YESAFILI INJ.SO.PFS 40MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - YESAFILI 40MG/ML
Το Yesafili ενδείκνυται για ενηλίκους, για τη θεραπεία
-
της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD) (βλ.παράγραφο 5.1),
-
της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής RVO ή κεντρικής RVO) (βλέπε παράγραφο 5.1).
-
της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ.παράγραφο 5.1),
-
της διαταραχής της όρασης λόγω μυωπικής χοριοειδικής νεοαγγείωσης (μυωπική CNV) (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Yesafili προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.
Το Yesafili πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή
ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Δοσολογία
Υγρού τύπου AMD
Η συνιστώμενη δόση για το Yesafili είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.
Η θεραπεία με το Yesafili ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικές δόσεις. Στην συνέχεια το μεσοδιάστημα της θεραπείας επεκτείνεται σε δύο μήνες.
Με βάση την κρίση του θεράποντα ιατρού ως προς την οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να διατηρηθεί σε δύο μήνες ή να επεκταθεί περαιτέρω, με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων αυξάνονται ανά 2- ή 4- εβδομάδες ς ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα.
Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως.
Δεν υπάρχει κάποια απαίτηση για παρακολούθηση ανάμεσα στις ενέσεις. Με βάση την κρίση του θεράποντα ιατρού το πρόγραμμα επισκέψεων παρακολούθησης μπορεί να είναι πιο συχνό από τις επισκέψεις των ενέσεων.
Δεν έχει μελετηθεί μεσοδιάστημα θεραπείας μεγαλύτερο από τέσσερις μήνες ή μικρότερο από 4
εβδομάδες ανάμεσα στις ενέσεις (δείτε παράγραφο 5.1).
Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO (κλαδική RVO ή κεντρική RVO)
Η συνιστώμενη δόση για το Yesafili είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.
Μετά την αρχική ένεση, η θεραπεία δίνεται ανά μήνα. Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θαπρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.
Εάν η οπτική οξύτητα και τα ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν επωφελείται απότη θεραπεία, το Yesafili θα πρέπει να διακόπτεται.
Η μηνιαία θεραπεία συνεχίζει μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη οπτική οξύτητα και / ή να μην υπάρχουν σημεία ενεργού δραστηριότητας της νόσου. Μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερες διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.
Η θεραπεία μπορεί ακολούθως να συνεχίζεται με ένα δοσολογικό σχήμα «θεραπείας και επέκτασης» με βαθμιαία αύξηση των διαστημάτων θεραπείας ώστε να διατηρηθούν σταθερές οι οπτικές και/ ή οι ανατομικές παράμετροι, ωστόσο δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να συνοψίζουν τη διάρκεια αυτών των διαστημάτων. Αν οι οπτικές και/ ή ανατομικές παράμετροι επιδεινωθούν, το μεσοδιαστήμα της θεραπείας θα πρέπει να μειωθεί αναλόγως.
Η παρακολούθηση και το πρόγραμμα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζεται από το θεράποντα ιατρό βάσει της ατομικής ανταπόκρισης του ασθενούς.
Η παρακολούθηση της πορείας της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, κλινικοεργαστηριακό ή απεικονιστικό έλεγχο (π.χ. οπτική τομογραφία συνοχής ή φλουοροαγγειογραφία)
Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας
Η συνιστώμενη δόση για το Yesafili είναι 2 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,05 ml.
Η θεραπεία με το Yesafili ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα, για πέντε διαδοχικές δόσεις, και στη συνέχειαμία ένεση κάθε δύο μήνες.
Με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με την οπτική οξύτητα και / ή τα ανατομικά αποτελέσματα, το μεσοδιάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να διατηρηθεί στους 2- μήνες ή να εξατομικευθεί, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης κατά το οποίο τα μεσοδιαστήματα των θεραπειών συνήθως αυξάνονται με προσαύξηση 2 εβδομάδων ώστε να διατηρηθεί σταθερή η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για διαστήματα θεραπείας μεγαλύτερα των 4 μηνών. Εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας θα πρέπει να μειωθούν αντιστοίχως. Δεν έχουν μελετηθεί διαστήματα θεραπείας μικρότερα των 4 εβδομάδων μεταξύ των ενέσεων (βλ. παράγραφο 5.1).
Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.
Εάν τα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Yesafili θα πρέπει να διακοπεί.
Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση
Η συνιστώμενη δόση για το Yesafili είναι μια εφάπαξ ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg αφλιβερσέπτης, που αντιστοιχεί με 0,05 ml.
Πρόσθετες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν εάν η οπτική οξύτητα και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η νόσος επιμένει. Οι υποτροπές θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως νέες εκδηλώσεις της νόσου.
Το πρόγραμμα παρακολούθησης θα πρέπει να καθορίζεται από τον θεράποντα γιατρό.Το διάστημα ανάμεσα σε δυο δόσεις δε θα πρέπει να είναι μικρότερο από ένα μήνα.
Ειδικές ομάδες ασθενών
Ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική ή/και νεφρική δυσλειτουργία μετο Yesafili.
Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Yesafili σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτούνται ειδικές ρυθμίσεις. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των75 ετών με DME.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Yesafili δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Yesafili στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV.
Τρόπος χορήγησης
Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια).
Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα
γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).
Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.
Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφοράτυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο. Ηεξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μια προγεμισμένη σύριγγα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης και επακόλουθης φλεγμονής.
Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμούν με 0,05 ml διαλύματος για ένεση). Ο εξαγώγιμος όγκος από τη σύριγγα είναι η ποσότητα που μπορεί να εξαχθεί από τη σύριγγα και δεν είναι αυτός που πρέπει να χρησιμοποιηθεί στο σύνολό του. Για την προγεμισμένη σύριγγα Yesafili, ο εξαγώγιμος όγκος είναι τουλάχιστον 0,09 ml.Ο επιπλέον όγκος πρέπει να απορρίπτεται πριν την ένεση της συνιστώμενης δόσης (δείτε παράγραφο 6.6).
Η ένεση όλου του όγκου από την προγεμισμένη σύριγγα θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερδοσολογία. Για να απομακρυνθούν οι φυσαλίδες αέρα μαζί με την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέζουμε αργά το έμβολο έτσι ώστε η βάση του θολωτού άκρου του εμβόλου (όχι η κορυφή του θόλου) να ευθυγραμμιστεί με τη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα (ισοδυναμεί με 0,05 ml, δηλ. 2 mg αφλιβερσέπτης) (δείτε παραγράφους 4.9 και 6.6).
Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5-4,0 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,05 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.
Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται.
Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία αφλιβερσέπτη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονταιστην παράγραφο 6.1.
Ενεργή ή ενδεχόμενη οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη.Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Eνδοϋαλοειδικές ενέσεις – σχετιζόμενες αντιδράσεις
Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με αφλιβερσέπτη, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξητου αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση της αφλιβερσέπτης, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης.
Επιπροσθέτως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να είναι δυνατή η έγκαιρη θεραπεία σε περίπτωση εμφάνισης λοίμωξης. Στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα ή οποιωνδήποτε από τα προαναφερόμενα συμβάντα χωρίς καθυστέρηση.
Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml). Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορριφθεί πριναπό τη χορήγηση (δείτε παραγράφους 4.2 και 6.6).
Αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από την ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με την αφλιβερσέπτη (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχονται επαρκώς (μην ενέσετε το Yesafili ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι ≥ 30 mmHg). Σε όλες τις περιπτώσεις, και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα.
Ανοσογονικότητα
Καθώς η αφλιβερσέπτη είναι μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με τοYesafili (δείτε παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.
Συστηματικές επιδράσεις
Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτές οι ενέργειες να συνδέονται με την αναστολή των VEGF. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.
Άλλα
Όπως και με άλλες ενδοϋαλοειδικές αντι-VEGF θεραπείες για AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV, ισχύουν επίσης τα ακόλουθα:
-
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με την αφλιβερσέπτη και στους δύο οφθαλμούς ταυτόχρονα δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν διεξάγεται αμφοτερόπλευρη θεραπεία την ίδια χρονική περίοδο αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση τηςσυστηματικής έκθεσης, που πιθανώς να αυξήσει τον κίνδυνο για συστηματικές ανεπιθύμητεςενέργειες.
-
Η ταυτόχρονη χρήση άλλου-ων αντι – VEGF παραγόντων (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση αφλιβερσέπτης με άλλα αντι – VEGF σκευάσματα (συστηματικά ή οφθαλμικά).
-
Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου τουαμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρού τύπου AMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά τηνέναρξη της θεραπείας με την αφλιβερσέπτη, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.
-
Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.
-
Στην περίπτωση ρωγμής του αμφιβληστροειδούς, η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου πριν η ρωγμή αποκατασταθεί επαρκώς.
-
Η δόση θα πρέπει να ανασταλεί και η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε καταστάσεις όπως:
-
μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας.
-
υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος τηςαιμορραγίας είναι ≥50% της συνολικής περιοχής της βλάβης.
-
-
η δόση θα πρέπει να ανασταλεί για μία περίοδο 28 ημερών πριν ή μετά από προγραμματισμένηή διενεργηθείσα ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση.
-
Η αφλιβερσέπτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο (βλέπε παράγραφο 4.6).
-
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψηκατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλέπε παράγραφο 4.6).
-
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία των ασθενών με ισχαιμικού τύπου CVRO και BRVO. Η θεραπεία δε συνιστάται σε ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά σημεία μη αναστρέψιμης απώλειας της οπτικής λειτουργίας από ισχαιμία.
Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα
Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ατόμων με DME λόγω διαβήτη τύπου I ή σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12% ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Η αφλιβερσέπτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με αφλιβερσέπτη σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία των ασθενών αυτών.
Στη μυωπική CNV δεν υπάρχει εμπειρία με την αφλιβερσέπτη στη θεραπεία μη Ασιατών ασθενών, ασθενών οιοποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για μυωπική CNV, και ασθενών με εξωβοθρικέςβλάβες.
Πληροφορίες για τα έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει
-
λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δοσολογίας, δηλαδήουσιαστικά
«ελεύθερο νατρίου».
-
0,003 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση 0,01 ml ή 0,015 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση των 0,05 ml που ισοδυναμούν με 0,3 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Η χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας με verteporfin (PDT) συμπληρωματικά στη θεραπεία με Yesafili δενέχει μελετηθεί, επομένως δε μπορεί να τεκμηριωθεί το προφίλ ασφάλειας της πρακτικής αυτής.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση αφλιβερσέπτης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυες γυναίκες.Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Παρ’ ότι η συστηματική έκθεση μετά από οφθαλμική χορήγηση είναι πολύ χαμηλή, η αφλιβερσέπτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το βρέφος.
Θηλασμός
Βάσει πολύ περιορισμένων δεδομένων για τον άνθρωπο, η αφλιβερσέπτη μπορεί να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα. Η αφλιβερσέπτη είναι ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο και η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται από το νεογνό αναμένεται να είναι η ελάχιστη. Οι
επιπτώσεις της αφλιβερσέπτης στο νεογνό/βρέφος που θηλάζει είναι άγνωστες.
Σαν προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά την διάρκεια της χρήσης του Yesafili. Γονιμότητα
Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση καταδεικνύουν ότι η αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ.
παράγραφο 5.3). Οι επιδράσεις αυτές δεν είναι αναμενόμενες μετά από οφθαλμική χορήγηση με πολύ χαμηλή συστηματική έκθεση.
Η ένεση με την αφλιβερσέπτη έχει μια μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτωνλόγω των δυνητικά προσωρινών διαταραχών της όρασης που σχετίζονται είτε με την ένεση ή με τηνοφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Ένα σύνολο 3.102 ασθενών αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις οκτώ μελέτες φάσης III.Μεταξύ αυτών, 2.501 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση των 2 mg.
Σοβαρές οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες στον οφθαλμό υπό μελέτη σχετιζόμενες με τη διαδικασία της ένεσης εμφανίστηκαν σε λιγότερες από 1 στις 1.900 ενδοϋαλοειδικές ενέσεις με την αφλιβερσέπτη και περιελάμβαναν τύφλωση, ενδοφθαλμίτιδα, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, τραυματικό καταρράκτη, καταρράκτη, αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι πιο συχνες παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (σε τουλάχιστον 5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την αφλιβερσέπτη) ήταν αιμορραγία του επιπεφυκότα (25%), αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (11%), μειωμένη οπτική οξύτητα (11%), πόνος του οφθαλμού (10%), καταρράκτης (8%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (7%)και εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (7%).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις οκτώ μελέτες φάσης III στις ενδείξεις υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκουπαρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς στις μελέτες φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών φάσης III) για τις ενδείξειςυγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπική CNV) ή κατά τη διάρκεια παρακολούθησηςμετά την κυκλοφορία.| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία *** |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Πολύ συχνές | Μειωμένη οπτική οξύτητα, Αιμορραγία του αμφιβληστροειδούςΑιμορραγία του επιπεφυκότα, Πόνος του οφθαλμού |
| Συχνές | Ρήξη του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς*, Αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς, Εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, Αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, Καταρράκτης, Καταρράκτης φλοιώδης, Πυρηνικός καταρράκτης, Καταρράκτης υποκάψιος, Διάβρωση του κερατοειδούς, Εκδορά του κερατοειδούς, Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, Θαμπή όραση, Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, Αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, Άλγος στο σημείο της ένεσης, Αίσθημα ξένου σώματος στους οφθαλμούς, Αυξημένη δακρύρροια, Οίδημα βλεφάρου, Αιμορραγία στο σημείο τηςένεσης, Στικτή κερατίτιδα, Υπεραιμία του επιπεφυκότα, Υπεραιμία οφθαλμού | |
| Όχι συχνές | Ενδοφθαλμίτιδα **, Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Ρήξη αμφιβληστροειδούς, Ιρίτιδα, Ραγοειδίτιδα, Ιριδοκυκλίτιδα, Θολερότητες φακού, Έλλειμμα επιθηλίου του κερατοειδούς, Ερεθισμός στο σημείο της ένεσης, Μη φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, Ερεθισμός των βλεφάρων«πρωτεϊνική ομίχλη» πρόσθιου θαλάμου, Οίδημα του κερατοειδούς | |
| Σπάνιες | Τύφλωση, Τραυματικός καταρράκτης, Υαλίτιδα, Υπόπυο | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Σκληρίτιδα**** |
* Καταστάσεις γνωστές ως σχετιζόμενες με την υγρού τύπου AMD. Παρατηρήθηκαν μόνο στις μελέτες για την υγρού τύπου AMD
** Eνδοφθαλμίτιδα με θετική καλλιέργεια και αρνητική καλλιέργεια
*** Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης και μεμονωμένων περιπτώσεων σοβαρών αναφυλακτικών / αναφυλακτοειδών αντιδράσεων
**** Αναφορές από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρού τύπου AMD, υπήρξε μια αύξηση της επίπτωσης της αιμορραγίας του επιπεφυκότα σε ασθενείς που λάμβαναν αντι-θρομβωτικούς παράγοντες. Αυτή η αυξημένη επίπτωση ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών που θεραπεύονταν με ρανιμπιζουμάβη και αφλιβερσέπτη.
Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται
δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση αναστολέων του VEGF.
Σε κλινικές μελέτες με αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με AMD, DME, RVO, μυωπική CNV, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που θεραπεύτηκαν με αφλιβερσέπτη και στις αντίστοιχες ομάδες σύγκρισης.
Όπως και με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα με το Yesafili.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Στις κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιήθηκαν δόσεις έως και 4 mg σε μηνιαία μεσοδιαστήματα και υπήρξαν μεμονωμένες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 8 mg.
Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από το θεράποντα ιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία (δείτε παράγραφο 6.6).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - YESAFILI 40MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05
Το Yesafili είναι ένα βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.
Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.
Η αφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.
Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.
Μηχανισμός δράσης
Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη
ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον VEGF-A σε αυτές τις διεργασίες και είναι επίσης γνωστό ότι προάγει τη λευκοκυτταρική διήθηση των ιστών και την αγγειακή φλεγμονή.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Υγρού τύπου AMD
Η υγρού τύπου AMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει πάχυνση του αμφιβληστροειδούς ή οίδημα ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.
Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την αφλιβερσέπτη (μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικούς μήνες, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε 2 μήνες), η πάχυνση του κέντρου του αμφιβληστροειδούς [CRT] μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος τηςβλάβης CNV, αποτελέσματα τα οποία είναι αντίστοιχα με εκείνα που παρατηρούνται με τη ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg μηνιαίως.
Στη μελέτη VIEW 1 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) (-130 και -129 microns την εβδομάδα 52 για την ομάδα της αφλιβερσέπτης 2 mg κάθε δύο μήνες καιτην ομάδα της ρανιμιζουμάμπης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Επίσης στο χρονικό σημείο των 52 εβδομάδων, στη μελέτη VIEW2 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT με βάση το OCT (-149και -139 micron για τις ομάδες μελέτης της αφλιβερσέπτης 2 mg κάθε δύο μήνες και της ρανιμπιζουμάβης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Η μείωση του μεγέθους της CNV και η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκαν στο δεύτερο έτος τωνμελετών.
Η μελέτη ALTAIR διεξήχθη σε Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD και έδειξε παρόμοια αποτελέσματα με τις μελέτες VIEW, χρησιμοποιώντας 3 αρχικές μηνιαίες ενέσεις αφλιβερσέπτη 2mg, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από 2 μήνες και συνεχίζοντας με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης με μεταβλητά μεσοδιαστήματα θεραπείας (προσαρμογές ανά 2 εβδομάδες ή 4 εβδομάδες) μέχρι το μέγιστο μεσοδιάστημα των 16 εβδομάδων σύμφωνα με τα προκαθορισμένα κριτήρια. Στην εβδομάδα 52, υπήρξαν μέσες μειώσεις στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς (CRT) με βάση το OCT από -134,4 και -126,1 microns για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και αντίστοιχα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών χωρίς υγρό με βάση το OCT την εβδομάδα 52 ήταν 68,3% και 69,1% στις ομάδες 2 και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα. Η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκε στα δύο θεραπευτικά σκέλη κατά το δεύτερο έτος της μελετης ALTAIR.
Η μελέτη ARIES σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης για την αφλιβερσέπτη 2 mg, το οποίο ξεκίνησε αμέσως μετά από τη χορήγηση 3 αρχικών μηνιαίων ενέσεων και μιας επόμενης ένεσης μετά από 2 μήνες, έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας. Για ασθενείς που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες (Q8), για τουλάχιστον μία φορά κατά τηδιάρκεια της μελέτης, το CRT παρέμεινε υψηλότερο, αλλά η μέση μείωση του CRT από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 ήταν -160,4 microns, παρόμοια με εκείνη των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ανά 8 εβδομάδες (Q8) ή σε λιγότερο συχνά διαστήματα.
Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO και BRVO
Στην CRVO και BRVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού, την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, και επιπλοκές στη νεοαγγείωση.
Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις αφλιβερσέπτη
παρατηρήθηκεμια συνεχής, γρήγορη και ισχυρή ανατομική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από βελτιώσεις στο μέσο CRT Κατά την εβδομάδα 24, η μείωση του CRT ήταν στατιστικά ανώτερη σε αντίθεση με τηνομάδα ελέγχου και στις τρείς μελέτες (COPERNICUS για την CRVO: -457 vs. -145 microns; GALILEO για την CRVO: -449 vs. -169 microns; VIBRANT για την BRVO: -280 vs. -128 microns. Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή στο CRT διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της κάθε μελέτης την εβδομάδα 100 στην COPERNICUS, την εβδομάδα 76 στην GALILEO και την εβδομάδα 52 στην VIBRANT.
Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας
Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας, είναι επακόλουθο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Yesafili, η πλειονότητα των οποίων καθορίστηκε ότι είχαν διαβήτη τύπου ΙΙ, παρατηρήθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας γρήγορη και ισχυρή ανταπόκριση ως προς τη μορφολογία (CRT, DRSS επίπεδο).
Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αφλιβερσέπτη σε σύγκριση μετην ομάδα ελέγχου λέιζερ παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντικότερη μέση μείωση στο CRT απότην αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 52 ήταν -192,4 και -183,1 microns για τις ομάδες της αφλιβερσέπτης 2Q8 και -66,2 και -73,3 microns για τις ομάδες ελέγχου, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 100, η μείωση διατηρήθηκε με -195,8 και -191,1 microns για τις ομάδες της αφλιβερσέπτης 2Q8 και -85,7 και -83,9 microns για τις ομάδες ελέγχου, στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, αντίστοιχα.
Μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στo DRSS αξιολογήθηκε με προκαθορισμένο τρόπο στις VIVIDDME και VISTADME. Η κλίμακα DRSS ήταν βαθμολογήσιμη στο 73,7% των ασθενών στην VIVIDDME και στο 98,3% των ασθενών στην VISTADME. Κατά την εβδομάδα 52, 27,7% και 29,1% των ομάδων της αφλιβερσέπτης 2Q8, και 7,5% και 14,3% των ομάδων ελέγχου παρουσίασαν μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στο DRSS. Κατά την εβδομάδα 100, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 32,6% και 37,1% των ομάδων της αφλιβερσέπτης 2Q8 και 8,2% και 15,6% των ομάδων ελέγχου.
Η μελέτη VIOLET συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα της αφλιβερσέπτης 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας, μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 της μελέτης, δηλαδή το δεύτερο και το τρίτο έτος θεραπείας, οι μέσες αλλαγές στο CRT ήταν κλινικά παρόμοιες για τα δοσολογικά σχήματα θεραπεία και επέκταση (2T&E), pro re nata (2PRN) και 2Q8, αντίστοιχα, -2,1, 2,2 και -18,8 microns την εβδομάδα 52 και 2,3, -13,9 και -15,5 microns την
εβδομάδα 100.
Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση
Η μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση (μυωπική CNV) αποτελεί συχνή αιτία απώλειας της όρασης σε ενήλικες με παθολογική μυωπία. Αναπτύσσεται ως μηχανισμός επούλωσης τραύματος μετά από ρήξεις της μεμβράνης του Bruch και αντιπροσωπεύει το πιο απειλητικό για την όραση σύμβαμα στην παθολογική μυωπία.
Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την αφλιβερσέπτη στη μελέτη MYRROR (μία ένεση χορηγούμενη κατά την έναρξη της θεραπείας, με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου), το CRT μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας υπέρ του Yesafili κατά την εβδομάδα 24 (79 microns και 4 microns για την ομάδα θεραπείας αφλιβερσέπτη 2 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα) και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 48. Επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υγρού τύπου AMD
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αφλιβερσέπτης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με υγρού τύπου AMD (VIEW1 και VIEW2) με ένα σύνολο 2.412 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπείακαι ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (1.817 με την αφλιβερσέπτη) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 49 έως 99 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας τα 76 έτη. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, περίπου το 89% (1.616/1.817) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με την αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 63% (1.139/1.817) ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1:1 σε 1 από 4 δοσολογικά σχήματα:
-
Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις (αφλιβερσέπτη 2Q8),
-
Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (αφλιβερσέπτη 2Q4),
-
Αφλιβερσέπτη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (αφλιβερσέπτη 0,5Q4) και
-
ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4).
Στο δεύτερο έτος των μελετών, οι ασθενείς συνέχισαν την αρχική τυχαιοποιημένη δοσολόγηση αλλά με τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από την εκτίμηση των οπτικών και των ανατομικών αποτελεσμάτων, με μέγιστο καθοριζόμενο από το πρωτόκολλο δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων.
Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών στην ομάδα πρωτοκόλλου (Per Protocol Set) που διατήρησαν την όραση, δηλαδή απώλεια λιγότερων από 15 γραμμάτων οπτικής οξύτητας κατά την εβδομάδα 52 απο την αρχική τιμή.
Στη μελέτη VIEW1, κατά την εβδομάδα 52, το 95,1% των ασθενών στην ομάδα αφλιβερσέπτη 2Q8 διατήρησαν την όραση, σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Στη μελέτη VIEW2, κατά την εβδομάδα 52, το 95,6% των ασθενών στην ομάδα αφλιβερσέπτη 2Q8 διατήρησαν την όραση σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Και στις δυο μελέτες η αφλιβερσέπτη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με την ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.
Λεπτομερή αποτελέσματα από τη συνδυασμένη ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 1 παρακάτω.
Πίνακας 2: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 (κύρια ανάλυση) και κατά τηνεβδομάδα 96, συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες VIEW1 και VIEW2B)| Έκβαση αποτελεσματικότητας | Αφλιβερσέπτη 2Q8 E) (αφλιβερσέπτη 2 mg κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις)(Ν = 607) | Ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4 (ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg κάθε 4 εβδομάδες)(Ν = 595) | ||
| Εβδομάδα 52 | Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα 52 | Εβδομάδα 96 | |
| Μέσος αριθμός ενέσεων | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Μέσος αριθμός ενέσεων (απόεβδομάδες 52 έως 96) | 4,2 | 4,7 | ||
| Αναλογία ασθενών με < 15 γράμματα απώλεια από την αρχική τιμή(PPS A) | 95,33%B) | 92,42% | 94,42% B) | 91,60% |
| ΔιαφοράΓ) (95% CI)Δ) | 0,9%(-1,7 , 3,5)ΣΤ) | 0,8%(-2,3, 3,8)ΣΤ) | ||
| Μέση μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε μετη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRSA) από την αρχικήτιμή | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| Διαφορά στον μέσο στη μέθοδο LSA) (γράμματα ETDRS)Γ)(95% CI)Δ) | -0,32(-1,87, 1,23) | -0,25(-1,98, 1,49) | ||
| Αναλογία ασθενών με ≥ 15 γράμματα κέρδος απότηναρχική τιμή | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% |
| ΔιαφοράΓ) (95% CI)Δ) | -1,5%(-6,8,3,8) | 1,8%(-3,5, 7,1) | ||
A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της αμφιβληστροειδοπάθειας διαβητικής αιτιολογίας)
LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA (Ανάλυσητης συνδιακύμανσης)
PPS: Per Protocol Set
B) Full Analysis Set (FAS — Πλήρης ομάδα ανάλυσης), Last Observation Carried Forward (LOCF
— Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) για όλες τις αναλύσεις εκτός από την αναλογία των ασθενών πουδιατήρησαν την οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 52, η οποία είναι η ομάδα πρωτοκόλλου (PPS)
Γ) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας αφλιβερσέπτης μείον την τιμή της ομάδας ρανιμπιζουμάβης. Μια θετική τιμή ευνοεί την αφλιβερσέπτη.
Δ) Διάστημα εμπιστοσύνης (Confidence interval — CI) υπολογιζόμενο μέσω κανονικής προσέγγισης
Ε) Μετά την έναρξη της θεραπείας με τρεις μηνιαίες δόσεις
ΣΤ)_Ένα διάστημα εμπιστοσύνης που βρίσκεται εξ ολοκλήρου πάνω από -10% υποδεικνύει μη κατωτερότητα της αφλιβερσέπτης ως προς τη ρανιμπιζουμάβη
Σχήμα 1. Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 96 για τα συνδυασμένα δεδομένα από τις μελέτες View1 και View2Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών VIEW1 και VIEW2, η αφλιβερσέπτη κατέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείοαποτελεσματικότητας σύμφωνα με το National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.), χωρίς κλινικά σημαντικές διαφορές στη ρανιμπιζουμάβη. Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).
Στο δεύτερο έτος των μελετών, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε γενικά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (τελευταίας αξιολόγησης) κατά την εβδομάδα 96 και για το 2% - 4% των ασθενών απαιτήθηκαν όλες οι ενέσεις σε μηνιαία βάση, ενώ για το ένα τρίτο των ασθενών απαιτήθηκε τουλάχιστον μια ένεση με μεσοδιάστημα θεραπείας μόνο ένα μήνα.
Οι μειώσεις στη μέση έκταση της CNV ήταν εμφανείς σε όλες τις δοσολογικές ομάδες και στις δύο μελέτες.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν ανάλογα με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.
Η ALTAIR ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 96 εβδομάδων σε 247 Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αφλιβερσέπτης ακολουθώντας δύο διαφορετικάμεσοδιαστήματα προσαρμογής (2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες) με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μηνιαίες δόσεις αφλιβερσέπτη 2 mg για 3 μήνες, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από το μεσοδιάστημα των 2 μηνών. Στην εβδομάδα 16, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε δύο θεραπευτικές ομάδες: 1) θεραπεία και επέκταση με 2 εβδομάδες προσαρμογής και 2) θεραπεία και επέκταση με 4 εβδομάδες προσαρμογής. Η επέκταση ή ελαχιστοποίηση του μεσοδιαστήματος της θεραπείας αποφασίστηκε με βάση τα οπτικά και / ή ανατομικά κριτήρια που είχαν οριστεί στο πρωτόκολλο με ένα μέγιστο μεσοδιάστημα θεραπείας των 16 εβδομάδων και για τις δύο ομάδες.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή της BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52. Τα δευτερογενή τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα και η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52.
Κατά την εβδομάδα 52, οι ασθενείς στο σκέλος της θεραπείας και επέκτασης των 2 εβδομάδων προσαρμογής κέρδισαν ένα μέσο των 9 γραμμάτων από την αρχική τιμή αναφοράς σε σύγκριση με τα 8,4 γράμματα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής [LS μέση διαφορά στα γράμματα (95%CI): -0,4 (-3,8,3,0), ANCOVA]. Η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα σε δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν παρόμοια (96,7% στην ομάδα των 2 εβδομάδων και 95,9% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής). Η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν ≥15 γράμματα στην εβδομάδα 52 ήταν 32,5% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 30,9% στην ομάδα των 4-εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 42,3% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 49,6% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Επιπλέον, στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής το 40,7% των ασθενών έκαναν επέκταση των μεσοδιαστημάτων σε 16 εβδομάδες. Κατά την τελευταία επίσκεψη έως την εβδομάδα 52, το 56,8% και 57,8% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω.
Κατά το δεύτερο έτος της μελέτης, η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι και την τελευταία αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 96, με μέση βελτίωση στην όραση ή οπτική οξύτητα από την αρχική επίσκεψη 7,6 γραμμάτων για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 6,1 γραμμάτων για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 56,9% για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 60,2% για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Κατά την τελευταία επίσκεψη πριν από την εβδομάδα 96, το 64,9% και 61,2% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας, οι ασθενείς στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής έλαβαν κατά μέσο όρο 3,6 και 3,7 ενέσεις, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της διετούς θεραπευτικής περιόδου οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 10,4 ενέσεις.
Το οπτικό και συστημικό προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοια με την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε στις βασικές μελέτες VIEW1 και VIEW2.
H ARIES ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη διάρκειας 104 εβδομάδων, σε 269 ασθενείς με υγρού τύπου AMD για την οποία δεν είχαν λάβει θεραπεία. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα καθώς και την ασφάλεια του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης, το οποίο ξεκίνησε μετά από 3 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από μία ένεση μετά από 2 μήνες έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας.Η μελέτη ARIES διερεύνησε επίσης το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερηαπό κάθε 8 εβδομάδες με βάση την απόφαση του ερευνητή. Από τους 269 ασθενείς, 62 ασθενείς έλαβαν συχνότερη δόση, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς αυτοί παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με τη βέλτιστη κλινική κρίση του ερευνητή, αλλά όχι συχνότερα από κάθε 4 εβδομάδες, και τα μεσοδιαστήματα θεραπείας τους μπορούσαν να παραταθούν και πάλι στη συνέχεια. Μετά την απόφαση για συχνότερη θεραπεία, το μεσοδιάστημα θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 6,1 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 104 η BCVA ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς που χρειάστηκαν πιο εντατική θεραπεία, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν χρειάστηκαν και η μέση αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης ήταν +2,3 ± 15,6 γράμματα. Μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκανσε πιο συχνή θεραπεία, το 85,5% διατήρησε την όραση, δηλαδή έχασε λιγότερα από 15 γράμματα και το 19,4% κέρδισε 15 ή περισσότερα γράμματα. Το προφίλ ασφάλειας των ασθενών που υποβλήθηκανσε θεραπεία πιο συχνή από κάθε 8 εβδομάδες, ήταν συγκρίσιμο με τα δεδομένα ασφάλειας των VIEW1 και VIEW 2.
Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αφλιβερσέπτης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονική θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO (COPERNICUS and GALILEO) με ένα σύνολο 358 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα (217 με την αφλιβερσέπτη) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 22 εως 89 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 64 ετών. Στις CRVO μελέτες, περίπου το 52 % (112/217) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με την αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 18% (38/217) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 είτε σε 2 mg αφλιβερσέπτη χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (2Q4) είτε στην ομάδα ελέγχου όπου έλαβαν εικονικές ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες για ένα σύνολο 6 ενέσεων.
Μετά από 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μόνο εάν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια επαναχορήγησης της θεραπείας, εκτός από τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου της μελέτης GALILEO, οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικές ενέσεις μέχρι την εβδομάδα 52. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο, όλοι οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια.
Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Μια δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή.
Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ της αφλιβερσέπτης και στις δύο μελέτες. Η μέγιστη βελτίωση στην οπτική οξύτητα επιτεύχθηκε στους 3 μήνες με επακόλουθη σταθεροποίηση ως προς την οπτική οξύτητα και ως προς το κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούςμέχρι τους 6 μήνες. Η στατιστικά σημαντική διαφορά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52.
Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση και των δύο μελετών παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 και στο Σχήμα 2 παρακάτω.
Πίνακας 3: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24, εβδομάδα 52 και εβδομάδα 76/100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFΓ)) στις μελέτεςCOPERNICUS και GALILEO| Εκβάσεις αποτελεσματικό τητας | COPERNICUS | GALILEO | ||||||||||
| 24 εβδομάδες | 52 εβδομάδες | 100 εβδομάδες | 24 εβδομάδες | 52 εβδομάδες | 76 εβδομάδες | |||||||
| Αφλιβερσέπτη2 mg Q4(Ν = 114) | Ομάδα ελέγχου (Ν =73) | Αφλιβερσέπτη2 mg(Ν = 114) | Ομάδα ελέγχουE)(Ν = 73) | ΑφλιβερσέπτηΣΤ)2 mg(Ν = 114) | Ομάδα ελέγχουE,ΣΤ)(Ν= 73) | Αφλιβερσέπτη2 mg Q4(Ν = 103) | Ομάδα ελέγχου (Ν = 68) | Αφλιβερσέπτη2 mg(Ν = 103) | Ομάδα Ελέγχο υ(Ν =68) | ΑφλιβερσέπτηΖ)2 mg(Ν = 103) | Ομάδα ελέγχου Ζ)(Ν =68) | |
| Αναλογία των ασθενών με κέρδος≥15 γράμματα όρασης από την αρχική τιμή | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% |
| ΣταθμισμένηδιαφοράA,B,Γ) | 44,8%(33,0 - 56,6) | 25,9%(11,8 - 40,1) | 26,7%(13,1 - 40,3) | 38,3%(24,4 - 52,1) | 27,9%(13,0-42,7) | 28,0%(13,3 -42,6) | ||||||
| (95% CI) | ||||||||||||
| Τιμή p | p < 0,0001 | p =0,0006 | P=0,0003 | p <0,0001 | p =0,0004 | p=0,0004 | ||||||
| Μέση μεταβολή | ||||||||||||
| στην BCVAΓ) όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRSΓ) από τηναρχική τιμή (SD) | 17,3(12,8) | -4,0(18,0) | 16,2(17,4) | 3,8(17,1) | 13,0(17,7) | 1,5(17,7) | 18,0(12,2) | 3,3(14,1) | 16,9(14,8) | 3,8(18,1) | 13,7(17,8) | 6,2(17,7) |
| Διαφορά στονμέσο στη μέθοδοLSA,Γ,Δ,Ε) (95% CI) | 21,7(17,4 - 26,0) | 12,7(7,7 -17,7) | 11,8(6,7 -17,0) | 14,7(10,8 -18,7) | 13,2(8,2 -18,2) | 7,6(2,1 -13,1) | ||||||
| Τιμή p | p < 0,0001 | p <0,0001 | p <0,0001 | p <0,0001 | p <0,0001 | p=0,0070 | ||||||
A) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας Eylea 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου
B) Διαφορά και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) προσαρμοσμένη για περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)
Γ) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)
SD: Standard deviation (Τυπική απόκλιση)
LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) από ANCOVA
Δ) Διαφορά στον μέσο στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης (CI) με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με παράγοντες την ομάδα θεραπείας, την περιοχή (Αμερική έναντι του υπόλοιπου κόσμου για την COPERNICUS και Ευρώπη έναντι Ασίας/Ειρηνικού για την GALILEO) και την κατηγορία αρχική τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)
E) Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Eylea ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 52· οι ασθενείς είχαν επισκέψεις κάθε 4 εβδομάδες
Στ) Στη μελέτη COPERNICUS, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους με συχνότητα μέχρι και κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 96· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές τριμηνιαίες επισκέψεις, αλλά μπορούσαν να έχουν επισκέψεις ακόμη και με συχνότητα κάθε 4 εβδομάδες εάν ήταν απαραίτητο
Ζ) Στη μελέτη GALILEO, οι ασθενείς τόσο στην ομάδα ελέγχου όσο και στην ομάδα Eylea 2 mg έλαβαν Eylea 2 mg ανάλογα με τις ανάγκες τους κάθε 8 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 52 έως την εβδομάδα 68· οι ασθενείς είχαν υποχρεωτικές επισκέψεις κάθε 8 εβδομάδες.
Σχήμα 2:Μέση μεταβολή, από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 76/100, στην οπτική οξύτητα κατά ομάδα θεραπείας για τις μελέτες COPERNICUS και GALILEO (Πλήρης ανάλυση δεδομένων)Στη μελέτη GALILEO, το 86,4% (n=89) της ομάδας αφλιβερσέπτης και το 79,4% (n=54) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 91,8% (n=89) στην ομάδα αφλιβερσέπτης και 85,5% (n=47) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 76 με 84,3% (n=75) στην ομάδα αφλιβερσέπτης και 84,0% στην εικονική ομάδα.
Στη μελέτη COPERNICUS, το 67,5% (n=77) της ομάδας αφλιβερσέπτης και το 68,5% (n=50) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 87,4% (n=90) στην ομάδα αφλιβερσέπτης και 58,6% (n=34) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες
διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 100 με 76,8% (n=76) στην ομάδα αφλιβερσέπτης και 78% (n=39) στην εικονική ομάδα. Οι ασθενείςστην εικονική ομάδα είχαν την επιλογή να λάβουν αφλιβερσέπτη από την εβδομάδα 24.
H ευεργετική επίδραση της θεραπείας με την αφλιβερσέπτη στη λειτουργία της όρασης ήταν παρόμοια στις υποομάδες των ασθενών κατά την έναρξη, με καλή και μη καλή αιμάτωση αμφιβληστροειδούς. Οι επιδράσεις της θεραπείας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμήοπτικής οξύτητας, κατάσταση αιμάτωσης αμφιβληστροειδούς, διάρκεια CRVO) σε κάθε μελέτη ήτανγενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.
Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών GALILEO και COPERNICUS, η αφλιβερσέπτη έδειξε σημαντικά κλινικές αλλαγές σε σχέση με τις αρχικές τιμές έναρξης στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αποτελούσε το ερωτηματολόγιο του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών τωναλλαγών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρουσιάζεται στις δημοσιευμένες μελέτες και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας»(BCVA).
Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αφλιβερσέπτης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία μελέτη σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO (VIBRANT) που συμπεριλάμβανε ημι-κεντρική της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Συνολικά 181 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα (91 με την αφλιβερσέπτη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 42 εως 94 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Στη BRVO μελέτη, περίπου το 58% (53/91) των ασθενών πουτυχαιοποιήθηκαν με την αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 23% (21/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, είτε σε ομάδα 2 mg αφλιβερσέπτη χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες ακολουθώντας 6 αρχικές μηνιαίες ενέσεις, ή σε ομάδα φωτοπηξίας λέιζερ χορηγούμενη στην αρχική επίσκεψη (ομάδα ελέγχου λέιζερ). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου λέιζερ μπορούσαν να λάβουν επιπρόσθετη φωτοπηξία λέιζερ (ονομάζεται ‘ θεραπεία διάσωσης με λέιζερ’) στην αρχή της εβδομάδας 12, με το λιγότερο διάστημα ανάμεσα στις θεραπείες 12 εβδομάδες. Με βάση τα προκαθορισμένα κριτήρια οι ασθενείς στην ομάδα με λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με αφλιβερσέπτη 2mg από την εβδομάδα 24 με χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες για3 μήνες ακολουθούμενη για κάθε 8 εβδομάδες.
Στη μελέτη VIBRANT, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστότων ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική όραση και η ομάδα της αφλιβερσέπτης ήταν ανώτερη της ομάδας ελέγχου λέιζερ.
Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ της αφλιβερσέπτης στη μελέτη VIBRANT. Η πορεία της οπτικής βελτίωσης ήταν ραγδαία και έφτασε τη μέγιστη τιμή στους 3 μήνες με διατήρηση των αποτελεσμάτων μέχρι το μήνα 12.
Στην ομάδα του λέιζερ, 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία διάσωσης με την αφλιβερσέπτη με έναρξη την εβδομάδα 24 (Ομάδα ελέγχου με ενεργή θεραπεία/ αφλιβερσέπτη 2mg) με αποτέλεσμα βελτίωσης στην οπτική οξύτητα περίπου 5 γράμματα από την εβδομάδα 24 έως 52.
Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης VIBRANT παρουσιάζονται στον Πίνακα 4και στο Σχήμα 3 παρακάτω.
Πίνακας 4: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 και εβδομάδα 52 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στη μελέτη VIBRANT| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | VIBRANT | |||
| 24 Εβδομάδες | 52 Εβδομάδες | |||
| Αφλιβερσέπτ η 2 mgQ4 (Ν=91) | Ενεργός ομάδα( λέιζερ) (Ν=90) | Αφλιβερσέπτη 2mg Q8(Ν=91) Δ) | Ενεργός ομάδα (λέιζερ) / Αφλιβερσέπτη 2 mgΕ)(Ν=90) | |
| Αναλογία των ασθενών με ≥15 γράμματα κέρδος από την αρχική τιμή % | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% |
| Σταθμισμένη διαφοράA,B) | 26,6% | 16,2% | ||
| (%) | (13,0, 40,1) | (2,0, 30,5) | ||
| (95% CI)Τιμή p | p =0,0003 | p=0,0296 | ||
| Μέση μεταβολή στην | 6,9 | 17,1 | 12,2 (11,9) | |
| BCVA όπως μετρήθηκε | 17,0 | (12,9) | (13,1) | |
| με τη βαθμολογία | (11,9) | |||
| αναγνώρισης γραμμάτων | ||||
| ETDRS από την αρχική | ||||
| τιμή (SD) | ||||
| Διαφορά στον μέσο στη | 10,5 | 5,2 | ||
| μέθοδο LS A,Γ)(95% CI)Τιμή p | (7,1, 14,0) p<0,0001 | (1,7, 8,7) p=0,0035ΣΤ) | ||
A) Η διαφορά είναι η τιμή της ομάδας αφλιβερσέπτης 2 mg στις εβδομάδες Q4 μείον την τιμή της ομάδας ελέγχου λέιζερ
B) Διαφορά και 95% (CI) υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη για περιοχή(Αμερική έναντι Ιαπωνίας) και κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200)
Γ) LS: μέση διαφορά και 95% CI βάση του μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας, κατηγορία αρχικής τιμής BCVA (> 20/200 και ≤ 20/200) και περιοχή ( Νότια Αμερική έναντι Ιαπωνίας) ως σταθερές επιδράσεις και αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή.
BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)
Δ) Από την εβδομάδα 24 η θεραπεία με την ομάδα θεραπείας αφλιβερσέπτη παρατάθηκε για όλους τους ασθενείς από 4 εβδομάδες σε 8 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48.
Ε) Κατά την έναρξη της εβδομάδας 24 οι ασθενείς στην ομάδα Λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με αφλιβερσέπτη εάν υπήρχε τουλάχιστον ένα προκαθορισμένο κριτήριο επιλογής. Από το σύνολο, 67 ασθενείς σε αυτή την ομάδα έλαβαν θεραπεία διάσωσης με αφλιβερσέπτη. Το σταθερό δοσολογικό σχήμα διάσωσης με αφλιβερσέπτη ήταν 3 φορές αφλιβερσέπτη 2 mg κάθε 4 εβδομάδες ακολουθούμενο από ενέσεις κάθε 8 εβδομάδες.
ΣΤ) Ονομαστική τιμή=ρ
Σχήμα 3: Μέση μεταβολή στο BCVA όπως μετρήθηκε από ETDRS Βαθμολογία Γραμμάτων κατάτην εβδομάδα 52 στη μελέτη VIBRANTO αριθμός των ασθενών με καλή αιμάτωση, κατά την έναρξη της μελέτης, που ξεκίνησαν αγωγή με αφλιβερσέπτη ή φωτοπηξία λέιζερ ήταν 60% και 68% αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 24 αυτές οι αναλογίες ήταν 80% και 67% αντίστοιχα. Στην ομάδα με την αφλιβερσέπτη η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ομάδα λέιζερ, όπου οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια ναλάβουν θεραπεία διάσωσης με αφλιβερσέπτη από την εβδομάδα 24, η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση αυξήθηκε στο 78% κατά την εβδομάδα 52.
Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της αφλιβερσέπτης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με DME (VIVIDDME and VISTADME). Ένα σύνολο 862 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα οι 576 τυχαιοποιήθηκαν με την αφλιβερσέπτη. Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 εως 87 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 63 ετών. Στις DME μελέτες, περίπου το 47% (268/576) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με την αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 9% (52/576) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. H πλειονότητα των ασθενών και στις δυο μελέτες είχαν Διαβήτη τύπου ΙΙ.
Και στις δυο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 δοσολογικά σχήματα:
-
Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 5 αρχικές μηνιαίες δόσεις (αφλιβερσέπτη 2Q8),
-
Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (αφλιβερσέπτη 2Q4) και
-
Φωτοπηξία με λέιζερ της ωχράς κηλίδας (ενεργή ομάδα ελέγχου).
Ξεκινώντας από την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που πληρούσαν έναν προκαθορισμένο ουδό απώλειας της όρασης ήταν επιλέξιμοι να λάβουν πρόσθετη θεραπεία: οι ασθενείς στην ομάδα της αφλιβερσέπτης μπορούσαν να λάβουν λέιζερ και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν αφλιβερσέπτη.
Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 της καλύτερα διορθούμενης όρασης (BCVA) από την αρχική τιμή και οι δύο ομάδες της αφλιβερσέπτης 2Q8 και αφλιβερσέπτη 2Q4 αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές και ήταν ανώτερες ως προς την ομάδαελέγχου. Αυτό το όφελος διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 100.
Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση των μελετών VIVIDDME και VISTADME παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 και στo Σχήμα 4 παρακάτω.
Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCF) στις μελέτες VIVIDDME καιVISTADME| Εκβάσεις αποτελεσματικό τητας | VIVIDDME | VISTADME | ||||||||||
| 52 εβδομάδες | 100 εβδομάδες | 52 εβδομάδες | 100 εβδομάδες | |||||||||
| Αφλιβερσέ πτη2 mg Q8 A(Ν = 135) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q4(Ν = 136) | Υπάρχου σα ενεργός θεραπεία (λέιζερ) (N = 132) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q8 A(Ν = 135) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q4(Ν = 136) | Υπάρχου σα ενεργός θεραπεία (λέιζερ) (N = 132) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q8 A(Ν = 151) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q4(Ν = 154) | Υπάρχου σα ενεργός θεραπεία (λέιζερ) (Ν = 154) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q8 A(Ν = 151) | Αφλιβερσέ πτη2 mg Q4(Ν = 154) | Υπάρχου σα ενεργός θεραπεία (λέιζερ) (Ν = 154) | |
| Μέση μεταβολή στηνBCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτωνETDRSE από την αρχική τιμή | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
| Διαφορά στον μέσοστη μέθοδο LSΒ,Γ,Ε (97,5% CI) | 9,1(6,3 -11,8) | 9,3(6,5 -12,0) | 8,2(5,2 - 11,3) | 10,7(7,6 - 13,8) | 10,45(7,7 -13,2) | 12,19(9,4 -15,0) | 10,1(7,0 -13,3) | 10,6(7,1 - 14,2) | ||||
| Αναλογία των ασθενών με ≥15 γράμματα κέρδοςαπό τηναρχική τιμή | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% |
| Σταθμισμένη διαφοράΔ,Γ,Ε (97,5% CI) | 24%(13,5 -34,9) | 23%(12,6 -33,9) | 19,0%(8,0 - 29,9) | 26,1%(14,8 -37,5) | 23%(13,5 -33,1) | 34%(24,1 -44,4) | 20,1%(9,6 -30,6) | 25,8%(15,1 -36,6) | ||||
A. Μετά την έναρξη της θεραπείας με 5 μηνιαίες ενέσεις
B. Ο μέσος LS και το CI με βάση ένα μοντέλο ANCOVA με τη μέτρηση αρχικής τιμής BCVA ως συμμεταβλητή και παράγοντα για την ομάδα θεραπείας. Επιπροσθέτως, η περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) συμπεριλήφθηκε ως παράγοντας για την VIVIDDME, και το ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) και/ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) ως παράγοντας για την VISTADME.
Γ. Η διαφορά είναι η ομάδα της αφλιβερσέπτης
μείον την ομάδα υπάρχουσας ενεργού θεραπείας (λέιζερ)
Δ. Η διαφορά με το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και το στατιστικό έλεγχο υπολογίζεται με χρήση ενός σχήματος στάθμισης κατά Mantel-Haenszel προσαρμοσμένο κατά περιοχή (Ευρώπη/Αυστραλία έναντι Ιαπωνίας) για την VIVIDDME και ιατρικό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (CVA) για την VISTADME
Ε. BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης αμφιβλιστροειδοπάθειας διαβητικής αιτιολογίας) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)
LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω ANCOVA CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
Σχήμα 4: Μέση μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή μέχρι την εβδομάδα 100 στις μελέτεςVIVIDDME και VISTADMEΟι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν γενικά σύμφωνες με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.
Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, 36 (9%) και 197 (43%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία, αντίστοιχα, με 3-μηνη ή μεγαλύτερη περίοδο έκπλυσης (washout). Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα του VEGF ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα VEGF.
Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους εάν αυτό κρινόταν αναγκαίο από τον ιατρό. Στη μελέτη VISTADME, 217 (70,7%) ασθενείς της αφλιβερσέπτης έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις αφλιβερσέπτη μέχρι την εβδομάδα 100, ενώ στη μελέτηVIVIDDME, 97 (35,8%) ασθενείς της αφλιβερσέπτης έλαβαν διαφορετική αντι-
VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους.
Μια ανεξάρτητη συγκριτική μελέτη (DRCR.net Protocol T) έκανε χρήση ενός ευέλικτου δοσολογικού σχήματος με βάση αυστηρά κριτήρια επανάληψης θεραπείας καθοριζόμενα από τα αποτελέσματα της εξέτασης OCT και την όραση . Στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη (n=224) την εβδομάδα 52, αυτό το δοσολογικό σχήμα οδήγησε ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν ένα μέσο όρο 9,2 ενέσεις, που είναι παρόμοιο με τον αριθμό χορήγησης δόσεων στην ομάδα αφλιβερσέπτη 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME , όπου συνολικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη Protocol T ήταν συγκρίσιμη με την ομάδα της αφλιβερσέπτης 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME. Στην ομάδα Protocol T παρατηρήθηκε ένας μέσος όρος κέρδους βελτίωσης13,3 γραμμάτων με ένα 42% των ασθενών να έχουν κέρδος τουλάχιστον 15 γράμματα στην όρασή τους από την αρχική τιμή. Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν ότι η συνολική επίπτωση οφθαλμικώνκαι μη οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων των αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων – ΑΤΕs) ήταν συγκρίσιμα σε όλες τις ομάδες θεραπειών σε κάθε μελέτη και μεταξύ των μελετών.
Η VIOLET, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη 100 εβδομάδων, σε ασθενείς με Διαβητικό Οίδημα της Ωχράς Κηλίδας (DME), συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα της αφλιβερσέπτης 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας (DME), μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Η μελέτη αξιολόγησε τη μη-κατωτερότητα της αφλιβερσέπτης 2mg χορηγούμενου μέσω ενός δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης (2T&E όπου τα διαστήματα των ενέσεων διατηρήθηκαν στο ελάχιστο των 8 εβδομάδων και σταδιακά επεκτάθηκαν βάσει των κλινικών και ανατομικών αποτελεσμάτων) και της αφλιβερσέπτης 2 mg χορηγούμενου ανάλογα με τις ανάγκες (2PRN όπου οι ασθενείς παρακολουθούνταν κάθε 4 εβδομάδες και η χορήγηση γινόταν όταν χρειαζόταν, με βάση τα κλινικά και ανατομικά αποτελέσματα), σε σύγκριση με την αφλιβερσέπτη 2 mg χορηγούμενου κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για το δεύτερο και τρίτο έτος θεραπείας.
Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 52) ήταν 0,5 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,7 ± 6,8 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,4 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2Q8, επιτυγχάνοντας στατιστική μη-κατωτερότητα (p
<0,0001 και για τις δύο συγκρίσεις, NI περιθώριο 4 γραμμάτων). Οι αλλαγές στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 100 ήταν σε συνέπεια με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 52: -0,1 ± 9,1 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,8 ± 9,0 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,1 ± 7,2 γράμματα στην ομάδα 2Q8. Ο μέσος αριθμός ενέσεων σε διάστημα 100 εβδομάδων ήταν 12,3, 10,0 και 11,5 για τα 2Q8fix, 2T&E και 2PRN, αντίστοιχα.
Τα προφίλ ασφάλειας ως προς τα οφθαλμικά και συστημικά συμβάματα και στις 3 ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στις βασικές μελέτες VIVID και VISTA.
Στην ομάδα 2T&E, οι αυξήσεις και οι μειώσεις στα μεσοδιαστήματα της ένεσης ήταν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Στη μελέτη συστήθηκαν αυξήσεις των 2 εβδομάδων.
Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αφλιβερσέπτης αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς μεμυωπική CNV. Ένα σύνολο 121 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα(90 με την αφλιβερσέπτη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 27 έως 83 ετών με μέση τιμή τα 58 έτη. Στη μελέτη της μυωπικής CNV, περίπου το 36% (33/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με την αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 10% (9/91) ήταν 75 ετών ήμεγαλύτεροι.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν είτε 2 mg αφλιβερσέπτη ενδοϋαλοειδικά ή ενέσεις εικονικού φαρμάκου χορηγούμενες μία φορά κατά την έναρξη της μελέτης με πρόσθετες
ενέσεις χορηγούμενες μηνιαίως σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου μέχρι την εβδομάδα 24, όταν αξιολογήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να λάβουν την πρώτη δόση της αφλιβερσέπτης. Ακολούθως, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες συνέχισαν να είναι κατάλληλοιυποψήφιοι για πρόσθετες ενέσεις σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου.
Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ της αφλιβερσέπτης για το κύριο καταληκτικό σημείο (μεταβολή στην BCVA) και το επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείοαποτελεσματικότητας (αναλογία των ασθενών που κέρδισαν 15 γράμματα στην BCVA) κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι διαφορές και για τα δύο καταληκτικά σημεία διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48.
Λεπτομερή αποτελέσματα από την ανάλυση της μελέτης MYRROR παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και στο Σχήμα 5 παρακάτω.
Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας κατά την εβδομάδα 24 (κύρια ανάλυση) και κατά τηνεβδομάδα 48 στη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων LOCFA))| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | MYRROR | |||
| 24 Εβδομάδες | 48 Εβδομάδες | |||
| αφλιβερσέπτη2 mg(N = 90) | Εικονικό φάρμακο (N = 31) | αφλιβερσέπτη2 mg(N = 90) | Εικονικό φάρμακο/ αφλιβερσέπτη 2 mg(N = 31) | |
| Μέση μεταβολή στην BCVAΒ) όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισηςγραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή(SD) B) | 12,1(8,3) | -2,0(9,7) | 13,5(8,8) | 3,9(14,3) |
| Διαφορά στον μέσο στη μέθοδοΓ,Δ,Ε)(95% CI) | 14,1(10,8 - 17,4) | 9,5(5,4 - 13,7) | ||
| Αναλογία των ασθενών με > 15 γράμματακέρδος από την αρχική τιμή | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% |
| Σταθμισμένη διαφορά ΣΤ,Δ)(95% CI) | 29,2%(14,4 - 44,0) | 21,0%(1,9 - 40,1) | ||
A) LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης)
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της αμφιβληστροειδοπάθειας διαβητικής αιτιολογίας)
SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)
Γ). Μέσος LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) παραγόμενος μέσω μοντέλου ANCOVA
Δ). CI: Confidence Interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
Ε) . LS μέση διαφορά και 95% CI βάσει ενός μοντέλου ANCOVA με την ομάδα θεραπείας και τη χώρα(ονομασίες χώρας) ως σταθερές επιδράσεις, και την αρχική τιμή BCVA ως συμμεταβλητή.
ΣΤ). Η διαφορά και η τιμή 95% CI υπολογίζονται με χρήση της δοκιμής Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)προσαρμοσμένη για τη χώρα (ονομασίες χώρας)
Σχήμα 5: Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 48 στην οπτική οξύτητακατά ομάδα θεραπείας για τη μελέτη MYRROR (Πλήρης ανάλυση δεδομένων, LOCF)Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει αφλιβερσέπτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους πληθυσμούς υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπικής CNV (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η Αφλιβερσέπτη χορηγείται απευθείας στο υαλοειδές σώμα για να ασκήσει τις τοπικές δράσεις του στονοφθαλμό.
Απορρόφηση / κατανομή
Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.
Σε μια φαρμακοκινητική υπομελέτη σε 6 ασθενείς με νεοαγγειακή, υγρού τύπου ΑMD με συχνή δειγματοληψία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης (συστηματική Cmax) ήταν χαμηλές, με μέση τιμή περίπου 0,02 μικρογραμμάρια/ml (εύρος 0 έως 0,054) εντός 1 έως 3 ημερών μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg, και ήταν μη ανιχνεύσιμες δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η αφλιβερσέπτη δε συσσωρεύεται στο πλάσμα με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες.
Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι περίπου 50 έως
500 φορές κάτω από τη συγκέντρωση αφλιβερσέπτης που απαιτείται για την αναστολή της βιολογικής δραστηριότητας του συστηματικού VEGF κατά 50% σε μοντέλα σε ζώα, στα οποία παρατηρήθηκαν
μεταβολές της αρτηριακής πίεσης αφότου τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ελεύθερης αφλιβερσέπτης έφθασαν περίπου τα 10 μικρογραμμάρια/ml, και επέστρεψε στην αρχική τιμή όταν τα επίπεδα έπεσαν κάτω από περίπου 1 μικρογραμμάριο/ml. Εκτιμάται ότι μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση 2 mg στους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι πάνω από 100 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της αφλιβερσέπτης που απαιτείται για τη δέσμευση του συστηματικού VEGF κατά το ήμισυ της μέγιστης τιμής (2,91 μικρογραμμάρια/ml) σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, συστηματικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, είναι απίθανες.
Φαρμακοκινητικές υπομελέτες σε ασθενείς με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με μέση Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν παρόμοια με τις τιμές σε εύρος: 0,03 έως
0,05 μικρογραμμάρια/ml και οι ατομικές τιμές δεν ξεπέρασαν τα 0,14 μικρογραμμάρια/ml. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα καθόρισαν τις τιμές χαμηλότερα ή κοντά στο κατώτερο επίπεδο κάτω από τα όρια ανίχνευσης γενικά εντός μίας εβδομάδας. Μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν πριν από την επόμενη χορήγηση μετά από 4 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς.
Αποβολή
Δεδομένου του ότι η αφλιβερσέπτη είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.
Η ελεύθερη αφλιβερσέπτη δεσμεύει τον VEGF για να σχηματίσει ένα σταθερό, αδρανές σύμπλοκο. Όπως και με άλλες μεγάλες πρωτεΐνες, είναι αναμενόμενο ότι η κάθαρση τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης γίνεται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με την αφλιβερσέπτη.
Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών στη μελέτη VIEW2, από τους οποίους το 40% είχε νεφρική δυσλειτουργία (24% ήπια, 15% μέτρια και 1% σοβαρή), δεν αποκάλυψε διαφορές όσον αφορά τις συγκεντρώσεις πλάσματος του δραστικού φαρμάκου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 ή 8 εβδομάδες.
Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με CRVO στη μελέτη GALILEO, σε ασθενείς με DME στη μελέτη VIVIDDME, και σε ασθενείς με μυωπική CNV στη μελέτη MYRROR.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - YESAFILI 40MG/ML
Ιστιδίνη
Μονοϋδρική υδροχλωρική ιστιδίνη Πολυσορβικό 20 (E 432)
Διυδρική τρεχαλόζη Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Η κλειστή κυψέλη μπορεί να φυλάσσεται εκτός ψυγείου κάτω των 25ο C μέχρι 72 ώρες. Μετά το άνοιγμα της κυψέλης, προχωρήστε στην ένεση υπό άσηπτες συνθήκες.
Διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) επισημασμένη με γραμμή δοσολογίας, με πώμα εισχώρησης με έμβολο (ελαστομερές ελαστικό) και προσαρμογέα ασφαλείας Luer-lock με πώμα άκρου(ελαστομερές ελαστικό). Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει εξαγώγιμο όγκο τουλάχιστον 0,09 ml. Μέγεθος συσκευασίας της 1 προγεμισμένης σύριγγας.
και άλλος χειρισμός
Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από προγεμισμένη σύριγγα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης και επακόλουθης λοίμωξης.Μην ανοίγετε την αποστειρωμένη κυψέλη της προγεμισμένης σύριγγας εκτός της καθαρής αίθουσαςχορήγησης. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει περισσότερο από τη συνιστώμενη δόση των 2 mg αφλιβερσέπτης (που ισοδυναμεί με 0,05 ml).Βλ. την ακόλουθη παράγραφο «Οδηγίες χρήσης της προγεμισμένης σύριγγας».
Το διάλυμα θα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τυχόν ξένη σωματιδιακή ύλη και/ή αποχρωματισμό ή για κάθε μεταβολή της φυσικής εμφάνισης πριν από τη χρήση. Σε περίπτωση που παρατηρείται κάτι από τα παραπάνω, απορρίψτε το φαρμακευτικό προϊόν.
Για την ενδοϋαλοειδική ένεση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί βελόνα ένεσης 30 G x ½ inch.
Οδηγίες χρήσης της προγεμισμένης σύριγγας:Για να προετοιμάσετε την προγεμισμένη σύριγγα για χορήγηση, ακολουθήστε όλα τα βήματα παρακάτω.
-
Όταν είστε έτοιμοι να χορηγήσετε το Yesafili, ανοίξτε το κουτί και βγάλτε την αποστειρωμένη συσκευασία τύπου κυψέλης. Ξεκολλήστε προσεκτικά τη συσκευασία τύπου κυψέλης για να την ανοίξετε, διασφαλίζοντας τη στειρότητα των περιεχομένων της. Φυλάξτε τη σύριγγα στον αποστειρωμένο δίσκο μέχρι να είστε έτοιμοι για τη συναρμολόγηση.
-
Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, βγάλτε τη σύριγγα από την αποστειρωμένη συσκευασία τύπου κυψέλης.
-
Για να αφαιρέσετε το πώμα της σύριγγας, κρατήστετη σύριγγα με το ένα χέρι ενώ χρησιμοποιείτε το άλλο χέρι για να κρατήσετε το πώμα της σύριγγας με τον αντίχειρα και το δείκτη. Παρακαλούμε προσέξτε: Πρέπει να συστρέψετε (μην αποσπάσετε)το πώμα της σύριγγας.
-
Για να μην επηρεαστεί αρνητικά η στειρότητα του προϊόντος, μην τραβήξετε το έμβολο προςτα πίσω.
-
Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, περιστρέψτε σταθερά τη βελόνα ένεσης επάνω στο άκρο Luer-lock της σύριγγας.
-
Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδεςνα ανέβουν στο πάνω μέρος.
Ο επιπλέον όγκος θα πρέπει να απορριφθεί πριν από τη χορήγηση. Έξαλείψτε όλες τις φυσαλίδες και αποβάλλετε την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέζοντας αργά το έμβολο για να ευθυγραμμίσετε την βάση του θολωτού άκρου του εμβόλου (όχι την κορυφή του θόλου) με τη γραμμή δοσολογίας στη σύριγγα (ποσότητα που ισοδυναμεί με 0,05 ml, δηλ. 2 mg αφλιβερσέπτης).
Σημείωση: Αυτή η ακριβής τοποθέτηση του εμβόλου είναι πολύ σημαντική, επειδή η λανθασμένη τοποθέτηση του εμβόλου μπορεί να οδηγήσει σε παροχή δόσης μεγαλύτερης ή μικρότερης από την επισημασμένη.
Κάντε ένεση ενώ πιέζετε το έμβολο προσεκτικά και με σταθερή πίεση. Μην ασκείτε επιπλέον πίεση μόλις το έμβολο φτάσει στο κάτω μέρος της σύριγγας. Μην χορηγείτε το υπολειμματικό διάλυμα που παρατηρείται στη σύριγγα.
Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μια προγεμισμένη σύριγγα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις