TOLAK® CREAM 40MG/G

Το Tolak ενδείκνυται για την τοπική θεραπεία μη υπερκερατοειδών, μη υπερτροφικών ακτινικών κερατώσεων (κλίμακας Olsen Ι και ΙΙ) του προσώπου, των αυτιών και/ή του τριχωτού της κεφαλής σε ενήλικες.

Δοσολογία

To Tolak πρέπει να εφαρμόζεται άπαξ ημερησίως, σε ποσότητα επαρκή για την κάλυψη του συνόλου του προσβληθέντος ακτινικού δέρματος του προσώπου και/ή των αυτιών και/ή του τριχωτού της κεφαλής όπου έχουν εντοπιστεί βλάβες ΑΚ, σε λεπτή στρώση, χρησιμοποιώντας τα άκρα των δακτύλων για απαλή εντριβή του φαρμάκου ομοιόμορφα στο δέρμα.

Κατά την αξιολόγηση επιλογών αγωγής για τη θεραπεία υποτροπιαζόντων βλαβών, ο ιατρός πρέπει να λάβει υπόψη του ότι η επαναληπτική θεραπεία με το Tolak σε περίπτωση υποτροπής δεν έχει αξιολογηθεί επίσημα. Το μεσοδιάστημα μεταξύ της αρχικής θεραπείας και της επαναληπτικής θεραπείας με το Tolak σε κλινικές μελέτες είχε εύρος μεταξύ 7 και 13 μηνών (μέσος όρος: 9,4 μήνες). Ο αριθμός των επαναληπτικών θεραπειών με το Tolak έγκειται στην απόφαση του θεράποντος ιατρού.

Διάρκεια της θεραπείας

Εφαρμόστε το Tolak για μια περίοδο 4 εβδομάδων, ανάλογα με την ανοχή.

Η ανάπτυξη φλεγμονώδους απόκρισης σχετίζεται με τη φαρμακολογική δράση της 5-FU σε δυσπλαστικά κύτταρα ΑΚ. Η κλινική εκδήλωση της απόκρισης χαρακτηρίζεται από τοπικές

αντιδράσεις που περιλαμβάνουν οίδημα, απολέπιση, εφελκιδοποίηση, κνησμός, αίσθημα καύσου, οίδημα και διάβρωση (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι τοπικές αντιδράσεις είναι στην ουσία ήπιας έως μέτριας έντασης με αποκορύφωμα την 4^η εβδομάδα της θεραπείας. Είναι παροδικές και παρέρχονται εντός 2-4 εβδομάδων μετά το τέλος της θεραπείας (βλ. επίσης φυσιολογική αλληλουχία απόκρισης στην παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση έντονης δυσφορίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή δερματικών αντιδράσεων που διαρκούν για περισσότερες από 4 εβδομάδες, πρέπει να συστήνεται συμπτωματική θεραπεία (όπως ενυδατική ή με τοπικά κορτικοστεροειδή).

Η αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος μπορεί να εκτιμηθεί περίπου 4 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας.

Τρόπος χορήγησης

Πριν την εφαρμογή του Tolak, καθαρίστε, ξεπλύνετε και στεγνώστε τις περιοχές εφαρμογής. Πλύνετε καλά τα χέρια μετά την εφαρμογή της κρέμας Tolak (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Tolak στον παιδιατρικό πληθυσμό. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον παιδιατρικό πληθυσμό δεδομένου ότι τα παιδιά δεν πάσχουν από ακτινική κεράτωση.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και άνω) με βάση τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Το Tolak αντενδείκνυται:

• Σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Σε ασθενείς με αλλεργία στις αραχίδες ή τη σόγια (βλ. παράγραφο 6.1)

• Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6)

• Κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.6)

• Σε συγχορήγηση με μπριβουδίνη, σοριβουδίνη και ανάλογα, καθώς μπορεί να επιφέρει σημαντική αύξηση των επιπέδων 5-FU στο πλάσμα και σχετική τοξικότητα. Τα αντιικά νουκλεοσιδικά φάρμακα μπριβουδίνη και σοριβουδίνη είναι ισχυροί αναστολείς της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), ενός ενζύμου που μεταβολίζει την 5-FU (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Μην εφαρμόζετε το Tolak απευθείας στα μάτια, τη μύτη, το στόμα ή σε άλλους βλεννογόνους, διότι μπορεί να επέλθει ερεθισμός, τοπική φλεγμονή και εξέλκωση. Σε περίπτωση επαφής, η κρέμα πρέπει να ξεπλυθεί με άφθονο νερό.

Το Tolak δεν πρέπει να εφαρμόζεται σε ανοιχτά τραύματα ή δέρμα με βλάβες, όπου ο δερματικός

φραγμός είναι ελλιπής.

Η φυσιολογική αλληλουχία της απόκρισης περιλαμβάνει: μια πρώιμη φλεγμονώδη φάση (συνήθως χαρακτηριζόμενη από ερύθημα, που μπορεί να γίνει έντονο και με κηλίδες), μια φάση απόπτωσης (χαρακτηριζόμενη από διάβρωση του δέρματος) και τελικά επούλωση (όταν εμφανίζεται επιθηλιοποίηση). Η κλινική εκδήλωση της απόκρισης συνήθως εμφανίζεται τη δεύτερη εβδομάδα της θεραπείας. Ωστόσο, αυτές οι επιπτώσεις της θεραπείας μπορεί ορισμένες φορές να είναι βαρύτερες (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση έντονης δυσφορίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή δερματικών αντιδράσεων που διαρκούν για περισσότερες από 4 εβδομάδες, πρέπει να συστήνεται συμπτωματική θεραπεία (όπως ενυδατική ή με τοπικά κορτικοστεροειδή) (βλ. παράγραφο 4.2).

Η χρήση αδιαπέραστου επιθέματος μπορεί να επιδεινώσει τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις του δέρματος.

Οφθαλμικές Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Διαταραχές του κερατοειδούς και του επιπεφυκότα έχουν εμφανιστεί με τοπική χρήση 5-FU. Αποφύγετε την εφαρμογή στην περιοφθαλμική περιοχή. Προκειμένου να αποφευχθεί η εξάπλωση του φαρμάκου στα μάτια και/ή τους φακούς επαφής, καθώς και στην περιοφθαλμική περιοχή , ο ασθενής πρέπει να ξεπλύνει το(α) μάτι(α) του με άφθονο νερό.

Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας

Αλλεργική δερματίτιδα εξ' επαφής (αντίδραση υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου) έχει καταγραφεί για τοπικά φάρμακα με 5-FU. Πρέπει να υπάρχει υποψία υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου στην περίπτωση βαριάς μορφής κνησμού ή εκζέματος στο σημείο εφαρμογής ή σε απομακρυσμένο σημείο.

Παρά το ότι υφίσταται το ενδεχόμενο υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου στην 5-FU, η επιδερμική δοκιμασία (patch test) μπορεί να μη δείξει οριστικά αποτελέσματα.

Φωτοευαισθησία

Η τοπική χρήση 5-FU συσχετίζεται με αντιδράσεις φωτοευαισθησίας. Η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία περιλαμβανομένων ηλιακού φωτός, ηλιακών λαμπτήρων και των καμπίνων μαυρίσματος (σολάριουμ), πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Tolak.

Ανεπάρκεια διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD)

Σπανίως, απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες όπως στοματίτιδα, διάρροια, ουδετεροπενία και νευροτοξικότητα έχουν αναφερθεί με την ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU σε ασθενείς με ανεπάρκεια DPD. Ο κίνδυνος απειλητικών για τη ζωή συστηματικών τοξικοτήτων σε ασθενείς ΑΚ με ανεπάρκεια DPD δεν είναι γνωστός, λόγω της χαμηλής απορρόφησης της τοπικά εφαρμοζόμενης 5-FU (βλ. παράγραφο 5.2). Μια μοναδική περίπτωση έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, για έναν ασθενή με βαριάς μορφής ανεπάρκεια DPD, μετά από τοπική εφαρμογή 5-FU στο τριχωτό της κεφαλής για βασικοκυτταρικό καρκίνωμα.

Ασθενείς με γνωστή ανεπάρκεια DPD πρέπει να παρακολουθούνται εντατικά για σημεία και συμπτώματα συστηματικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπική εφαρμογή 5-FU. Οι ασθενείς πρέπει να διακόπτουν το Tolak εάν αναπτυχθούν συμπτώματα συστηματικής τοξικότητας 5-FU (βλ. παράγραφο 4.9).

Πρέπει να μεσολαβεί διάστημα τουλάχιστον τεσσάρων εβδομάδων μεταξύ της θεραπείας με τα αντιικά νουκλεοσιδικά ανάλογα μπριβουδίνη ή σοριβουδίνη και της τοπικής δερματικής εφαρμογής του Tolak.

Το Tolak περιέχει:

• Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (E 321) που μπορεί να προκαλέσει τοπικές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. δερματίτιδα εξ' επαφής), ή ερεθισμό στα μάτια και τους βλεννογόνους.

• Κητυλική και στεατυλική αλκοόλη, που μπορεί να προκαλέσουν τοπικές δερματικές αντιδράσεις

  (π.χ. δερματίτιδα εξ' επαφής)

• Παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (E 218) και παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλυλεστέρα, που μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς επιβραδυνόμενες)

Τα αντιικά νουκλεοσιδικά φάρμακα μπριβουδίνη και σοριβουδίνη είναι ισχυροί αναστολείς της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), ενζύμου που μεταβολίζει την 5-FU (βλ. παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρμάκων με το Tolak αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από την τοπική χρήση 5-FU σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η 5-FU είναι τερατογόνος (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος, συνεπώς το Tolak δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Εάν παρουσιαστεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών για το παιδί που σχετίζονται με τη θεραπεία και συνιστάται γενετική συμβουλευτική.

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Λόγω του γονιδιοτοξικού δυναμικού της φθοριοουρακίλης oι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποιίας δεν πρέπει να καθίστανται έγκυες κατά τη διάρκεια της τοπικής θεραπείας 5-FU και πρέπει να χρησιμοποιούν κάποιο αποτελεσματικό μέτρο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 5-FU και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Οι άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης και να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θεραπεία με 5-FU και για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της 5-FU στο μητρικό γάλα. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η 5-FU είναι τερατογόνος (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί, συνεπώς το Tolak δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε θηλάζουσες μητέρες (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας είναι απολύτως απαραίτητη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τις επιδράσεις της τοπικής 5-FU στη γονιμότητα. Πειράματα σε διαφορετικά είδη αποκάλυψαν μειωμένη γονιμότητα και αναπαραγωγικές επιδόσεις από τη συστηματική 5-FU. Η χρήση της τοπικής 5-FU μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα θήλεων και αρρένων. Η τοπική εφαρμογή 5-FU δεν συνιστάται σε γυναίκες και άνδρες που προσπαθούν να αποκτήσουν παιδί.

ν

Δεν είναι πιθανή η οποιαδήποτε επίδραση της θεραπείας στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων όταν χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις δοσολογικές οδηγίες.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Τα πλέον συχνά αναφερόμενα συμβάντα σε άτομα που χορηγήθηκε Tolak στις κεντρικές κλινικές μελέτες, ήταν αντιδράσεις του σημείου εφαρμογής. Στις κεντρικές κλινικές μελέτες πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της ανοχής στο σημείο εφαρμογής (βλ. παράγραφο 5.1). Τοπικές αντιδράσεις σχετικές με την ανοχή, συσχετιζόμενες με τη φαρμακολογική δράση της 5-FU, συμπεριέλαβαν ερύθημα, απολέπιση/ξηρότητα, οίδημα, εφελκιδοποίηση, διαβρώσεις, νυγμός/καύσος και κνησμός με συχνότητα 62% έως 99% κατά σύμπτωμα. Αυτές οι τοπικές αντιδράσεις ήταν ήπιες με συχνότητα 17% έως 37% κατά σύμπτωμα, μέτριας έντασης με συχνότητα 22% έως 44% κατά σύμπτωμα και βαριάς μορφής με συχνότητα 6% έως 38% κατά σύμπτωμα. Ήταν παροδικές με αποκορύφωμα τις 4 εβδομάδες θεραπείας και παρήλθαν εντός 2-4 εβδομάδων μετά το τέλος της θεραπείας (βλ. επίσης φυσιολογική αλληλουχία απόκρισης στην παράγραφο 4.4).

Εκτός από τις αντιδράσεις του σημείου εφαρμογής, αναφέρθηκαν αϋπνία, ρινική δυσφορία, φαρυγγίτιδα, ναυτία, περικογχικό οίδημα, λεύκη, εξάνθημα και φλύκταινα των χειλέων, με συχνότητα κάτω από 1%.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα

Ο ακόλουθος πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς ΑΚ, που έλαβαν θεραπεία με Tolak μια φορά ημερησίως επί 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των κεντρικών κλινικών μελετών και αναφέρθηκαν αυθόρμητα.

Η συχνότητά τους καθορίστηκε χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)· όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)· σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)· πολύ σπάνιες (< 1/10.000)· μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

• Ερεθισμός

• πόνος

• αιμορραγία

• διάβρωση

• αντίδραση

• ερύθημα

• κνησμός

• φλεγμονή

• οίδημα

• δερματίτιδα

• δυσφορία

• ξηρότητα

• παραισθησία

• αντίδραση φωτοευαισθησίας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Παρότι δεν έχει αναφερθεί κανένα περιστατικό στις κεντρικές κλινικές μελέτες του Tolak, έχει αναφερθεί αλλεργική δερματίτιδα εξ' επαφής (αντίδραση υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου) με τοπική εφαρμογή 5-FU και με το Tolak μετά την πρώτη άδεια κυκλοφορίας.

Φωτοευαισθησία

Η τοπική εφαρμογή 5-FU συσχετίζεται με αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, περιλαμβανομένου βαριάς μορφής ηλιακού εγκαύματος. Αντίδραση φωτοευαισθησίας αναφέρθηκε σε ένα άτομο (0,3%) στις κεντρικές κλινικές μελέτες του Tolak. Πρέπει να σημειωθεί ότι αντίδραση φωτοευαισθησίας αναφέρθηκε επίσης από ένα άτομο στην ομάδα των μαρτύρων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

Όταν εφαρμόζεται στο δέρμα σύμφωνα με τον συνιστώμενο τρόπο, η συστηματική δηλητηρίαση με 5-FU δεν είναι πιθανή. Η εφαρμογή σημαντικά υψηλότερων δόσεων από τις συνιστώμενες μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συχνότητας και της βαρύτητας των αντιδράσεων στο σημείο εφαρμογής.

Δεν υπάρχει γνωστό κλινικό περιστατικό ακούσιας κατάποσης του Tolak, ωστόσο εάν αυτό συμβεί, τα σημεία υπερδοσολογίας του 5-FU μπορεί να συμπεριλάβουν ναυτία, έμετο, διάρροια και στοματίτιδα.

Δυσκρασίες του αίματος μπορεί να εμφανιστούν σε βαριάς μορφής περιπτώσεις. Πρέπει να πραγματοποιούνται καθημερινές μετρήσεις των λευκοκυττάρων και να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα προκειμένου να αποτραπεί συστηματική λοίμωξη.