SLENYTO PR.TAB 1MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SLENYTO 1MG/TAB
Το Slenyto ενδείκνυται για:
-
τη θεραπεία της αϋπνίας σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 2-18 ετών με διαταραχές αυτιστικού φάσματος (ΔΑΦ) ή/και νευρογενετικές διαταραχές με ανώμαλη έκκριση μελατονίνης κατά τη διάρκεια 24 ωρών ή/και νυχτερινές αφυπνίσεις, σε περίπτωση που τα μέτρα υγιεινής του ύπνου είναι ανεπαρκή.
-
τη θεραπεία της αϋπνίας σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6-17 ετών με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας (ΔΕΠ-Υ), σε περίπτωση που τα μέτρα υγιεινής του ύπνου είναι ανεπαρκή.
Δοσολογία
Αϋπνία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 2-18 ετών με διαταραχές αυτιστικού φάσματος (ΔΑΦ) ή/και νευρογενετικές διαταραχές με ανώμαλη έκκριση μελατονίνης κατά τη διάρκεια 24 ωρών ή/και νυχτερινές αφυπνίσεις
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 2 mg Slenyto. Εάν παρατηρηθεί ανεπαρκής ανταπόκριση, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί στα 5 mg, με μέγιστη δόση τα 10 mg.
Το Slenyto θα πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως, 0,5-1 ώρα πριν από την ώρα του ύπνου, μαζί με φαγητό ή αμέσως μετά.
Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για διάρκεια θεραπείας έως και 2 έτη. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται σε τακτά χρονικά διαστήματα (τουλάχιστον κάθε 6 μήνες) για να επαληθεύεται εάν το Slenyto εξακολουθεί να είναι η πλέον κατάλληλη θεραπεία. Μετά από τουλάχιστον 3 μήνες, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί την επίδραση της θεραπείας και να εξετάζει το ενδεχόμενο διακοπής της εάν δεν υπάρχει κλινικά σημαντική εμφανής θεραπευτική δράση. Εάν παρατηρηθεί μικρότερη θεραπευτική δράση μετά την αύξηση της δοσολογίας, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει πρώτα να εξετάσει το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας και στη συνέχεια να αποφασίσει για την πλήρη διακοπή της θεραπείας.
Σε περίπτωση παράλειψης ενός δισκίου, μπορεί να ληφθεί πριν ο ασθενής κοιμηθεί το βράδυ, αλλά στη συνέχεια δεν θα πρέπει να χορηγηθεί άλλο δισκίο πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Aϋπνία σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6-17 ετών με ΔΕΠ-Υ
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1-2 mg. Η δόση μπορεί να προσαρμοστεί σε μεμονωμένη βάση έως τα 5 mg ημερησίως ανεξάρτητα από την ηλικία του παιδιού. Εφόσον απαιτείται κλινικά, η μέγιστη ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί έως τα 10 mg. Θα πρέπει να λαμβάνεται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για τη μικρότερη δυνατή χρονική περίοδο.
Το Slenyto θα πρέπει να χορηγείται μία φορά ημερησίως, 0,5-1 ώρα πριν από την ώρα του ύπνου, μαζί με φαγητό ή αμέσως μετά.
Μετά από περίπου 3 μήνες θεραπείας, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί την επίδραση της θεραπείας και να εξετάζει το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας εάν δεν υπάρχει κλινικά σημαντική εμφανής θεραπευτική δράση. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά (τουλάχιστον κάθε 6 μήνες) ώστε να ελέγχεται ότι το Slenyto εξακολουθεί να είναι η πιο κατάλληλη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της εν εξελίξει θεραπείας, ειδικά εάν η επίδραση της θεραπείας είναι αβέβαιη, θα πρέπει να γίνονται τακτικά προσπάθειες διακοπής, τουλάχιστον μία φορά τον χρόνο.
Σε περίπτωση παράλειψης ενός δισκίου, μπορεί να ληφθεί πριν ο ασθενής κοιμηθεί το βράδυ, αλλά στη συνέχεια δεν θα πρέπει να χορηγηθεί άλλο δισκίο πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση οποιουδήποτε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μελατονίνης. Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται μελατονίνη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης της μελατονίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η μελατονίνη δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Slenyto σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών με ΔΕΠ-Υ δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχει σημαντική χρήση μελατονίνης σε παιδιά από 0 έως 2 ετών για τη θεραπεία της αϋπνίας. Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται ολόκληρα. Τα δισκία δεν θα πρέπει να σπάζονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται, διότι έτσι χάνουν τις ιδιότητες της παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Τα δισκία μπορούν να μπουν μέσα σε φαγητό, π.χ. γιαούρτι, χυμό πορτοκαλιού ή παγωτό, για να διευκολυνθεί η κατάποση και να βελτιωθεί η συμμόρφωση με την αγωγή. Εάν τα δισκία αναμειχθούν με φαγητό ή ποτό, θα πρέπει να λαμβάνονται άμεσα και το μείγμα δεν θα πρέπει να αποθηκεύεται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπνηλία
Η μελατονίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία ενώ μπορεί να εμφανιστούν υπολειπόμενες επιδράσεις όπως κόπωση κατά τη διάρκεια των ωρών της ημέρας. Αυτές οι επιδράσεις θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, ιδίως σε παιδιά και εφήβους με ΔΕΠ-Υ, καθώς μπορεί να παροξύνουν τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια των ωρών της ημέρας όπως ελλειμματική προσοχή, υπερκινητικότητα ή συμπεριφορικές διαταραχές. Οι φροντιστές και οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία κόπωσης κατά τη διάρκεια των ωρών της ημέρας και να προσαρμόζουν το δοσολογικό χρονοδιάγραμμα ή να διακόπτουν τη θεραπεία σε περίπτωση που αυτές οι επιδράσεις εμποδίζουν τις καθημερινές λειτουργίες. Επομένως, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή αν η υπνηλία είναι πιθανόν να προκαλέσει κίνδυνο στην ασφάλεια (βλ. παράγραφο 4.7).
Αυτοάνοσα νοσήματα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μελατονίνης σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα. Ως εκ τούτου, η μελατονίνη δεν ενδείκνυται για χρήση σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και οινοπνευματώδη ποτά
Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση με φλουβοξαμίνη, αλκοόλ, βενζοδιαζεπινικά/μη- βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά, θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Λακτόζη
Το Slenyto περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη λακτόζη, με πλήρη έλλειψη λακτάσης ή με κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το συγκεκριμένο φάρμακο.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες. Ελλείψει ειδικών μελετών σε παιδιά, οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων με τη μελατονίνη είναι αυτές που είναι γνωστές για τους ενήλικες.
Στον μεταβολισμό της μελατονίνης μεσολαβούν κυρίως τα ένζυμα CYP1A. Ως εκ τούτου, είναι πιθανές οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της μελατονίνης και άλλων δραστικών ουσιών ως συνέπεια της δράσης τους στα ένζυμα CYP1A.
Αντενδεικνυόμενη ταυτόχρονη χρήση
Δεν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων και οινοπνευματώδη ποτά (βλ. παράγραφο 4.4):
Φλουβοξαμίνη
Η φλουβοξαμίνη αυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης (17 φορές υψηλότερο AUC και 12 φορές υψηλότερο Cmax στο πλάσμα) αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της από τα ισοένζυμα CYP1A2 και CYP2C19 του ηπατικού κυτοχρώματος P450 (CYP). Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται.
Αλκοόλ
Δεν θα πρέπει να λαμβάνεται αλκοόλ μαζί με τη μελατονίνη, επειδή μειώνει την αποτελεσματικότητα της μελατονίνης στον ύπνο.
Βενζοδιαζεπινικά/μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά
Η μελατονίνη μπορεί να ενισχύσει τις ηρεμιστικές ιδιότητες των
βενζοδιαζεπινικών/μη-βενζοδιαζεπινικών υπνωτικών, όπως είναι η ζαλεπλόνη, η ζολπιδέμη και η ζοπικλόνη. Σε κλινική δοκιμή, υπήρχαν σαφείς ενδείξεις σχετικά με την παροδική φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της μελατονίνης και της ζολπιδέμης μία ώρα μετά την ταυτόχρονη χορήγηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη απώλεια της προσοχής, της μνήμης και του συντονισμού σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ζολπιδέμης. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με βενζοδιαζεπινικά και μη-βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά.
Θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη
Η μελατονίνη έχει συγχορηγηθεί σε μελέτες με θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη, δραστικές ουσίες που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις σε κάθε περίπτωση. Ωστόσο, η συγχορήγηση μελατονίνης είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη αίσθηση ηρεμίας και τη δυσκολία εκτέλεσης εργασιών σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο ιμιπραμίνης, καθώς και την αυξημένη αίσθηση λιποθυμίας σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο θειοριδαζίνης. Θα πρέπει να αποφεύγεται ο συνδυασμός με θειοριδαζίνη και ιμιπραμίνη.
Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να εξετάζεται με προσοχή
Η ταυτόχρονη χρήση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή:
5- ή 8-μεθοξυ-ψωραλένιο
Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν 5- ή 8-μεθοξυ-ψωραλένιο (5 ή 8- MOP), το οποίο αυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της.
Σιμετιδίνη
Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμετιδίνη, η οποία είναι ισχυρός αναστολέας ορισμένων ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP450), κυρίως του CYP1A2, με αποτέλεσμα να αυξάνει τα επίπεδα της μελατονίνης στο πλάσμα, αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της.
Οιστρογόνα
Θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα (π.χ. αντισυλληπτικά ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης), τα οποία αυξάνουν τα επίπεδα της μελατονίνης αναστέλλοντας τον μεταβολισμό της από τα ένζυμα CYP1A1 και CYP1A2.
Αναστολείς CYP1A2
Οι αναστολείς CYP1A2, όπως οι κινολόνες (κιπροφλαξασίνη και νορφλοξασίνη), μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη έκθεση μελατονίνης.
Επαγωγείς CYP1A2
Οι επαγωγείς CYP1A2, όπως η καρβαμαζεπίνη και η ριφαμπικίνη, μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση της μελατονίνης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα επαγωγείς CYP1A2 και μελατονίνη, ενδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
Κάπνισμα
Το κάπνισμα είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί τον μεταβολισμό του CYP1A2, ως εκ τούτου, αν οι ασθενείς διακόψουν ή ξεκινήσουν το κάπνισμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μελατονίνη, ενδεχομένως να απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
ΜΣΑΦ
Οι αναστολείς σύνθεσης προγλαστανδινών (ΜΑΣΦ), όπως το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και η ιβουπροφένη, όταν χορηγούνται το βράδυ μπορεί να καταστείλουν τα επίπεδα της ενδογενούς μελατονίνης τις πρώτες νυχτερινές ώρες, έως και 75%. Εάν είναι εφικτό, θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση ΜΣΑΦ το βράδυ.
Β-αναστολείς
Οι β-αναστολείς μπορεί να καταστείλουν την αποδέσμευση της ενδογενούς μελατονίνης κατά τις νυχτερινές ώρες, επομένως θα πρέπει να χορηγούνται το πρωί.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση της μελατονίνης στις έγκυες γυναίκες. Από μελέτες σε ζώα δεν προκύπτει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Προληπτικά, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της μελατονίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Έχει μετρηθεί ενδογενής μελατονίνη στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, άρα η εξωγενής μελατονίνη είναι πιθανόν να εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα δεδομένα σε ζώα υποδεικνύουν μεταφορά της μελατονίνης από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα ή στο γάλα. Η επίδραση της μελατονίνης σε νεογνά/βρέφη είναι άγνωστη.
Η απόφαση για το εάν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με μελατονίνη λαμβάνεται κατόπιν αξιολόγησης του οφέλους του θηλασμού για το παιδί και του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Σε μελέτες που διεξήχθησαν τόσο σε ενήλικα όσο και σε νεαρά ζώα, η μελατονίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η μελατονίνη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Η μελατονίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, επομένως θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή αν η υπνηλία είναι πιθανόν να προκαλέσει κίνδυνο στην ασφάλεια.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του Slenyto στις κλινικές μελέτες ήταν υπνηλία, κόπωση, εναλλαγές διάθεσης, κεφαλαλγία, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα και αδιαθεσία, με εμφάνιση σε 1:100-1:10 παιδιά.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες απαριθμούνται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA και την κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με το ακόλουθο σύστημα: Πολύ συχνές (1/10)· Συχνές (1/100 έως <1/10)· Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100)· Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000)· Πολύ σπάνιες (<1/10.000)· Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα | Συχνές |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Εναλλαγές διάθεσης, επιθετικότητα, ευερεθιστότητα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Υπνηλία, κεφαλαλγία, αιφνίδια έναρξη ύπνου |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | Παραρρινοκολπίτιδα |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση, αδιαθεσία |
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες (άγνωστη συχνότητα) έχουν αναφερθεί με χρήση του σκευάσματος εκτός ενδείξεων για ενήλικες, 2 mg δισκία μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης: επιληψία, προβλήματα όρασης, δύσπνοια, επίσταξη, δυσκοιλιότητα, μειωμένη όρεξη, οίδημα προσώπου, δερματικές αλλοιώσεις, μη φυσιολογική αίσθηση, μη φυσιολογική συμπεριφορά και ουδετεροπενία.
Επιπρόσθετα, σε παιδιά με ΔΑΦ και νευρογενετικά νοσήματα που έλαβαν 2-6 mg του σκευάσματος για ενήλικες στο πλαίσιο ενός προγράμματος Προσωρινής σύστασης για χρήση (Temporary Recommendation for Use, RTU) στη Γαλλία (N=926), αναφέρθηκαν οι εξής επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες («όχι συχνές» ως προς τη συχνότητα): κατάθλιψη, εφιάλτες, διέγερση και κοιλιακό άλγος.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SLENYTO 1MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ψυχοληπτικά, αγωνιστές υποδοχέων μελατονίνης, κωδικός ATC: N05CH01
Μηχανισμός δράσης
Η δράση της μελατονίνης στους υποδοχείς μελατονίνης (MT1, MT2 και MT3) πιστεύεται ότι συμβάλλει στις υπνωτικές της ιδιότητες, καθώς αυτοί οι υποδοχείς (κυρίως οι ΜΤ1 και ΜΤ2) εμπλέκονται στη ρύθμιση του κιρκάδιου ρυθμού και στη ρύθμιση του ύπνου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό
ΔΑΦ και σύνδρομο Smith-Magenis
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια έχουν αξιολογηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, σε παιδιά με διαγνωσμένη ΔΑΦ και νευροαναπτυξιακές διαταραχές λόγω συνδρόμου Smith-Magenis, τα οποία δεν έχουν εμφανίσει βελτίωση μετά από τυπικές συμπεριφορικές παρεμβάσεις στον ύπνο. Η θεραπεία χορηγήθηκε για έως και δύο έτη.
Η μελέτη αποτελείται από 5 περιόδους: 1) προκαταρκτική περίοδος (4 εβδομάδες), 2) περίοδος μονής τυφλής μελέτης αναφοράς με εικονικό φάρμακο (2 εβδομάδες), 3) περίοδος τυχαιοποιημένης μελέτης με θεραπεία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (13 εβδομάδες), 4) περίοδος ανοικτής θεραπείας
(91 εβδομάδες), και 5) μονή τυφλή περίοδος λήξης (2 εβδομάδες με εικονικό φάρμακο).
Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 125 παιδιά (2-17 ετών, μέση ηλικία 8,7 +/- 4,15· 96,8% ΔΑΦ, 3,2% σύνδρομο Smith-Magenis [SMS]) των οποίων ο ύπνος δεν βελτιώθηκε μόνο με συμπεριφορική παρέμβαση και είναι διαθέσιμα αποτελέσματα 112 εβδομάδων. Το 28,8% των ασθενών είχε διαγνωστεί με ΔΕΠ-Υ πριν από την έναρξη της μελέτης και το 77% είχε μη φυσιολογικό σκορ υπερκινητικότητας/ελλειμματικής προσοχής στο Ερωτηματολόγιο Δυνατοτήτων και Δυσκολιών (SDQ) (>=7) στην αρχή της μελέτης.
Αποτελέσματα περιόδου τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο θεραπείας (13 εβδομάδες) Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό στόχο, να αποδείξει τη στατιστικά σημαντική δράση του Slenyto 2/5 mg έναντι εικονικού φαρμάκου ως προς τη μεταβολή από την αρχική τιμή στον μέσο εκτιμώμενο συνολικό χρόνο ύπνου (TST) βάσει ημερολογίου ύπνου μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας. Στην αρχή της μελέτης, ο μέσος TST ήταν 457,2 λεπτά στην ομάδα του Slenyto και 459,9 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας, οι συμμετέχοντες κοιμούνταν κατά μέσο όρο 57,5 λεπτά περισσότερο το βράδυ με το Slenyto σε σύγκριση με τα 9,1 λεπτά με το εικονικό φάρμακο, με προσαρμοσμένη μέση θεραπευτική διαφορά Slenyto–εικονικού φαρμάκου 33,1 λεπτά στο πλήρες τυχαιοποιημένο σύνολο (MI, p=0,026).
Στην αρχή της μελέτης, η μέση λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (SL) ήταν 95,2 λεπτά στην ομάδα του Slenyto και 98,8 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Έως τη λήξη της περιόδου θεραπείας των 13 εβδομάδων, τα παιδιά κοιμούνταν κατά μέσο όρο 39,6 λεπτά πιο γρήγορα με το Slenyto και
12,5 λεπτά πιο γρήγορα με το εικονικό φάρμακο, με προσαρμοσμένη μέση θεραπευτική διαφορά Slenyto–εικονικού φαρμάκου -25,3 λεπτά στο πλήρες τυχαιοποιημένο σύνολο (MI, p=0,012), χωρίς να συντομεύει η ώρα έγερσης. Το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν κλινικά σημαντική ανταπόκριση στο TST (αύξηση 45 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή) ή/και στο SL (μείωση 15 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή) ήταν σημαντικά υψηλότερο με το Slenyto παρά με το εικονικό φάρμακο (68,9% έναντι 39,3% αντίστοιχα· p=0,001).
Πέρα από τη συντόμευση του SL, παρατηρήθηκε αύξηση του μέγιστου επεισοδίου ύπνου (LSE) = διάρκεια αδιάκοπου ύπνου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Έως τη λήξη της περιόδου διπλά τυφλής μελέτης 13 εβδομάδων, το μέσο LSE αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 77,9 λεπτά στην ομάδα που λάμβανε το Slenyto, σε σύγκριση με την αύξηση 25,5 λεπτών στην ομάδα που λάμβανε εικονικό
φάρμακο. Οι προσαρμοσμένες εκτιμώμενες θεραπευτικές διαφορές ήταν 43,2 λεπτά στο πλήρες τυχαιοποιημένο σύνολο (MI, p=0,039). Η ώρα έγερσης δεν επηρεάστηκε· μετά από 13 εβδομάδες, η ώρα έγερσης των ασθενών καθυστερούσε σημαντικά κατά 0,09 ώρες (0.215) (5,4 λεπτά) με το Slenyto σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η θεραπεία με Slenyto 2 mg/5 mg είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην εξωτερικευμένη συμπεριφορά του παιδιού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (υπερκινητικότητα/ελλειμματική προσοχή + σκορ συμπεριφοράς) όπως αξιολογήθηκε από το Ερωτηματολόγιο Δυνατοτήτων και Δυσκολιών (SDQ) μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας (p=0,021). Για το συνολικό σκορ SDQ μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας, υπήρχε μια θετική τάση υπέρ του Slenyto (p=0,077). Όσον αφορά την κοινωνική λειτουργικότητα (κλίμακα CGAS), οι διαφορές μεταξύ του Slenyto και του εικονικού φαρμάκου ήταν μικρές και όχι στατιστικά σημαντικές (Πίνακας 1).
| Πίνακας 1: ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ ΠΑΙΔΙΟΥ (διπλά τυφλή μελέτη 13 εβδομάδων) | |||||
| Μεταβλητή | Ομάδα | Προσαρμοσμένοι θεραπευτικοί μέσοι (SE)[95% CI] | Θεραπευτική διαφορά(SE) | 95% CI | τιμή p* |
| SDQ | |||||
| Εξωτερικευμένες συμπεριφορές | Slenyto | -0,70 (0,244)[-1,19, -0,22] | |||
| Εικονικό φάρμακο | 0,13 (0,258)[-0,38, 0,64] | -0,83 (0,355) | -1,54, -0,13 | 0,021 | |
| Συνολική βαθμολογία | Slenyto | -0,84 (0,387) [-1,61, -0,07] | |||
| Εικονικό φάρμακο | 0,17 (0,409) [-0,64, 0,98] | -1,01 (0,563) | -2,12, 0,11 | 0,077 | |
| CGAS | |||||
| SlenytoΕικονικό φάρμακο | 1,96(1,328)(-0,67, 4,60)1,84(1,355)(-0,84, 4,52) | 0,13(1,901) | -3,64, 3,89 | ΜΣ | |
*Ανάλυση MMRM CI = διάστημα εμπιστοσύνης, SDQ = Ερωτηματολόγιο Δυνατοτήτων και Δυσκολιών, CGAS = Παιδική Κλίμακα Γενικής Εκτίμησης Λειτουργικότητας, SE = τυπικό σφάλμα
Η θεραπευτική δράση στις μεταβλητές του ύπνου συσχετίστηκαν με τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των γονέων. Υπήρξε σημαντική βελτίωση με το Slenyto σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ως προς την εκτιμώμενη ικανοποίηση των γονέων για τις συνήθειες ύπνου του παιδιού με βάση τον Σύνθετο Δείκτη Διαταραχής Ύπνου (CSDI) (p=0,005) και για την ποιότητα ζωής των φροντιστών όπως εκτιμήθηκε με βάση τον δείκτη WHO-5 μετά από 13 εβδομάδες διπλά τυφλής θεραπείας (p=0,01) (Πίνακας 2).
| Πίνακας 2: ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΖΩΗΣ ΓΟΝΕΩΝ (διπλά τυφλή μελέτη 13 εβδομάδων) | |||||
| Μεταβλητή | Ομάδα | Προσαρμοσμένοι θεραπευτικοί μέσοι (SE) [95% CI] | Θεραπευτική διαφορά (SE) | 95% CI | τιμή p* |
| WHO-5 | Slenyto | 1,43(0,565)(0,31, 2,55) | |||
| Εικονικό φάρμακο | -0,75(0,608)(-1,95, 0,46) | 2,17(0,831) | 0,53, 3,82 | 0,01 | |
| Ικανοποίηση CSDI | Slenyto | 1,43(0,175)(1,08, 1,78) | |||
| Εικονικό φάρμακο | 0,71(0,184)(0,34, 1,07) | 0,72(0,254) | 0,22, 1,23 | 0,005 | |
*Ανάλυση MMRM CI = διάστημα εμπιστοσύνης, WHO-5 = Δείκτης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για την ποιότητα ζωής, CSDI = Σύνθετος Δείκτης Διαταραχής Ύπνου, SE = τυπικό σφάλμα
Αποτελέσματα περιόδου ανοικτής θεραπείας (91 εβδομάδες)
Οι ασθενείς (51 από την ομάδα του Slenyto και 44 από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με μέση ηλικία 9 ± 4,24 έτη, εύρος 2-17,0 έτη) λάμβαναν ανοικτή θεραπεία με Slenyto 2/5 mg σύμφωνα με τη δόση της διπλά τυφλής φάσης, για 91 εβδομάδες με προαιρετική προσαρμογή της δοσολογίας σε 2, 5
ή 10 mg/ημέρα μετά τις πρώτες 13 ημέρες της περιόδου παρακολούθησης. 74 ασθενείς ολοκλήρωσαν 104 εβδομάδες θεραπείας, 39 ολοκλήρωσαν 2 έτη και 35 ολοκλήρωσαν 21 μήνες θεραπείας με Slenyto. Η βελτίωση στον συνολικό χρόνο ύπνου (TST), στη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου (SL) και στη διάρκεια αδιάκοπου ύπνου (LSE, μέγιστο επεισόδιο ύπνου) που παρατηρήθηκε κατά τη διπλά τυφλή φάση διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης 39 εβδομάδων.
Μετά από 2 εβδομάδες αποχώρησης από τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε διακριτή μείωση στα περισσότερα σκορ, αλλά τα επίπεδα παρέμεναν σημαντικά καλύτερα από τα αντίστοιχα στην αρχή της μελέτης, χωρίς ενδείξεις υποτροπής.
ΔΕΠ-Υ
Στη μελέτη του Slenyto που περιγράφηκε παραπάνω, 36 συμμετέχοντες είχαν, εκτός από ΔΑΦ, και διάγνωση ΔΕΠ-Υ στο ιατρικό ιστορικό τους. Η ανάλυση των επιδράσεων του Slenyto στο πρωτεύον τελικό σημείο, TST, κατέδειξε το ίδιο επίπεδο βελτίωσης στους συμμετέχοντες με ή χωρίς τη συννοσηρότητα ΔΕΠ-Υ.
Η θεραπεία με μελατονίνη μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 4 εβδομάδων που διεξήχθη σε 105 παιδιά ηλικίας μεταξύ 6 – 12 ετών, με ΔΕΠ-Υ και χρόνια αϋπνία κατά την έναρξη του ύπνου, τα οποία δεν λάμβαναν φάρμακα για τη ΔΕΠ- Υ ή συμπεριφορική παρέμβαση (van der Heijden KB et al. 2007). Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήθηκε συμπλήρωμα μελατονίνης άμεσης αποδέσμευσης σε δόση 3 mg ή 6 mg για
4 εβδομάδες. Η θεραπεία μελατονίνης ενίσχυσε τους κιρκάδιους ρυθμούς ύπνου-αφύπνισης και μείωσε τη διάρκεια της λανθάνουσας κατάστασης ύπνου σε παιδιά με ΔΕΠ-Υ και χρόνια αϋπνία κατά την έναρξη του ύπνου. Η μέση διάρκεια της λανθάνουσας κατάστασης ύπνου μειώθηκε κατά
21,3 λεπτά στην ομάδα μελατονίνης και αυξήθηκε κατά 3 λεπτά στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Ο συνολικός χρόνος ύπνου αυξήθηκε κατά 19,8 λεπτά στην ομάδα μελατονίνης και μειώθηκε κατά 13,6 λεπτά στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η μελατονίνη άμεσης αποδέσμευσης δεν είχε καμία επίδραση στην προβληματική συμπεριφορά, στην απόδοση των γνωστικών λειτουργιών ή στην ποιότητα ζωής.
Απορρόφηση
Στον παιδιατρικό πληθυσμό που αποτελείται από 16 παιδιά με ΔΑΦ ηλικίας 7-15 ετών που πάσχουν από αϋπνία, μετά τη χορήγηση Slenyto 2 mg (2 x 1 mg μίνι δισκία) μετά από ένα τυπικό πρωινό γεύμα, η συγκέντρωση της μελατονίνης έφτασε στο μέγιστο σημείο της εντός 2 ωρών μετά τη χορήγηση και παρέμεινε αυξημένη για 6 ώρες στη συνέχεια με Cmax (SD) 410 pg/ml (210) στο σάλιο.
Στους ενήλικες, μετά τη χορήγηση Slenyto 5 mg (1 x 5 mg μίνι δισκίο) μετά το φαγητό, η συγκέντρωση της μελατονίνης έφτασε στο μέγιστο σημείο της εντός 3 ωρών μετά τη χορήγηση, με Cmax (SD) 3,57 ng/ml (3,64) στο πλάσμα. Σε συνθήκες νηστείας, το Cmax ήταν χαμηλότερο (1,73 ng/ml) και το tmax επήλθε νωρίτερα (εντός 2 ωρών) με μικρή δράση στην τιμή AUC-∞ η οποία ήταν ελαφρώς μειωμένη (-14%) σε σύγκριση με την αντίστοιχη τιμή μετά το φαγητό.
Η απορρόφηση της μελατονίνης που χορηγείται από το στόμα είναι πλήρης στους ενήλικες και μπορεί να μειωθεί έως και 50% στα ηλικιωμένα άτομα. Η κινητική της μελατονίνης είναι γραμμική πάνω από το φάσμα των 2-8 mg.
Τα δεδομένα που προκύπτουν από τη χορήγηση δισκίων μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης 2 mg και τα δεδομένα από τη χορήγηση μίνι δισκίων 1 mg και 5 mg υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει συσσώρευση μελατονίνης μετά από επανειλημμένη δοσολογία. Αυτό το εύρημα είναι συμβατό με τη μικρής διάρκειας ημιζωή της μελατονίνης στον άνθρωπο.
Η βιοδιαθεσιμότητα είναι της τάξης του 15%. Σημειώνεται σημαντική επίδραση κατά την πρώτη δίοδο με υπολογιζόμενο μεταβολισμό κατά την πρώτη δίοδο 85%.
Κατανομή
Η in vitro σύνδεση της μελατονίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%. Η μελατονίνη κυρίως συνδέεται με τη λευκωματίνη, την άλφα1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η μελατονίνη υφίσταται ταχύ ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου και μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP1A και πιθανόν από το CYP2C19 του κυτοχρωμικού συστήματος P450, με χρόνο ημιζωής περίπου 40 λεπτά. Τα παιδιά προεφηβικής ηλικίες και οι νεαροί ενήλικες μεταβολίζουν τη μελατονίνη πιο γρήγορα από τους ενήλικες. Συνολικά, ο μεταβολισμός της μελατονίνης φθίνει με την πάροδο του χρόνου, καθώς μεταβολίζεται πιο γρήγορα στην προεφηβική και την εφηβική ηλικία σε σύγκριση με τις μεγαλύτερες ηλικίες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η 6-σουλφατοξυ-μελατονίνη (6-S- MT), η οποία είναι αδρανής. Το σημείο του βιομετασχηματισμού είναι το ήπαρ. Η απέκκριση του μεταβολίτη συμπληρώνεται εντός 12 ωρών μετά την κατάποση.
Η μελατονίνη δεν είναι επαγωγέας των ενζύμων CYP1A2 ή CYP3A in vitro σε υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Αποβολή
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t½) είναι 3,5-4 ώρες. Δύο μεταβολικές οδοί με μεσολάβηση του ήπατος αντιστοιχούν σε περίπου 90% του μεταβολισμού της μελατονίνης. Η κυρίαρχη μεταβολική ροή γίνεται μέσω υδροξυλίωσης στο C6 μέσω του ηπατικού μικροσωμικού συστήματος P-450 για την παραγωγή 6-υδροξυμελατονίνης. Η δεύτερη, λιγότερο σημαντική οδός, είναι η 5-απομεθυλίωση, από την οποία παράγεται μια φυσιολογική πρόδρομη ένωση της μελατονίνης, η Ν-ακετυλοσεροτονίνη.
Τόσο η 6-υδροξυμελατονίνη όσο και η Ν-ακετυλοσεροτονίνη συζεύγνυνται εν τέλει με θειικό και γλυκουρονικό οξύ, και εκκρίνονται στα ούρα ως το αντίστοιχο 6-σουλφατοξυ και 6-γλυκουρονικό παράγωγό τους.
Η αποβολή γίνεται μέσω νεφρικής απέκκρισης των μεταβολιτών, 89% ως θειική και γλυκουρονική σύζευξη της 6-υδροξυμελατονίνης (πάνω από 80% ως 6-σουλφατοξυ-μελατονίνη) και 2% εκκρίνεται ως μελατονίνη (αναλλοίωτη δραστική ουσία).
Φύλο
Είναι εμφανής τριπλάσια-τετραπλάσια αύξηση στο Cmax στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες. Έχει επίσης παρατηρηθεί πενταπλάσια μεταβλητότητα στο Cmax μεταξύ διαφορετικών μελών του ίδιου φύλου. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν φαρμακοδυναμικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών, παρά τις διαφορές στα επίπεδα στο αίμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης της μελατονίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 4.2). Ωστόσο, καθώς η μελατονίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, και ο μεταβολίτης 6-SMT είναι αδρανής, η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την αποβολή της μελατονίνης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το ήπαρ είναι η πρωτεύουσα θέση μεταβολισμού της μελατονίνης και επομένως η ηπατική δυσλειτουργία έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα ενδογενούς μελατονίνης.
Τα επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα ασθενών με κίρρωση ήταν σημαντικά αυξημένα κατά τις ώρες φωτός της ημέρας. Οι ασθενείς είχαν σημαντικά μειωμένη συνολική απέκκριση της
6-σουλφατοξυμελατονίνης σε σύγκριση με τους μάρτυρες.
Δεν υπάρχει εμπειρία χρήσης της μελατονίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Από στοιχεία που έχουν δημοσιευτεί επιδεικνύονται σημαντικά αυξημένα επίπεδα ενδογενούς μελατονίνης κατά τη διάρκεια των ωρών της ημέρας λόγω μειωμένης κάθαρσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Παράγραφο 4.2).