή από στόματος αντιβιοτικά και τοπικά κορτικοστεροειδή κατά τον χρόνο χορήγησης της αρχικής δόσης, για την ελαχιστοποίηση τυχόν καθυστέρησης στην αντιδραστική διαχείριση σε περίπτωση που εμφανιστεί εξάνθημα παρά την προφυλακτική αγωγή. Εάν εμφανιστούν αντιδράσεις του δέρματος ή των ονύχων, θα πρέπει να χορηγηθούν υποστηρικτική φροντίδα, τοπικά κορτικοστεροειδή και τοπικά και/ή από στόματος αντιβιοτικά. Για συμβάντα Βαθμού 3 ή μη επαρκώς ανεκτά συμβάντα Βαθμού 2, θα πρέπει επίσης να χορηγηθούν συστηματικά αντιβιοτικά και από στόματος στεροειδή και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διαβούλευσης με δερματολόγο. Θα πρέπει να γίνει μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή του Lazcluze, με βάση τη βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαταραχές του οφθαλμού

Διαταραχές του οφθαλμού, συμπεριλαμβανομένης κερατίτιδας, παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που προσέρχονται με επιδεινούμενα οφθαλμικά συμπτώματα θα πρέπει να παραπέμπονται αμέσως σε οφθαλμίατρο και θα πρέπει να διακόπτουν τη χρήση φακών επαφής μέχρι την αξιολόγηση των συμπτωμάτων.

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Οι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του lazertinib στο πλάσμα. Το lazertinib μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων του CYP3A4 και του BCRP στο πλάσμα.

Παράγοντες που μπορεί να τροποποιήσουν τις συγκεντρώσεις του lazertinib στο πλάσμα

Επαγωγείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4) μείωσε τη Cmax του lazertinib κατά 72% και την AUC κατά 83% σε υγιείς συμμετέχοντες. Η συγχορήγηση του Lazcluze με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο [St. John’s wort]) θα πρέπει να αποφεύγεται. Η συγχορήγηση του Lazcluze με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί επίσης να μειώσει τις συγκεντρώσεις του lazertinib στο πλάσμα και συνεπώς οι μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. βοσεντάνη, εφαβιρένζη, μοδαφινίλη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ιτρακοναζόλης (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) αύξησε τη Cmax του lazertinib κατά 1,19 φορές και την AUC κατά 1,46 φορές σε υγιείς συμμετέχοντες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης όταν το Lazcluze συγχορηγείται με αναστολείς του CYP3A4.

Παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του lazertinib όταν συγχορηγήθηκε με παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος (αναστολείς αντλίας πρωτονίων και ανταγωνιστές υποδοχέων H2). Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης όταν το Lazcluze χρησιμοποιείται μαζί με παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος.

Παράγοντες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να τροποποιηθούν από το Lazcluze

Υποστρώματα του CYP3A4

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων Lazcluze 160 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τη Cmax της μιδαζολάμης (υπόστρωμα του CYP3A4) κατά 1,39 φορές και την AUC της κατά 1,47 φορές. Τα φαρμακευτικά προϊόντα στενού θεραπευτικού δείκτη που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, καθώς το lazertinib ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Υποστρώματα του BCRP

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων Lazcluze 160 mg μία φορά ημερησίως αύξησε τη Cmax της ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα του BCRP) κατά 2,24 φορές και την AUC της κατά 2,02 φορές. Τα φαρμακευτικά προϊόντα στενού θεραπευτικού δείκτη που είναι υποστρώματα της BCRP (π.χ. σουνιτινίμπη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, καθώς το lazertinib μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.

Υποστρώματα του CYP1A2

Δεν μπορεί να αποκλειστεί η επαγωγή του CYP1A2. Επομένως, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. τιζανιδίνη).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (π.χ. προφυλακτικό) και να μην δωρίζουν ή φυλάσσουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του lazertinib.

Κύηση

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του lazertinib σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (μειωμένη επιβίωση εμβρύου και μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύου) (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τον μηχανισμό δράσης του και τα δεδομένα σε ζώα, το lazertinib ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Το lazertinib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός αν το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα θεωρείται ότι υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων για το έμβρυο. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενόσω λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το lazertinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα ή εάν επηρεάζουν την παραγωγή γάλακτος. Επειδή ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί, οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του lazertinib.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Lazcluze στην γονιμότητα στον άνθρωπο. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι το lazertinib έχει επιδράσεις στα αναπαραγωγικά όργανα των θηλέων (μειωμένοι αριθμοί οιστρικών κύκλων και ωχρών σωματίων) και των αρρένων (εκφυλιστικές αλλαγές στους όρχεις) και μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα των θηλέων και των αρρένων (βλ.

παράγραφο 5.3).

ν

Το Lazcluze έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν συμπτώματα σχετιζόμενα με τη θεραπεία (όπως κόπωση) τα οποία επηρεάζουν την ικανότητά τους για συγκέντρωση και αντίδραση, συνιστάται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να υποχωρήσει η επίδραση.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών ήταν εξάνθημα (89%), τοξικότητα ονύχων (71%), αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (amivantamab) (63%), υποαλβουμιναιμία (amivantamab) (48%), ηπατοτοξικότητα (47%), οίδημα (amivantamab) (47%), στοματίτιδα (43%),

φλεβική θρομβοεμβολή (37%), παραισθησία (34%), κόπωση (32%), δυσκοιλιότητα (29%), διάρροια

(29%), ξηρό δέρμα (26%), μειωμένη όρεξη (24%), κνησμός (24%), υπασβεστιαιμία (21%), άλλες διαταραχές του οφθαλμού (21%) και ναυτία (21%).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες περιελάμβαναν φλεβική θρομβοεμβολή (11%), πνευμονία (4,0%), εξάνθημα (3,1%), διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα (2,9%), COVID-19 (2,4%), ηπατοτοξικότητα (2,4%), πλευριτική συλλογή (2,1%), αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (amivantamab) (2,1%), αναπνευστική ανεπάρκεια (1,4%), κόπωση (1,2%), οίδημα (amivantamab)

(1,2%), υποαλβουμιναιμία (amivantamab) (1,2%) και υπονατριαιμία (1,2%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή οποιασδήποτε θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lazcluze σε συνδυασμό με amivantamab ήταν εξάνθημα (6%), αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (amivantamab) (4,5%), τοξικότητα ονύχων (3,6%), διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα (2,9%), φλεβική θρομβοεμβολή (2,9%), πνευμονία (1,9%) και οίδημα

(amivantamab) (1,7%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab.

Τα δεδομένα αποτυπώνουν την έκθεση στο lazertinib σε 421 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab στη μελέτη MARIPOSA. Η διάμεση έκθεση στο lazertinib ήταν

18,5 μήνες (εύρος: 0,2 έως 31,4 μήνες).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές

(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως

< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

α ομαδοποιημένοι όροι

β ισχύει μόνο για το amivantamab.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Φλεβική θρομβοεμβολή

Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (14,5%) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) (17,3%), αναφέρθηκαν στο 37% των ασθενών που έλαβαν lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ συμβάντα Βαθμού 3-4 παρουσιάστηκαν στο 11% και θάνατοι παρουσιάστηκαν στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Για πληροφορίες σχετικά με την προφυλακτική χρήση αντιπηκτικών και τη διαχείριση των συμβάντων ΦΘΕ, βλ. παραγράφους 4.2

και 4.4.

Σε ασθενείς που έλαβαν lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab, ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ενός συμβάντος ΦΘΕ ήταν 84 ημέρες. Τα συμβάντα ΦΘΕ οδήγησαν σε διακοπή οποιασδήποτε θεραπείας στο 2,9% των ασθενών.

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα

Διάμεση πνευμονοπάθεια ή ομοιάζουσες με την ILD ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. πνευμονίτιδα) έχουν αναφερθεί με τη χρήση του lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab καθώς και με άλλους αναστολείς του EGFR. ILD ή πνευμονίτιδα αναφέρθηκε στο 3,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών σε ποσοστό 0,2%. Ασθενείς με ιατρικό ιστορικό ILD, φαρμακοεπαγόμενη ILD, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία που έχρηζε θεραπείας με στεροειδή, ή οποιαδήποτε ένδειξη κλινικά ενεργής ILD αποκλείστηκαν από την κλινική μελέτη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων

Έχει παρουσιαστεί εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή), κνησμός και ξηρό δέρμα. Εξάνθημα παρουσιάστηκε στο 89% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ συμβάντα Βαθμού 3 παρουσιάστηκαν στο 27% των ασθενών. Εξάνθημα που οδήγησε σε διακοπή οποιασδήποτε θεραπείας παρουσιάστηκε στο 6% των ασθενών. Το εξάνθημα εμφανίστηκε συνήθως εντός των πρώτων 4 εβδομάδων θεραπείας, με διάμεσο χρόνο έως την έναρξη 14 ημέρες. Τοξικότητα ονύχων παρουσιάστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1 ή 2, με τοξικότητα ονύχων Βαθμού 3 να παρουσιάζεται στο 11% των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4).

Διεξήχθη μια μελέτη Φάσης 2 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lazcluze σε συνδυασμό με amivantamab, προκειμένου να αξιολογηθεί η χρήση προφυλακτικής θεραπείας με ένα από στόματος αντιβιοτικό, ένα τοπικό αντιβιοτικό στο τριχωτό της κεφαλής, ένα προϊόν ενυδάτωσης για το πρόσωπο και για ολόκληρο το σώμα (εκτός από το τριχωτό της κεφαλής) και ένα αντισηπτικό στα χέρια και τα πόδια (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Καταδείχθηκε μείωση της επίπτωσης δερματολογικών ανεπιθύμητων συμβάντων ≥ Βαθμού 2 κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας, σε σύγκριση με την τυπική δερματολογική αντιμετώπιση που χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική (38,6% έναντι 76,5%, p<0,0001). Επιπλέον, σημειώθηκε μείωση των ανεπιθύμητων συμβάντων ≥ Βαθμού 2 που αφορούσαν το τριχωτό της κεφαλής κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες της θεραπείας (8,6% έναντι 29,4%), καθώς και χαμηλότερη επίπτωση μειώσεων της δόσης (7,1% έναντι 19,1%), προσωρινών διακοπών (15,7% έναντι 33,8%) και οριστικών διακοπών της θεραπείας (1,4% έναντι 4,4%) λόγω δερματολογικών ανεπιθύμητων συμβάντων.

Διαταραχές του οφθαλμού

Διαταραχές του οφθαλμού, συμπεριλαμβανομένης κερατίτιδας (2,6%), παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν ανάπτυξη των βλεφαρίδων, ελάττωση της όρασης και άλλες διαταραχές του οφθαλμού. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατοτοξικότητα

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με ηπατοτοξικότητα εμφανίστηκαν στο 47% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2, ενώ ηπατοτοξικότητα Βαθμού 3-4 παρουσιάστηκε στο 9% των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα σχετίζονταν με αυξήσεις στις τρανσαμινάσες ορού (36% αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και 29% αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση). Οι περισσότεροι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών μπόρεσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία της μελέτης χωρίς τροποποίηση της θεραπείας της μελέτης, ενώ σε έναν μικρό αριθμό ασθενών η διαχείριση έγινε με προσωρινή διακοπή της δόσης ή με μείωση της δόσης. Στις κλινικές μελέτες με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab δεν υπήρξαν περιστατικά ηπατικής ανεπάρκειας ή θανατηφόρα περιστατικά ηπατοτοξικότητας.

Μεμονωμένες αναφορές αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης και παρατεταμένα αυξημένης χολερυθρίνης έχουν εντοπιστεί με τη μονοθεραπεία με lazertinib.

Παραισθησία

Παραισθησία παρουσιάστηκε στο 34% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2, ενώ παραισθησία Βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 1,7% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς με παραισθησία εμφάνισαν υποχώρηση με προσωρινή διακοπή της δόσης ή μείωση της δόσης.

Στοματίτιδα

Στοματίτιδα παρουσιάστηκε στο 43% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2, ενώ στοματίτιδα Βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 2,4% των ασθενών.

Διάρροια

Διάρροια παρουσιάστηκε στο 29% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2, ενώ διάρροια Βαθμού 3 παρουσιάστηκε στο 2,1% των ασθενών.

Eιδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα με το lazertinib σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) ανέφεραν περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα Βαθμού 3 και άνω σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (81% έναντι 70%). Αν και τα ποσοστά προσωρινής διακοπής φαρμάκου και μείωσης της δόσης ήταν παρόμοια, το ποσοστό των ανεπιθύμητων συμβάντων που οδήγησαν σε διακοπή οποιασδήποτε θεραπείας ήταν υψηλότερο στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών (47% έναντι 25%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με Lazcluze. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, σταματήστε το Lazcluze και λάβετε γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών.