MEMPOGLYN F.C.TAB (5+1000)MG/TAB

Το Mempoglyn ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ως συμπλήρωμα της δίαιτας και της σωματική άσκησης:

• σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση μονοθεραπείας με μετφορμίνη

• σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη και με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία με τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ως ξεχωριστά δισκία.

  Για τα αποτελέσματα των μελετών σε σχέση με τους συνδυασμούς, τις επιδράσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο και τα καρδιαγγειακά συμβάντα και με τον πληθυσμό που μελετήθηκε, βλ. παραγράφους 4.4,

  4.5 και 5.1.

Δοσολογία

Ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο δύο φορές ημερησίως. Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται με βάση το τρέχον θεραπευτικό σχήμα του ασθενή, την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα, χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 10 mg ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης, χωρίς να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης συνιστώμενης ημερήσιας δόσης μετφορμίνης.

Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη (είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη)

Σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία του διαβήτη, η συνιστώμενη δόση έναρξης του Mempoglyn πρέπει να παρέχει 5 mg εμπαγλιφλοζίνης δύο φορές ημερησίως (ημερήσια δόση 10 mg) και δόση μετφορμίνης παρόμοια με τη δόση που ήδη λαμβάνεται. Σε ασθενείς που ανέχονται συνολική ημερήσια δόση 10 mg εμπαγλιφλοζίνης και οι οποίοι χρειάζονται αυστηρότερο γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε μια συνολική ημερήσια δόση των 25 mg εμπαγλιφλοζίνης. Όταν το Mempoglyn χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία και/ή με ινσουλίνη, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση σουλφονυλουρίας και/ή ινσουλίνης για τη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Για ασθενείς που μεταβαίνουν από ξεχωριστά δισκία εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης

Οι ασθενείς που μεταβαίνουν από ξεχωριστά δισκία εμπαγλιφλοζίνης (συνολική ημερήσια δόση 10 mg ή 25 mg) και μετφορμίνης στο Mempoglyn, πρέπει να λαμβάνουν την ίδια ημερήσια δόση εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνουν ή την πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση μετφορμίνης (για τις διαθέσιμες περιεκτικότητες, βλ. παράγραφο 2).

Παραλειπόμενη δόση

Εάν παραλειφθεί μια δόση, αυτή πρέπει να ληφθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Ωστόσο, δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση την ίδια χρονική στιγμή. Σε αυτή την περίπτωση, η δόση που ξεχάστηκε πρέπει να παραλειφθεί.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης εξαρτάται από τη νεφρική λειτουργία. Για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, ως προσθήκη στην καθιερωμένη περίθαλψη, πρέπει να χρησιμοποιείται δόση 10 mg εμπαγλιφλοζίνης ημερησίως σε ασθενείς με eGFR κάτω από

60 ml/min/1,73 m² (βλ. Πίνακα 1). Επειδή η αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης στη μείωση της γλυκαιμίας είναι μειωμένη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και πιθανώς ανύπαρκτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, εάν απαιτείται περαιτέρω γλυκαιμικός έλεγχος, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης άλλων αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων.

Για συστάσεις σχετικά με την προσαρμογή της δόσης ανάλογα με τον eGFR ή την CrCL, ανατρέξτε στον Πίνακα 1.

Ο eGFR πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας με προϊόντα που περιέχουν μετφορμίνη και τουλάχιστον ετησίως στη συνέχεια. Σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο περαιτέρω εξέλιξης της νεφρικής δυσλειτουργίας και στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πιο συχνά, π.χ. κάθε 3-6 μήνες,

Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη κατάλληλη περιεκτικότητα του Mempoglyn, πρέπει να χρησιμοποιούνται τα μεμονωμένα επιμέρους συστατικά αντί του συνδυασμού σταθερών δόσεων.

Για συστάσεις δοσολογίας στον παιδιατρικό πληθυσμό, βλ. υποπαράγραφο για τους παιδιατρικούς ασθενείς παρακάτω.

Πίνακας 1. Δοσολογία για ενήλικους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία^α

α Βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 και 5.2

β ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηλικιωμένοι

Λόγω του μηχανισμού δράσης, η μειωμένη νεφρική λειτουργία θα οδηγήσει σε μειωμένη γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης. Επειδή η μετφορμίνη απεκκρίνεται από τον νεφρό και οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, το Mempoglyn πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας είναι απαραίτητη προκειμένου να βοηθήσει στην πρόληψη της σχετιζόμενης με τη μετφορμίνη γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος ελάττωσης του όγκου (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται με βάση το τρέχον θεραπευτικό σχήμα του ασθενή, την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα.

Εάν η εμπαγλιφλοζίνη προστεθεί σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν μετφορμίνη, η δόση της μετφορμίνης πρέπει να παραμείνει η ίδια με αυτή που λαμβάνει ήδη ο ασθενής. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της εμπαγλιφλοζίνης είναι 5 mg δύο φορές ημερησίως (συνολικές ημερήσιες δόσεις των

10 mg). Σε ασθενείς που ανέχονται 5 mg εμπαγλιφλοζίνης δύο φορές ημερησίως και χρήζουν πρόσθετου γλυκαιμικού ελέγχου, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 12,5 mg δύο φορές ημερησίως (συνολική ημερήσια δόση των 25 mg).

Εάν οι ασθενείς μεταβούν από ξεχωριστά δισκία εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης στο Mempoglyn, πρέπει να παραμείνει η ίδια ημερήσια δόση εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης που ήδη λαμβάνεται ή η πλησιέστερη θεραπευτικά κατάλληλη δόση μετφορμίνης.

Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση του Mempoglyn είναι 25 mg εμπαγλιφλοζίνης και 2.000 mg μετφορμίνης (βλ. γενικές πληροφορίες παραπάνω στην παράγραφο 4.2).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά με eGFR <60 ml/min/1,73 m² και παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Το Mempoglyn πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές ημερησίως μαζί με τα γεύματα για να μειωθούν οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μετφορμίνη. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν τη δίαιτά τους με επαρκή κατανομή της πρόσληψης υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι υπέρβαροι ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν την υποθερμιδική δίαιτά τους.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Οποιοσδήποτε τύπος οξείας μεταβολικής οξέωσης (όπως γαλακτική οξέωση, διαβητική κετοξέωση) (βλ. παράγραφο 4.4).

• Διαβητικό προκώμα.

• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

• Οξείες καταστάσεις που έχουν τη δυνατότητα να μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία όπως: αφυδάτωση, σοβαρή λοίμωξη, καταπληξία (σοκ) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

• Νόσος, η οποία μπορεί να προκαλέσει ιστική υποξία (ειδικά οξεία νόσος ή επιδείνωση χρόνιας νόσου) όπως: απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας, αναπνευστική ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καταπληξία (σοκ) (βλ. παράγραφο 4.4).

• Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, οξεία δηλητηρίαση από αλκοόλ, αλκοολισμός (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Γενικά

H εμπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (βλ.

«Διαβητική κετοξέωση» στην παράγραφο 4.4).

Γαλακτική οξέωση

Η γαλακτική οξέωση, μια πολύ σπάνια αλλά σοβαρή μεταβολική επιπλοκή, εμφανίζεται πιο συχνά σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή σε καρδιοαναπνευστική νόσο ή σηψαιμία. Συσσώρευση της μετφορμίνης εμφανίζεται σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.

Σε περίπτωση αφυδάτωσης (σοβαρή διάρροια ή έμετος, πυρετός ή μειωμένη πρόσληψη υγρών), η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και συνιστάται επικοινωνία με έναν επαγγελματία υγείας.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν οξεία έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (όπως αντιυπερτασικά, διουρητικά και ΜΣΑΦ) πρέπει να ξεκινούν με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για γαλακτική οξέωση είναι η υπερβολική πρόσληψη οινοπνευματωδών, η ηπατική ανεπάρκεια, ο ανεπαρκώς ελεγχόμενος διαβήτης, η κέτωση, η παρατεταμένη νηστεία και οποιεσδήποτε καταστάσεις που σχετίζονται με υποξία, καθώς επίσης και η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να προκαλέσουν γαλακτική οξέωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Οι ασθενείς και/ή οι φροντιστές πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η γαλακτική οξέωση χαρακτηρίζεται από οξειδωτική δύσπνοια, κοιλιακό άλγος, μυϊκές κράμπες, εξασθένιση και υποθερμία, που ακολουθούνται από κώμα. Σε περίπτωση πιθανολογούμενων συμπτωμάτων, ο ασθενής πρέπει να σταματήσει τη λήψη μετφορμίνης και να αναζητήσει άμεση ιατρική φροντίδα. Τα διαγνωστικά εργαστηριακά ευρήματα είναι το μειωμένο pH αίματος (<7,35), τα αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο πλάσμα (>5 mmol/l) και το αυξημένο χάσμα ανιόντων και η αυξημένη αναλογία γαλακτικού/πυροσταφυλικού οξέος.

Ασθενείς με γνωστές ή πιθανολογούμενες μιτοχονδριακές νόσους

Σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές νόσους, όπως είναι το σύνδρομο Μιτοχονδριακή Εγκεφαλοπάθεια με Γαλακτική Οξέωση και επεισόδια ομοιάζοντα με Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο (MELAS) και τα Κληρονομούμενα από τη μητέρα διαβήτης και κώφωση (MIDD), η μετφορμίνη δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου παρόξυνσης της γαλακτικής οξέωσης και των νευρολογικών επιπλοκών που μπορεί να οδηγήσουν σε επιδείνωση της νόσου.

Σε περίπτωση εμφάνισης σημείων και συμπτωμάτων που υποδηλώνουν σύνδρομο MELAS ή MIDD μετά από τη λήψη μετφορμίνης, η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να σταματά αμέσως και να διενεργείται άμεση διαγνωστική αξιολόγηση.

Διαβητική κετοξέωση

Σπάνια περιστατικά διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), συμπεριλαμβανομένων των απειλητικών για τη ζωή και θανατηφόρων περιστατικών, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Σε ορισμένα περιστατικά, η εκδήλωση της πάθησης ήταν άτυπη με μόνο μετρίως αυξημένες τιμές γλυκόζης αίματος, κάτω από 14 mmol/l (250 mg/dl). Δεν είναι γνωστό εάν η ΔΚΟ είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί με υψηλότερες δόσεις εμπαγλιφλοζίνης.

Ο κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση μη ειδικών συμπτωμάτων, όπως ναυτίας, έμετου, ανορεξίας, κοιλιακού άλγους, υπερβολικής δίψας, δυσκολίας στην αναπνοή, σύγχυσης, ασυνήθιστης κόπωσης ή υπνηλίας. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για κετοξέωση αμέσως εάν εκδηλωθούν αυτά τα συμπτώματα, ανεξάρτητα από το επίπεδο της γλυκόζης αίματος.

Σε ασθενείς όπου υπάρχει υποψία ή έχει διαγνωστεί ΔΚΟ, η θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που νοσηλεύονται για μείζονες χειρουργικές πράξεις ή οξείες σοβαρές ιατρικές παθήσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστάται παρακολούθηση των κετονών. Η μέτρηση των επιπέδων των κετονών στο αίμα είναι προτιμότερη έναντι της μέτρησης στα ούρα.

Μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη όταν οι τιμές των κετονών είναι φυσιολογικές και η κατάσταση του ασθενή έχει σταθεροποιηθεί.

Πριν από την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι παράγοντες στο ιστορικό του ασθενή που μπορεί να προδιαθέτουν για κετοξέωση.

Παρατεταμένη διαβητική κετοξέωση και παρατεταμένη γλυκοζουρία έχουν παρατηρηθεί με την εμπαγλιφλοζίνη. Η διαβητική κετοξέωση μπορεί να διαρκέσει περισσότερο μετά τη διακοπή της εμπαγλιφλοζίνης από ό,τι αναμένεται από την ημίσεια ζωή στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).

Παράγοντες ανεξάρτητοι από την εμπαγλιφλοζίνη, όπως η ανεπάρκεια ινσουλίνης, ενδέχεται να εμπλέκονται σε παρατεταμένες περιόδους διαβητικής κετοξέωσης.

Στους ασθενείς που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΔΚΟ περιλαμβάνονται ασθενείς με χαμηλή εφεδρεία της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων (π.χ. ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με χαμηλό επίπεδο C-πεπτιδίου ή λανθάνων αυτοάνοσος διαβήτης σε ενήλικες (LADA) ή ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας), ασθενείς με καταστάσεις που οδηγούν σε περιορισμένη πρόσληψη τροφής ή σοβαρή αφυδάτωση, ασθενείς για τους οποίους οι δόσεις ινσουλίνης είναι μειωμένες και ασθενείς με αυξημένες απαιτήσεις σε ινσουλίνη εξαιτίας οξείας ιατρικής πάθησης, χειρουργικής επέμβασης ή

κατάχρησης αλκοόλ. Οι αναστολείς του SGLT2 πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Η επανέναρξη της θεραπείας με αναστολέα του SGLT2 σε ασθενείς με προηγούμενη ΔΚΟ ενώ λάμβαναν θεραπεία με αναστολέα του SGLT2 δεν συνιστάται, εκτός εάν κάποιος άλλος σαφής εκλυτικός παράγοντας εντοπιστεί και επιλυθεί.

Το Mempoglyn δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Τα δεδομένα από ένα πρόγραμμα κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 έδειξαν αυξημένη εμφάνιση ΔΚΟ με συχνή συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 mg και 25 mg εμπαγλιφλοζίνης ως συμπλήρωμα της ινσουλίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Χορήγηση ιωδιούχου σκιαγραφικού παράγοντα

Η ενδοαγγειακή χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών παραγόντων μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια επαγόμενη από το σκιαγραφικό, με αποτέλεσμα συσσώρευση μετφορμίνης και αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης. Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται πριν από, ή κατά τη χρονική στιγμή της απεικονιστικής διαδικασίας και να μην ξεκινά εκ νέου πριν παρέλθουν τουλάχιστον 48 ώρες κατόπιν αυτής, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επαναξιολογηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Νεφρική δυσλειτουργία

Λόγω του μηχανισμού δράσης, η μειωμένη νεφρική λειτουργία θα οδηγήσει σε μειωμένη γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης. Η εμπαγλιφλοζίνη/μετφορμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με eGFR <30 ml/min/1,73 m² και πρέπει να διακόπτεται προσωρινά υπό την παρουσία καταστάσεων που μεταβάλλουν τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας

Συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας ως εξής:

• Πριν από την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης/μετφορμίνης και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, δηλ. τουλάχιστον ετησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

• Πριν από την έναρξη οποιουδήποτε συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος που ενδέχεται να έχει αρνητική επίδραση στη νεφρική λειτουργία.

Καρδιακή λειτουργία

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υποξίας και νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, το Mempoglyn μπορεί να χρησιμοποιηθεί με τακτική παρακολούθηση της καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας. Για ασθενείς με οξεία και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, το Mempoglyn αντενδείκνυται λόγω του συστατικού μετφορμίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

Χειρουργική επέμβαση

Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται κατά τη χρονική στιγμή της χειρουργικής επέμβασης υπό γενική, ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία.

Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου όχι νωρίτερα από 48 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή την επανέναρξη της από στόματος σίτισης και υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επαναξιολογηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή.

Κίνδυνος για ελάττωση του όγκου

Με βάση τον τρόπο δράσης των αναστολέων του SGLT2, η ωσμωτική διούρηση που συνοδεύει τη θεραπευτική γλυκοζουρία μπορεί να οδηγήσει σε μέτρια μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς για τους οποίους η επαγόμενη από την εμπαγλιφλοζίνη πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να αποτελέσει κίνδυνο, όπως ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, ασθενείς σε αντιυπερτασική θεραπεία με ιστορικό υπότασης ή ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Σε περίπτωση καταστάσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια υγρών (π.χ. γαστρεντερική νόσος), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του όγκου (π.χ. κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης, εργαστηριακές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένου του αιματοκρίτη) και των

ηλεκτρολυτών σε ασθενείς που λαμβάνουν Mempoglyn. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας με Mempoglyn έως ότου διορθωθεί η απώλεια υγρών.

Ηλικιωμένοι

Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στην απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα σχετίζεται με ωσμωτική διούρηση, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την κατάσταση ενυδάτωσης. Οι ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ελάττωσης του όγκου. Επομένως, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην πρόσληψη όγκου σε περίπτωση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να οδηγήσουν σε ελάττωση του όγκου (π.χ. διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ).

Λοιμώξεις ουροποιητικού συστήματος

Μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιστατικά επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων της πυελονεφρίτιδας και της ουροσήψης, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

Νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας του περινέου (γάγγραινα Fournier)

Έχουν αναφερθεί περιστατικά νεκρωτικής φλεγμονής περιτονίας του περινέου (επίσης γνωστή ως γάγγραινα Fournier) σε γυναίκες και άνδρες ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς του SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης. Πρόκειται για σπάνιο αλλά σοβαρό και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή συμβάν που χρήζει επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και αντιβιοτικής θεραπείας.

Πρέπει να υποδεικνύεται στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική βοήθεια, εάν εμφανίσουν έναν συνδυασμό συμπτωμάτων άλγους, ευαισθησίας, ερυθήματος ή διόγκωσης της περιοχής των γεννητικών οργάνων ή του περινέου, μαζί με πυρετό ή αίσθημα κακουχίας. Να λαμβάνεται υπόψη ότι ενδέχεται να παρουσιαστεί είτε λοίμωξη του ουρογεννητικού είτε απόστημα του περινέου πριν από τη νεκρωτική φλεγμονή περιτονίας. Εάν υπάρχει υποψία για γάγγραινα Fournier, το Mempoglyn πρέπει να διακοπεί και πρέπει να ξεκινήσει άμεση θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων αντιβιοτικών και χειρουργικού καθαρισμού).

Ακρωτηριασμοί κάτω άκρου

Έχει παρατηρηθεί αύξηση στα περιστατικά ακρωτηριασμού κάτω άκρου (κυρίως των δακτύλων του ποδιού) σε μακροχρόνιες κλινικές μελέτες με έναν άλλον αναστολέα του SGLT2. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό αποτελεί επίδραση της κατηγορίας φαρμάκων. Όπως για όλους τους διαβητικούς ασθενείς, είναι σημαντικό να παρέχονται συμβουλές στους ασθενείς σχετικά με τη συνήθη προληπτική φροντίδα των ποδιών.

Ηπατική κάκωση

Σε κλινικές δοκιμές έχουν αναφερθεί περιστατικά ηπατικής κάκωσης με την εμπαγλιφλοζίνη. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιώδης συσχέτιση μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και ηπατικής κάκωσης.

Αυξημένος αιματοκρίτης

Έχει παρατηρηθεί αυξημένος αιματοκρίτης με τη θεραπεία εμπαγλιφλοζίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς με έντονες αυξήσεις στον αιματοκρίτη πρέπει να παρακολουθούνται και να εξετάζονται για υποκείμενη αιματολογική νόσο.

Χρόνια νεφρική νόσος

Υπάρχει εμπειρία με την εμπαγλιφλοζίνη για τη θεραπεία του διαβήτη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) τόσο με όσο και χωρίς λευκωματουρία. Οι ασθενείς με λευκωματουρία μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη.

Αξιολογήσεις των εργαστηριακών εξετάσεων ούρων

Λόγω του μηχανισμού δράσης του, οι ασθενείς που λαμβάνουν το Mempoglyn θα έχουν θετικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία γλυκόζης στα ούρα τους.

Παρέμβαση στη δοκιμασία 1,5-ανυδρογλυκιτόλης (1,5-AG)

Η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου με τη δοκιμασία 1,5-AG δεν συνιστάται καθώς οι μετρήσεις της 1,5-AG δεν είναι αξιόπιστες για την αξιολόγηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του SGLT2. Συνιστάται χρήση εναλλακτικών μεθόδων για την παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Βιταμίνη Β12

Η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Β12. Ο κίνδυνος χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 αυξάνεται με την αυξανόμενη δόση μετφορμίνης, τη διάρκεια της θεραπείας και/ή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που είναι γνωστό ότι προκαλούν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Σε περίπτωση υποψίας ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 (όπως αναιμία ή νευροπάθεια), τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται. Η περιοδική παρακολούθηση της βιταμίνης Β12 θα μπορούσε να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η θεραπεία με μετφορμίνη πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα είναι ανεκτή και δεν αντενδείκνυται και η κατάλληλη διορθωτική θεραπεία για την ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 να παρέχεται σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη δοκιμή DINAMO (βλ. παράγραφο 5.1), το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ενήλικους ασθενείς και δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ του εικονικού φαρμάκου και της εμπαγλιφλοζίνης όσον αφορά τις αξιολογήσεις της ανάπτυξης ή τη σεξουαλική ωρίμανση μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας.

Δεν έχει ανιχνευθεί καμία επίδραση της μετφορμίνης στην ανάπτυξη και την εφηβεία κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών διάρκειας ενός έτους, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα σχετικά με αυτά τα συγκεκριμένα σημεία. Επομένως, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της επίδρασης της μετφορμίνης σε αυτές τις παραμέτρους σε παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη, ιδίως σε παιδιά προεφηβικής ηλικίας.

Παιδιά ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών

Στις μελέτες για τη μετφορμίνη, μόνο 15 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών συμπεριλήφθηκαν στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν σε παιδιά και εφήβους.

Η δοκιμή DINAMO συμπεριέλαβε 157 ασθενείς και το 91% έλαβε μετφορμίνη ως θεραπεία υποβάθρου, όπου 25 από αυτούς τους ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών.

Παρόλο που η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μετφορμίνης σε αυτά τα παιδιά δεν διέφεραν από την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε παιδιά και εφήβους μεγαλύτερης ηλικίας, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη συνταγογράφηση σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 10 και 12 ετών.

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης δεν μεταβάλλει σημαντικά τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μήτε της δαπαγλιφλοζίνης μήτε της μετφορμίνης σε υγιή άτομα.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων για το Mempoglyn. Οι ακόλουθες δηλώσεις αντικατοπτρίζουν τις διαθέσιμες πληροφορίες για τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες.

Εμπαγλιφλοζίνη

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Διουρητικά

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να ενισχύσει τη διουρητική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των διουρητικών της αγκύλης και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αφυδάτωσης και υπότασης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επομένως, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας όταν αυτά χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με την εμπαγλιφλοζίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην εμπαγλιφλοζίνη

In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κύρια οδός μεταβολισμού της εμπαγλιφλοζίνης στον άνθρωπο είναι η γλυκουρονιδίωση από τις 5'-διφωσφογλυκουρονοσυλτρανσφεράσες της ουριδίνης UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 και UGT2B7. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα των ανθρώπινων μεταφορέων πρόσληψης OAT3, OATP1B1 και OATP1B3, αλλά όχι των OAT1 και OCT2. Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP).

Η συγχορήγηση εμπαγλιφλοζίνης με προβενεσίδη, έναν αναστολέα των ενζύμων UGT και του OAT3, οδήγησε σε αύξηση κατά 26% των μέγιστων συγκεντρώσεων της εμπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα (C^max) και σε αύξηση κατά 53% της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC). Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν να είναι κλινικά σημαντικές.

Η επίδραση της επαγωγής UGT (π.χ. επαγωγή από ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη) στην εμπαγλιφλοζίνη δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς των ενζύμων UGT δεν συνιστάται λόγω του δυνητικού κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας. Εάν πρέπει να συγχορηγηθεί ένας επαγωγέας αυτών των ενζύμων UGT, είναι σκόπιμη η παρακολούθηση του γλυκαιμικού ελέγχου για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στο Mempoglyn.

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης με γεμφιβροζίλη, έναν αναστολέα των μεταφορέων OAT3 και ΟATP1B1/1B3 in vitro, έδειξε ότι η C^max της εμπαγλιφλοζίνης αυξήθηκε κατά 15% και η AUC αυξήθηκε κατά 59% μετά από τη συγχορήγηση. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν να είναι κλινικά σημαντικές.

Η αναστολή των μεταφορέων OATP1B1/1B3 μέσω της συγχορήγησης με ριφαμπικίνη οδήγησε σε αύξηση κατά 75% της C^max και σε αύξηση κατά 35% της AUC της εμπαγλιφλοζίνης. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν να είναι κλινικά σημαντικές.

Η έκθεση σε εμπαγλιφλοζίνη ήταν παρόμοια με και χωρίς τη συγχορήγηση με βεραπαμίλη, έναν αναστολέα της P-gp, υποδεικνύοντας ότι η αναστολή της P-gp δεν έχει καμία κλινικώς σημαντική επίδραση στην εμπαγλιφλοζίνη.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων υποδηλώνουν ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της εμπαγλιφλοζίνης δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση με μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη, πιογλιταζόνη, σιταγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη, βαρφαρίνη, βεραπαμίλη, ραμιπρίλη, σιμβαστατίνη, τορασεμίδη και υδροχλωροθειαζίδη.

Επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του λιθίου και τα επίπεδα του λιθίου στο αίμα μπορεί να μειωθούν. Η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθείται πιο συχνά μετά την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης και τις αλλαγές της δόσης. Παρακαλείστε να παραπέμπετε τον ασθενή στον γιατρό που συνταγογραφεί το λίθιο προκειμένου να παρακολουθείται η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό.

Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει, αδρανοποιεί ή επάγει τις ισομορφές CYP450. Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει τις UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ή την UGT2B7. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που εμπλέκουν τις κύριες ισομορφές CYP450 και UGT με την εμπαγλιφλοζίνη και τα ταυτόχρονα χορηγούμενα υποστρώματα αυτών των ενζύμων θεωρούνται επομένως μη πιθανές.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει την P-gp σε θεραπευτικές δόσεις. Με βάση μελέτες in vitro, η εμπαγλιφλοζίνη δεν θεωρείται πιθανό να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με δραστικές ουσίες που είναι υποστρώματα της P-gp.

Η συγχορήγηση διγοξίνης, ένα υπόστρωμα της P-gp, με εμπαγλιφλοζίνη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 6% της AUC και αύξηση κατά 14% της Cmax της διγοξίνης. Αυτές οι μεταβολές δεν θεωρήθηκαν να είναι κλινικά σημαντικές.

Η εμπαγλιφλοζίνη δεν αναστέλλει in vitro τους ανθρώπινους μεταφορείς πρόσληψης όπως OAT3, OATP1B1 και OATP1B3 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα και, ως εκ τούτου, οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με υποστρώματα αυτών των μεταφορέων πρόσληψης θεωρούνται μη πιθανές.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων που διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές υποδηλώνουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της μετφορμίνης, της γλιμεπιρίδης, της πιογλιταζόνης, της σιταγλιπτίνης, της λιναγλιπτίνης, της σιμβαστατίνης, της βαρφαρίνης, της ραμιπρίλης, της διγοξίνης, των διουρητικών και των από στόματος αντισυλληπτικών.

Μετφορμίνη

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται

Αλκοόλ

Η δηλητηρίαση από αλκοόλ συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, ιδίως σε περιπτώσεις νηστείας, υποσιτισμού ή έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας.

Μεταφορείς οργανικών κατιόντων (OCT)

Η μετφορμίνη είναι υπόστρωμα τόσο του μεταφορέα OCT1 όσο και του OCT2. Η συγχορήγηση μετφορμίνης με

• Αναστολείς του OCT1 (όπως η βεραπαμίλη) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Επαγωγείς του OCT1 (όπως η ριφαμπικίνη) μπορεί να αυξήσει τη γαστρεντερική απορρόφηση και την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης.

• Αναστολείς του OCT2 (όπως η σιμετιδίνη, η ντολουτεγκραβίρη, η ρανολαζίνη, η τριμεθοπρίμη, η βανδετανίμπη, η ισαβουκοναζόλη) μπορεί να μειώσει τη νεφρική αποβολή της μετφορμίνης και έτσι να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της μετφορμίνης στο πλάσμα.

• Αναστολείς τόσο του OCT1 όσο και του OCT2 (όπως η κριζοτινίμπη, η ολαπαρίμπη) μπορεί να μεταβάλλει την αποτελεσματικότητα και τη νεφρική αποβολή της μετφορμίνης.

Συνιστάται επομένως προσοχή, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, όταν αυτά τα φάρμακα συγχορηγούνται με μετφορμίνη, καθώς η συγκέντρωση της μετφορμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί. Εάν χρειάζεται, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης καθώς οι αναστολείς/επαγωγείς του OCT μπορεί να μεταβάλλουν την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ιωδιούχοι σκιαγραφικοί παράγοντες

Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται πριν από ή κατά τη χρονική στιγμή της απεικονιστικής διαδικασίας και να μην ξεκινά εκ νέου πριν παρέλθουν τουλάχιστον 48 ώρες κατόπιν αυτής, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία έχει επαναξιολογηθεί και έχει διαπιστωθεί ότι είναι σταθερή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Συνδυασμοί που απαιτούν προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να επηρεάσουν δυσμενώς τη νεφρική λειτουργία, το οποίο ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης, π.χ. τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης (COX) II, οι αναστολείς του ΜΕΑ, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και τα διουρητικά, ιδίως τα διουρητικά της

αγκύλης. Κατά την έναρξη ή τη χρήση τέτοιων προϊόντων σε συνδυασμό με μετφορμίνη, είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Τα γλυκοκορτικοειδή (χορηγούμενα μέσω της συστηματικής και της τοπικής οδού), οι βήτα-2 αγωνιστές και τα διουρητικά έχουν ενδογενή υπεργλυκαιμική δραστηριότητα. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται και να διενεργείται πιο συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα. Εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να προσαρμόζεται η δόση του αντιυπεργλυκαιμικού φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το άλλο φαρμακευτικό προϊόν και κατά τη διακοπή της.

Ινσουλίνη και εκκριταγωγά της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη και τα εκκριταγωγά της ινσουλίνης, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ως εκ τούτου, μπορεί να απαιτείται χαμηλότερη δόση ινσουλίνης ή ενός εκκριταγωγού της ινσουλίνης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος ή της εμπαγλιφλοζίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεικνύουν ότι η εμπαγλιφλοζίνη διαπερνά τον πλακούντα κατά την προχωρημένη κύηση σε πολύ περιορισμένο βαθμό αλλά δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ανεπιθύμητες επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Ένας περιορισμένος αριθμός δεδομένων υποδηλώνει ότι η χρήση μετφορμίνης σε έγκυες γυναίκες δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε ζώα με τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης και μετφορμίνης ή με μετφορμίνη ως μονοθεραπεία κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα μόνο στις υψηλότερες δόσεις μετφορμίνης (βλ. παράγραφο 5.3).

Όταν η ασθενής σχεδιάζει να μείνει έγκυος, και κατά τη διάρκεια της κύησης, συνιστάται η θεραπεία του διαβήτη να μην γίνεται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, αλλά να χρησιμοποιείται ινσουλίνη για τη διατήρηση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος όσο το δυνατόν πιο κοντά στις φυσιολογικές τιμές, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος δυσπλασιών του εμβρύου που σχετίζονται με μη φυσιολογικά επίπεδα της γλυκόζης αίματος.

Θηλασμός

Η μετφορμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη γυναικών που έλαβαν θεραπεία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης στο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της εμπαγλιφλοζίνης και της μετφορμίνης στο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ή την εμπαγλιφλοζίνη. Μελέτες σε ζώα με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Το Mempoglyn έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πρέπει να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να λαμβάνουν προφυλάξεις για την αποφυγή της υπογλυκαιμίας κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων, ιδίως όταν το Mempoglyn χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μια σουλφονυλουρία και/ή ινσουλίνη.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές ήταν η υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με ινσουλίνη και/ή σουλφονυλουρία και τα γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια όρεξης). Δεν εντοπίστηκαν πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές με την εμπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη σε σύγκριση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των μεμονωμένων συστατικών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής:

- Πολύ συχνές (≥1/10)

- Συχνές (≥1/100 έως <1/10)

- Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100)

- Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000)

• Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

• Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα (MedDRA) από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά

1 Βλ. υποπαραγράφους παρακάτω για επιπρόσθετες πληροφορίες

2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν με τη μονοθεραπεία εμπαγλιφλοζίνης

3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν με τη μονοθεραπεία μετφορμίνης

4 Τα γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και απώλεια της όρεξης εμφανίζονται πιο συχνά κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρούν αυτόματα στην πλειονότητα των περιπτώσεων.

α Βλ. παράγραφο 4.4

β Οι μέσες ποσοστιαίες αυξήσεις από την έναρξη για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ήταν ολική χοληστερόλη 5,0% και 5,2% έναντι 3,7%, χοληστερόλη HDL 4,6% και 2,7%

έναντι -0,5%, χοληστερόλη LDL 9,1% και 8,7% έναντι 7,8%, τριγλυκερίδια 5,4% και 10,8% έναντι 12,1%.

γ Οι μέσες μεταβολές από την έναρξη στον αιματοκρίτη ήταν 3,6% και 4,0% για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg, αντίστοιχα, συγκριτικά με το 0% για το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη EMPA-REG Outcome, οι τιμές αιματοκρίτη επανήλθαν στις τιμές έναρξης ύστερα από μια περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 30 ημερών μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

δ Τα συγκεντρωτικά δεδομένα από δοκιμές της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (όπου οι μισοί από τους ασθενείς είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2) έδειξαν υψηλότερη συχνότητα ελάττωσης του όγκου («πολύ συχνή»: 11,4% για την εμπαγλιφλοζίνη έναντι 9,7% για το εικονικό φάρμακο).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Υπογλυκαιμία

Η συχνότητα της υπογλυκαιμίας ήταν εξαρτώμενη από τη θεραπεία υποβάθρου στις αντίστοιχες μελέτες και ήταν παρόμοια για την εμπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη, ως πρόσθετη θεραπεία στη λιναγλιπτίνη και τη μετφορμίνη, για τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει πρoγενέστερη φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη ως μεμονωμένα συστατικά, και ως συμπλήρωμα της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής. Αυξημένη συχνότητα παρατηρήθηκε όταν η εμπαγλιφλοζίνη χορηγήθηκε ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και σε μια σουλφονυλουρία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 16,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 11,5% και εικονικό φάρμακο: 8,4%) ή ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και την ινσουλίνη (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg: 31,3%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg: 36,2% και εικονικό φάρμακο: 34,7%).

Μείζων υπογλυκαιμία (συμβάντα που απαιτούν υποστήριξη)

Η συνολική συχνότητα των ασθενών με μείζονα υπογλυκαιμικά συμβάντα ήταν χαμηλή (<1%) και παρόμοια για την εμπαγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη,

καθώς και για τον συνδυασμό εμπαγλιφλοζίνης με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη και μετφορμίνη ως μεμονωμένα συστατικά, και ως συμπλήρωμα της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής. Μείζονα υπογλυκαιμικά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 0,5%, 0% και 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και εικονικό φάρμακο ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη και την ινσουλίνη, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν είχε μείζον υπογλυκαιμικό συμβάν στον συνδυασμό με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία και ως πρόσθετη θεραπεία στη λιναγλιπτίνη και τη μετφορμίνη.

Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος

Η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος ήταν υψηλότερη σε ασθενείς υπό θεραπεία με μετφορμίνη που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (8,8%) σε σύγκριση με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (6,6%) ή εικονικό φάρμακο (7,8%). Όπως και για το εικονικό φάρμακο, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκε πιο συχνά για την εμπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος. Η ένταση των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος (π.χ. ήπια/μέτρια/σοβαρή) ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Συμβάντα λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος αναφέρθηκαν πιο συχνά για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε γυναίκες ασθενείς, αλλά όχι για την εμπαγλιφλοζίνη 25 mg. Οι συχνότητες των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ήταν χαμηλές για άνδρες ασθενείς και ισορροπημένες μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλη λοίμωξη των γεννητικών οργάνων

Κολπική μονιλίαση, αιδοιοκολπίτιδα, βαλανίτιδα και άλλες λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων αναφέρθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς υπό θεραπεία με μετφορμίνη που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (4,0%) και εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (3,9%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,3%) και αναφέρθηκαν πιο συχνά για την εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε γυναίκες ασθενείς. Η διαφορά στη συχνότητα ήταν λιγότερο έντονη σε άνδρες ασθενείς. Οι λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων ήταν ήπιες και μέτριες σε ένταση, καμία δεν ήταν σοβαρή σε ένταση.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά φίμωσης/επίκτητης φίμωσης ταυτόχρονα με λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν απαραίτητη η χειρουργική αφαίρεση της ακροποσθίας.

Αυξημένη ούρηση

Όπως αναμενόταν από τον μηχανισμό δράσης, αυξημένη ούρηση (όπως αξιολογήθηκε από την αναζήτηση των προκαθορισμένων όρων συμπεριλαμβανομένων της πολλακιουρίας, της πολυουρίας και της νυκτουρίας) παρατηρήθηκε σε υψηλότερες συχνότητες σε ασθενείς υπό θεραπεία με μετφορμίνη που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη 10 mg (3,0%) και εμπαγλιφλοζίνη 25 mg (2,9%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (1,4%) ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη. Η αυξημένη ούρηση ήταν κυρίως ήπιας ή μέτριας έντασης. Η συχνότητα της αναφερόμενης νυκτουρίας ήταν συγκρίσιμη μεταξύ του εικονικού φαρμάκου και της εμπαγλιφλοζίνης (<1%).

Ελάττωση του όγκου

Η συνολική συχνότητα ελάττωσης του όγκου (συμπεριλαμβανομένων των προκαθορισμένων όρων, μειωμένη αρτηριακή πίεση (περιπατητική), μειωμένη συστολική αρτηριακή πίεση, αφυδάτωση, υπόταση, υποογκαιμία, ορθοστατική υπόταση και συγκοπή) σε ασθενείς υπό θεραπεία με μετφορμίνη που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη ήταν χαμηλή: 0,6% για την εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, 0,3% για την εμπαγλιφλοζίνη 25 mg και 0,1% για το εικονικό φάρμακο. Η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στην απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα σχετίζεται με ωσμωτική διούρηση, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την κατάσταση ενυδάτωσης σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε ασθενείς ηλικίας

≥75 ετών, συμβάντα ελάττωσης του όγκου έχουν αναφερθεί σε έναν μόνο ασθενή που έλαβε θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη 25 mg ως πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη.

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος/Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης

Η συνολική συχνότητα των ασθενών με αυξημένη κρεατινίνη αίματος και μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης ήταν παρόμοια μεταξύ εμπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου ως

πρόσθετη θεραπεία στη μετφορμίνη (αυξημένη κρεατινίνη αίματος: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,5%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0,1%, εικονικό φάρμακο 0,4%, μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης: εμπαγλιφλοζίνη 10 mg 0,1%, εμπαγλιφλοζίνη 25 mg 0%, εικονικό φάρμακο 0,2%).

Οι αρχικές αυξήσεις της κρεατινίνης και οι αρχικές μειώσεις στους εκτιμώμενους ρυθμούς σπειραματικής διήθησης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη ως πρόσθετη θεραπεία στην αγωγή με μετφορμίνη ήταν σε γενικές γραμμές παροδικές κατά τη διάρκεια της συνεχούς θεραπείας ή αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Σταθερά, στη μελέτη EMPA-REG OUTCOME, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη παρουσίασαν μια αρχική πτώση στον eGFR (μέση τιμή: 3 ml/min/1,73 m²). Ακολούθως, ο eGFR διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας. Ο μέσος eGFR επανήλθε στην τιμή έναρξης μετά τη διακοπή της θεραπείας, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι οξείες αιμοδυναμικές μεταβολές ενδέχεται να διαδραματίζουν κάποιο ρόλο σε αυτές τις μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη δοκιμή DINAMO, έλαβαν θεραπεία 157 παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με διαβήτη τύπου 2, εκ των οποίων 52 ασθενείς έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη, 52 λιναγλιπτίνη και 53 εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο φάσης, η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου ήταν η υπογλυκαιμία (εμπαγλιφλοζίνη 10 mg και 25 mg, συγκεντρωτικά: 23,1%, εικονικό φάρμακο: 9,4%). Κανένα από αυτά τα συμβάντα δεν ήταν σοβαρό ή δεν απαιτούσε υποστήριξη.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας στα παιδιά ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας στους ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

Συμπτώματα

Εμπαγλιφλοζίνη

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, μονές δόσεις έως και 800 mg εμπαγλιφλοζίνης (που ισοδυναμούν με 32 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη ημερήσια δόση) σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλές ημερήσιες δόσεις έως και 100 mg εμπαγλιφλοζίνης (που ισοδυναμούν με 4 φορές την υψηλότερη συνιστώμενη ημερήσια δόση) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεν έδειξαν καμία τοξικότητα. Η εμπαγλιφλοζίνη αύξησε την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα οδηγώντας σε αύξηση του όγκου των ούρων. Η παρατηρούμενη αύξηση του όγκου των ούρων δεν ήταν δοσοεξαρτώμενη και δεν είναι κλινικά σημαντική. Δεν υπάρχει εμπειρία με δόσεις άνω των 800 mg στον άνθρωπο.

Μετφορμίνη

Δεν έχει παρατηρηθεί υπογλυκαιμία με δόσεις μετφορμίνης έως και 85 g, αν και έχει εμφανιστεί γαλακτική οξέωση υπό τέτοιες συνθήκες. Η υψηλή υπερδοσολογία μετφορμίνης ή οι συνακόλουθοι κίνδυνοι μπορεί να οδηγήσουν σε γαλακτική οξέωση. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί επείγουσα ιατρική κατάσταση και πρέπει να αντιμετωπίζεται στο νοσοκομείο (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Θεραπεία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενή. Η πιο αποτελεσματική μέθοδος για την απομάκρυνση του γαλακτικού και της μετφορμίνης είναι η αιμοκάθαρση. Η απομάκρυνση της εμπαγλιφλοζίνης μέσω αιμοκάθαρσης δεν έχει μελετηθεί.