RIZMOIC F.C.TAB 200MCG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - RIZMOIC 200MCG/TAB
Το Rizmoic ενδείκνυται για τη θεραπεία της προκαλούμενης από οπιοειδή δυσκοιλιότητας (opioid-induced constipation, OIC) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με καθαρτικό.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση της ναλδεμεδίνης είναι 200 μικρογραμμάρια (ένα δισκίο) ημερησίως. Το Rizmoic μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ή χωρίς καθαρτικό(ά).
Μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, αλλά συνιστάται να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα.
Δεν απαιτείται τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος των αναλγητικών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rizmoic.
Το Rizmoic πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διακοπεί η θεραπεία με το αναλγητικό οπιοειδές φαρμακευτικό προϊόν.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Λόγω της περιορισμένης θεραπευτικής εμπειρίας σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η θεραπεία με ναλδεμεδίνη θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Λόγω της περιορισμένης θεραπευτικής εμπειρίας, ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά κατά την έναρξη της θεραπείας με ναλδεμεδίνη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ναλδεμεδίνης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των
18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Rizmoic θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη απόφραξη ή διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ή ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υποτροπιάζουσας απόφραξης, λόγω της πιθανότητας διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 4.4).
Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.8), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, κατά τις οποίες η ναλδεμεδίνη χρησιμοποιούταν σε ασθενείς που διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ. εκκολπωματική νόσος και υποκείμενες κακοήθειες του γαστρεντερικού σωλήνα ή περιτοναϊκές μεταστάσεις).
Η ναλδεμεδίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα ή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο υποτροπιάζουσας απόφραξης, λόγω της πιθανότητας διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όσον αφορά τη χρήση της ναλδεμεδίνης σε ασθενείς με τυχόν παθήσεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε απώλεια της ακεραιότητας του τοιχώματος του γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ. νόσος πεπτικού έλκους, σύνδρομο Ogilvie, κακοήθεια του γαστρεντερικού σωλήνα, νόσος του Crohn). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η συνολική σχέση οφέλους-κινδύνου για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη βαριάς μορφής, επίμονων ή επιδεινούμενων κοιλιακών συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται απόφραξη ή διάτρηση, η ναλδεμεδίνη πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.3).
Ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό
Έχουν αναφερθεί κοιλιακές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. κοιλιακό άλγος, έμετος και διάρροια) με το Rizmoic. Πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η συμβουλή να αναφέρουν βαριά, επίμονα ή επιδεινούμενα συμπτώματα στον γιατρό τους. Σε περιπτώσεις βαριάς μορφής διάρροιας ή κοιλιακού άλγους, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται και να λαμβάνει θεραπεία για την αφυδάτωση με επανυδάτωση και κατάλληλη θεραπεία ανάλογα με τις ανάγκες (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνδρομο στέρησης οπιοειδών
Το σύνδρομο στέρησης οπιοειδών είναι ένα σύνολο τριών ή περισσοτέρων από τα ακόλουθα σημεία ή συμπτώματα: δυσφορική διάθεση, ναυτία ή έμετος, μυαλγίες, δακρύρροια ή ρινόρροια, διαστολή της κόρης ή ανόρθωση τριχών ή εφίδρωση, διάρροια, χασμουρητό, πυρετός ή αϋπνία. Το σύνδρομο στέρησης οπιοειδών συνήθως αναπτύσσεται σε διάστημα λεπτών έως αρκετών ημερών από τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή οπιοειδών. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όσον αφορά τη στέρηση οπιοειδών. Εάν εμφανιστεί σύνδρομο στέρησης οπιοειδών, θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στον ασθενή να διακόπτει τη ναλδεμεδίνη και να επικοινωνεί με τον γιατρό του. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πιθανού συνδρόμου στέρησης οπιοειδών στο κλινικό πρόγραμμα της ναλδεμεδίνης (βλ.
παράγραφο 4.8).
Ασθενείς με διαταραχές του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (π.χ. πρωτοπαθείς κακοήθειες του εγκεφάλου, μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) ή άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις, ενεργός σκλήρυνση κατά πλάκας, προχωρημένη νόσο Alzheimer) μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου στέρησης οπιοειδών ή μειωμένης αναλγησίας. Η συνολική σχέση κινδύνου-οφέλους της ναλδεμεδίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε αυτούς τους ασθενείς με στενή παρακολούθηση για συμπτώματα στέρησης οπιοειδών.
Ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις
Η ναλδεμεδίνη δεν μελετήθηκε στo πλαίσιo προγράμματος κλινικών δοκιμών σε ασθενείς που είχαν πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου εντός διαστήματος 3 μηνών από τη διαλογή. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά κατά τη λήψη του Rizmoic.
Μια μελέτη του QTc που πραγματοποιήθηκε με τη ναλδεμεδίνη σε υγιείς εθελοντές δεν έδειξε καμία παράταση του διαστήματος QT. Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις δεν αποκλείστηκαν από το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών της ναλδεμεδίνης, με τον ΔΜΣ ≥30 kg/m2 και το ιατρικό ιστορικό υπέρτασης ή/και δυσλιπιδαιμίας να αποτελούν τους πιο συχνά αναφερόμενους παράγοντες κινδύνου.
Βαριά νεφρική δυσλειτουργία
Λόγω της περιορισμένης θεραπευτικής εμπειρίας σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά κατά την έναρξη της θεραπείας με ναλδεμεδίνη (βλ. παράγραφο 4.2).
Βαριά ηπατική δυσλειτουργία
Η ναλδεμεδίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της ναλδεμεδίνης δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναλγητικά οπιοειδή φαρμακευτικά προϊόντα
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναλγητικό(ά) οπιοειδές(ή) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) σε ημερήσιες δόσεις μεγαλύτερες από την ισοδύναμη δόση των 400 mg μορφίνης. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για τη δυσκοιλιότητα η οποία προκαλείται από τους μερικούς αγωνιστές των υποδοχέων μ των οπιοειδών (π.χ. βουπρενορφίνη).
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς και επαγωγείς του CYP3A
Η ταυτόχρονη χρήση της ναλδεμεδίνης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (π.χ. χυμός γκρέιπφρουτ, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη, ινδιναβίρη, σακουιναβίρη, τελιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη) οδηγεί σε αύξηση της έκθεσης στη ναλδεμεδίνη και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.
Η ταυτόχρονη χρήση της ναλδεμεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A [π.χ. υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη] οδηγεί σε μείωση της έκθεσης στη ναλδεμεδίνη και μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της ναλδεμεδίνης. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση της ναλδεμεδίνης με μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη) δεν έχει τεκμηριωθεί και θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη ναλδεμεδίνη
Η ναλδεμεδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A με κάποια συνεισφορά από το UGT1A3 και αποτελεί υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (βλ. παράγραφο 5.2).
Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς του CYP3A
Η ιτρακοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A, αύξησε την έκθεση στη ναλδεμεδίνη
2,9 φορές, πράγμα που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.
Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A, όπως ο χυμός γκρέιπφρουτ, η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη, η ριτοναβίρη, η ινδιναβίρη, η σακουιναβίρη, η τελιθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη. Εάν η χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A είναι αναπόφευκτη, παρακολουθήστε για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ταυτόχρονη χρήση μέτριων αναστολέων του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη, μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ναλδεμεδίνης στο πλάσμα. Εάν χρησιμοποιηθεί με μέτριους αναστολείς του CYP3A, παρακολουθήστε για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Δεν υπάρχει κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με την ταυτόχρονη χρήση ήπιων αναστολέων του CYP3A.
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς του CYP3A
Η ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A, μείωσε σημαντικά την έκθεση στη ναλδεμεδίνη κατά 83%.
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A, όπως το υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum), η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη. Η ταυτόχρονη χρήση της ναλδεμεδίνης με μέτριους επαγωγείς (π.χ. εφαβιρένζη) δεν έχει τεκμηριωθεί και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλληλεπίδραση με ισχυρούς αναστολείς της P-gp
Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp, όπως η κυκλοσπορίνη, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ναλδεμεδίνης στο πλάσμα. Εάν η ναλδεμεδίνη χρησιμοποιηθεί με ισχυρούς αναστολείς της P-gp, παρακολουθήστε για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της ναλδεμεδίνης στις έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Η χρήση της ναλδεμεδίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να επισπεύσει τη στέρηση οπιοειδών σε ένα έμβρυο λόγω μη ανεπτυγμένου εμβρυϊκού αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Η ναλδεμεδίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ναλδεμεδίνη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ναλδεμεδίνη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε αρουραίους έδειξαν απέκκριση της ναλδεμεδίνης στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Σε θεραπευτικές δόσεις, τα περισσότερα οπιοειδή (π.χ. μορφίνη, μεπεριδίνη, μεθαδόνη) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα σε ελάχιστες ποσότητες. Υπάρχει μια θεωρητική πιθανότητα ότι η ναλδεμεδίνη προκαλεί στέρηση οπιοειδών σε νεογνό που θηλάζει και του οποίου η μητέρα λαμβάνει αγωνιστή υποδοχέα οπιοειδών.
Ο κίνδυνος στα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Η ναλδεμεδίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σε ανθρώπους για την επίδραση της ναλδεμεδίνης στη γονιμότητα. Η ναλδεμεδίνη βρέθηκε ότι δεν έχει κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική απόδοση σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Η ναλδεμεδίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC ήταν κοιλιακό άλγος (7,8%), διάρροια (5,9%), ναυτία (3,6%) και έμετος (1,1%). Η πλειονότητα αυτών των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και υποχώρησαν χωρίς να διακοπεί η θεραπεία με ναλδεμεδίνη. Μία σοβαρή περίπτωση κοιλιακού άλγους και μία σοβαρή περίπτωση ναυτίας αναφέρθηκαν σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC.
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με καρκίνο και OIC ήταν διάρροια (24,5%) και κοιλιακό άλγος (3,9%). Η πλειονότητα αυτών των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και υποχώρησαν με τη θεραπεία. Αναφέρθηκαν δύο σοβαρές περιπτώσεις διάρροιας σε ασθενείς με καρκίνο και OIC.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με δισκία ναλδεμεδίνης 200 μικρογραμμαρίων σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC και σε ασθενείς με καρκίνο και OIC, που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες παρουσιάζονται στους πίνακες σύμφωνα με την ταξινόμηση οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται με βάση την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και δυσκοιλιότητα που προκαλείται από οπιοειδή
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Μη γνωστές |
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησίαα | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια Κοιλιακό άλγοςβ ΝαυτίαΈμετος | Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | Σύνδρομο στέρησης οπιοειδών |
αΠαρατηρήθηκε μία σοβαρή αναφορά αντίδρασης υπερευαισθησίας σε κλινικές μελέτες με ναλδεμεδίνη. Ο ασθενής ανέκαμψε μετά την απόσυρση από τη μελέτη
βΠροτιμώμενοι όροι κατά MedDRA: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και κοιλιακή δυσφορία
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σε ασθενείς με καρκίνο και δυσκοιλιότητα που προκαλείται από οπιοειδή
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | Κοιλιακό άλγοςα | Διάτρηση του γαστρεντερικούσωλήνα | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | Σύνδρομο στέρησης οπιοειδών |
αΠροτιμώμενοι όροι κατά MedDRA: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και κοιλιακή δυσφορία
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο στέρησης οπιοειδών
Πιθανό σύνδρομο στέρησης οπιοειδών, που ορίζεται ως τουλάχιστον τρεις ανεπιθύμητες ενέργειες πιθανώς σχετιζόμενες με τη στέρηση οπιοειδών οι οποίες παρουσιάστηκαν την ίδια ημέρα και δεν σχετίζονταν αποκλειστικά με το γαστρεντερικό σύστημα, εμφανίστηκαν στο 0,8% (9/1.163) των ασθενών με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC που λάμβαναν ναλδεμεδίνη σε σύγκριση με το 0,2% (2/1.165) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από τη θεραπεία συντήρησης με οπιοειδή, και 0,6% (1/155) των ασθενών με καρκίνο και OIC που λάμβαναν 200 μικρογραμμάρια ναλδεμεδίνης σε σύγκριση με 0% (0/152) των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Στα συμπτώματα περιλαμβάνονται, μεταξύ άλλων, υπεριδρωσία, ρίγη, αυξημένη δακρύρροια, ερυθρότητα/έξαψη, πυρεξία, πταρμός, αίσθηση ψυχρού, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αρθραλγία, μυαλγία και ταχυκαρδία (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία και έμετος ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες με ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC και με ασθενείς με καρκίνο και OIC. Η πλειονότητα αυτών των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και υποχώρησαν με τη θεραπεία. Το ποσοστό διακοπής λόγω οφειλόμενων στη θεραπεία γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών με 200 μικρογραμμάρια ναλδεμεδίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν 3,2% και 1%, αντίστοιχα, σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC και 4,5% και 0%, αντίστοιχα, για ασθενείς με καρκίνο και OIC.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υγιείς εθελοντές
Μια εφάπαξ δόση ναλδεμεδίνης έως και 100 mg και πολλαπλές δόσεις έως και 30 mg/ημέρα για
10 ημέρες χορηγήθηκαν σε υγιείς εθελοντές σε κλινικές μελέτες. Παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με το γαστρεντερικό, συμπεριλαμβανομένων του κοιλιακού άλγους, της διάρροιας και της ναυτίας. Αυτές ήταν ήπιες ή μέτριες σε βαρύτητα και υποχώρησαν.
Ασθενείς με OIC
Μια εφάπαξ δόση ναλδεμεδίνης (0,01 mg έως 3 mg) και πολλαπλές δόσεις 0,4 mg/ημέρα χορηγήθηκαν σε ασθενείς με OIC σε κλινικές μελέτες. Ένας ασθενής που έλαβε μια εφάπαξ δόση ναλδεμεδίνης του 1 mg εμφάνισε βαριάς μορφής σύνδρομο στέρησης οπιοειδών, συμπεριλαμβανομένων της ναυτίας και των στομαχικών κραμπών, και του χορηγήθηκε εσομεπραζόλη και ονδανσετρόνη για τη ναυτία και υδροχλωρική μιδαζολάμη για τις στομαχικές κράμπες. Τα συμπτώματα υποχώρησαν. Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς με ΟΙC στους οποίος χορηγήθηκαν
0,4 mg/ημέρα (διπλάσια από τη συνιστώμενη δόση) σε διάστημα 4 εβδομάδων παρουσίασαν αυξημένη επίπτωση σχετιζόμενων με το γαστρεντερικό ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων της διάρροιας και του κοιλιακού άλγους συχνά εντός 1-2 ημερών μετά την αρχική χορήγηση δόσης.
Αντιμετώπιση
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη ναλδεμεδίνη. Η ναλδεμεδίνη δεν απομακρύνεται από τον οργανισμό μέσω αιμοκάθαρσης. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανά σημεία και συμπτώματα συνδρόμου στέρησης οπιοειδών (βλ. παράγραφο 4.4) και να τους παρέχεται κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - RIZMOIC 200MCG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη δυσκοιλιότητα, περιφερικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων των οπιοειδών, κωδικός ATC: A06AH05.
Μηχανισμός δράσης
Η ναλδεμεδίνη αποτελεί ανταγωνιστή της δέσμευσης των οπιοειδών στους μ-, δ- και κ-υποδοχείς οπιοειδών. Η ναλδεμεδίνη λειτουργεί ως περιφερικά δρων ανταγωνιστής των μ-υποδοχέων των οπιοειδών στους ιστούς, όπως ο γαστρεντερικός σωλήνας, μειώνοντας κατά συνέπεια τη δυσκοιλιότητα που προκαλούν τα οπιοειδή χωρίς να αναστρέφει τις επιδράσεις των οπιοειδών που μεσολαβούνται από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).
Η ναλδεμεδίνη είναι ένα παράγωγο της ναλτρεξόνης στην οποία έχει προστεθεί μια πλευρική αλυσίδα η οποία αυξάνει το μοριακό βάρος και το εμβαδόν πολικής επιφάνειας, μειώνοντας κατ' αυτόν τον τρόπο την ικανότητά της να διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η διείσδυση της ναλδεμεδίνης στο ΚΝΣ αναμένεται να είναι αμελητέα στη συνιστώμενη δόση. Επιπλέον, η ναλδεμεδίνη αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp), πράγμα που επίσης μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση της διείσδυσης της ναλδεμεδίνης στο ΚΝΣ. Βάσει αυτού, η ναλδεμεδίνη αναμένεται να ασκήσει τη δράση της κατά της δυσκοιλιότητας στα οπιοειδή χωρίς να αναστρέφει τις αναλγητικές επιδράσεις των οπιοειδών που μεσολαβούνται από το ΚΝΣ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ναλδεμεδίνης έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC και σε ασθενείς με καρκίνο και OIC.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ναλδεμεδίνης αξιολογήθηκαν σε δύο πανομοιότυπες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές διάρκειας 12 εβδομάδων (Μελέτες V9231 και V9232) στις οποίες η ναλδεμεδίνη χρησιμοποιήθηκε χωρίς καθαρτικά και σε μια τρίτη μακροχρόνια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων (μελέτη V9235) στην οποία χρησιμοποιήθηκε ναλδεμεδίνη με ή χωρίς σταθερή θεραπεία με καθαρτικά σε ασθενείς με χρόνιο μη καρκινικό πόνο και OIC.
Ασθενείς που λάμβαναν σταθερή ημερήσια δόση ισοδύναμη του οπιοειδούς μορφίνη ≥30 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από την ένταξη και αυτοαναφερόμενη OIC ήταν επιλέξιμοι για συμμετοχή.
Στις μελέτες V9231 και V9232, η OIC επιβεβαιώθηκε κατά τη διάρκεια μιας προκαταρκτικής περιόδου 2 εβδομάδων και ορίστηκε ως μέχρι 4 αυθόρμητες κενώσεις κατά το μέγιστο συνολικά για χρονικό διάστημα 14 διαδοχικών ημερών και <3 αυθόρμητες κενώσεις σε μια συγκεκριμένη εβδομάδα με τουλάχιστον το 25% των αυθόρμητων κενώσεων να σχετίζεται με μία ή περισσότερες από τις παρακάτω καταστάσεις: (1) έντονη προσπάθεια για κένωση, (2) σκληρά ή σκυβαλώδη κόπρανα, (3) αίσθηση ατελούς κένωσης και (4) αίσθηση ορθοπρωκτικής απόφραξης. Στη μελέτη V9235, η OIC επιβεβαιώθηκε κατά τη διάρκεια μιας προκαταρκτικής περιόδου 2 εβδομάδων και ορίστηκε ως μέχρι 4 αυθόρμητες κενώσεις κατά το μέγιστο συνολικά για χρονικό διάστημα
14 διαδοχικών ημερών και <3 αυθόρμητες κενώσεις σε μια συγκεκριμένη εβδομάδα.
Ως αυθόρμητη κένωση ορίστηκε η κένωση χωρίς τη λήψη διεγερτικού καθαρτικού εντός των τελευταίων 24 ωρών.
Στις μελέτες V9231 και V9232, οι ασθενείς έπρεπε είτε να μη χρησιμοποιούν καθαρτικά είτε να είναι πρόθυμοι να διακόψουν τη χρήση καθαρτικών τη στιγμή της διαλογής και να είναι πρόθυμοι να χρησιμοποιήσουν μόνο τα παρεχόμενα διεγερτικά καθαρτικά κατά τη διάρκεια των περιόδων διαλογής και θεραπείας. Όλοι οι συμμετέχοντες της μελέτης είχαν λάβει προηγουμένως καθαρτικά για τη θεραπεία της OIC. Στη μελέτη V9235, σε ασθενείς υπό σταθερό σχήμα με καθαρτικό κατά τη διαλογή (52,4%) επιτράπηκε η συνέχιση της χρήσης του ίδιου σχήματος χωρίς αλλαγή καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Στην προκαταρκτική περίοδο και την περίοδο θεραπείας και για τις τρεις μελέτες, η βισακοδύλη χρησιμοποιήθηκε ως διεγερτικό καθαρτικό αν οι ασθενείς δεν είχαν κένωση για 72 ώρες και τους επιτράπηκε η εφάπαξ χρήση κλύσματος, εάν μετά από 24 ώρες λήψης βισακοδύλης δεν είχαν ακόμα κένωση.
Ασθενείς με ενδείξεις σημαντικών δομικών ανωμαλιών του γαστρεντερικού σωλήνα δεν εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.
Συνολικά 547 ασθενείς στη μελέτη V9231, 551 ασθενείς στη μελέτη V9232 και 1.246 στη μελέτη V9235 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν 200 μικρογραμμάρια ναλδεμεδίνης ή εικονικό φάρμακο εφάπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες στις μελέτες V9231 και V9232, για
52 εβδομάδες στη μελέτη V9235.
Στις μελέτες V9231, V9232 και V9235, ο μέσος όρος ηλικίας των ατόμων σε αυτές τις τρεις μελέτες ήταν τα 53,2 έτη. 14,8% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, 62,0% ήταν γυναίκες, 80,2% ήταν λευκοί.
Στη μελέτη V9231, οι τρεις πιο κοινοί τύποι άλγους ήταν η οσφυαλγία (62,0%), η αυχεναλγία (8,3%) και η οστεοαρθρίτιδα (5,3%). Στη μελέτη V9232, αυτοί ήταν η οσφυαλγία (53,6%), το άλγος (10,2%) και η αρθραλγία (7,8%). Στη μελέτη V9235, οι τρεις πιο κοινοί τύποι άλγους ήταν η οσφυαλγία (58,0%), η οστεοαρθρίτιδα (9,5%) και η αυχεναλγία (8,1%).
Πριν την ένταξη, οι ασθενείς χρησιμοποιούσαν το τρέχον οπιοειδές τους κατά μέσο όρο για 5 χρόνια. Οι ασθενείς που συμμετείχαν στις μελέτες V9231, V9232 και V9235 λάμβαναν ένα ευρύ φάσμα οπιοειδών.
Η μέση, ισοδύναμη του οπιοειδούς μορφίνη, ημερήσια δόση κατά την έναρξη ήταν 132,42 mg, 120,93 mg, καθώς και 122,06 mg την ημέρα για τις μελέτες V9231, V9232 και V9235, αντίστοιχα. Οι μέσες αρχικές τιμές των αυθόρμητων κενώσεων ήταν 1,31, 1,17 και 1,60, για τις μελέτες V9231, V9232 και V9235, αντίστοιχα.
Το πρωτεύον τελικό σημείο για τις μελέτες V9231 και V9232 ήταν το ποσοστό των ανταποκριθέντων σε αυθόρμητες κενώσεις, το οποίο ορίστηκε ως: ≥3 αυθόρμητες κενώσεις την εβδομάδα και μεταβολή από την αρχική τιμή κατά ≥1 αυθόρμητη κένωση την εβδομάδα για τουλάχιστον 9 από τις
12 εβδομάδες της μελέτης και 3 από τις τελευταίες 4 εβδομάδες. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας για τη μελέτη V9235 ήταν η μεταβολή στη συχνότητα των κενώσεων ανά εβδομάδα από την έναρξη μέχρι τις εβδομάδες 12, 24, 36 και 52.
Υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά για την ομάδα θεραπείας της ναλδεμεδίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου για το πρωτεύον τελικό σημείο στις μελέτες V9231 και V9232 (βλ. Πίνακα 3).
Υπήρξαν 4 δευτερεύοντα τελικά σημεία στις μελέτες V9231 και V9232 (βλ. Πίνακα 3).
Πίνακας 3. Κλινικά αποτελέσματα για τις μελέτες V9231 και V9232
| V9231 | V9232 | |||
| Ναλδεμεδίνη(N=273) | Εικονικό φάρμακο (N=272) | Ναλδεμεδίνη(N=276) | Εικονικό φάρμακο (N=274) | |
| Ποσοστό ανταποκριθέντων σε αυθόρμητες κενώσεις | 47,6% | 34,6% | 52,5% | 33,6% |
| ∆ιαφορά µεταξύ των οµάδων θεραπείας | 13,0%(ΔΕ 95%: 4,8%, 21,3%, p=0,0020*) | 18,9%(ΔΕ 95%: 10,8%, 27,0%, p<0,0001*) | ||
| Μεταβολή στη συχνότητα των αυθόρμητων κενώσεων ανά εβδομάδα (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) | ||||
| Από την έναρξη μέχρι τις τελευταίες2 εβδομάδες θεραπείας** | 3,42 | 2,12 | 3,56 | 2,16 |
| Από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 1** | 3,48 | 1,36 | 3,86 | 1,69 |
| Μεταβολή στη συχνότητα των πλήρων αυθόρμητων κενώσεων ανά εβδομάδα (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) | ||||
| Από την έναρξη μέχρι τις τελευταίες2 εβδομάδες θεραπείας** | 2,58 | 1,57 | 2,77 | 1,62 |
| V9231 | V9232 | |||
| Ναλδεμεδίνη(N=273) | Εικονικό φάρμακο (N=272) | Ναλδεμεδίνη(N=276) | Εικονικό φάρμακο (N=274) | |
| Μεταβολή στη συχνότητα των αυθόρμητων κενώσεων χωρίς έντονη προσπάθεια ανά εβδομάδα (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων) | ||||
| Από την έναρξη μέχρι τις τελευταίες2 εβδομάδες θεραπείας*** | 1,46 | 0,73 | 1,85 | 1,10 |
ΔΕ=Διάστημα εμπιστοσύνης
*Στατιστικά σημαντική: τιμές p με βάση τον έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel.
** p<0,0001
*** p=0,0003 για τη μελέτη V9231 και p=0,0011 για τη μελέτη V9232
Για τη μελέτη V9235, η αποτελεσματικότητα της ναλδεμεδίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο από τη συχνότητα των κενώσεων, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4. Μεταβολή στη συχνότητα των κενώσεων ανά εβδομάδα από την έναρξη έως κάθε επίσκεψη (μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων), πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας (ITT) στη μελέτη V9235
| Ναλδεμεδίνη(N=621) | Εικονικό φάρμακο(N=620) | |
| Μέση συχνότητα κενώσεων κατά την έναρξη | 2,02 | 2,02 |
| Μεταβολή στη συχνότητα τωνκενώσεων ανά εβδομάδα | ||
| Εβδομάδα 12* | 3,70 | 2,42 |
| Εβδομάδα 24* | 3,77 | 2,77 |
| Εβδομάδα 36* | 3,88 | 2,88 |
| Εβδομάδα 52* | 3,92 | 2,92 |
*ονομαστική p≤0,0001
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια αξιολογήθηκαν επίσης στις υποομάδες των ανεπαρκώς ανταποκριθέντων σε καθαρτικά (laxative inadequate responders, LIR) και των μη LIR.
Στις μελέτες V9231 και V9232, οι ασθενείς που, με βάση τα αρχεία συγχορηγούμενων φαρμακευτικών αγωγών, λάμβαναν θεραπεία με καθαρτικό πριν από την εισαγωγή τους στη μελέτη και οι οποίοι σταμάτησαν τη χρήση του εντός 30 ημερών πριν από τη διαλογή, και είχαν αυτοαναφερόμενη OIC, θεωρήθηκαν LIR.
Επιπλέον, οι ασθενείς που δεν έλαβαν καθαρτικά εντός 30 ημερών πριν από τη διαλογή και έλαβαν μόνο διεγερτικά καθαρτικά κατά ή μετά τη διαλογή θεωρήθηκαν μη LIR. Ο αριθμός των ασθενών στις υποομάδες LIR και μη LIR ήταν 629 (ναλδεμεδίνη: 317 και εικονικό φάρμακο: 312) και 451 (ναλδεμεδίνη: 223 και εικονικό φάρμακο: 228) για τις συγκεντρωτικές Μελέτες V9231 και V9232. Όλοι οι συμμετέχοντες της μελέτης είχαν λάβει προηγουμένως καθαρτικά σε κάποια στιγμή για τη θεραπεία της OIC πριν από την ένταξη στις δοκιμές V9231 ή V9232.
Στην υποομάδα LIR, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ανταποκριθέντων με τη ναλδεμεδίνη (46,4%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (30,2%) και η διαφορά μεταξύ των ομάδων (16,2%) ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001).
Στην υποομάδα μη LIR, σε συμφωνία με τα αποτελέσματα στην υποομάδα LIR, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ανταποκριθέντων με τη ναλδεμεδίνη (54,3%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (38,9%) και η διαφορά μεταξύ των ομάδων (15,6%) ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,0009).
Για τη μελέτη V9235, τα δεδομένα μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας, που ορίστηκαν ως η μεταβολή στη συχνότητα των κενώσεων στην εβδομάδα 52 από την έναρξη και αξιολογήθηκαν ως δευτερεύον τελικό σημείο, έδειξαν ότι τα άτομα στην ομάδα της ναλδεμεδίνης παρουσίασαν βελτιώσεις στη συχνότητα των κενώσεων σε σύγκριση με τα άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, σε αμφότερες τις υποομάδες LIR (3,10 έναντι 1,90, p=0,0210) και μη LIR (4,26 έναντι 3,39, p=0,1349).
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με καρκίνο και OIC
Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της ναλδεμεδίνης αξιολογήθηκαν επίσης σε
2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (V9222 και V9236)
σε ασθενείς με καρκίνο και OIC.
Τα άτομα απαιτήθηκε να λαμβάνουν θεραπεία με οπιοειδή για ≥14 ημέρες πριν από τη διαλογή και έπρεπε να λαμβάνουν σταθερή δόση. Οι μελέτες περιλάμβαναν περίοδο διαλογής διάρκειας
2 εβδομάδων, περίοδο θεραπείας διάρκειας 2 εβδομάδων και περίοδο παρακολούθησης διάρκειας
4 εβδομάδων. Για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με καθαρτικό κατά την επίσκεψη διαλογής, έπρεπε να συνεχιστεί σε μια σταθερή δόση μέχρι το τέλος της περιόδου θεραπείας. Επιτράπηκε στους ασθενείς η λήψη διεγερτικού(ών) καθαρτικού(ών), ανάλογα με τις ανάγκες, ανεξάρτητα από τη λήψη σταθερού σχήματος με καθαρτικό κατά την έναρξη (εκτός από τις πρώτες 24 ώρες από την έναρξη της περιόδου θεραπείας).
Στις μελέτες V9222 και V9236, η OIC επιβεβαιώθηκε μέσα από προκαταρκτική περίοδο διάρκειας
2 εβδομάδων και ορίστηκε ως ≤5 αυθόρμητες κενώσεις κατά τη διάρκεια των 14 διαδοχικών ημερών πριν από την τυχαιοποίηση και ≥1 από τα παρακάτω συμπτώματα του εντέρου σε ≥25% όλων των κενώσεων ανεξάρτητα από τη χρήση διεγερτικών καθαρτικών: παρουσία έντονης προσπάθειας κατά την κένωση, αίσθημα ατελούς εκκένωσης, αφόδευση σκληρών κοπράνων ή κοπράνων σε σχήμα σβόλου.
Στις Μελέτες V9222 και V9236, η μέση ηλικίας των ατόμων ήταν τα 64,3 έτη. 51,8% ήταν ηλικίας
65 ετών ή άνω, 39,4% ήταν γυναίκες και 97,1% ήταν λευκοί.
Χορηγήθηκαν 200 μικρογραμμάρια ναλδεμεδίνης ή εικονικού φαρμάκου για 2 εβδομάδες σε καρκινοπαθείς με OIC. Το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης V9236 και το δευτερεύον τελικό σημεία, χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας, για τη μελέτη V9222 ήταν το ποσοστό των ανταποκριθέντων σε αυθόρμητες κενώσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 2 εβδομάδων. Ως ανταποκριθείς ορίστηκε ο ασθενής με συχνότητα ≥3 αυθόρμητων κενώσεων ανά εβδομάδα και μια αύξηση από την αρχική τιμή ≥1 αυθόρμητης κένωσης ανά εβδομάδα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 2 εβδομάδων.
Πίνακας 5. Ποσοστό ανταποκριθέντων σε αυθόρμητες κενώσεις σε ασθενείς με καρκίνο και OIC κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 2 εβδομάδων (Μελέτες V9222 και V9236)
| V9222 | V9236 | |||||
| Ναλδεμεδίνη(N=58) | Εικονικό φάρμακο (N=56) | ∆ιαφορά µεταξύ των οµάδων θεραπείας[ΔΕ 95%] | Ναλδεμεδίνη(N=97) | Εικονικό φάρμακο (N=96) | ∆ιαφορά µεταξύ των οµάδων θεραπείας[ΔΕ 95%] | |
| Ανταποκρι-θέντες ασθενείς, n(%) | 45 (77,6%) | 21 (37,5%) | 40,1%[23,5%,56,7%] | 69 (71,1%) | 33 (34,4%) | 36,8%[23,7%,49,9%] |
| Τιμή p * | <0,0001 | <0,0001 | ||||
*Στατιστικά σημαντική: τιμές p με βάση τον έλεγχο χ2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rizmoic σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της προκαλούμενης από οπιοειδή δυσκοιλιότητας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ναλδεμεδίνη απορροφάται ταχέως, με χρόνο έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα 0,75 ώρες περίπου σε κατάσταση νηστείας. Δεν έχει τεκμηριωθεί η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ναλδεμεδίνης. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ναλδεμεδίνης εκτιμάται ότι κυμαίνεται από 20% έως 56%.
Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μειώθηκε κατά 35% και ο χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα παρατάθηκε από 0,75 ώρες σε κατάσταση νηστείας σε 2,5 ώρες σε κατάσταση σίτισης, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά από τη λήψη τροφής στο εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου. Με βάση τα δεδομένα αυτά, η ναλδεμεδίνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Η ναλδεμεδίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό σε πρωτεΐνες ορού, κυρίως στην ανθρώπινη λευκωματίνη ορού και σε μικρότερο βαθμό στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τη γ-σφαιρίνη, με μέσο ποσοστό πρωτεϊνικής δέσμευσης στον άνθρωπο της τάξης του 93,2%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 155 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός
Η ναλδεμεδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A σε νορ-ναλδεμεδίνη, με μικρή συνεισφορά από το UGT1A3 για τον σχηματισμό ναλδεμεδίνης 3-G.
Μετά την από στόματος χορήγηση [14C]-σημασμένης ναλδεμεδίνης, ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα ήταν η νορ-ναλδεμεδίνη, με σχετική έκθεση σε σύγκριση με τη ναλδεμεδίνη περίπου 9 έως 13%. Η ναλδεμεδίνη 3-G ήταν ένας ήσσονος σημασίας μεταβολίτης στο πλάσμα, με σχετική έκθεση στη ναλδεμεδίνη μικρότερη του 3%.
Η ναλδεμεδίνη υπόκειται επίσης σε διάσπαση στον γαστρεντερικό σωλήνα για τον σχηματισμό βενζαμιδίνης και καρβοξυλικού οξέος ναλδεμεδίνης.
Σε in vitro μελέτες σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, η ναλδεμεδίνη δεν ανέστειλε τα κύρια ένζυμα του CYP (συμπεριλαμβανομένων των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ή CYP4A11) και δεν αποτελεί αναστολέα των μεταφορέων OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K ή BSEP. Η
ναλδεμεδίνη δεν προκάλεσε σημαντική επαγωγή των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Συνεπώς, η θεραπεία με ναλδεμεδίνη δεν αναμένεται να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων και των μεταφορέων
Αποβολή
Η φαινόμενη τελική ημιζωή για την αποβολή της ναλδεμεδίνης είναι κατά προσέγγιση 11 ώρες και η φαινόμενη συνολική κάθαρση της ναλδεμεδίνης είναι 8,4 L/h. Μετά την από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης ναλδεμεδίνης, το 57,3% και το 34,8% της δόσης απεκκρίθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα για την [οξαδιαζολο-14C]-ναλδεμεδίνη και το 20,4% και το 64,3% της δόσης απεκκρίθηκαν
ως [καρβονυλ-14C]-ναλδεμεδίνη στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Περίπου το 20% της δόσης της ναλδεμεδίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου αυξήθηκαν με τρόπο σχεδόν ανάλογο της δόσης εντός του εύρους δόσης του 0,1 έως 100 mg. Παρατηρήθηκαν μικρή συσσώρευση (1 έως 1,3 φορές) για μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου μετά από εφάπαξ ημερήσια χορήγηση πολλαπλής δόσης σε κατάσταση νηστείας για 10 ημέρες.
Φαρμακοκινητική σε υποπληθυσμούς
Ηλικία, φύλο, σωματικό βάρος και φυλή
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού από κλινικές μελέτες με ναλδεμεδίνη δεν εντόπισε μια κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας, του φύλου, του σωματικού βάρους ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της ναλδεμεδίνης.
Η φαρμακοκινητική της ναλδεμεδίνης δεν έχει μελετηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ναλδεμεδίνης μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 200 μικρογραμμαρίων μελετήθηκε σε άτομα με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που απαιτεί αιμοκάθαρση, και σε σύγκριση με υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η φαρμακοκινητική της ναλδεμεδίνης μεταξύ ατόμων με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία, ή ατόμων με ESRD που απαιτεί αιμοκάθαρση, και υγιών ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ήταν παρόμοια.
Οι συγκεντρώσεις της ναλδεμεδίνης στο πλάσμα σε άτομα με ESRD που απαιτεί αιμοκάθαρση ήταν παρόμοιες όταν χορηγήθηκε ναλδεμεδίνη είτε πριν είτε μετά την αιμοκάθαρση, υποδεικνύοντας ότι η ναλδεμεδίνη δεν απομακρύνθηκε από το αίμα μέσω αιμοκάθαρσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης 200 μικρογραμμαρίων ναλδεμεδίνης μελετήθηκε σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία κατηγοριοποιημένη ως ήπια (τάξη Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (τάξη Β κατά Child-Pugh) και σε σύγκριση με υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική της ναλδεμεδίνης μεταξύ ατόμων με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και υγιών ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ήταν παρόμοια. Η επίδραση της βαριάς ηπατικής δυσλειτουργίας (τάξη C κατά Child-Pugh) στη φαρµακοκινητική της ναλδεμεδίνης δεν αξιολογήθηκε.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - RIZMOIC 200MCG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μαννιτόλη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Υπρομελλόζη Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.
Κυψέλη αλουμινίου/αλουμινίου που περιέχει 7, 10 ή 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μεγέθη συσκευασίας των 7, 10, 28, 30, 84 ή 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Το φάρμακο διατίθεται σε κυψέλες μονάδων δόσης αλουμινίου, που περιέχουν 10 δισκία. Μεγέθη συσκευασίας των 30 x 1 δισκίων σε κυψέλες μονάδων δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.