FULVESTRANT/ACCORD INJ.SO.PFS 250MG/5ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - FULVESTRANT/ACCORD 250MG/5ML
Το Fulvestrant Accord ενδείκνυται:
-
ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς:
-
που δεν έχουν λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία ή
-
με υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από επικουρική αντιοιστρογονική θεραπεία ή σε επιδείνωση της νόσου κατά τη θεραπεία με αντιοιστρογόνο.
-
-
σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς (HR), αρνητικούς υποδοχείς τύπου 2 του ανθρώπινου αυξητικού παράγοντα (HER-2) σε γυναίκες που έχουν λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε προ- ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η θεραπεία συνδυασμού με παλμποσικλίμπη πρέπει να συνδυάζεται με αγωνιστή της ορμόνης απελευθέρωσης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH).
Δοσολογία
Ενήλικες γυναίκες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων)
Η συνιστώμενη δόση είναι 500 mg σε διαστήματα ενός μηνός, με μια πρόσθετη δόση των 500 mg χορηγούμενη δύο εβδομάδες μετά την αρχική δόση.
Όταν το Fulvestrant Accord χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη,
παρακαλείσθε να ανατρέξετε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της παλμποσικλίμπης.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με τον συνδυασμό Fulvestrant Accord και παλμποσικλίμπη και καθ’ όλη τη διάρκειά της, οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με αγωνιστές LHRH σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική.
Ειδικός πληθυσμός
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 ml/min). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
< 30 ml/min), και ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν προτείνονται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Εντούτοις, καθώς η έκθεση στη φουλβεστράντη μπορεί να αυξηθεί, το Fulvestrant Accord 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς αυτούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φουλβεστράντης σε παιδιά ηλικίας έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το Fulvestrant Accord 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χορηγείται ως δύο διαδοχικές ενέσεις των 5 ml με αργή ενδομυϊκή ένεση (1-2 λεπτά/ένεση), μία σε κάθε γλουτό (γλουτιαία περιοχή).
Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε περίπτωση που η φουλβεστράντη ενίεται σε οπίσθια γλουτιαία θέση λόγω της εγγύτητας του υποκείμενου ισχιακού νεύρου.
Για λεπτομερείς οδηγίες για την χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Το Fulvestrant Accord 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Το Fulvestrant Accord πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min).
Λόγω της ενδομυϊκής οδού χορήγησης, το Fulvestrant Accord πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με αιμορραγική διάθεση, θρομβοπενία ή που λαμβάνουν αντιθρομβωτική αγωγή.
Θρομβοεμβολικά επεισόδια παρατηρούνται συχνά σε γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού και έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με τη φουλβεστράντη (βλέπε παράγραφο 4.8). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Fulvestrant Accord συνταγογραφείται σε ασθενείς που διατρέχουν αυτόν τον κίνδυνο.
Συμβάματα που σχετίζονται με τη θέση ένεσης, συμπεριλαμβανομένων ισχιαλγίας, νευραλγίας, νευροπαθητικού πόνου και περιφερικής νευροπάθειας, έχουν αναφερθεί με την ένεση φουλβεστράντης. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε περίπτωση που το Fulvestrant Accord ενίεται σε οπίσθια γλουτιαία θέση λόγω της εγγύτητας του υποκείμενου ισχιακού νεύρου (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.8).
Δεν υπάρχουν δεδομένα μακροχρόνιας χορήγησης για την επίδραση της φουλβεστράντης στα οστά. Εξαιτίας του μηχανισμού δράσης της φουλβεστράντης υπάρχει ενδεχόμενος κίνδυνος οστεοπόρωσης.
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Fulvestrant Accord (είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη) δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με κρίσιμη σπλαγχνική νόσο.
Όταν το Fulvestrant Accord συνδυάζεται με παλμποσικλίμπη, παρακαλείσθε να ανατρέξετε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της παλμποσικλίμπη.
Παρεμβολή σε δοκιμασίες αντισώματος οιστραδιόλης
Λόγω της δομικής ομοιότητας του fulvestrant και της οιστραδιόλης, το fulvestrant μπορεί να επηρεάσει τις δοκιμασίες αντισώματος οιστραδιόλης και ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Fulvestrant Accord 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.1).
Έκδοχα Αιθανόλη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 10% w/v αιθανόλη (αλκοόλη), δηλαδή μέχρι 500 mg ανά δόση, ισοδύναμο σε 10 ml μπύρας, ή 4 ml κρασί ανά δόση. Επιβλαβές για εκείνους οι οποίοι πάσχουν από αλκοολισμό. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στις ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως οι ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία.
Βενζυλική αλκοόλη
Αυτό το φάρμακο περιέχει 500 mg βενζυλικής αλκοόλης σε κάθε προγεμισμένη σύριγγα των 5 ml που ισοδυναμεί με 100 mg / ml. Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. Μεγάλοι όγκοι πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και μόνο όταν είναι απαραίτητο, ειδικά σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, λόγω κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).
Βενζοϊκό βενζύλιο
Αυτό το φάρμακο περιέχει 750 mg βενζοϊκού βενζυλεστέρα ανά ένεση που ισοδυναμεί με 150 mg/ml.
Μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης με μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4) έδειξε ότι η φουλβεστράντη δεν αναστέλλει το CYP3A4. Κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με ριφαμπικίνη (επαγωγέας του CYP3A4) και κετοκοναζόλη (αναστολέας του CYP3A4) δεν έδειξαν κλινικά σημαντική μεταβολή στην κάθαρση της φουλβεστράντης. Προσαρμογή της δόσης δεν είναι συνεπώς απαραίτητη στους ασθενείς στους οποίους η φουλβεστράντη συνταγογραφείται παράλληλα με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι ασθενείς με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Fulvestrant Accord και για 2 χρόνια μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Το Fulvestrant Accord 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα αντενδείκνυται κατά την κύηση (βλέπε παράγραφο 4.3). Η φουλβεστράντη έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακούντα μετά από εφάπαξ ενδομυϊκή χορήγηση σε αρουραίους και κουνέλια. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης αυξημένης συχνότητας εμφάνισης εμβρυϊκών ανωμαλιών και θανάτων (βλ. παράγραφο 5.3).
Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Fulvestrant Accord 250 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα, η ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο και τον πιθανό κίνδυνο αποβολής.
Θηλασμός
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με Fulvestrant Accord. Η φουλβεστράντη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων σε γαλουχία. Δεν είναι γνωστό αν η φουλβεστράντη απεκκρίνεται στο γάλα γυναικών. Λαμβάνοντας υπόψη τη δυνατότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη που οφείλονται στη φουλβεστράντη, η χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Οι επιδράσεις της φουλβεστράντης στη γονιμότητα στους ανθρώπους δεν έχουν μελετηθεί.
ν
Η φουλβεστράντη δεν έχει καμία αντίδραση ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Εντούτοις, επειδή έχει αναφερθεί πολύ συχνά εξασθένιση με τη φουλβεστράντη, oι ασθενείς εκείνοι, που εμφανίζουν αυτήν την ανεπιθύμητη ενέργεια, πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Μονοθεραπεία
Αυτή η παράγραφος σας δίνει πληροφορίες βασισμένες σε όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες, τις μελέτες μετά την κυκλοφορία του προϊόντος ή αυθόρμητες
αναφορές. Στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων της μονοθεραπείας με φουλβεστράντη, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, εξασθένιση, ναυτία, και αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT, AST, ALP).
Στον Πίνακα 1, οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας για ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADR) υπολογίστηκαν με βάση την ομάδα θεραπείας της φουλβεστράντης 500 mg σε συγκεντρωτικές αναλύσεις ασφάλειας των μελετών CONFIRM (Μελέτη D6997C00002), FINDER 1 (Μελέτη D6997C00004), FINDER 2 (Μελέτη D6997C00006) και NEWEST
(Μελέτη D6997C00003) ή από τη FALCON (Μελέτη D699BC00001) μόνο που συνέκρινε τη φουλβεστράντη 500 mg με αναστροζόλη 1 mg. Όπου οι συχνότητες μεταξύ των συγκεντρωτικών αναλύσεων ασφάλειας και της FALCON διαφέρουν, αναγράφεται η μεγαλύτερη συχνότητα. Οι συχνότητες στον πίνακα 1 βασίστηκαν σε όλες τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, ανεξάρτητα από την αξιολόγηση του ερευνητή για την αιτιότητα. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με φουλβεστράντη 500 mg στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων (συμπεριλαμβανομένων των μελετών που αναφέρθηκαν παραπάνω και της FALCON) ήταν 6,5 μήνες.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω κατατάσσονται σύμφωνα με τη συχνότητα και την Κατάταξη του Οργανικού Συστήματος (SOC). Οι κατηγορίες των συχνοτήτων ορίζονται σύμφωνα με τον παρακάτω κανόνα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε ασθενείς υπό μονοθεραπεία με φουλβεστράντη
| Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Ουρολοιμώξεις |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίωνε |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Πολύ συχνές | Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςε |
| Όχι συχνές | Αναφυλακτικές αντιδράσεις | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Συχνές | Ανορεξίαα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Κεφαλαλγία |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Εξάψειςε |
| Συχνές | Φλεβική θρομβοεμβολήα | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Ναυτία |
| Συχνές | Έμετος, διάρροια | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Πολύ συχνές | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT, AST, ALP)α |
| Συχνές | Αυξημένη χολερυθρίνηα | |
| Όχι συχνές | Ηπατική ανεπάρκειαγ,στ, ηπατίτιδα στ, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση στ | |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Εξάνθημαε |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Αρθραλγία και μυοσκελετικός πόνοςδ |
| Συχνές | Οσφυαλγίαα | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Συχνές | Κολπική αιμορραγίαε |
| Όχι συχνές | Μονιλίαση του κόλπου στ, λευκόρροια στ | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Εξασθένισηα, αντιδράσεις της θέσης ένεσηςβ |
| Συχνές | Περιφερική νευροπάθειαα, ισχιαλγίαε | |
| Όχι συχνές | Αιμορραγία στη θέση ένεσης στ, αιμάτωμα της θέσης ένεσης στ, νευραλγίαγ,στ | |
α Περιλαμβάνονται ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου για τις οποίες ο ακριβής βαθμός συμμετοχής της φουλβεστράντης δεν μπορεί να καθοριστεί λόγω της υποκείμενης νόσου.
β Ο όρος αντίδραση της θέσης ένεσης δεν περιλαμβάνει τους όρους αιμορραγία της θέσης ένεσης, αιμάτωμα της θέσης ένεσης, ισχιαλγία, νευραλγία και περιφερική νευροπάθεια.
γ Το συμβάν δεν παρατηρήθηκε σε μείζονες κλινικές μελέτες (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Η συχνότητα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το άνω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη σημειακή εκτίμηση. Αυτό υπολογίζεται ως 3/560 (όπου 560 είναι ο αριθμός των ασθενών στις μείζονες κλινικές μελέτες), που ισοδυναμεί με κατηγορία συχνότητας "όχι συχνή".
δ Περιλαμβάνει: αρθραλγία και λιγότερο συχνά μυοσκελετικό πόνο, μυαλγία και πόνο στο άκρο.
ε Η κατηγορία συχνότητας διαφέρει μεταξύ του συνόλου δεδομένων συγκεντρωτικών αναλύσεων ασφάλειας και της FALCON
στ Ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου που δεν παρατηρήθηκε στη FALCON Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι περιγραφές που περιλαμβάνονται παρακάτω βασίζονται στο σύνολο αναλύσεων ασφάλειας 228 ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία (1) δόση φουλβεστράντης και 232 ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία (1) δόση αναστροζόλης, αντίστοιχα στη μελέτη FALCON Φάσης 3.
Αρθραλγία και μυοσκελετικός πόνος
Στη μελέτη FALCON, ο αριθμός των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητη ενέργεια αρθραλγίας και μυοσκελετικού πόνου ήταν 65 (31,2%) και 48 (24,1%) για τα σκέλη φουλβεστράντης και αναστροζόλης αντίστοιχα. Από τις 65 ασθενείς στο σκέλος Fulvestrant Accord το 40% (26/65) των ασθενών ανέφερε αρθραλγία και μυοσκελετικό πόνο μέσα στον πρώτο μήνα θεραπείας και το 66,2% (43/65) των ασθενών μέσα στους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας. Καμία ασθενής δεν ανέφερε συμβάματα που ήταν βαθμού CTCAE (Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων) ≥ 3 ή που απαιτούσαν μείωση της δόσης, διακοπή της δόσης ή διακοπή της θεραπείας εξαιτίας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Θεραπεία συνδυασμού με παλμποσικλίμπη
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της φουλβεστράντης όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη παλμποσικλίμπη βασίζεται σε δεδομένα από 517 ασθενείς με HR-θετικό, HER2-αρνητικό προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού στην τυχαιοποιημένη μελέτη PALOMA3 (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) οποιουδήποτε βαθμού που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν φουλβεστράντη σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη ήταν ουδετεροπενία, λευκοπενία, λοιμώξεις, κόπωση, ναυτία, αναιμία, στοματίτιδα, διάρροια, θρομβοπενία και έμετος. Οι πιο συχνές (≥2%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥3 ήταν ουδετεροπενία, λευκοπενία, λοιμώξεις, αναιμία, αυξημένη AST, θρομβοπενία και κόπωση.
Στον Πίνακα 2 αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την PALOMA3.
Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε φουλβεστράντη ήταν 11,2 μήνες στο σκέλος φουλβεστράντη + παλμποσικλίμπη και 4,8 μήνες στο σκέλος φουλβεστράντη + εικονικό φάρμακο. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης σε παλμποσικλίμπη στο σκέλος φουλβεστράντη + παλμποσικλίμπη ήταν 10,8 μήνες.
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται στη Μελέτη PALOMA3 (N=517)
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος Συχνότητα Προτιμώμενος Όροςα | Φουλβεστράντη Accord +Παλμποσικλίμπη (N=345) | Φουλβεστράντη Accord + εικονικό φάρμακο (N=172) | ||
| Όλοι οι Βαθμοί | Βαθμός ≥ 3 | Όλοι οι | Βαθμός ≥ 3 | |
| n (%) | n (%) | Βαθμοί n (%) | n (%) | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| Λοιμώξειςβ | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| Ουδετεροπενίαγ | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Λευκοπενίαδ | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Αναιμίαε | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Θρομβοπενίαστ | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Όχι συχνές | ||||
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| Μειωμένη όρεξη | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||||
| Συχνές | ||||
| Δυσγευσία | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Οφθαλμικές διαταραχές | ||||
| Συχνές | ||||
| Δακρύρροια αυξημένη | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Όραση θαμπή | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Ξηροφθαλμία | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | ||||
| Συχνές | ||||
| Επίσταξη | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| Ναυτία | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Στοματίτιδαζ | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Διάρροια | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Έμετος | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| Αλωπεκία | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Εξάνθημαη | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Συχνές | ||||
| Ξηροδερμία | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| Κόπωση | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Πυρεξία | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Συχνές | ||||
| Εξασθένιση | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ||||
| Πολύ συχνές | ||||
| AST αυξημένη | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Συχνές | ||||
| ALT αυξημένη | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT= αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST= ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, Ν/n = αριθμός ασθενών, NA = Δεν εφαρμόζεται.
α Οι Προτιμώμενοι Όροι (PTs, Preferred Terms) αναγράφονται σύμφωνα με το MedDRA 17.1.
β Οι λοιμώξεις περιλαμβάνουν όλους τους PTs που αποτελούν μέρος της Κατηγορίας Οργανικού Συστήματος Λοιμώξεις και παρασιτώσεις.
γ Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PTs: Ουδετεροπενία, Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος.
δ Η λευκοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PTs: Λευκοπενία, Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος.
ε Η αναιμία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PTs: Αναιμία, Αιμοσφαιρίνη μειωμένη, Αιματοκρίτης μειωμένος.
στ Η θρομβοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους PTs: Θρομβοπενία, Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος.
ζ Η στοματίτιδα περιλαμβάνει τους ακόλουθους PTs: Αφθώδης στοματίτιδα, Χειλίτιδα, Γλωσσίτιδα, Γλωσσοδυνία, Εξέλκωση του στόματος, Φλεγμονή βλεννογόνου, Άλγος του στόματος, Στοματοφαρυγγική δυσφορία, Στοματοφαρυγγικό άλγος, Στοματίτιδα.
η Το εξάνθημα περιλαμβάνει τους ακόλουθους PTs: Εξάνθημα, Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, Εξάνθημα κνησμώδες, Εξάνθημα ερυθηματώδες, Εξάνθημα βλατιδώδες, Δερματίτιδα, Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, Τοξικό εξάνθημα δέρματος
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ουδετεροπενία
Σε ασθενείς που έλαβαν φουλβεστράντη σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη στη μελέτη PALOMA3, αναφέρθηκε ουδετεροπενία οποιουδήποτε βαθμού σε 290 (84,1%) ασθενείς, με ουδετεροπενία Βαθμού 3 να έχει αναφερθεί σε 200 (58,0%) ασθενείς και ουδετεροπενία Βαθμού 4 να έχει αναφερθεί σε 40 (11,6%). Στο σκέλος φουλβεστράντη + εικονικό φάρμακο (n=172), αναφέρθηκε ουδετεροπενία οποιουδήποτε βαθμού σε 6 (3,5%) ασθενείς. Δεν υπήρξαν αναφορές ουδετεροπενίας Βαθμού 3 και 4 στο σκέλος φουλβεστράντη + εικονικό φάρμακο.
Σε ασθενείς που έλαβαν φουλβεστράντη σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη, ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο ουδετεροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 15 ημέρες (εύρος: 13-512 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια της ουδετεροπενίας Βαθμού ≥3 ήταν 16
ημέρες. Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε 3 (0,9%) ασθενείς που έλαβαν φουλβεστράντη σε συνδυασμό με παλμποσικλίμπη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: 213 2040380/337, Φαξ: 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές υπερδοσολογίας με Fulvestrant Accord σε ανθρώπους. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η συμπτωματική υποστηρικτική θεραπεία. Μελέτες σε πειραματόζωα υποδηλώνουν ότι με υψηλότερες δόσεις φουλβεστράντης δεν γίνονται αντιληπτές άλλες επιδράσεις εκτός από εκείνες που σχετίζονται άμεσα ή έμμεσα με την αντιοιστρογονική δράση (βλέπε παράγραφο 5.3).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - FULVESTRANT/ACCORD 250MG/5ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, Αντιοιστρογόνα, κωδικός ATC: L02BA03
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
H φουλβεστράντη είναι ένας συναγωνιστικός ανταγωνιστής των οιστρογονικών υποδοχέων με συγγένεια συγκρίσιμη με την οιστραδιόλη. H φουλβεστράντη αναστέλλει τις τροφικές δράσεις των οιστρογόνων, χωρίς καμία μερικώς αγωνιστική (οιστρογονική) δράση. Ο μηχανισμός δράσης συσχετίζεται με την «υποέκφραση» των επιπέδων της πρωτεΐνης των οιστρογονικών υποδοχέων. Κλινικές μελέτες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού έδειξαν ότι η φουλβεστράντη ελαττώνει σημαντικά την έκφραση της πρωτεΐνης του οιστρογονικού υποδοχέα σε όγκους με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε επίσης σημαντική μείωση της έκφρασης των υποδοχέων της προγεστερόνης, γεγονός που είναι σε συμφωνία με την έλλειψη εγγενούς οιστρογονικής αγωνιστικής δράσης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα 500 mg φουλβεστράντης ελαττώνουν την έκφραση του οιστρογονικού υποδοχέα και του δείκτη πολλαπλασιασμού Ki67, σε μεγαλύτερο βαθμό από τα 250 mg φουλβεστράντης σε νεοεπικουρική χορήγηση σε μετεμμηνοπαυσιακούς καρκίνους του μαστού.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στον προχωρημένο καρκίνο του μαστού
Μονοθεραπεία
Μια κλινική δοκιμή Φάσης III ολοκληρώθηκε σε 736 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, οι οποίες εμφάνισαν υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από επικουρική ορμονοθεραπεία ή παρουσίασαν επιδείνωση μετά από την ορμονική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Στη μελέτη πήραν μέρος 423 ασθενείς οι οποίες υποτροπίασαν ή επιδεινώθηκαν κατά τη διάρκεια αντι-οιστρογονικής θεραπείας (υποομάδα ΑΕ) και 313 ασθενείς οι οποίες υποτροπίασαν ή επιδεινώθηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα αρωματάσης (υποομάδα ΑΙ). Η δοκιμή αυτή συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φουλβεστράντης 500 mg (n=362) με τη φουλβεστράντη 250 mg (n=374). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό
αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) και τη συνολική επιβίωση (OS). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη μελέτη CONFIRM συνοψίζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Σύνοψη των αποτελεσμάτων του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας (PFS) και των κύριων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας στη μελέτη CONFIRM
| Μεταβλητή | Τύπος | Φουλβεστρά | Φουλβεστρά | Σύγκριση μεταξύ των ομάδων | |
| υπολογισμού; | ντη 500 mg | ντη 250 mg | (Φουλβεστράντη 500 mg/ | ||
| Σύγκριση | (N=362) | (N=374) | Φουλβεστράντη 250 mg) | ||
| θεραπείας | Αναλογία 95% CI τιμή p | ||||
| κινδύνου | |||||
| PFS | Διάμεση Κ-Μ | ||||
| σε μήνες; | |||||
| αναλογία | |||||
| κινδύνου | |||||
| Όλοι οι ασθενείς | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68, 0,94 | 0,006 |
| -Υποομάδα ΑΕ (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62, 0,94 | 0,013 |
| -Υποομάδα ΑI (n=313)α | 5,4 | 4.1 | 0,85 | 0,67, 1,08 | 0,195 |
| Όλοι οι ασθενείς | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69, 0,96 | 0,016γ |
| -Υποομάδα ΑΕ (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63, 0,99 | 0,038 γ |
| -Υποομάδα ΑI (n=313)α | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67, 1,11 | 0,241 γ |
Μεταβλητή Τύπος εκτίμησης, σύγκριση
Φουλβεστρά ντη 500 mg (N=362)
Φουλβεστρά ντη 250 mg (N=374)
Σύγκριση μεταξύ των ομάδων (Φουλβεστράντη 500 mg/ Φουλβεστράντη
250 mg)
θεραπείας
ΟRRδ % ασθενών με OR, απόλυτη διαφορά %
Όλοι οι ασθενείς
-Υποομάδα ΑΕ (n=296)
-Υποομάδα ΑI (n=205)α
CBRε % ασθενών με CB, απόλυτη διαφορά %
13,8
18,1
7,3
14,6
19,1
8,3
Απόλυτη διαφορά %
-0,8
-1,0
-1,0
95% CI
-5,8, 6,3
-8,2, 9,3
-5,5, 9,8
| Όλοι οι ασθενείς | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1, 13,3 |
| -Υποομάδα ΑΕ (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2, 16,6 |
| -Υποομάδα ΑI (n=313)α | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1, 15,2 |
α Η φουλβεστράντη ενδείκνυται σε ασθενείς των οποίων η ασθένεια είχε υποτροπιάσει ή επιδεινωθεί με αντι-οιστρογονική θεραπεία. Τα αποτελέσματα της υποομάδας ΑΙ δεν οδηγούν σε συμπέρασμα.
β Η συνολική επιβίωση παρουσιάζεται για τις τελικές αναλύσεις επιβίωσης στο 75% ωρίμανσης των δεδομένων.
γ Ονομαστική τιμή p χωρίς προσαρμογές έγινε για πολλαπλότητα μεταξύ των αρχικών συνολικών αναλύσεων επιβίωσης στο 50% ωρίμανσης των δεδομένων και οι επικαιροποιημένες αναλύσεις επιβίωσης στο 75% ωρίμανσης των δεδομένων.
δ To ORR προσδιορίστηκε στους ασθενείς οι οποίοι ήταν αξιολογήσιμοι για ανταπόκριση κατά την έναρξη (δηλ. αυτοί με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη: 240 ασθενείς στην ομάδα της φουλβεστράντης 500 mg και 261 ασθενείς στην ομάδα της φουλβεστράντης 250 mg).
ε Ασθενείς με βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση πλήρους ανταπόκρισης, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο ≥ 24 εβδομάδων.
PFS: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OR: Aντικειμενική ανταπόκριση, CBR: Ποσοστό κλινικού οφέλους, CB: Κλινικό όφελος, OS: Συνολική επιβίωση, K-M: Kaplan-Meier, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, ΑΙ: Αναστολέας αρωματάσης, ΑΕ: Αντι-οιστρογόνο.
Μία Φάσης 3, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, διπλά-εικονική, πολυκεντρική μελέτη του Fulvestrant Accord 500 mg έναντι αναστροζόλης 1 mg διεξήχθη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς (ER) και/ή θετικούς υποδοχείς προγεστερόνης(PgR) με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που δεν είχαν λάβει προηγουμένως οποιαδήποτε ορμονική θεραπεία. Συνολικά 462 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 διαδοχικά για να λάβουν είτε φουλβεστράντη 500 mg είτε αναστροζόλη 1 mg.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση της νόσου (τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική), την προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο και τη μετρήσιμη ή όχι νόσο.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή με αξιολόγηση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) 1.1. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR).
Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν διάμεση ηλικία 63 χρονών (εύρος 36- 90). Η πλειονότητα των ασθενών (87,0%) είχε μεταστατική νόσο κατά την έναρξη. Πενήντα πέντε τοις εκατό (55,0%) των ασθενών είχαν σπλαχνικές μεταστάσεις κατά την έναρξη.
Συνολικά το 17,1% των ασθενών έλαβε προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας για προχωρημένη νόσο, το 84,2% των ασθενών είχε μετρήσιμη νόσο.
Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην πλειονότητα των προκαθορισμένων υποομάδων ασθενών. Για την υποομάδα ασθενών με νόσο που περιορίστηκε σε μη σπλαγχνικές μεταστάσεις (n=208), το πηλίκο κινδύνου (HR) ήταν 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) για το σκέλος Fulvestrant Accord σε σύγκριση με το σκέλος αναστροζόλης. Για την υποομάδα των ασθενών με σπλαχνικές μεταστάσεις (n=254), το πηλίκο κινδύνου (HR) ήταν 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331) για το σκέλος Fulvestrant Accord σε σύγκριση με το σκέλος αναστροζόλης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της μελέτης FALCON παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και στην Εικόνα 1.
Πίνακας 4 Περίληψη των αποτελεσμάτων του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (PFS) και των κύριων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων (Αξιολόγηση Ερευνητή, Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία) – μελέτη FALCON
| Φουλβεστράντη 500 mgNN=230) | Αναστροζόλη1 mg (N=232) | |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη | ||
| Αριθμός Συμβαμάτων PFS (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| Πηλίκο κινδύνου PFS (95% | HR 0,797 (0,637 – 0,999) | |
| p = 0.0486 | ||
| CI) και p-τιμή | ||
| Διάμεση PFS [μήνες (95% CI)] | 16,6 (13,8, 21.0) | 13,8 (12,0, 16,6) |
| Αριθμός Συμβαμάτων OS* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| Πηλίκο κινδύνου OS (95% CI) και τιμή p | HR 0,875 (0,629 – 1,217) | |
| p = 0,4277 | ||
| Ποσοστό Αντικειμενικής ανταπόκρισης** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| Λόγος Πιθανοτήτων ORR (95% CI) και τιμή p | OR 1,074 (0,716 – 1,614) | |
| p = 0,7290 | ||
| Διάμεση Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR) (μήνες) | 20,0 | 13,2 |
| Ποσοστό κλινικού οφέλους(CBR) | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| Λόγος Πιθανοτήτων CBR (95% CI) και τιμή p | OR 1,253 (0,815 – 1,932) | |
| p = 0,3045 | ||
*(31% ολοκλήρωση)-μη τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS)
**για ασθενείς με μετρήσιμη νόσο
Εικόνα 1 Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη (Αξιολόγηση Ερευνητή, Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία) – μελέτη FALCON
Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)
Θεραπεία ——— Φουλβεστράντη 500 mg (N=230) -------- Αναστροζόλη 1 mg (N=232)
Αριθμός των ασθενών σε κίνδυνο:
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 | 2 | 0 |
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 | 0 | 0 |
Δύο κλινικές δοκιμές Φάσης III ολοκληρώθηκαν σε σύνολο 851 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, οι οποίες επανεμφάνισαν τη νόσο κατά τη διάρκεια ή μετά από επικουρική ορμονοθεραπεία ή παρουσίασαν επιδείνωση μετά από την ορμονική θεραπεία για προχωρημένη νόσο. Το 77% του πληθυσμού της μελέτης είχε καρκίνο του μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Οι μελέτες αυτές συνέκριναν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μηνιαίας χορήγησης φουλβεστράντης 250 mg έναντι της ημερήσιας χορήγησης του 1 mg αναστροζόλης, (αναστολέας της αρωματάσης).
Συνολικά, η φουλβεστράντη σε μηνιαία δοσολογία 250 mg ήταν τουλάχιστον τόσο αποτελεσματικό όσο η αναστροζόλη όσον αφορά την επιβίωση-χωρίς εξέλιξη, την αντικειμενική ανταπόκριση και το χρόνο μέχρι τον θάνατο. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές για οποιοδήποτε από τα καταληκτικά αυτά σημεία ανάμεσα στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Η συνδυασμένη ανάλυση των δύο μελετών έδειξε ότι 83% των ασθενών που έλαβε φουλβεστράντη παρουσίασε επιδείνωση, σε σύγκριση με το 85% των ασθενών που έλαβε αναστροζόλη. Η συνδυασμένη ανάλυση των δύο μελετών έδειξε ότι το πηλίκο κινδύνου της φουλβεστράντης 250 mg ως προς την αναστροζόλη για την επιβίωση-χωρίς εξέλιξη ήταν 0,95 (95% CΙ 0,82 έως 1,10). Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης για τη φουλβεστράντη 250 mg ήταν 19,2% σε σύγκριση με 16,5% για την αναστροζόλη. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το θάνατο ήταν 27,4 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φουλβεστράντη και 27,6 μήνες για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστροζόλη. Το πηλίκο κινδύνου για τη φουλβεστράντη 250 mg ως προς την αναστροζόλη για τον χρόνο μέχρι το θάνατο ήταν 1,01 (95% CΙ 0,86 έως 1,19).
Θεραπεία συνδυασμού με παλμποσικλίμπη
Μία Φάσης 3, διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη του Fulvestrant Accord 500 mg και παλμποσικλίμπη 125 mg έναντι του Fulvestrant Accord 500 mg και εικονικού φαρμάκου πραγματοποιήθηκε σε γυναίκες με HR-θετικό, HER-2 αρνητικό τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού που δεν επιδέχεται εκτομή ή ακτινοθεραπεία με θεραπευτική πρόθεση ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ανεξαρτήτως της εμμηνοπαυσιακής τους κατάστασης, των οποίων η νόσος εξελίχθηκε μετά από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σε (νεο)επικουρικό ή μεταστατικό πλαίσιο.
Συνολικά, 521 προ/περι- και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες των οποίων η νόσος είχε εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή εντός 12 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή κατά τη διάρκεια ή εντός 1 μηνός από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, τυχαιοποιήθηκαν 2: 1 σε Fulvestrant Accord και παλμποσικλίμπη ή Fulvestrant Accord και εικονικό φάρμακο και στρωματοποιήθηκαν με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση κατά την εισαγωγή στη μελέτη (προ/περι- έναντι μετεμμηνοπαυσιακών) και την παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων. Οι προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έλαβαν τον αγωνιστή LHRH γοσερελίνη. Οι ασθενείς με προχωρημένη/μεταστατική, συμπτωματική, επεκταμένη σπλαγχνική νόσο, οι οποίες βρίσκονταν σε κίνδυνο απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών βραχυπρόθεσμα (συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μαζικές μη ελεγχόμενες συλλογές [υπεζωκοτική, περικαρδιακή, περιτοναϊκή], με πνευμονική λεμφαγγειίτιδα και με πάνω από 50% εμπλοκής του ήπατος), δεν ήταν κατάλληλες για ένταξη στη μελέτη.
Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν την καθορισμένη θεραπεία μέχρι την αντικειμενική εξέλιξη της νόσου, τη συμπτωματική επιδείνωση, τη μη αποδεκτή τοξικότητα, τον θάνατο ή την απόσυρση της συγκατάθεσης, οποιοδήποτε από αυτά συνέβη πρώτο. Η μετάταξη μεταξύ θεραπευτικών σκελών δεν επιτρεπόταν.
Οι ασθενείς είχαν καλή αντιστοίχιση αρχικών δημογραφικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών μεταξύ του σκέλους του Fulvestrant Accord και παλμποσικλίμπη και του σκέλους Fulvestrant Accord και εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή ήταν τα 57 χρόνια (εύρος 29, 88). Σε κάθε σκέλος θεραπείας οι
ασθενείς στην πλειοψηφία τους ήταν Λευκές, είχαν τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονοθεραπεία, και ήταν μετεμμηνοπαυσιακές. Περίπου το 20% των ασθενών ήταν προ/περιεμμηνοπαυσιακές. Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία και οι περισσότερες ασθενείς σε κάθε σκέλος θεραπείας είχαν λάβει προηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας για την πρωτοπαθή τους διάγνωση. Περισσότερες από τις μισές (62%) είχαν κατάσταση απόδοσης (PS) κατά ECOG 0,60%, είχαν σπλαγχνικές μεταστάσεις, και 60% είχαν λάβει προηγουμένως περισσότερα από 1 ορμονικά σχήματα θεραπείας για την πρωτοπαθή τους διάγνωση.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή με αξιολόγηση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους) 1.1. Υποστηρικτικές αναλύσεις της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη βασίστηκαν σε Ανεξάρτητη Κεντρική Ακτινολογική Αξιολόγηση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την Aντικειμενική ανταπόκριση (OR), το Ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR), τη συνολική επιβίωση (OS), την ασφάλεια και το σύνθετο καταληκτικό σημείο του χρόνου μέχρι την επιδείνωση του πόνου (TTD).
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της παράτασης της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή κατά την ενδιάμεση ανάλυση που διεξήχθη στο 82% των προγραμματισμένων συμβάντων επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS). Τα αποτελέσματα ξεπέρασαν το προκαθορισμένο όριο αποτελεσματικότητας κατά Haybittle- Peto (α=0,00135), καταδεικνύοντας μία στατιστικά σημαντική παράταση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και ένα κλινικά σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Πιο ώριμα επικαιροποιημένα δεδομένα αποτελεσματικότητας αναφέρονται στον Πίνακα 5.
Μετά από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 45 μηνών, η τελική ανάλυση OS πραγματοποιήθηκε με βάση 310 συμβάντα (60% των τυχαιοποιημένων ασθενών). Παρατηρήθηκε μια διαφορά 6,9 μηνών στη διάμεση OS στο σκέλος της παλμποσικλίμπης μαζί με φουλβεστράντη συγκριτικά με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου μαζί με φουλβεστράντη. Αυτό το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στο προκαθορισμένο επίπεδο σημαντικότητας 0,0235 (μονόπλευρο). Στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου μαζί με φουλβεστράντη, 15,5% των τυχαιοποιημένων ασθενών έλαβε παλμποσικλίμπη και άλλους αναστολείς CDK, ως επακόλουθες θεραπείες μετά από την εξέλιξη της νόσου.
Τα αποτελέσματα από την PFS όπως εκτιμήθηκε από τον ερευνητή και τα τελικά δεδομένα OS από τη μελέτη PALOMA3 παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Τα αντίστοιχα σχεδιαγράμματα Kaplan-Meier παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3, αντίστοιχα.
Πίνακας 5 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας – μελέτη PALOMA3 (Αξιολόγηση ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
| Επικαιροποιημένη Ανάλυση (Αποκοπή 23 Οκτωβρίου 2015) | ||
| Φουλβεστράντη και παλμποσικλίμπη(N=347) | Φουλβεστράντη και εικονικό φάρμακο(N=174) | |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη | ||
| Διάμεση διάρκεια [μήνες (95% CI)] | 11,2 (9,5, 12,9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
| Πηλίκο κινδύνου (95% CI) | 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 | |
| και τιμή p | ||
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| OR (μετρήσιμη νόσος) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| DOR (μετρήσιμη νόσος) [μήνες (95% CI)] | 9,2 (7,2, 10,4) | 7,4 (3,9, NE) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
| Τελική συνολική επιβίωση (OS)(Αποκοπή 13 Απριλίου 2018) | ||
| Αριθμόςσυμβάντων (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Διάμεση [μήνες(95% CI)] | 34,9 (28,8, 40,0) | 28,0 (23,6, 34,6) |
| Λόγος κινδύνου (95% CI) και τιμή p† | 0,814 (0,644, 1,029)p=0,0429†* | |
CBR=ποσοστό κλινικού οφέλους, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, N=αριθμός ασθενών, OR=αντικειμενική ανταπόκριση
Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία βασίζονται σε επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις σύμφωνα με το RECIST 1.1.
* Μη στατιστικά σημαντική.
† Μονόπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank, στρωματοποιημένη βάσει της παρουσίας σπλαγχνικών μεταστάσεων και της ευαισθησίας σε προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σύμφωνα με την τυχαιοποίηση.
100
παλμποσικλίμπη+φουλβεστράντη Αριθμός ασθενών σε κίνδυνοΧρόνος (Μήνες)
Εικόνα 2 Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (αξιολόγηση ερευνητή, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) – μελέτη PALOMA3 (Αποκοπή 23 Οκτωβρίου 2015)
| PAL+FUL 347 | 276 | 245 | 215 | 189 | 168 | 137 | 69 | 38 12 | 2 | 1 |
| PCB+FUL 174 | 112 | 83 | 62 | 51 | 43 | 29 | 15 | 11 4 | 1 |
FUL=φουλβεστράντη; PAL=παλμποσικλίμπη; PCB=εικονικό φάρμακο.
Παρατηρήθηκε μείωση στον κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου ή θάνατο στο σκέλος Fulvestrant Accord και παλμποσικλίμπη σε όλες τις μεμονωμένες υποομάδες ασθενών, όπως ορίστηκαν από τους παράγοντες στρωματοποίησης και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη. Αυτό ήταν εμφανές για τις προ/περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (HR 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) και τις
μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (HR 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]) και για ασθενείς με
σπλαγχνικές προσβολές μεταστατικής νόσου (HR 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) και μη-
σπλαγχνικές προσβολές μεταστατικής νόσου (HR 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Όφελος παρατηρήθηκε επίσης ανεξάρτητα από τις γραμμές της προηγούμενης θεραπείας στο μεταστατικό πλαίσιο, είτε 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32,
0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]), ή ≥ 3 γραμμές (HR 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).
Εικόνα 3. Σχεδιάγραμμα Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία) – Μελέτη PALOMA3 (Αποκοπή 13 Απριλίου 2018)
100
90
Πιθανότητες συνολικής επιβίωσης (%)80
70
60
50
40
30
20
10
0
παλμποσικλίμπη+φουλβεστράντη εικονικό φάρμακο+φουλβεστράντη
| Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο | Χρόνος (Μήνας) | ||||
| PAL+FUL 347 321 286 | 247 | 209 165 | 148 | 126 | 17 |
| PCB+FUL 174 155 135 | 115 | 86 68 | 57 | 43 | 7 |
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
FUL=φουλβεστράντη, PAL=παλμποσικλίμπη, PCB=εικονικό φάρμακο.
Πρόσθετες μετρήσεις αποτελεσματικότητας (OR και TTR) που αξιολογήθηκαν στις υποομάδες ασθενών με ή χωρίς σπλαγχνική νόσο παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε σπλαγχνική και μη-σπλαγχνική νόσο από τη μελέτη PALOMA3 (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
| Σπλαχνική Νόσος | Μη-Σπλαγχνική Νόσος | |||
| Φουλβεστράντη καιπαλμποσικλίμπη (N=206) | Φουλβεστράντη και εικονικόφάρμακο (N=105) | Φουλβεστράντη καιπαλμποσικλίμπη (N=141) | Φουλβεστράντη και εικονικόφάρμακο (N=69) | |
| OR [% (95% CI)] | 35,0(28,5, 41,9) | 13,3(7,5, 21,4) | 13,5(8,3, 20,2) | 14,5(7,2, 25,0) |
| TTR*, Διάμεσος | 3,8 | 5.4 | 3,7 | 3,6 |
| [μήνες (εύρος)] | (3,5, 16,7) | (3,5, 16,7) | (1,9, 13,7) | (3,4, 3,7) |
*Αποτελέσματα ανταπόκρισης που βασίστηκαν σε επιβεβαιωμένες και μη επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις.
N=αριθμός ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, OR= αντικειμενική ανταπόκριση, TTR=χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση του όγκου.
Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν από τις ασθενείς αξιολογήθηκαν με βάση το ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής (QLQ)-C30 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και τη Θεραπεία του Καρκίνου (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) και την ενότητά του για τον καρκίνο του μαστού (EORTC QLQ-BR23). Συνολικά 335 ασθενείς στο σκέλος του Fulvestrant Accord και παλμποσικλίμπη και 166 ασθενείς στο σκέλος Fulvestrant Accord και εικονικό φάρμακο συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο κατά την έναρξη και σε μία τουλάχιστον επίσκεψη μετά την έναρξη.
Ο χρόνος μέχρι την επιδείνωση είχε προκαθοριστεί ως ο χρόνος μεταξύ της έναρξης και της
πρώτης εμφάνισης αύξησης ≥ 10 βαθμών, από την έναρξη στις βαθμολογίες, των συμπτωμάτων του πόνου. Η προσθήκη της παλμποσικλίμπη στο Fulvestrant Accord οδήγησε σε όφελος όσον αφορά στα συμπτώματα, καθυστερώντας σημαντικά το χρόνο μέχρι την επιδείνωση των συμπτωμάτων του πόνου σε σύγκριση με το Fulvestrant Accord και εικονικό φάρμακο (διάμεση τιμή 8,0 μήνες έναντι 2,8 μηνών, HR 0,64 [95% CI 0,49, 0,85], p<0,001).
Επιδράσεις στο ενδομήτριο μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών
Τα προκλινικά στοιχεία δεν υποδηλώνουν διεγερτική δράση της φουλβεστράντης στο ενδομήτριο των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών (βλέπε παράγραφο 5.3). Μία μελέτη 2 εβδομάδων σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, που έλαβαν 20 μικρογραμμάρια αιθυνυλοιστραδιόλης ημερησίως έδειξε ότι η προηγούμενη θεραπεία με φουλβεστράντη 250 mg οδήγησε σε σημαντικά μειωμένη διέγερση του μετεμμηνοπαυσιακού ενδομητρίου, συγκριτικά με προηγούμενη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, όπως εκτιμήθηκε από την υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του ενδομητρίου.
Νεοεπικουρική θεραπεία έως και για 16 εβδομάδες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού υπό χορήγηση είτε φουλβεστράντη 500 mg είτε φουλβεστράντη 250 mg δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικώς σημαντικές μεταβολές στο πάχος του ενδομητρίου, υποδεικνύοντας έλλειψη επίδρασης αγωνιστή. Δεν υπάρχουν αποδείξεις για ανεπιθύμητες ενέργειες στο ενδομήτριο σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που μελετήθηκαν. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την μορφολογία του ενδομητρίου.
Σε δύο βραχυπρόθεσμες μελέτες (1 και 12 εβδομάδες) σε προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο πάχος του ενδομητρίου (με υπερηχογραφική μέτρηση) μεταξύ των ομάδων της φουλβεστράντης και του εικονικού φαρμάκου.
Επιδράσεις στα οστά
Δεν υπάρχουν δεδομένα μακροχρόνιας χορήγησης για την επίδραση της φουλβεστράντης στα οστά. Νεοεπικουρική θεραπεία έως και για 16 εβδομάδες σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού είτε με φουλβεστράντη 500 mg είτε με φουλβεστράντη 250 mg δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικώς σημαντικές μεταβολές στους δείκτες ανακατασκευής οστού.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν συνιστάται η χρήση της φουλβεστράντης σε παιδιά.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη φουλβεστράντη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μια ανοικτή μελέτη Φάσης II διερεύνησε την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και της φαρμακοκινητική της φουλβεστράντης σε 30 κορίτσια ηλικίας 1 έως 8 ετών με Προοδευτικά Πρώιμη Ήβη που συνδεόταν με Σύνδρομο McCune Albright (MAS). Οι παιδιατρικοί ασθενείς έλαβαν μηνιαίες ενδομυϊκές δόσεις φουλβεστράντης των 4 mg/kg. Αυτή η 12μηνη μελέτη διερεύνησε μια σειρά από τελικά σημεία Συνδρόμου McCune Albright και έδειξε μια μείωση στη συχνότητα της κολπικής αιμορραγίας και μια μείωση του ρυθμού εξέλιξης της ηλικίας των οστών. Σε αυτή τη μελέτη οι ελάχιστες συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση της φουλβεστράντης στα παιδιά ήταν σύμφωνες με εκείνες των ενηλίκων (βλέπε παράγραφο 5.2). Από αυτή τη μικρή μελέτη δεν προκύπτουν νέοι προβληματισμοί ως προς την ασφάλεια, αλλά δεν είναι ακόμη διαθέσιμα τα 5ετή δεδομένα.
Απορρόφηση
Μετά από χορήγηση μακράς δράσης ενδομυϊκής ένεσης φουλβεστράντης, η φουλβεστράντη
απορροφάται αργά και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνονται μετά από περίπου 5 ημέρες. Η χορήγηση σχήματος φουλβεστράντης 500 mg επιτυγχάνει επίπεδα έκθεσης ίσα, ή κοντά στη σταθεροποιημένη κατάσταση εντός ενός μηνός από τη χορήγηση (μέση [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.ημέρες/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3
[25,9%] ng/ml, αντίστοιχα). Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις πλάσματος της φουλβεστράντης διατηρούνται εντός σχετικά μικρού εύρους με τις μέγιστες συγκεντρώσεις έως περίπου στο τριπλάσιο των ελάχιστων συγκεντρώσεων. Μετά από την ενδομυϊκή χορήγηση, η έκθεση είναι περίπου ανάλογη της δόσης για το εύρος των δόσεων από 50 έως 500 mg.
Κατανομή
Η φουλβεστράντη υπόκειται σε εκτενή και ταχεία κατανομή. Ο μεγάλος φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) περίπου 3 έως 5 l/kg, υποδηλώνει ότι η κατανομή είναι σε μεγάλο βαθμό εξω-αγγειακή. Η φουλβεστράντη συνδέεται εκτενώς (99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Τα πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), χαμηλής πυκνότητας (LDL) και υψηλής πυκνότητας (HDL) λιποπρωτεϊνικά κλάσματα είναι τα κύρια συστατικά σύνδεσης. Δεν διεξήχθησαν μελέτες αλληλεπίδρασης που να αφορούν ανταγωνιστική σύνδεση με τις πρωτεΐνες. Ο ρόλος της σφαιρίνης που συνδέεται με τις ορμόνες φύλου (SHBG) δεν έχει διευκρινισθεί.
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της φουλβεστράντης δεν έχει πλήρως διερευνηθεί, αλλά περιλαμβάνει συνδυασμούς ενός αριθμού πιθανών οδών βιομετατροπής ανάλογων με αυτών των ενδογενών στεροειδών. Οι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί (περιλαμβάνει 17-κετονικούς, σουλφονικούς, 3-θειϊκούς και 3- και 17-γλυκουρονικούς μεταβολίτες) είναι είτε λιγότερο δραστικοί ή παρουσιάζουν παρόμοια δραστικότητα με τη φουλβεστράντη σε αντιοιστρογονικά μοντέλα. Μελέτες που χρησιμοποίησαν ανθρώπινα ηπατικά παρασκευάσματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα έδειξαν ότι το CYP-3A4 είναι το μόνο P450 ισοένζυμο που ενέχεται στην οξείδωση της φουλβεστράντης, ωστόσο επικρατέστεροι in vivo εμφανίζονται οι οδοί που δεν σχετίζονται με το P450. Δεδομένα in- vitro υποδηλώνουν ότι η φουλβεστράντη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα του CYP450.
Αποβολή
Η φουλβεστράντη απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμένη μορφή. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω των κοπράνων, με κάτω του 1% να απεκκρίνεται στα ούρα. Η φουλβεστράντη έχει υψηλή κάθαρση, 11±1,7 ml/min/kg, γεγονός που υποδηλώνει υψηλή αναλογία ηπατικής απέκκρισης. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) μετά την ενδομυϊκή χορήγηση εξαρτάται από το ρυθμό απορρόφησης και υπολογίζεται στις 50 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων από μελέτες Φάσης III, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο φαρμακοκινητικό προφίλ της φουλβεστράντης με βάση την ηλικία (εύρος 33 έως 89 έτη), το βάρος (40-127 kg) ή τη φυλή.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικά την φαρμακοκινητική της φουλβεστράντης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της φουλβεστράντης αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη εφάπαξ δόσης σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α και Β κατά Child – Pugh). Χρησιμοποιήθηκε μία υψηλή δόση βραχύτερης διάρκειας σε μορφή ενδομυϊκής ένεσης.
Σημειώθηκε μία αύξηση κατά περίπου 2,5 φορές της AUC σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με τα υγιή άτομα. Στους ασθενείς που χορηγείται φουλβεστράντη, μία αύξηση στην έκθεση αυτού του μεγέθους αναμένεται να είναι καλά ανεκτή. Δεν
αξιολογήθηκαν άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child – Pugh).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της φουλβεστράντη έχει αξιολογηθεί σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε 30 κορίτσια με Προοδευτικά Πρώιμη Ήβη που συνδεόταν με Σύνδρομο McCune Albright (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι παιδιατρικοί ασθενείς ήταν ηλικίας 1 έως 8 ετών και έλαβαν μηνιαίες ενδομυϊκές δόσεις φουλβεστράντης των 4 mg/kg. Η γεωμετρική μέση ελάχιστη συγκέντρωση (σταθερή απόκλιση) σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Cmin, ss) και η AUCss ήταν 4,2 (0,9) ng/mL και 3680 (1020) ng hr*/mL, αντίστοιχα. Αν και τα στοιχεία που συλλέχθηκαν ήταν περιορισμένα, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της φουλβεστράντης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στα παιδιά φαίνονται να είναι σύμφωνες με εκείνες των ενηλίκων.