Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC13

Μηχανισμός δράσης

Η ιξεκιζουμάμπη είναι ένα IgG4 μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με υψηλή συγγένεια (< 3 pM) και ειδικότητα στην ιντερλευκίνη 17A (τόσο στην IL-17A όσο και στην IL-17A/F). Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της IL-17A θεωρείται ότι εμπλέκονται στην παθογένεια της ψωρίασης μέσω της προαγωγής του πολλαπλασιασμού και της ενεργοποίησης των κερατινοκυττάρων, καθώς και στην παθογένεια της ψωριασικής αρθρίτιδας και της αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας μέσω της πρόκλησης φλεγμονής, η οποία οδηγεί σε διαβρωτική οστική βλάβη και παθολογικό σχηματισμό νέου οστού. Η αδρανοποίηση της IL-17A από την ιξεκιζουμάμπη αναστέλλει αυτές τις δράσεις. Η ιξεκιζουμάμπη δεν συνδέεται στους συνδέτες IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ή IL-17F.

Αναλύσεις σύνδεσης in vitro επιβεβαίωσαν ότι η ιξεκιζουμάμπη δεν συνδέεται στους ανθρώπινους Fcγ υποδοχείς I, IIa και IIIa ή στο συστατικό συμπληρώματος C1q.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ιξεκιζουμάμπη ρυθμίζει τις βιολογικές αποκρίσεις που επάγονται ή ρυθμίζονται από την IL-17A. Με βάση δεδομένα βιοψίας ψωριασικού δέρματος από μία μελέτη φάσης Ι, υπήρξε μία δοσο-σχετιζόμενη τάση προς μειωμένο πάχος επιδερμίδας, αριθμό πολλαπλασιαζόμενων

κερατινοκυττάρων, Τ-κυττάρων και δενδριτικών κυττάρων, καθώς και μειώσεις των δεικτών τοπικής φλεγμονής, από την είσοδο στη μελέτη έως και την ημέρα 43. Ως άμεσο επακόλουθο, η θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη μειώνει το ερύθημα, τη σκλήρυνση και την απολέπιση που παρατηρούνται στις βλάβες της ψωρίασης κατά πλάκας.

Η ιξεκιζουμάμπη έχει καταδειχτεί ότι μειώνει (εντός 1 εβδομάδας θεραπείας) τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, η οποία είναι δείκτης φλεγμονής.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ψωρίαση κατά πλάκας σε ενήλικες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ιξεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς (N=3.866) με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία (UNCOVER-1, UNCOVER-2 και UNCOVER-3). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιξεκιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης έναντι της ετανερσέπτης (UNCOVER-2 και UNCOVER-3). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ιξεκιζουμάμπη και είχαν παρουσιάσει ανταπόκριση στη Στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού (static Physician Global Assessment) sPGA (0,1) κατά την εβδομάδα 12 τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να λάβουν εικονικό φάρμακο ή ιξεκιζουμάμπη για ένα επιπρόσθετο διάστημα 48 εβδομάδων (UNCOVER-1 και UNCOVER-2). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο, ετανερσέπτη ή ιξεκιζουμάμπη και δεν είχαν παρουσιάσει ανταπόκριση sPGA (0,1) έλαβαν ιξεκιζουμάμπη για έως και 48 εβδομάδες. Επιπλέον, η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια αξιολογήθηκαν και στις τρεις μελέτες για έως και 5 χρόνια συνολικά σε ασθενείς που συμμετείχαν καθ’ολη τη διάρκεια των μελετών.

Το 64 % των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία (βιολογικοί παράγοντες, συμβατική συστηματική θεραπεία ή ψωραλένια και υπεριώδης ακτινοβολία Α (PUVA)), 43,5 % προηγούμενη φωτοθεραπεία, 49,3 % προηγούμενη συμβατική συστηματική θεραπεία και 26,4 % προηγούμενη βιολογική θεραπεία για την αντιμετώπιση της ψωρίασης. 14,9 % είχαν λάβει τουλάχιστον έναν αντι-TNFα παράγοντα και 8,7 % είχαν λάβει έναν αντι-IL-12/IL-23 παράγοντα. To 23,4 % των ασθενών είχαν ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας κατά την είσοδο στη μελέτη.

Και στις τρεις μελέτες, τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση στο Δείκτη Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης (Psoriasis Area και Severity Index) PASI 75 και sPGA «0» («απουσία νόσου») ή «1» («ελάχιστη νόσος») κατά την εβδομάδα 12 έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η μέση βαθμολογία PASI κατά την είσοδο στη μελέτη κυμαινόταν από 17,4 έως 18,3. Το 48,3 % έως 51,2% των ασθενών είχαν κατά την είσοδο στη μελέτη βαθμολογία sPGA βαριάς ή πολύ βαριάς νόσου και μέση βαθμολογία στην Αριθμητική Κλίμακα κνησμού (NRS κνησμού) που κυμαινόταν από 6,3 έως 7,1.

Κλινική ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες

Στη μελέτη UNCOVER-1 τυχαιοποιήθηκαν 1.296 ασθενείς (1:1:1) για να λαμβάνουν ή εικονικό φάρμακο ή ιξεκιζουμάμπη (80 mg κάθε δύο ή κάθε τέσσερις εβδομάδες [Q2W ή Q4W] μετά από μία δόση έναρξης 160 mg) για 12 εβδομάδες.

Πίνακας 2. Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 12 στη μελέτη UNCOVER-1

Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας (Intention to Treat, ΙΤΤ)

Σημείωση: οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες

α p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

β Ασθενείς με NRS κνησμού ≥ 4 κατά την είσοδο στη μελέτη: εικονικό φάρμακο N = 374, ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W N = 379, ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q2W N = 391

Στη μελέτη UNCOVER-2 τυχαιοποιήθηκαν 1.224 ασθενείς (1:2:2:2) για να λαμβάνουν ή εικονικό φάρμακο ή ιξεκιζουμάμπη (80 mg κάθε δύο ή κάθε τέσσερις εβδομάδες [Q2W ή Q4W] μετά από μία δόση έναρξης 160 mg) ή ετανερσέπτη 50 mg δύο φορές την εβδομάδα για 12 εβδομάδες.

Πίνακας 3. Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 12 στη μελέτη UNCOVER-2

Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας (ΙΤΤ) Σημείωση: οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.

α p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, β p < 0,001 σε σύγκριση με την ετανερσέπτη,

γ p < 0,01 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

δ Ασθενείς με NRS κνησμού ≥ 4 κατά την είσοδο στη μελέτη: εικονικό φάρμακο N = 135, ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W N = 293, ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q2W N = 303, ετανερσέπτη N = 306

Στη μελέτη UNCOVER-3 τυχαιοποιήθηκαν 1.346 ασθενείς (1:2:2:2) για να λαμβάνουν ή εικονικό φάρμακο ή ιξεκιζουμάμπη (80 mg κάθε δύο ή κάθε τέσσερις εβδομάδες [Q2W ή Q4W] μετά από μία δόση έναρξης 160 mg) ή ετανερσέπτη 50 mg δύο φορές την εβδομάδα για 12 εβδομάδες.

Πίνακας 4. Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 12 στη μελέτη UNCOVER-3

Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας (ΙΤΤ) Σημείωση: οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες^αp < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

β p < 0,001 σε σύγκριση με την ετανερσέπτη

γ Ασθενείς με NRS κνησμού ≥ 4 κατά την είσοδο στη μελέτη: εικονικό φάρμακο N = 158, ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W N = 313, ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q2W N = 320, ετανερσέπτη N = 312

Η ιξεκιζουμάμπη σχετίστηκε με ταχεία έναρξη της αποτελεσματικότητας με > 50% μείωση της μέσης βαθμολογίας PASI έως και την εβδομάδα 2 (Εικόνα 1). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 ήταν σημαντικά μεγαλύτερο για την ιξεκιζουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και την ετανερσέπτη ήδη από την εβδομάδα 1. Περίπου το 25 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη πέτυχαν βαθμολογία PASI < 5 έως την εβδομάδα 2, άνω του 55 % πέτυχαν βαθμολογία PASI < 5 έως και την εβδομάδα 4 και το ποσοστό αυξήθηκε στο 85 % έως και την εβδομάδα 12 (σε σύγκριση με 3 %, 14 % και 50 %, αντίστοιχα, για την ετανερσέπτη). Σημαντικές βελτιώσεις ως προς την ένταση του κνησμού παρατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 1 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη.

Εικόνα 1. Βαθμολογία PASI, εκατοστιαία βελτίωση σε κάθε επίσκεψη μετά την είσοδο στη μελέτη (mBOCF) στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου - UNCOVER-2 και UNCOVER-3

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιξεκιζουμάμπης αποδεικνύονται ανεξαρτήτως της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, του σωματικού βάρους, της βαρύτητας του δείκτη PASI κατά την είσοδο στη μελέτη, της εντόπισης των βλαβών, της συνυπάρχουσας ψωριασικής αρθρίτιδας και της προηγούμενης θεραπείας με βιολογικό παράγοντα. Η ιξεκιζουμάμπη ήταν αποτελεσματική σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία ή βιολογικούς παράγοντες, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει βιολογικούς παράγοντες / αντι-TNF παράγοντες, καθώς και σε ασθενείς στους οποίους η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες / αντι-TNF παράγοντες είχε αποτύχει.

Από τους ασθενείς που ταυτοποιήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες στην ετανερσέπτη με sPGA (0,1) κατά την εβδομάδα 12 στη μελέτη UNCOVER-2 (N = 200) και άλλαξαν σε θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W μετά από μία περίοδο έκπλυσης 4 εβδομάδων, το 73 % και το 83,5 % των ασθενών πέτυχαν sPGA (0,1) και PASI 75, αντίστοιχα, μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη.

Στις 2 κλινικές μελέτες στις οποίες συμπεριλήφθηκε ένας ενεργός συγκριτικός παράγοντας (UNCOVER-2 και UNCOVER-3), το ποσοστό των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,9 % τόσο για την ετανερσέπτη όσο και για την ιξεκιζουμάμπη, και το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,2 % για την ετανερσέπτη και 2,0 % για την ιξεκιζουμάμπη. Το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 21,5 % για την ετανερσέπτη και 26,0 % για την ιξεκιζουμάμπη, με το 0,4 % να είναι σοβαρές για την ετανερσέπτη και το 0,5 % για την ιξεκιζουμάμπη.

Διατήρηση της ανταπόκρισης κατά την εβδομάδα 60 και έως 5 έτη

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά για να λάβουν ιξεκιζουμάμπη και θεωρήθηκαν ανταποκριθέντες κατά την εβδομάδα 12 (δηλ. βαθμολογία sPGA 0,1) στις μελέτες UNCOVER-1 και UNCOVER-2, τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για μία επιπρόσθετη περίοδο 48 εβδομάδων σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή ιξεκιζουμάμπη (80 mg κάθε 4 ή 12 εβδομάδες [Q4W ή Q12W]).

Για τους ανταποκριθέντες κατά sPGA (0,1) κατά την εβδομάδα 12 που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε διακοπή της θεραπείας (δηλ. εικονικό φάρμακο), ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση υποτροπής

(sPGA ≥ 3) ήταν 164 ημέρες στις ομαδοποιημένες μελέτες UNCOVER-1 και UNCOVER-2. Μεταξύ των ασθενών αυτών, το 71,5 % πέτυχαν εκ νέου τουλάχιστον μία ανταπόκριση sPGA (0,1) εντός

12 εβδομάδων από την επανέναρξη της θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W.

Πίνακας 5. Διατήρηση της ανταπόκρισης και αποτελεσματικότητα κατά την εβδομάδα 60 (Μελέτες UNCOVER-1 και UNCOVER-2)

Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό ανάλυσης

Σημείωση: οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες

α p < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

Η ιξεκιζουμάμπη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της ανταπόκρισης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία ή βιολογικούς παράγοντες, σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει βιολογικούς παράγοντες / αντι-TNF παράγοντες, καθώς και σε ασθενείς στους οποίους η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες / αντι-TNF παράγοντες είχε αποτύχει.

Καταδείχθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις κατά την εβδομάδα 12 από την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και την ετανερσέπτη στην ψωρίαση ονύχων (όπως μετρήθηκε με βάση το Δείκτη Σοβαρότητας της Ψωρίασης Ονύχων [NAPSI]), στην ψωρίαση στο τριχωτό της κεφαλής (όπως μετρήθηκε με βάση το Δείκτη Σοβαρότητας της Ψωρίασης Τριχωτού της Κεφαλής [PSSI]) και στην παλαμοπελματιαία ψωρίαση (όπως μετρήθηκε με βάση το Δείκτη Σοβαρότητας της Παλαμοπελματιαίας Ψωρίασης [PPASI]) και διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 60 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη και παρουσίασαν ανταπόκριση sPGA (0,1) κατά την εβδομάδα 12.

Από 591 ασθενείς που έλαβαν ιξεκιζουμάμπη Q2W κατά την Περίοδο Εφόδου και μετά Q4W στη συνέχεια στις μελέτες UNCOVER-1, UNCOVER-2 και UNCOVER-3, 427 ασθενείς ολοκλήρωσαν 5 χρόνια θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη, μεταξύ αυτών 101 ασθενείς χρειάστηκαν αύξηση της δόσης.

Μεταξύ των ασθενών που ολοκλήρωσαν την αξιολόγηση της εβδομάδας 264 (N = 427), 295 ασθενείς (69 %), 289 ασθενείς (68 %) και 205 ασθενείς (48 %) παρατηρήθηκε ότι είχαν sPGA (0,1), ανταπόκριση PASI 90 και PASI 100, αντίστοιχα, την εβδομάδα 264. Τα DLQI συλλέχθηκαν μετά την Περίοδο Εφόδου στις UNCOVER-1 και UNCOVER-2, 113 ασθενείς (66 %) παρατηρήθηκε ότι είχαν ανταπόκριση DLQI (0,1).

Ποιότητα ζωής/αναφερθείσες από τους ασθενείς εκβάσεις

Κατά την εβδομάδα 12 σε όλες τις μελέτες, η ιξεκιζουμάμπη συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία, όπως αξιολογήθηκε από τη μέση μείωση από την είσοδο στη μελέτη, σύμφωνα με το Δερματολογικό Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) (θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q2W από -10,2 έως -11,1, με ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W από -9,4 έως -10,7, με ετανερσέπτη από -7,7 έως -8,0 και με εικονικό φάρμακο από -1,0 έως -2,0). Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη πέτυχαν DLQI 0 ή

1. Σε όλες τις μελέτες σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη πέτυχαν μείωση του Itch NRS ≥ 4 μονάδες κατά την εβδομάδα 12 (84,6% για ιξεκιζουμάμπη Q2W, 79,2% για ιξεκιζουμάμπη Q4W και 16,5% για το εικονικό φάρμακο) και το όφελος διατηρήθηκε στην πάροδο του χρόνου μέχρι την εβδομάδα 60 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη, οι οποίοι παρουσίασαν ανταπόκριση sPGA (0,1) κατά την εβδομάδα 12. Δεν υπήρξε οποιαδήποτε ένδειξη επιδείνωσης της κατάθλιψης έως και 60 εβδομάδες θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη, όπως αξιολογήθηκε από το Σύντομο Κατάλογο Αυτοαναφερόμενης Καταθλιπτικής Συμπτωματολογίας.

Άμεσα συγκριτικές μελέτες μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

IXORA-S: Σε μία διπλά τυφλή μελέτη η ιξεκιζουμάμπη ήταν ανώτερη σε σύγκριση με την ουστεκινουμάμπη στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ανταπόκριση PASI 90 κατά την εβδομάδα 12 (Πίνακας 6). Η έναρξη της ανταπόκρισης ήταν ανώτερη στο δείκτη PASI 75 ήδη από την εβδομάδα 2 (p <0,001) και στο δείκτη PASI 90 και στο δείκτη PASI 100 έως την εβδομάδα 4 (p <0,001). Η υπεροχή της ιξεκιζουμάμπης έναντι της ουστεκινουμάμπης αποδείχθηκε επίσης στις υποομάδες με διαστρωμάτωση βάσει σωματικού βάρους.

Πίνακας 6. Ποσοστά ανταπόκρισης PASI από τη συγκριτική μελέτη της ιξεκιζουμάμπης έναντι της ουστεκινουμάμπης

*Η ιξεκιζουμάμπη 160 mg δόθηκε ως δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 80 mg κατά την εβδομάδα 2,

4, 6, 8, 10 και 12 και 80 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) από εκεί και έπειτα

** Δοσολογία με βάση το βάρος: Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουστεκινουμάμπη έλαβαν 45 mg ή 90 mg κατά τις εβδομάδες 0 και 4, στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 52 (δοσολόγηση βάσει βάρους σύμφωνα με την εγκεκριμένη δοσολογία)

^§p < 0,001 έναντι της ουστεκινουμάμπης (η τιμή p παρέχεται μόνο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο)

IXORA-R: Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιξεκιζουμάμπης διερευνήθηκαν επίσης σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη 24 εβδομάδων που συνέκρινε την ιξεκιζουμάμπη με το guselkumab, με την ιξεκιζουμάμπη να είναι ανώτερη ήδη από την εβδομάδα 4 στην επίτευξη πλήρους κάθαρσης του δέρματος και στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης (PASI 100 την εβδομάδα 12) και μη κατώτερη στο PASI 100 την εβδομάδα 24 (Πίνακας 7).

Πίνακας 7. Ανταποκρίσεις Αποτελεσματικότητας από τη συγκριτική μελέτη της ιξεκιζουμάμπης έναντι του guselkumab, Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας^α

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης; GUS = guselkumab; IXE = ιξεκιζουμάμπη;

N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό ανάλυσης; n = αριθμός ασθενών στην καθορισμένη κατηγορία; PASI = Δείκτης Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης; sPGA = στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού.

a Τα τελικά σημεία ορίστηκαν προ της ολοκλήρωσης της μελέτης με αυτήν τη σειρά

Εικόνα 2: PASI 100 στις εβδομάδες 4, 8, 12 και 24, NRI

*p<0,001 έναντι guselkumab στις εβδομάδες 4, 8 και 12

NRI = Απόδοση Χαρακτηρισμού μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς

Αποτελεσματικότητα στην ψωρίαση γεννητικών οργάνων

Μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (IXORA-Q) διεξήχθη σε 149 ενήλικες ασθενείς (24% γυναίκες) με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση γεννητικών οργάνων (βαθμολογία sPGA Γεννητικών Οργάνων ≥ 3), ελάχιστη προσβολή της επιφάνειας σώματος (Body Surface Area, BSA) κατά 1% (60,4% είχαν BSA ≥ 10%) και προηγούμενη αποτυχία ή δυσανεξία σε τουλάχιστον μία τοπική θεραπεία για την ψωρίαση γεννητικών οργάνων. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον μέτρια ψωρίαση κατά πλάκας (οριζόμενη ως βαθμολογία sPGA ≥ 3 και ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία και/ ή συστηματική θεραπεία) για τουλάχιστον 6 μήνες.

Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς σε ιξεκιζουμάμπη έλαβαν μία αρχική δόση 160 mg ακολουθούμενη από 80 mg κάθε 2 εβδομάδες για 12 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον "0" (απουσία νόσου) ή "1" (ελάχιστη νόσος) ανταπόκριση στην sPGA Γεννητικών Οργάνων (sPGA Γεννητικών Οργάνων 0/1). Κατά την εβδομάδα 12, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της ιξεκιζουμάμπης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου πέτυχαν sPGA Γεννητικών Οργάνων 0/1 και sPGA 0/1 ανεξάρτητα από το ΒSA κατά την είσοδο στη μελέτη (sPGA Γεννητικών Οργάνων ‘’0” ή “1” για BSA κατά την είσοδο στη μελέτη 1% - <10% ή

≥ 10%, ιξεκιζουμάμπη: 71% ή 75% αντίστοιχα, εικονικό φάρμακο: 0% ή 13% αντίστοιχα). Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη πέτυχε μείωση των Αναφερόμενων από τον Ασθενή Αποτελεσμάτων (Patient Reported Outcomes, PRO) ως προς την ένταση του πόνου των γεννητικών οργάνων, τον κνησμό των γεννητικών οργάνων και την επίδραση της ψωρίασης γεννητικών οργάνων στη σεξουαλική δραστηριότητα και στον Δερματολογικό Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI).

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 12 σε Ενήλικες με ψωρίαση γεννητικών οργάνων στη μελέτη IXORA-Q, NRI^α

a Συντομογραφίες: NRI = Απόδοση Χαρακτηρισμού μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς, sPGA = στατική Συνολική Εκτίμηση του Ιατρού, GPSS = Κλίμακα Συμπτωμάτων Ψωρίασης Γεννητικών Οργάνων, SFQ = Ερωτηματολόγιο Σεξουαλικής Συχνότητας, DLQI = Δερματολογικός Δείκτης Ποιότητας Ζωής, β Συνολική βαθμολογία DLQI 0,1 υποδεικνύει ότι η κατάσταση του δέρματος δεν έχει καμία επίδραση στη ζωή του ασθενούς. sPGA “0” ή “1” ισοδυναμεί με “απουσία νόσου” ή “ελάχιστη νόσος”,

NRS = Αριθμητική Κλίμακα Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (IXORA-Peds) εντάχθηκαν 201 παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας (όπως ορίζεται από βαθμολογία sPGA ≥3, προσβολή ≥10% του εμβαδού επιφανείας σώματος και βαθμολογία PASI ≥12), τα οποία ήταν υποψήφια για φωτοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία ή των οποίων η νόσος ήταν ανεπαρκώς ελεγχόμενη με τοπική θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (n=56), ετανερσέπτη (n=30) ή ιξεκιζουμάμπη (n=115) με διαστρωμάτωση της δοσολογίας με βάση το σωματικό βάρος:

<25 kg: 40 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 20 mg Q4W (n=4)

25 kg έως 50 kg: 80 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 40 mg Q4W (n=50)

>50 kg: 160 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 80 mg Q4W (n=147)

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ετανερσέπτη (ασθενείς με σοβαρή ψωρίαση) λάμβαναν 0,8 mg/kg, χωρίς η δόση να υπερβαίνει τα 50 mg, κάθε εβδομάδα από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 11.

Μετά την αρχική διπλά τυφλή περίοδο εφόδου 12 εβδομάδων, οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι να εισέλθουν σε μια ανοιχτού σχεδιασμού περίοδο συντήρησης 48 εβδομάδων (από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 60), με ιξεκιζουμάμπη σε κατάλληλη για το βάρος δόση, ακολουθούμενη από μία περίοδο επέκτασης για έως και 108 εβδομάδες.

Κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 12

Η ανταπόκριση στη θεραπεία αξιολογήθηκε μετά από 12 εβδομάδες και ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που είχαν επιτύχει το συνδυαστικό κύριο τελικό σημείο βαθμολογίας sPGA «0» (καθαρό) ή

«1» (σχεδόν καθαρό) με βελτίωση κατά τουλάχιστον 2 βαθμούς από την ένταξη στη μελέτη, καθώς και το ποσοστό των ασθενών που είχαν επιτύχει μία μείωση της βαθμολογίας PASI κατά τουλάχιστον 75% (PASI 75) από την ένταξη στη μελέτη.

Άλλες εκβάσεις που αξιολογήθηκαν την εβδομάδα 12 περιλάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που είχαν επιτύχει PASI 90, PASI 100, βαθμολογία sPGA «0» και βελτίωση της έντασης κνησμού, μετρούμενης ως μείωση κατά τουλάχιστον 4 βαθμούς σε μία Αριθμητική Κλίμακα Αξιολόγησης κνησμού 11 βαθμών.

Οι ασθενείς είχαν διάμεση βαθμολογία PASI 17 κατά την ένταξη στη μελέτη που κυμαινόταν μεταξύ 12 και 49. Η βαθμολογία sPGA κατά την ένταξη στη μελέτη αντιστοιχούσε σε σοβαρή ή πολύ σοβαρή νόσο στο 49% των ασθενών. Από όλους τους ασθενείς, το 22% είχε λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία και το 32% είχε λάβει προηγούμενη συμβατική συστηματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της ψωρίασης.

Το 25% των ασθενών (n=43) ήταν ηλικίας κάτω των 12 ετών (14% των ασθενών [n=24] ήταν 6-9 ετών και 11% των ασθενών [n=19] ήταν 10-11 ετών), το 75% των ασθενών (n=128) ήταν ηλικίας 12 ετών και άνω.

Τα δεδομένα κλινικής ανταπόκρισης παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, NRI

Συντομογραφίες: N = Αριθμός ασθενών στον πληθυσμό πρόθεσης-προς-θεραπεία, NRI = Απόδοση Χαρακτηρισμού Μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς.

α Την εβδομάδα 0, οι ασθενείς έλαβαν ιξεκιζουμάμπη 160 mg, 80 mg ή 40 mg, και στη συνέχεια λάμβαναν ιξεκιζουμάμπη 80 mg, 40 mg ή 20 mg κάθε 4 εβδομάδες, ανάλογα με την κατηγορία σωματικού βάρους, για 12 εβδομάδες.

β Οι συγκρίσεις με την ετανερσέπτη πραγματοποιήθηκαν εντός του υποπληθυσμού ασθενών εκτός των ΗΠΑ και του Καναδά με σοβαρή Ps (N για ιξεκιζουμάμπη = 38).

γ Συνδυαστικά Κύρια τελικά σημεία.

δ Αποτελέσματα την εβδομάδα 12.

ε NRS κνησμού (βελτίωση κατά ≥4) σε ασθενείς με NRS κνησμού ≥4 κατά την ένταξη στη μελέτη. Ο αριθμός ασθενών του πληθυσμού ΙΤΤ με Βαθμολογία NRS Κνησμού ≥4 κατά την ένταξη στη μελέτη είναι ο ακόλουθος: ιξεκιζουμάμπη, n = 83, Εικονικό φάρμακο, n = 40.

στ p<0,001

Εικόνα 3. Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν PASI 75 στην παιδιατρική ψωρίαση έως την εβδομάδα 12

Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη είχαν κλινικά σημαντικές υψηλότερες ανταποκρίσεις CDLQI/DLQI (0,1) την εβδομάδα 12 (NRI) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν εμφανής ήδη από την εβδομάδα 4.

Παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες βελτιώσεις την εβδομάδα 12 από την ένταξη στη μελέτη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην ψωρίαση ονύχων (σύμφωνα με τις μετρήσεις του Δείκτη Σοβαρότητας της Ψωρίασης Ονύχων [NAPSI=0: ιξεκιζουμάμπη 18% (6/34), εικονικό φάρμακο 0% (0/12)]), στην ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής (όπως μετρήθηκε με βάση το Δείκτη Σοβαρότητας της Ψωρίασης Τριχωτού της Κεφαλής [PSSI=0: ιξεκιζουμάμπη 69% (70/102), εικονικό φάρμακο 16% (8/50)]) και στην παλαμοπελματιαία ψωρίαση (όπως μετρήθηκε με βάση το Δείκτη Σοβαρότητας της Παλαμοπελματιαίας Ψωρίασης [PPASI 75: ιξεκιζουμάμπη 53% (9/17), εικονικό φάρμακο 11% (1/9)]).

Διατήρηση της ανταπόκρισης την εβδομάδα 60 και έως και την εβδομάδα 108

Σε ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη, οι κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 108:

• PASI 75: 83,0 % την εβδομάδα 60, 76,6 % την εβδομάδα 108 (NRI)

• sPGA (0,1): 74,5 % την εβδομάδα 60, 68,1 % την εβδομάδα 108 (NRI)

Ψωριασική αρθρίτιδα

Η ιξεκιζουμάμπη αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε 780 ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα (≥ 3 διογκωμένες και

≥3 ευαίσθητες αρθρώσεις). Οι ασθενείς είχαν διάγνωση ψωριασικής αρθρίτιδας (Κριτήρια Ταξινόμησης Ψωριασικής Αρθρίτιδας [CASPAR]) με μέση διάρκεια νόσου 5,33 έτη και δερματικές βλάβες ψωρίασης κατά πλάκας (94,0%) ή τεκμηριωμένο ιστορικό ψωρίασης κατά πλάκας, με 12,1% των ασθενών να παρουσιάζουν μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας κατά την είσοδό τους στη μελέτη. Πάνω από 58,9% και 22,3% των ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα είχαν ενθεσίτιδα και δακτυλίτιδα, αντίστοιχα, κατά την είσοδο στη μελέτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν η ανταπόκριση ACR 20 (Αμερικάνικο Κολέγιο Ρευματολογίας [ACR]) κατά την εβδομάδα 24, ακολουθούμενη από μία μακροχρόνια περίοδο επέκτασης από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 156 (3 χρόνια).

Στη Μελέτη Ψωριασικής Αρθρίτιδας 1 (SPIRIT-P1), ασθενείς με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν βιολογική θεραπεία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, αδαλιμουμάμπη 40 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες (ενεργό σκέλος ελέγχου), ιξεκιζουμάμπη 80 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) ή 80 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (Q4W). Και τα δύο δοσολογικά σχήματα της ιξεκιζουμάμπης περιλάμβαναν δόση έναρξης 160 mg. Το 85,3% των ασθενών σε αυτή τη μελέτη είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ≥ 1 συμβατικό τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο (cDMARD). Το 53% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα ΜΤΧ σε μέση εβδομαδιαία δόση 15,8 mg. Στο 67% των ασθενών που λάμβαναν ταυτόχρονα ΜΤΧ, η δόση ήταν 15 mg ή μεγαλύτερη. Ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 16 έλαβαν θεραπεία διάσωσης (τροποποίηση της προηγούμενης θεραπείας). Οι ασθενείς που λάμβαναν ιξεκιζουμάμπη Q2W ή Q4W εξακολούθησαν να λαμβάνουν τη δόση ιξεκιζουμάμπης που τους είχε αποδοθεί αρχικά. Οι ασθενείς που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη ή εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε αναλογία 1:1 σε ιξεκιζουμάμπη Q2W ή Q4W κατά την εβδομάδα 16 ή 24 με βάση την κατάσταση ανταπόκρισής τους. 243 ασθενείς ολοκλήρωσαν την περίοδο επέκτασης των 3 ετών στην ιξεκιζουμάμπη.

Στη Μελέτη Ψωριασικής Αρθρίτιδας 2 (SPIRIT-P2) εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αντι-TNF παράγοντα και διέκοψαν τον αντι-TNF παράγοντα λόγω είτε έλλειψης αποτελεσματικότητας είτε δυσανεξίας (ασθενείς αντι-TNF-IR). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, ιξεκιζουμάμπη 80 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) ή 80 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (Q4W). Και τα δύο σχήματα της ιξεκιζουμάμπης περιλάμβαναν δόση έναρξης 160 mg. Το 56% και το 35% των ασθενών είχαν εμφανίσει ανεπαρκή ανταπόκριση σε 1 αντι-TNF παράγοντα ή 2 αντι-TNF παράγοντες, αντίστοιχα. Στη μελέτη SPIRIT-P2 αξιολογήθηκαν 363 ασθενείς, από τους οποίους 41% λάμβαναν ταυτόχρονα ΜΤΧ σε μέση εβδομαδιαία δόση 16,1 mg. Σε 73,2% των ασθενών που λάμβαναν ταυτόχρονα ΜΤΧ, η δόση ήταν 15 mg ή μεγαλύτερη. Ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση κατά την εβδομάδα 16 έλαβαν θεραπεία διάσωσης (τροποποίηση της προηγούμενης θεραπείας). Οι ασθενείς που λάμβαναν ιξεκιζουμάμπη Q2W ή Q4W εξακολούθησαν να λαμβάνουν τη δόση ιξεκιζουμάμπης που τους είχε δοθεί αρχικά. Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε αναλογία 1:1 σε ιξεκιζουμάμπη Q2W ή Q4W κατά την εβδομάδα 16 ή 24 με βάση την κατάσταση ανταπόκρισής τους. 168 ασθενείς ολοκλήρωσαν την περίοδο επέκτασης των 3 ετών στην ιξεκιζουμάμπη.

Σημεία και συμπτώματα

Η θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στις παραμέτρους ενεργότητας της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 24 (βλ. Πίνακα 10).

Πίνακας 10. Δεδομένα αποτελεσματικότητα στις μελέτες SPIRIT-P1 και SPIRIT-P2 κατά την εβδομάδα 24

Συντομογραφίες: ACR 20/50/70 = ποσοστό ανταπόκρισης ACR 20%/50%/70% σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολέγιο Ρευματολογίας, ADA = αδαλιμουμάμπη, BSA = εμβαδό επιφάνειας σώματος, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Q4W = ιξεκιζουμάμπη 80 mg κάθε 4 εβδομάδες, Q2W = ιξεκιζουμάμπη 80 mg κάθε 2 εβδομάδες, N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό ανάλυσης, n = αριθμός ασθενών στην καθορισμένη κατηγορία, NRI = απόδοση χαρακτηρισμού μη ανταποκριθέντος ασθενούς, PASI 100 = βελτίωση κατά 100% στον δείκτη έκτασης και σοβαρότητας της ψωρίασης, PBO = εικονικό φάρμακο.

Σημείωση: οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης κατά την εβδομάδα 16 ή διέκοψαν τη θεραπεία ή δεν είχαν πλήρη δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες ασθενείς για τις αναλύσεις της

εβδομάδας 24.

Τα συγχορηγούμενα cDMARD περιλάμβαναν MTX, λεφλουνομίδη και σουλφασαλαζίνη.^αp < 0,05,^βp < 0,01,^γp < 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στους ασθενείς με προϋπάρχουσα δακτυλίτιδα ή ενθεσίτιδα, η θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη Q4W οδήγησε σε βελτίωση της δακτυλίτιδας και της ενθεσίτιδας κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (υποχώρηση: 78% έναντι 24%, p < 0,001 και 39% έναντι 21%, p < 0,01, αντίστοιχα).

Στους ασθενείς με προσβολή ≥ 3% του BSA, η βελτίωση της κάθαρσης του δέρματος κατά την εβδομάδα 12, όπως αξιολογείται με βάση βελτίωση κατά 75% του Δείκτη Έκτασης και Σοβαρότητας της Ψωρίασης (PASI 75), ήταν 67% (94/141) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα Q4W και 9% (12/134) για εκείνους που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p < 0,001). Η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75, PASI 90 και PASI 100 κατά την εβδομάδα 24 ήταν μεγαλύτερη με την ιξεκιζουμάμπη Q4W σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο

(p < 0,001). Στους ασθενείς με συνυπάρχουσα μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση και ψωριασική αρθρίτιδα, το δοσολογικό σχήμα ιξεκιζουμάμπης Q2W επέδειξε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης

PASI 75, PASI 90 και PASI 100 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0,001) και παρουσίασε κλινικά σημαντικό όφελος έναντι του δοσολογικού σχήματος Q4W.

Οι ανταποκρίσεις στη θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σύγκριση με εκείνες με το εικονικό φάρμακο, ήδη από την εβδομάδα 1 για την ανταπόκριση ACR 20, από την εβδομάδα 4 για την ανταπόκριση ACR 50 και από την εβδομάδα 8 για την ανταπόκριση ACR 70, ενώ διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 24. Τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως και 3 χρόνια για τους ασθενείς που παρέμειναν στη μελέτη.

Εικόνα 4. Ανταπόκριση ACR 20 στη μελέτη SPIRIT-P1 σε συνάρτηση με τον χρόνο έως και την εβδομάδα 24

Τόσο για την ιξεκιζουμάμπη Q2W όσο και για την ιξεκιζουμάμπη Q4W:^βp< 0,01 και^γp< 0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στις μελέτες SPIRIT-P1 και SPIRIT-P2, παρατηρήθηκαν παρόμοιες ανταποκρίσεις ACR 20/50/70 στους ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, ανεξάρτητα από το κατά πόσον λάμβαναν ταυτόχρονα cDMARD, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με ΜΤΧ, ή όχι.

Στις μελέτες SPIRIT-P1 και SPIRIT-P2, καταδείχθηκαν βελτιώσεις σε όλες τις συνιστώσες των βαθμολογιών ACR, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του πόνου από τους ασθενείς. Κατά την εβδομάδα 24, το ποσοστό των ασθενών που είχαν επιτύχει ανταπόκριση με βάση τα τροποποιημένα Κριτήρια Ανταπόκρισης Ψωριασικής Αρθρίτιδας (PsARC) ήταν μεγαλύτερο στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Στη μελέτη SPIRIT-P1, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52, όπως αξιολογήθηκε με βάση την ανταπόκριση ACR 20/50/70, την MDA, την υποχώρηση της ενθεσίτιδας, την υποχώρηση της δακτυλίτιδας και τα ποσοστά ανταπόκρισης PASI 75/90/100.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιξεκιζουμάμπης αποδείχθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη διάρκεια της νόσου, το αρχικό σωματικό βάρος, την αρχική ψωρίαση δέρματος, τα αρχικά επίπεδα CRP, τον αρχικό δείκτη DAS28-CRP, τη συγχορήγηση κορτικοστεροειδών και την προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα. Η ιξεκιζουμάμπη ήταν αποτελεσματική σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με βιολογικό παράγοντα,

σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε βιολογικό παράγοντα και σε ασθενείς στους οποίους η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες είχε αποτύχει.

Στη μελέτη SPIRIT-P1, 63 ασθενείς ολοκλήρωσαν 3 χρόνια θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη Q4W. Μεταξύ των 107 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ιξεκιζουμάμπη Q4W (ανάλυση NRI στον ITT πληθυσμό), 54 ασθενείς (50 %), 41 ασθενείς (38 %), 29 ασθενείς (27 %) και 36 ασθενείς (34 %) παρατηρήθηκε ότι είχαν ανταπόκριση ACR20, ACR50, ACR70 και MDA, αντίστοιχα, την εβδομάδα 156.

Στη μελέτη SPIRIT-P2, 70 ασθενείς ολοκλήρωσαν 3 χρόνια θεραπείας με ιξεκιζουμάμπη Q4W. Μεταξύ των 122 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ιξεκιζουμάμπη Q4W (ανάλυση NRI στον ITT πληθυσμό), 56 ασθενείς (46 %), 39 ασθενείς (32 %), 24 ασθενείς (20 %) και 33 (27 %) παρατηρήθηκε ότι είχαν ανταπόκριση ACR20, ACR50, ACR70 και MDA, αντίστοιχα, την εβδομάδα 156.

Ακτινολογική ανταπόκριση

Στη μελέτη SPIRIT-P1, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης αξιολογήθηκε ακτινολογικά και εκφράστηκε ως η μεταβολή στην τροποποιημένη συνολική Βαθμολογία Sharp (mTSS) και τις συνιστώσες της, τη Βαθμολογία Διάβρωσης (ES) και τη βαθμολογία Στένωσης του Μεσάρθριου Διαστήματος (JSN), στις εβδομάδες 24 και 52, σε σύγκριση με την είσοδο στη μελέτη. Τα δεδομένα της εβδομάδας 24 παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11. Μεταβολή στην τροποποιημένη Συνολική Βαθμολογία Sharp στη μελέτη SPIRIT-P1

Συντομογραφίες: ADA = αδαλιμουμάμπη, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Q4W = ιξεκιζουμάμπη 80 mg κάθε 4 εβδομάδες, Q2W = ιξεκιζουμάμπη 80 mg κάθε 2 εβδομάδες, LSM = μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων, N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό ανάλυσης, PBO = εικονικό φάρμακο, SE = τυπικό σφάλμα, SD = τυπική απόκλιση.

β p <0,01, γ p <0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η ακτινολογική εξέλιξη της βλάβης στις αρθρώσεις ανεστάλη με την ιξεκιζουμάμπη (Πίνακας 11) κατά την εβδομάδα 24 και το ποσοστό των ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της βλάβης των αρθρώσεων (ορίζεται ως μεταβολή της mTSS ≤ 0,5 από την είσοδο στη μελέτη) από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 24 ήταν 94,8% για την ιξεκιζουμάμπη Q2W (p < 0,001), 89,0% για την ιξεκιζουμάμπη Q4W (p = 0,026), 95,8% για την αδαλιμουμάμπη (p < 0,001), όλα σε σύγκριση με 77,4% για το εικονικό φάρμακο. Κατά την εβδομάδα 52, η μέση μεταβολή από την είσοδο στη μελέτη στην mTSS ήταν 0,27 για το εικονικό φάρμακο/ ιξεκιζουμάμπη Q4W, 0,54 για την ιξεκιζουμάμπη Q4W/ ιξεκιζουμάμπη Q4W και 0,32 για την αδαλιμουμάμπη/ ιξεκιζουμάμπη Q4W. Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της βλάβης στις αρθρώσεις από την τυχαιοποίηση έως την εβδομάδα 52 ήταν 90,9% για το εικονικό φάρμακο/ ιξεκιζουμάμπη Q4W, 85,6% για την ιξεκιζουμάμπη Q4W/ ιξεκιζουμάμπη Q4W και 89,4% για την αδαλιμουμάμπη/ ιξεκιζουμάμπη Q4W.

Οι ασθενείς δεν είχαν καμία δομική εξέλιξη από την είσοδο στη μελέτη (ορίζεται ως mTSS≤0,5) στους βραχίονες θεραπείας ως εξής: Εικονικό φάρμακο/ ιξεκιζουμάμπη Q4W 81,5 % (N = 22/27), ιξεκιζουμάμπη Q4W/ ιξεκιζουμάμπη Q4W 73,6 % (N = 53/72) και αδαλιμουμάμπη/ ιξεκιζουμάμπη Q4W 88,2 % (N = 30/34).

Λειτουργικότητα και σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής

Τόσο στη μελέτη SPIRIT-P1 όσο και τη μελέτη SPIRIT-P2, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη Q2W (p < 0,001) και Q4W (p < 0,001) εμφάνισαν σημαντική βελτίωση της λειτουργικότητας σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως αξιολογήθηκε μέσω του Δείκτη Αναπηρίας του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης Υγείας (HAQ-DI) κατά την εβδομάδα 24, η οποία διατηρήθηκε κατά την εβδομάδα 52 στη μελέτη SPIRIT-P1.

Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής, όπως μετριέται μέσω της βαθμολογίας της Σύνοψης Σωματικής Συνιστώσας του Συνοπτικού Ερωτηματολογίου Υγείας 36 Ερωτήσεων (SF-36 PCS) (p < 0,001). Καταδείχτηκε επίσης βελτίωση στην κόπωση, όπως αξιολογήθηκαν μέσω των βαθμολογίων της αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης (NRS) της σοβαρότητας της κόπωσης (p < 0,001).

Άμεσα συγκριτική μελέτη φάσης 4, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ιξεκιζουμάμπης διερευνήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού, τυφλή για τον αξιολογητή, παράλληλων ομάδων μελέτη (SPIRIT-H2H) σε σύγκριση με την αδαλιμουμάμπη (ADA), σε 566 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως βιολογικά τροποποιητικά της νόσου αντιρρευματικά φάρμακα (bDMARD). Έγινε διαστρωμάτωση των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη με βάση την ταυτόχρονη χρήση cDMARD και την παρουσία μέτριας έως σοβαρής ψωρίασης (PASI≥12, BSA≥10 και sPGA≥3).

Η ιξεκιζουμάμπη ήταν ανώτερη της ADA στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης: ταυτόχρονη επίτευξη ανταπόκρισης στο ACR 50 και στον δείκτη PASI 100 την εβδομάδα 24 (ιξεκιζουμάμπη 36,0% έναντι ADA 27,9%, p = 0,036, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [0.5%, 15.8%]). Η ιξεκιζουμάμπη έδειξε επίσης μη κατωτερότητα (προκαθορισμένο περιθώριο -12%) σε σύγκριση με την ADA στο ACR 50 (ανάλυση ITT: ιξεκιζουμάμπη 50,5% έναντι ADA 46,6%, διαφορά 3,9% έναντι ADA, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [-4,3%, 12,1%], ανάλυση PPS: ιξεκιζουμάμπη: 52,3%,

ADA: 53,1%, διαφορά: -0,8% [CI: -10,3%, 8,7%]) και ανωτερότητα στον δείκτη PASI 100 την εβδομάδα 24 (60,1% με ιξεκιζουμάμπη έναντι 46,6% με ADA, p = 0,001), τα οποία ήταν τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης. Την εβδομάδα 52 ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη έναντι ADA πέτυχε ταυτόχρονα ACR50 και PASI 100 [39 % (111/283) έναντι 26 % (74/283)] και PASI 100 [64 % (182/283) έναντι 41 % (117/283)]. Η θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη και ADA οδήγησε σε παρόμοιες ανταποκρίσεις για το ACR50 [49,8 % (141/283) έναντι 49,8 % (141/283)]. Οι ανταποκρίσεις στην ιξεκιζουμάμπη ήταν συνεπείς όταν χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία ή με ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης.

Εικόνα 5. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο (ταυτόχρονη ανταπόκριση ACR 50 & PASI 100) και κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (ACR 50, PASI 100) ποσοστά ανταπόκρισης εβδομάδα 0 - 24 [πληθυσμός ITT, NRI]**

** Ιξεκιζουμάμπη 160 mg την εβδομάδα 0, στη συνέχεια 80 mg κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 12 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας ή 160 mg την εβδομάδα 0, στη συνέχεια 80 mg κάθε 4 εβδομάδες για άλλους ασθενείς, ADA 80 mg την εβδομάδα 0, στη συνέχεια 40 mg κάθε 2 εβδομάδες από την εβδομάδα 1 για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας ή 40 mg την εβδομάδα 0, στη συνέχεια 40 mg κάθε 2 εβδομάδες για άλλους ασθενείς.

Το επίπεδο σημαντικότητας παρασχέθηκε μόνο για το καταληκτικό σημείο το οποίο ήταν προκαθορισμένο και εξετάστηκε με έλεγχο πολλαπλότητας.

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα

Η ιξεκιζουμάμπη αξιολογήθηκε σε συνολικά 960 ενήλικες ασθενείς με αξονική σπονδυλαρθρίτιδα σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (δύο σε ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη και μία σε μη ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα).

Ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα

Η ιξεκιζουμάμπη αξιολογήθηκε συνολικά σε 657 ασθενείς σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (COAST-V και COAST-W) σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ενεργό νόσο, όπως ορίζεται με βάση το Δείκτη Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥4 και βαθμολογία οσφυαλγίας ≥4 σε μία αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης παρά τη λήψη θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ). Κατά την έναρξη και των δύο μελετών, οι ασθενείς είχαν συμπτώματα για ένα μέσο χρονικό διάστημα 17 ετών (διάμεσο χρονικό διάστημα 16 ετών). Κατά την έναρξη των μελετών, περίπου το 32% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με cDMARD.

Η μελέτη COAST-V αξιολόγησε 341 ασθενείς που δεν είχαν λάβει βιολογικούς παράγοντες στο παρελθόν, οι οποίοι λάμβαναν είτε θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη 80 mg ή 160 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 80 mg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) ή 4 εβδομάδες (Q4W), ή με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε 2 εβδομάδες, ή με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο

τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την εβδομάδα 16 για να λαμβάνουν ιξεκιζουμάμπη (αρχική δόση 160 mg, ακολουθούμενη από 80 mg Q2W ή Q4W). Οι ασθενείς που λάμβαναν αδαλιμουμάμπη τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την εβδομάδα 16 για να λαμβάνουν ιξεκιζουμάμπη (80 mg Q2W ή Q4W).

Η μελέτη COAST-W αξιολόγησε 316 ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν 1 ή 2 αναστολείς TNF (το 90% των ασθενών είχαν εμφανίσει ανεπαρκή ανταπόκριση και το 10% είχαν δυσανεξία στους αναστολείς TNF). Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη 80 ή 160 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 80 mg Q2W ή Q4W, ή με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την εβδομάδα 16 για να λαμβάνουν ιξεκιζουμάμπη (αρχική δόση 160 mg, ακολουθούμενη από 80 mg Q2W ή Q4W).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση ASAS40 (Διεθνής Εταιρεία Αξιολόγησης Σπονδυλαρθρίτιδας 40) την εβδομάδα 16.

Κλινική ανταπόκριση

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q2W ή 80 mg Q4W παρουσίασαν μεγαλύτερες βελτιώσεις στις ανταποκρίσεις ASAS40 και ASAS20 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (Πίνακας 12). Οι ανταποκρίσεις ήταν παρόμοιες στους ασθενείς ανεξάρτητα από τις συγχορηγούμενες θεραπείες. Στη μελέτη COAST-W, ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από τον αριθμό προηγούμενων αναστολέων TNF.

Πίνακας 12. Δεδομένα αποτελεσματικότητας στις μελέτες COAST-V και COAST-W κατά την εβδομάδα 16

Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας, NRI = Απόδοση Χαρακτηρισμού μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς. Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.

ASAS HI = Δείκτης Υγείας Διεθνούς Εταιρείας Αξιολόγησης Σπονδυλαρθρίτιδας, ASDAS = Βαθμολογία Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας, BASDAI = Δείκτης Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath, CFB = μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της μελέτης κατά την εβδομάδα 16, SPARCC Σπονδυλικής Στήλης στην MRI = Καναδική Ερευνητική Κοινοπραξία για τη Σπονδυλαρθρίτιδα, Αξιολόγηση Σπονδυλικής Στήλης στην Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (κλίμακα 23 δισκοσπονδυλικών μονάδων)

α Την εβδομάδα 0, οι ασθενείς λάμβαναν ιξεκιζουμάμπη 80 mg ή 160 mg.

β Ανταπόκριση ASAS20 ορίζεται ως βελτίωση ≥20% και απόλυτη βελτίωση από την έναρξη της μελέτης ≥1 μονάδα (εύρος 0 έως 10) σε ≥3 από 4 πεδία (Συνολική Εκτίμηση του Ασθενούς, Άλγος Σπονδυλικής Στήλης, Λειτουργικότητα και Φλεγμονή) και απουσία επιδείνωσης ≥20% και

≥1 μονάδας (εύρος 0 έως 10) στο εναπομείναν πεδίο. Ανταπόκριση ASAS40 ορίζεται ως βελτίωση

≥40% και απόλυτη βελτίωση από την έναρξη της μελέτης ≥2 μονάδες σε ≥3 από 4 πεδία χωρίς οποιαδήποτε επιδείνωση στο εναπομείναν πεδίο.

γ Πρωτεύον καταληκτικό σημείο.

δ Οι αριθμοί των ασθενών ITT με δεδομένα MRI κατά την έναρξη της μελέτης είναι οι ακόλουθοι: Μελέτη COAST-V: ιξεκιζουμάμπη: n = 81, Εικ. φάρμακο: n = 82, Αδαλιμουμάμπη: n=85. Μελέτη COAST-W: ιξεκιζουμάμπη: n = 58, Εικ. φάρμακο: n = 51.

ε Η ανταπόκριση BASDAI50 ορίστηκε ως βελτίωση ≥50% της βαθμολογίας BASDAI από την έναρξη της μελέτης.

στ ASAS HI: Δείκτης Υγείας Διεθνούς Εταιρείας Αξιολόγησης Σπονδυλαρθρίτιδας (ASAS HI) σε όλα τα πεδία.

ζ Οι τιμές που αναφέρονται αντιστοιχούν σε εκατοστιαία (%) διαφορά (95% CI) για τις κατηγορικές μεταβλητές και σε διαφορά LSM (95% CI) για τις συνεχείς μεταβλητές.

η Post hoc ανάλυση, χωρίς διόρθωση πολλαπλότητας.

θ Προκαθορισμένη αλλά χωρίς περιορισμό πολλαπλότητας.

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Υπήρξαν βελτιώσεις στις κύριες συνιστώσες των κριτηρίων ανταπόκρισης ASAS40 (άλγος σπονδυλικής στήλης, BASFI, συνολική εκτίμηση του ασθενούς, δυσκαμψία) και σε άλλες παραμέτρους ενεργότητας της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της CRP, την εβδομάδα 16.

Εικόνα 6. Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν ανταποκρίσεις ASAS40 στις μελέτες COAST-V και COAST-W έως την εβδομάδα 16, NRI^α

α Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Παρόμοια ανταπόκριση ως προς το ASAS40 παρατηρήθηκε στους ασθενείς ανεξάρτητα από τα επίπεδα CRP κατά την έναρξη της μελέτης, καθώς και τις βαθμολογίες ASDAS και SPARCC σπονδυλικής στήλης στην MRI κατά την έναρξη της μελέτης. Η ανταπόκριση ASAS40 παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τη διάρκεια της νόσου, το σωματικό βάρος κατά την έναρξη της μελέτης, τη βαθμολογία BASDAI κατά την έναρξη της μελέτης και την προηγούμενη βιολογική θεραπεία.

Στις μελέτες COAST-V και COAST-W, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52, όπως αξιολογήθηκε με βάση τα καταληκτικά σημεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 12, συμπεριλαμβανομένων των ποσοστών ανταπόκρισης ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI και ASAS HI.

Σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Το άλγος στη σπονδυλική στήλη παρουσίασε βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου ήδη από την εβδομάδα 1, οι οποία διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 16 [ιξεκιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου: μελέτη COAST-V: -3,2 έναντι -1,7, μελέτη COAST-W: -2,4 έναντι -1,0], η κόπωση και η κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης παρουσίασαν βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 16. Οι βελτιώσεις στο άλγος της σπονδυλικής στήλης, την κόπωση και την κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52.

Μη ακτινογραφικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα

Η ιξεκιζουμάμπη αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη που περιλάμβανε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο 52 εβδομάδων (COAST-X) σε 303 ενήλικες ασθενείς με ενεργό αξονική σπονδυλαρθρίτιδα για τουλάχιστον 3 μήνες. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αντικειμενικά σημεία φλεγμονής, όπως υποδεικνύονταν από αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ή/και ιερολαγονίτιδα σε τομογραφία μαγνητικού συντονισμού (MRI) και να μην έχουν οριστικές ακτινολογικές ενδείξεις δομικής βλάβης στις ιερολαγόνιες αρθρώσεις. Οι ασθενείς είχαν ενεργό νόσο, όπως ορίζεται με βάση το Δείκτη Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥4 και άλγος στη σπονδυλική στήλη ≥4 σε μία Αριθμητική Κλίμακα Αξιολόγησης (NRS) από το 0 έως το 10, παρά τη λήψη θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ). Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη είτε 80 mg είτε 160 mg την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 80 mg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W) ή 80 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W), ή με εικονικό φάρμακο. Προσαρμογή της δόσης ή/και η έναρξη συγχορηγούμενων φαρμάκων (ΜΣΑΦ, cDMARD, κορτικοστεροειδή, αναλγητικά) επιτρεπόταν, ξεκινώντας από την εβδομάδα 16.

Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν συμπτώματα μη ακτινογραφικά επιβεβαιωμένης axSpA για ένα μέσο διάστημα 11 ετών. Περίπου το 39% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με ένα cDMARD.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση ASAS40 (Διεθνής Εταιρεία Αξιολόγησης Σπονδυλαρθρίτιδας 40) την εβδομάδα 16.

Κλινική ανταπόκριση

Υψηλότερα ποσοστά ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη 80 mg Q4W πέτυχαν ανταπόκριση ASAS40 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (Πίνακας 13). Οι ανταποκρίσεις ήταν παρόμοιες ανεξάρτητα από τις συγχορηγούμενες θεραπείες.

Πίνακας 13. Δεδομένα αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 16 στη μελέτη COAST-X,

NRI α,β

α Συντομογραφίες: N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας, NRI = Απόδοση Χαρακτηρισμού μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς. ASDAS = Βαθμολογία Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας, BASDAI = Δείκτης Ενεργότητας Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath, Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης = μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της μελέτης κατά την εβδομάδα 16, MRI SIJ SPARCC = Καναδική Ερευνητική Κοινοπραξία για τη Σπονδυλαρθρίτιδα, Βαθμολογία Ιερολαγόνιας Άρθρωσης στην Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού.

β Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.

γ Την εβδομάδα 0, οι ασθενείς έλαβαν ιξεκιζουμάμπη 80 mg ή 160 mg.

δ Ανταπόκριση ASAS20 ορίζεται ως βελτίωση ≥20% και απόλυτη βελτίωση από την έναρξη της μελέτης

≥1 μονάδα (εύρος 0 έως 10) σε ≥3 από 4 πεδία (Συνολική Εκτίμηση του Ασθενούς, Άλγος Σπονδυλικής Στήλης, Λειτουργία και Φλεγμονή) και απουσία επιδείνωσης ≥20% και ≥1 μονάδας (εύρος 0 έως 10) στο εναπομείναν πεδίο. Ανταπόκριση ASAS40 ορίζεται ως βελτίωση ≥40% και απόλυτη βελτίωση

≥2 μονάδες σε ≥3 από 4 πεδία χωρίς οποιαδήποτε επιδείνωση στο εναπομείναν πεδίο.

ε Πρωτεύον καταληκτικό σημείο την εβδομάδα 16.

στ Οι αριθμοί των ασθενών ITT με δεδομένα MRI κατά την έναρξη της μελέτης και την εβδομάδα 16 είναι οι ακόλουθοι: ιξεκιζουμάμπη: n = 85, Εικ. φάρμακο: n = 90.

ζ Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες. Τα ποσοστά βασίζονται στον αριθμό ασθενών του πληθυσμού ITT με ASDAS ≥2,1 κατά την έναρξη της μελέτης.

η Οι τιμές που αναφέρονται αντιστοιχούν σε εκατοστιαία (%) διαφορά (95% CI) για τις κατηγορικές μεταβλητές και σε διαφορά LSM (95% CI) για τις συνεχείς μεταβλητές.

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η βελτίωση στις κύριες συνιστώσες των κριτηρίων ανταπόκρισης ASAS40 (άλγος σπονδυλικής στήλης, BASFI, συνολική εκτίμηση του ασθενούς, δυσκαμψία) και σε άλλες παραμέτρους ενεργότητας της νόσου ήταν κλινικά σημαντική την εβδομάδα 16.

Εικόνα 7. Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ASAS40 έως και την εβδομάδα 16

στη μελέτη COAST-X, NRI^α

α Οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα καταμετρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.

** p<0,01 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52, όπως αξιολογήθηκε με βάση τα καταληκτικά σημεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.

Σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Το άλγος στη σπονδυλική στήλη παρουσίασε βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου ήδη από την εβδομάδα 1, η οποία διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 16 [ιξεκιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου: μελέτη COAST-X: -2,4 έναντι -1,5]. Επιπροσθέτως, περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν ιξεκιζουμάμπη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο πέτυχαν καλή κατάσταση υγείας (ASAS HI ≤5) την εβδομάδα 16 και την εβδομάδα 52.

Μακροχρόνια αποτελέσματα Aξονικής Σπονδυλαρθρίτιδας

Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν μία από τις τρεις εγκριτικές μελέτες COAST-V/W/X (52 εβδομάδες) είχαν τη δυνατότητα συμμετοχής σε μία τυχαιοποιημένη και μακροχρόνιας επέκτασης μελέτη απόσυρσης (COAST-Y, με 350 και 423 ασθενείς ενταγμένους σε ιξεκιζουμάμπη Q4W και Q2W, αντίστοιχα). Μεταξύ εκείνων που πέτυχαν ύφεση 157/773 (20,3 %) (Βαθμολογία ενεργότητας αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας [ASDAS] < 1,3 τουλάχιστον μία φορά και χωρίς βαθμολογία ASDAS

≥ 2,1, στις εβδομάδες 16 και 20), 155 ασθενείς που εκτέθηκαν σε ιξεκιζουμάμπη έως 76 εβδομάδες τυχαιοποιήθηκαν την εβδομάδα 24 της μελέτης COAST-Y (Εικονικό φάρμακο, N = 53, ιξεκιζουμάμπη Q4W, N = 48 και ιξεκιζουμάμπη Q2W, N = 54). Aπό αυτούς, 148 (95,5 %)

ολοκλήρωσαν την επίσκεψη της εβδομάδας 64 (Εικονικό φάρμακο, N = 50, ιξεκιζουμάμπη Q4W, N = 47, ιξεκιζουμάμπη Q2W, N = 51). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών στον τυχαιοποιημένο πληθυσμό απόσυρσης που δεν παρουσίασαν φλεγμονή κατά τις εβδομάδες 24-64 (συνδυασμένες ομάδες ιξεκιζουμάμπη Q2W και ιξεκιζουμάμπη Q4W έναντι εικονικού φαρμάκου). Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών (NRI) στις συνδυασμένες ομάδες ιξεκιζουμάμπη (83,3 % (85/102), p <0,001) και ιξεκιζουμάμπη Q4W (83,3 % (40/48),

p = 0,003) δεν είχαν φλεγμονή τις εβδομάδες 24-64 σε σύγκριση με εκείνους που αποχώρησαν από την ιξεκιζουμάμπη στο εικονικό φάρμακο (54,7 % (29/53)). Η ιξεκιζουμάμπη (και στις δύο συνδυασμένες ομάδες ιξεκιζουμάμπης και στην ομάδα ιξεκιζουμάμπη Q4W) καθυστέρησε σημαντικά το χρόνο έως τη φλεγμονή (Log Rank Test p <0,001 και p <0,01, αντίστοιχα) σε σύγκριση με το Εικονικό φάρμακο.

Σε ασθενείς που έλαβαν ιξεκιζουμάμπη Q4W συνεχώς (N = 157), οι ανταποκρίσεις ASAS40, ASDAS

< 2,1 και BASDAI50 διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 116.

Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα

Νεανική ψωριασική αρθρίτιδα (ΝΨΑ) και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα (ΑΣΕ)

Μια πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη αποτελεσματικότητας, ασφάλειας, ανεκτικότητας και φαρμακοκινητικής (COSPIRIT-JIA) της χορηγούμενης υποδορίως ιξεκιζουμάμπης με σκέλος αναφοράς το adalimumab, πραγματοποιήθηκε σε παιδιά ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών με ΝΨΑ ή ΑΣΕ για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της ιξεκιζουμάμπης για

16 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός του ποσοστού των ασθενών που πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης ACR 30 για ΝΙΑ (30 % βελτίωση στα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας) την εβδομάδα 16.

Είκοσι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία σε ιξεκιζουμάμπη και 20 ασθενείς σε adalimumab. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατηγορία της ΝΙΑ (ΝΨΑ ή ΑΣΕ). Οι υπόλοιποι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως bDMARD ή είχαν λάβει bDMARD, έλαβαν ιξεκιζουμάμπη. Δεν ήταν προαπαιτούμενο για τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη να έχουν τεκμηριωμένη ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία.

Στην ομάδα της ιξεκιζουμάμπης (N = 81), οι ασθενείς με υπότυπους ΝΙΑ κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν: 33,3 % ΝΨΑ και 66,7 % ΑΣΕ, με το 74,1 % των ασθενών (60/81) να μην έχει λάβει προηγουμένως bDMARD και το 33,3 % (27/81) να μην έχει λάβει προηγουμένως cDMARD. Συνολικά, το 72,8 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη έλαβε τουλάχιστον

1 ταυτόχρονη θεραπεία για ΝΙΑ κατά τη διάρκεια της περιόδου του Ανοιχτού Σχεδιασμού Θεραπείας (OLT). Συγχορήγηση μεθοτρεξάτης κατά την ένταξη αναφέρθηκε για το 40,7 % των ασθενών, συγχορήγηση σουλφασαλαζίνης κατά την ένταξη αναφέρθηκε για το 4,9 % των ασθενών, συγχορήγηση NSAIDs κατά την ένταξη αναφέρθηκε για το 49,4 % και συγχορήγηση γλυκοκορτικοειδών κατά την ένταξη αναφέρθηκε για το 11,1 %.

Οι ασθενείς που κατανεμήθηκαν σε ιξεκιζουμάμπη (N = 81) έλαβαν δοσολογία στρωματοποιημένη κατά βάρος ως εξής:

10 έως < 25 kg: 40 mg την εβδομάδα 0 ακολουθούμενα από 20 mg Q4W (n = 6)

25 kg έως 50 kg: 80 mg την εβδομάδα 0 ακολουθούμενα από 40 mg Q4W (n = 20)

> 50 kg: 160 mg την εβδομάδα 0 ακολουθούμενα από 80 mg Q4W (n = 55)

Για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως bDMARD, το ποσοστό ανταπόκρισης ACR 30 για ΝΙΑ την εβδομάδα 16 ήταν 18/20 (90 %) για την ομάδα της ιξεκιζουμάμπης και 19/20 (95 %) για την ομάδα του adalimumab. Στο συνολικό πληθυσμό με ιξεκιζουμάμπη (n = 81) το ποσοστό ανταπόκρισης ACR 30 για τη ΝΙΑ ήταν 54/60 (90 %) στην ομάδα που δεν είχε λάβει προηγουμένως bDMARD και 18/21 (85,7 %) στην ομάδα που είχε λάβει bDMARD.

Τα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 30 για ΝΙΑ την εβδομάδα 16 ήταν επίσης συνεπή σε όλους τους υπότυπους ΝΨΑ (24/27, 88,9 %) και υπότυπους ΑΣΕ (48/54, 88,9 %).

Επιπρόσθετα, το ποσοστό των ασθενών που πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης

ACR 30/50/70/90/100 για ΝΙΑ αξιολογήθηκε την εβδομάδα 16. Τα δεδομένα κλινικής ανταπόκρισης παρουσιάζονται στην Εικόνα 8.

Εικόνα 8. Ποσοστά ανταπόκρισης ACR 30/50/70/90/100 για ΝΙΑ στην ομάδα ιξεκιζουμάμπης σε διάστημα 16 εβδομάδων – ITT Πληθυσμός (NRI μέθοδος)

Συντομογραφίες: ACR 30/50/70/90/100 = 30 %/50 %/70 %/90 %/100 % βελτίωση στα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας, ITT = πρόθεση για θεραπεία, JIA = νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, N = αριθμός ασθενών στον πληθυσμό ανάλυσης, NRI = απόδοση χαρακτηρισμού μη ανταποκριθέντος ασθενούς.

Ανοσοποίηση

Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, δεν εντοπίστηκαν ανησυχίες ασφάλειας για δύο αδρανοποιημένα εμβόλια (τετάνου και πνευμονιόκοκκου), τα οποία χορηγήθηκαν μετά από δύο δόσεις ιξεκιζουμάμπης (160 mg ακολουθούμενη από μία δεύτερη δόση των 80 mg δύο εβδομάδες αργότερα). Ωστόσο, τα στοιχεία που αφορούν στην ανοσοποίηση ήταν ανεπαρκή για να οδηγήσουν σε συμπεράσματα σχετικά με την επαρκή ανοσολογική απόκριση σε αυτά τα εμβόλια μετά τη χορήγηση ιξεκιζουμάμπης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ιξεκιζουμάμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ψωρίασης κατά πλάκας και της ψωριασικής αρθρίτιδας / αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Μετά μία εφάπαξ υποδόρια δόση ιξεκιζουμάμπης σε ασθενείς με ψωρίαση, μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν εντός 4 έως 7 ημερών, σε ένα δοσολογικό εύρος 5 έως 160 mg. Η μέση (SD) μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της ιξεκιζουμάμπης μετά από τη δόση έναρξης των 160 mg ήταν 19,9 (8,15) µg/mL.

Μετά από τη δόση έναρξης των 160 mg, σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά την εβδομάδα 8 με το δοσολογικό σχήμα των 80 mg Q2W. Οι εκτιμήσεις για τη μέση (SD) Cmax,ss, και τη C trough,ss είναι

21,5 (9,16) µg/mL και 5,23 (3,19) µg/mL.

Μετά την αλλαγή από το δοσολογικό σχήμα των 80 mg Q2W στο δοσολογικό σχήμα των 80 mg Q4W κατά την εβδομάδα 12, η σταθερή κατάσταση θα επιτυγχανόταν μετά από περίπου 10 εβδομάδες. Οι εκτιμήσεις για τη μέση (SD) Cmax,ss, και τη Ctrough,ss είναι 14,6 (6,04) µg/mL και 1,87 (1,30) µg/mL.

Η μέση βιοδιαθεσιμότητα της ιξεκιζουμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση ήταν 54% έως 90% σε όλες τις αναλύσεις.

Κατανομή

Από φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος συνολικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 7,11 L.

Βιομετασχηματισμός

Η ιξεκιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αναμένεται να αποδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών με τον ίδιο τρόπο με εκείνο των ενδογενών ανοσοσφαιρινών.

Αποβολή

Στη ΦΚ ανάλυση πληθυσμού, η μέση κάθαρση στον ορό ήταν 0,0161 L/hr. Η κάθαρση είναι ανεξάρτητη της δόσης. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής, όπως εκτιμάται από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, είναι 13 ημέρες σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα

Μετά τη χορήγηση μέσω υποδόριας ένεσης σε ένα δοσολογικό εύρος από 5 έως 160 mg η έκθεση (Περιοχή Κάτω από την Καμπύλη ή AUC) αυξήθηκε αναλογικά.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες μεταξύ των ενδείξεων

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ιξεκιζουμάμπης ήταν παρόμοιες μεταξύ των ενδείξεων της ψωρίασης κατά πλάκας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της ακτινογραφικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας και της μη ακτινογραφικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας.

Ηλικιωμένοι

Από τους 4.204 ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας που έλαβαν ιξεκιζουμάμπη σε κλινικές μελέτες, συνολικά 301 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 36 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Από τους 1.118 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ιξεκιζουμάμπη σε κλινικές μελέτες, συνολικά 122 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 6 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με έναν περιορισμένο αριθμό ηλικιωμένων ασθενών (n = 94 για ηλικία ≥ 65 ετών και n = 12 για ηλικία ≥ 75 ετών), η κάθαρση στους ηλικιωμένους ασθενείς και στους ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών ήταν παρόμοια.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές κλινικές φαρμακολογικές μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας και της ηπατικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της ιξεκιζουμάμπης. Η νεφρική κάθαρση του άθικτου μορίου της ιξεκιζουμάμπης, ενός IgG μονοκλωνικού αντισώματος, αναμένεται να είναι χαμηλή και ήσσονος σημασίας. Παρομοίως, τα IgG μονοκλωνικά αντισώματα αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω ενδοκυτταρικού καταβολισμού και η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της ιξεκιζουμάμπης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι παιδιατρικοί ασθενείς με ψωρίαση (ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών) λάμβαναν ιξεκιζουμάμπη στο συνιστώμενο παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα για 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς με σωματικό βάρος

> 50 kg και 25 έως 50 kg είχαν μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης 3,8 ± 2,2 µg/mL και 3,9 ± 2,4 µg/mL, αντίστοιχα, την εβδομάδα 12.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ηλικίας 6 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν ιξεκιζουμάμπη στο συνιστώμενο παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα για 16 εβδομάδες. Οι ασθενείς με σωματικό βάρος > 50 kg και σωματικό βάρος από 25 έως 50 kg είχαν μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης 3,9 ± 1,8 και 3,5 ± 1,3 µg/mL, αντίστοιχα, την εβδομάδα 16. Για τους ασθενείς με σωματικό βάρος < 25 kg υπήρχαν περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής.

Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80 (E 433) Ύδωρ για ενέσιμα

Υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH)

Δεν εφαρμόζεται.

2 χρόνια.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC έως 8 ºC). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Το Taltz μπορεί να αποθηκευθεί εκτός ψυγείου μέχρι 5 ημέρες σε θερμοκρασία που δεν ξεπερνάει τους 30 ºC.

Taltz 40 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Διάλυμα 0,5 mL σε σύριγγα από διαυγές γυαλί τύπου Ι. Μέγεθος συσκευασίας της 1 προγεμισμένης σύριγγας.

Taltz 80 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα

Διάλυμα 1 mL σε σύριγγα από διαυγές γυαλί τύπου Ι. Μεγέθη συσκευασίας των 1, 2 ή 3 προγεμισμένων συρίγγων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Οι οδηγίες χρήσης της σύριγγας, οι οποίες περιλαμβάνονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης, θα πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά.

Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Το Taltz δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν υπάρχουν ορατά σωματίδια ή εάν το διάλυμα είναι θολό ή/και ευδιάκριτα καφέ χρώματος.

Το Taltz δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν έχει καταψυχθεί.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Προετοιμασία δόσης ιξεκιζουμάμπης 40 mg για παιδιά με σωματικό βάρος 25-50 kg

Εάν δεν είναι διαθέσιμη η προγεμισμένη σύριγγα των 40 mg, οι δόσεις ιξεκιζουμάμπης 40 mg θα πρέπει να προετοιμάζονται και να χορηγούνται από έναν καταρτισμένο επαγγελματία υγείας.

Χρησιμοποιήστε μόνο Taltz 80 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα κατά την προετοιμασία των συνταγογραφημένων παιδιατρικών δόσεων 40 mg.

1. Αδειάστε ολόκληρο το περιεχόμενο της προγεμισμένης σύριγγας σε ένα στείρο, διαυγές γυάλινο φιαλίδιο. ΜΗΝ ανακινείτε ή στροβιλίζετε το φιαλίδιο.

2. Χρησιμοποιήστε μία σύριγγα 0,5 mL ή 1 mL μίας χρήσης και μία στείρα βελόνα για να αφαιρέσετε τη συνταγογραφημένη δόση (0,5 mL για 40 mg) από το φιαλίδιο.

3. Αλλάξτε τη βελόνα και χρησιμοποιήστε μία στείρα βελόνα 27-gauge για να κάνετε την ένεση στον ασθενή. Απορρίψτε οποιαδήποτε μη χρησιμοποιημένη ποσότητα ιξεκιζουμάμπης έχει απομείνει στο φιαλίδιο.

   Η προετοιμασμένη ένεση ιξεκιζουμάμπης θα πρέπει να χορηγείται εντός 4 ωρών από τη στιγμή της εισαγωγής της βελόνας στο στείρο φιαλίδιο σε θερμοκρασία δωματίου.