EPYSQLI C/S.SOL.IN 300MG//30ML (10MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EPYSQLI 300MG//30ML
Το Epysqli ενδείκνυται σε ενήλικες και παιδιά για τη θεραπεία:
-
Της παροξυσμικής νυχτερινής αιμοσφαιρινουρίας (ΠΝΑ).
Η απόδειξη του κλινικού οφέλους καταδεικνύεται σε ασθενείς με αιμόλυση με κλινικό(ά) σύμπτωμα(συμπτώματα) ενδεικτικό(ά) της υψηλής ενεργότητας της νόσου, ανεξάρτητα από το ιστορικό μετάγγισης (βλ. παράγραφο 5.1).
-
Του άτυπου αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (aHUS) (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Epysqli πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας και υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με αιματολογικές ή νεφρικές διαταραχές.
Το ενδεχόμενο κατ’ οίκον έγχυσης μπορεί να εξεταστεί για τους ασθενείς που έχουν ανεχθεί καλά τις εγχύσεις στην κλινική. Η απόφαση για τη λήψη κατ’ οίκον εγχύσεων από έναν ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται έπειτα από αξιολόγηση και σύσταση του θεράποντος ιατρού. Οι κατ’ οίκον εγχύσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται από ειδικευμένο επαγγελματία υγείας.
Δοσολογία
Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία (ΠΝΑ) σε ενήλικες
Το δοσολογικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥ 18 ετών) στην ΠΝΑ συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:
-
Αρχική φάση: 600 mg Epysqli χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες.
-
Φάση συντήρησης: 900 mg Epysqli χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας
25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενη από χορήγηση 900 mg Epysqli μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).
Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο (aHUS) σε ενήλικες
Το δοσολογικό σχήμα στο aHUS για ενήλικες ασθενείς (ηλικίας ≥18 ετών) συνίσταται σε μια αρχική φάση διάρκειας 4 εβδομάδων ακολουθούμενη από μια φάση συντήρησης:
-
Αρχική φάση: 900 mg Epysqli χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες.
-
Φάση συντήρησης: 1.200 mg Epysqli χορηγούμενα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) για την πέμπτη εβδομάδα, ακολουθούμενα από χορήγηση
1.200 mg Epysqli μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας 25-45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) κάθε 14 ± 2 ημέρες (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικοί ασθενείς στην ΠΝΑ ή το aHUS
Παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΝΑ ή aHUS με σωματικό βάρος ≥ 40 kg υποβάλλονται σε θεραπεία με τις δοσολογικές συστάσεις των ενηλίκων.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ ή aHUS με σωματικό βάρος κάτω των 40 kg, το δοσολογικό σχήμα του Epysqli συνίσταται στα:
| Σωματικόβάρος του ασθενούς | Αρχική φάση | Φάση συντήρησης |
| 30 έως< 40 kg | 600 mg εβδομαδιαίως για τις πρώτες2 εβδομάδες | 900 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 900 mg κάθε2 εβδομάδες |
| 20 έως< 30 kg | 600 mg εβδομαδιαίως για τις πρώτες2 εβδομάδες | 600 mg την εβδομάδα 3, έπειτα 600 mg κάθε2 εβδομάδες |
| 10 έως< 20 kg | 600 mg ως εφάπαξ δόσητην εβδομάδα 1 | 300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mg κάθε2 εβδομάδες |
| 5 έως < 10 kg | 300 mg ως εφάπαξ δόσητην εβδομάδα 1 | 300 mg την εβδομάδα 2, έπειτα 300 mg κάθε3 εβδομάδες |
Το Epysqli δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΠΝΑ που το σωματικό τους βάρος είναι μικρότερο των 40 kg. Η δοσολογία του Epysqli που πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ με σωματικό βάρος μικρότερο των 40 kg είναι η ίδια με τη σύσταση δόσης βάσει βάρους που δίνεται για τους παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS. Βάσει των φαρμακοκινητικών (ΦΚ)/φαρμακοδυναμικών (ΦΔ)
δεδομένων που υπάρχουν για ασθενείς με aHUS και ΠΝΑ υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, αυτό το βασισμένο στο σωματικό βάρος δοσολογικό σχήμα για παιδιατρικούς ασθενείς αναμένεται να οδηγήσει σε προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας παρόμοιο με εκείνο στους ενήλικες.
Η συμπληρωματική χορήγηση του Epysqli απαιτείται στο πλαίσιο ταυτόχρονης πλασμαφαίρεσης (PP), απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων (PE) ή έγχυσης με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα (PI) όπως περιγράφεται παρακάτω:
| Τύπος παρέμβασης στοπλάσμα | Πιο πρόσφατη δόση του Epysqli | Συμπληρωματική δόση του Epysqli με κάθεπαρέμβαση PP/PE/PI | Χρονοδιάγραμμα της συμπληρωματικήςδόσης του Epysqli |
| Πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων | 300 mg | 300 mg για κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ή απομάκρυνσης του πλάσματος καιεπαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων | Εντός 60 λεπτών μετά από κάθε πλασμαφαίρεση ή απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων |
| ≥ 600 mg | 600 mg για κάθε συνεδρία πλασμαφαίρεσης ή απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης τωνέμμορφων στοιχείων | ||
| Έγχυση με φρεσκοκατεψυγμ ένο πλάσμα | ≥ 300 mg | 300 mg ανά έγχυση φρεσκοκατεψυγμένου πλάσματος | 60 λεπτά πριν από κάθε έγχυση φρεσκοκατεψυγμένουπλάσματος |
Συντομογραφίες: PP/PE/PI = πλασμαφαίρεση/απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων/έγχυση πλάσματος
Η συμπληρωματική χορήγηση του Epysqli απαιτείται στο πλαίσιο ταυτόχρονης θεραπείας με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) όπως περιγράφεται παρακάτω (βλ. επίσης Παράγραφο 4.5):
| Πιο πρόσφατη δόση τουEpysqli | Συμπληρωματική δόση τουEpysqli | Χρονοδιάγραμμα της συμπληρωματικής δόσης του Epysqli |
| ≥ 900 mg | 600 mg ανά κύκλο IVIg | Το συντομότερο δυνατόν μετά από τον κύκλο IVIg |
| ≤ 600 mg | 300 mg ανά κύκλο IVIg |
Συντομογραφία: IVIg = ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη
Παρακολούθηση της θεραπείας
Οι ασθενείς με aHUS πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) (βλ. παράγραφο 4.4 εργαστηριακή παρακολούθηση του aHUS).
Η θεραπεία με Epysqli συνιστάται να συνεχιστεί για όλη τη ζωή του ασθενούς, εκτός εάν η διακοπή του Epysqli ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Το Epysqli μπορεί να χορηγείται σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να συνηγορούν υπέρ της λήψης ειδικών προφυλάξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ηλικιωμένων ασθενών, ωστόσο η εμπειρία με την εκουλιζουμάμπη στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών είναι περιορισμένη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Τρόπος χορήγησης
Το Epysqli δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (push ή bolus). Το Epysqli πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδοφλέβια έγχυση, όπως περιγράφεται παρακάτω.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Το αραιωμένο διάλυμα Epysqli πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα
25 - 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά) στους ενήλικες ασθενείς και σε διάστημα 1-4 ωρών στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών μέσω της δράσεως της βαρύτητας, αντλίας τύπου σύριγγας, ή μέσω αντλίας έγχυσης.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για μία ώρα μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης. Σε περίπτωση εκδήλωσης ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χορήγηση του Epysqli, η έγχυση μπορεί να επιβραδυνθεί ή να διακοπεί κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Σε περίπτωση επιβράδυνσης της έγχυσης, η συνολική διάρκειά της δεν μπορεί να υπερβεί τις δύο ώρες σε ενήλικες και τις τέσσερις ώρες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας που υποστηρίζουν τις κατ’ οίκον εγχύσεις, συνιστώνται επιπρόσθετες προφυλάξεις στο σπίτι, όπως η διαθεσιμότητα αγωγής έκτακτης ανάγκης για αντιδράσεις στην έγχυση ή αναφυλαξία.
Οι αντιδράσεις στην έγχυση περιγράφονται στις παραγράφους 4.4 και 4.8 της ΠΧΠ.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα κυτταρικά προϊόντα CHO ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4):
-
με ενεργή λοίμωξη από Neisseria meningitidis
-
οι οποίοι δεν έχουν εμβολιαστεί πρόσφατα κατά της Neisseria meningitidis, εκτός εάν λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Δεν αναμένεται επίδραση της εκουλιζουμάμπης στην απλαστική αναιμία ασθενών με ΠΝΑ. Μηνιγγιτιδοκοκκική Λοίμωξη
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η χρήση της εκουλιζουμάμπης αυξάνει την ευαισθησία των ασθενών στη μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη (Neisseria meningitidis). Η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη μπορεί να οφείλεται σε οποιονδήποτε ορότυπο. Για τη μείωση του κινδύνου της λοίμωξης, όλοι οι
ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη της εκουλιζουμάμπης, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη σε λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τη λήψη τετραδύναμου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως
2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων, συμπεριλαμβανομένων των Α, C, Y, W 135 και B, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδοκόκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό και επανεμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες εθνικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ και aHUS, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ) ή επιπλοκές ΤΜΑ (aHUS). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να μην επαρκεί για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες για την ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά σοβαρών ή θανατηφόρων μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Η σηψαιμία είναι μια συχνή εκδήλωση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Όλοι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό πρώιμων σημείων μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης, να εξετάζονται άμεσα σε περίπτωση υποψίας λοίμωξης και, εφόσον χρειάζεται, να λαμβάνουν αγωγή με κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της λοίμωξης, καθώς και με τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται για την αναζήτηση άμεσης ιατρικής φροντίδας. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη και να τους παρέχουν τον Οδηγό ασθενούς και την κάρτα ασθενούς (βλ. το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης για σχετική περιγραφή).
Άλλες Συστηματικές Λοιμώξεις
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η αγωγή με εκουλιζουμάμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, ειδικά στο Neisseria και σε ενθυλακωμένα βακτήρια. Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις από τα είδη Neisseria (εκτός της Neisseria meningitidis), συμπεριλαμβανομένων διάχυτων γονοκοκκικών λοιμώξεων.
Στους ασθενείς πρέπει να παρέχονται πληροφορίες από φύλλο οδηγιών χρήσης ούτως ώστε να είναι περισσότερο ενημερωμένοι σχετικά με τις πιθανές σοβαρές λοιμώξεις και τα σημεία και συμπτώματα αυτών. Οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με την πρόληψη κατά της γονόρροιας.
Αντιδράσεις στην Έγχυση
Η Με τη χορήγηση του εκουλιζουμάμπης μπορεί να οδηγήσει σε αντιδράσεις στην έγχυση ή ανοσογονικότητα που θα μπορούσαν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβανομένης της αναφυλαξίας). Στις κλινικές δοκιμές του φαρμακευτικού προϊόντος αναφοράς, 1 (0,9%) ασθενής με ανθεκτική γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG) παρουσίασε αντίδραση στην έγχυση η οποία απαίτησε διακοπή της χορήγησης της εκουλιζουμάμπης. Κανένας ασθενής με ΠΝΑ ή aHUS δεν εμφάνισε αντίδραση στην έγχυση που να απαίτησε διακοπή της χορήγησης εκουλιζουμάμπης. Η χορήγηση του εκουλιζουμάμπης πρέπει να διακόπτεται σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές αντιδράσεις στην έγχυση και να χορηγείται κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.
Ανοσογονικότητα
Μπορεί να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι της εκουλιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχετισμός της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική απόκριση ή με ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ανοσοποίηση
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, συνιστάται οι ασθενείς να ξεκινούν ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για την ανοσοποίηση.
Επιπροσθέτως, όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από τη λήψη της εκουλιζουμάμπης, εκτός εάν ο κίνδυνος καθυστέρησης της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη υπερτερεί των κινδύνων ανάπτυξης μιας μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη σε λιγότερο από 2 εβδομάδες μετά τη λήψη τετραδύναμου εμβολίου κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με κατάλληλα προφυλακτικά αντιβιοτικά έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά όλων των διαθέσιμων οροομάδων, συμπεριλαμβανομένων των Α, C, Y, W 135 και B, για την πρόληψη των κοινά παθογόνων οροομάδων μηνιγγιτιδοκόκκου. Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εμβολιασμό και επανεμβολιασμό σύμφωνα με τις εκάστοτε ισχύουσες εθνικές κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση εμβολίων (βλ. Μηνιγγιτιδοκοκκική Λοίμωξη).
Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών πρέπει να εμβολιάζονται για λοιμώξεις που προκαλούνται από Haemophilus influenzae και πνευμονιόκοκκο, και πρέπει να συμμορφώνονται αυστηρά με τις εθνικές συστάσεις εμβολιασμού για κάθε ηλικιακή ομάδα.
Ο εμβολιασμός ενδέχεται να ενεργοποιήσει περαιτέρω το συμπλήρωμα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με μεσολαβούμενες από το συμπλήρωμα νόσους, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ και aHUS, ενδέχεται να εκδηλώσουν αυξημένα σημεία και συμπτώματα της υποκείμενης νόσου τους, όπως αιμόλυση (ΠΝΑ) ή επιπλοκές ΤΜΑ (aHUS). Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα της νόσου μετά τον συνιστώμενο εμβολιασμό.
Αντιπηκτική θεραπεία
Η αγωγή με εκουλιζουμάμπη δεν πρέπει να επηρεάσει την αντιπηκτική θεραπεία. Εργαστηριακή Παρακολούθηση της ΠΝΑ
Οι ασθενείς με ΠΝΑ πρέπει να παρακολουθούνται για τον εντοπισμό σημείων και συμπτωμάτων ενδοαγγειακής αιμόλυσης, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) ορού. Ομοίως, οι ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη πρέπει να παρακολουθούνται για ενδοαγγειακή αιμόλυση μέσω μέτρησης των επιπέδων LDH, και ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).
Εργαστηριακή Παρακολούθηση του aHUS
Οι ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη πρέπει να παρακολουθούνται για θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μέσω μέτρησης του αριθμού των αιμοπεταλίων, της LDH ορού και της κρεατινίνης του ορού, και ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης στο πλαίσιο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 14±2 ημερών κατά τη φάση συντήρησης (κάθε 12 ημέρες κατά το μέγιστο).
Διακοπή της Θεραπείας για την ΠΝΑ
Εάν οι ασθενείς διακόψουν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρής ενδοαγγειακής αιμόλυσης. Η σοβαρή αιμόλυση ταυτοποιείται από επίπεδα LDH ορού υψηλότερα από τα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας, σε συνδυασμό με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: μεγαλύτερη από 25% απόλυτη μείωση στο μέγεθος του κλώνου ΠΝΑ (απουσία αραίωσης λόγω μετάγγισης) εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, επίπεδα αιμοσφαιρίνης
≤ 5 g/dl ή μείωσή τους κατά ≥ 4 g/dl εντός μίας εβδομάδας ή λιγότερο, στηθάγχη, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού κατά 50% ή θρόμβωση. Οι ασθενείς που διακόπτουν την αγωγή με εκουλιζουμάμπη πρέπει για τουλάχιστον 8 εβδομάδες να παρακολουθούνται για την ανίχνευση σοβαρής αιμόλυσης και άλλων αντιδράσεων.
Στην περίπτωση σοβαρής αιμόλυσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη πρέπει να εξετάζονται οι ακόλουθες διαδικασίες/θεραπείες: μετάγγιση αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια [RBC]) ή αφαιμαξομετάγγιση, εάν από την κυτταρομετρία ροής διαπιστωθεί ότι τα RBC τύπου ΠΝΑ υπερβαίνουν το 50% των συνολικών RBC, χορήγηση αντιπηκτικής θεραπείας, χορήγηση κορτικοστεροειδών, ή επανέναρξη της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Σε κλινικές δοκιμές της ΠΝΑ, 16 ασθενείς διέκοψαν τη χορήγηση του θεραπευτικού σχήματος με εκουλιζουμάμπη. Δεν παρουσιάστηκε σοβαρή αιμόλυση.
Διακοπή της Θεραπείας του aHUS
Eπιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) έχουν παρατηρηθεί στις 4 εβδομάδες και έως τις 127 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε ορισμένους ασθενείς. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν είναι ιατρικώς αιτιολογημένη.
Σε κλινικές μελέτες του aHUS, 61 ασθενείς (21 παιδιατρικοί ασθενείς) διέκοψαν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη με διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 24 εβδομάδων. Δεκαπέντε σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) σε 12 ασθενείς παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας, και 2 σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ παρουσιάστηκαν σε 2 επιπλέον ασθενείς που έλαβαν μειωμένο δοσολογικό σχήμα εκουλιζουμάμπης εκτός του εγκεκριμένου δοσολογικού σχήματος
(βλ. παράγραφο 4.2). Σοβαρές επιπλοκές ΤΜΑ εμφανίστηκαν σε ασθενείς, ανεξάρτητα από το εάν είχαν ταυτοποιημένη γενετική μετάλλαξη, πολυμορφισμό υψηλού κινδύνου ή αυτο-αντίσωμα.
Πρόσθετες σοβαρές ιατρικές επιπλοκές εμφανίστηκαν σε αυτούς τους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων σοβαρής επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, νοσηλείας σχετιζόμενης με τη νόσο και εξέλιξης σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση. Παρά την επανέναρξη της εκουλιζουμάμπης μετά τη διακοπή, η εξέλιξη σε νεφροπάθεια τελικού σταδίου παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή.
Εάν οι ασθενείς με aHUS διακόψουν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας. Η παρακολούθηση μπορεί να είναι ανεπαρκής για την πρόβλεψη ή την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε ασθενείς με aHUS μετά τη διακοπή της εκουλιζουμάμπης.
Οι σοβαρές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή μπορούν να προσδιοριστούν από (i) μέτρηση οποιουδήποτε από τα δύο, ή κατ’ επανάληψη μέτρηση του ενός από τα ακόλουθα: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση είτε με την αρχική τιμή, είτε με τον μέγιστο αριθμό των αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, αύξηση στην κρεατινίνη του ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, ή αύξηση στην LDH ορού κατά 25% ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική τιμή ή με την ελάχιστη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, ή (ii) οποιαδήποτε από τα παρακάτω: μια μεταβολή στη νοητική κατάσταση ή επιληπτικές κρίσεις, στηθάγχη ή δύσπνοια, ή θρόμβωση.
Εάν εμφανιστούν σοβαρώννές επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά τη διακοπή του εκουλιζουμάμπη πρέπει να εξετάζεται η επανέναρξη της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, η υποστηρικτική φροντίδα με PE/PI, ή κατάλληλα οργανοειδικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανόμενης της νεφρικής υποστήριξης με διύλιση, της αναπνευστικής υποστήριξης με μηχανική υποστήριξη της αναπνοής ή αντιπηκτική αγωγή.
Εκπαιδευτικό Υλικό
Όλοι οι ιατροί που σκοπεύουν να συνταγογραφήσουν την εκουλιζουμάμπη πρέπει να βεβαιωθούν ότι είναι εξοικειωμένοι με τον Οδηγό Συνταγογράφησης για Επαγγελματίες Υγείας. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη με τους ασθενείς και να τους παρέχουν τον Οδηγό ασθενούς και την Κάρτα Ασθενούς.
Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ότι σε περίπτωση που εμφανίσουν πυρετό, κεφαλαλγία που συνοδεύεται από πυρετό και/ή δυσκαμψία του αυχένα ή ευαισθησία στο φως, πρέπει να αναζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα, καθώς αυτά τα σημεία μπορεί να είναι ενδεικτικά της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Νάτριο
Αφού αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,47 g νατρίου ανά 24 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 23,4% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Αφού αραιωθεί με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%), αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,26 g νατρίου ανά 24 ml στη μέγιστη δόση, που ισοδυναμεί με 12,8% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.
Πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 6,6 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο (φιαλίδιο 30 ml) το οποίο ισοδυναμεί με 0,66 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για ενήλικες ασθενείς και παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος περισσότερο από 10 kg και ισοδυναμεί με 1,32 mg/kg ή λιγότερο στη μέγιστη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 5 έως < 10 kg. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Βάσει της δυνητικά ανασταλτικής επίδρασης της εκουλιζουμάμπης στην εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα της ριτουξιμάμπης, η εκουλιζουμάμπη ενδέχεται να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ριτουξιμάμπης.
Έχει φανεί ότι η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων (PE), η πλασμαφαίρεση (PP), η έγχυση με φρεσκοκατεψυγμένο πλάσμα (PI) και η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) μειώνουν τα επίπεδα της εκουλιζουμάμπης στον ορό. Σε αυτά τα πλαίσια, απαιτείται συμπληρωματική δόση εκουλιζουμάμπης. Βλ. παράγραφο 4.2 για καθοδήγηση σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με PE, PP, PI ή IVIg.
Η ταυτόχρονη χρήση της εκουλιζουμάμπης με ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIg) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης. Να παρακολουθείτε στενά για μειωμένη αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης.
Η ταυτόχρονη χρήση εκουλιζουμάμπης με αποκλειστές του νεογνικού υποδοχέα Fc (FcRn) μπορεί να ελαττώσει τη συστηματική έκθεση και να μειώσει την αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης. Να παρακολουθείτε στενά για μειωμένη αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης κατάλληλης αντισύλληψης για την αποφυγή εγκυμοσύνης και για τουλάχιστον 5 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.
Κύηση
Δεν διατίθενται καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Δεδομένα σε περιορισμένο αριθμό κυήσεων που εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη (λιγότερες από 300 περιπτώσεις έκβασης κύησης) υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμβρυϊκής δυσπλασίας ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης καλά ελεγχόμενων μελετών, οι αβεβαιότητες παραμένουν. Ως εκ τούτου, συνιστάται εξατομικευμένη ανάλυση οφέλους-κινδύνου πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε έγκυες γυναίκες. Σε περίπτωση που μια τέτοια θεραπεία θεωρηθεί απαραίτητη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, συνιστάται στενή παρακολούθηση μητέρας και εμβρύου σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αναπαραγωγική ικανότητα σε ζώα με την εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.3).
Το ανθρώπινο αντίσωμα IgG διαπερνά, ως γνωστόν, τον πλακούντιο φραγμό και, ως εκ τούτου, η εκουλιζουμάμπη μπορεί δυνητικά να προκαλέσει αναστολή του τερματικού συμπληρώματος στην εμβρυική κυκλοφορία. Κατά συνέπεια, η εκουλιζουμάμπη πρέπει να χορηγείται σε έγκυο γυναίκα μόνο εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Δεν αναμένεται επίδραση στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη καθώς διατίθενται περιορισμένα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η εκουλιζουμάμπη δεν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών των διαθέσιμων δεδομένων, θα πρέπει να εξετάζονται τα οφέλη του θηλασμού στην ανάπτυξη και την υγεία μαζί με την κλινική ανάγκη της μητέρας για εκουλιζουμάμπη και τυχόν πιθανά ανεπιθύμητα συμβάντα στο θηλάζον παιδί από την εκουλιζουμάμπη ή από την υποκείμενη κατάσταση της μητέρας.
Γονιμότητα
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη της εκουλιζουμάμπης σχετικά με τη γονιμότητα.
Η εκουλιζουμάμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Υποστηρικτικά δεδομένα για την ασφάλεια λήφθηκαν από 33 κλινικές μελέτες οι οποίες περιλάμβαναν 1.555 ασθενείς που εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη από πληθυσμούς με μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα νόσο, συμπεριλαμβανομένων των ΠΝΑ, aHUS, gMG και διαταραχής του φάσματος ασθενειών της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η κεφαλαλγία (παρουσιάστηκε κυρίως κατά την αρχική φάση χορήγησης δόσης) και η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη.
Αναλυτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών
Στον πίνακα 1 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν από αυθόρμητες αναφορές και σε ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων μελετών για ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με συχνότητα πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση
τα διαθέσιμα δεδομένα) με την εκουλιζουμάμπη, κατηγοριοποιούνται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά προτιμώμενο όρο. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές εκουλιζουμάμπης, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG και NMOSD, καθώς επίσης και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πνευμονία, Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, Βρογχίτιδα, Ρινοφαρυγγίτιδα, Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, Στοματικός έρπης | Μηνιγγιτιδοκο κκική λοίμωξηβ, Σηψαιμία, Σηπτική καταπληξία, Περιτονίτιδα, Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, Μυκητίαση, Ιογενής λοίμωξη, Απόστημαα, Κυτταρίτιδα, Γρίπη, Γαστρεντερική λοίμωξη, Κυστίτιδα, Λοίμωξη, Παραρρινοκολ πίτιδα,Ουλίτιδα | Λοίμωξη από ασπέργιλλογ, Αρθρίτιδα βακτηριακήγ, Γονοκοκκική λοίμωξη του ουρογεννητικής οδού,Λοίμωξη από Haemophilus Μολυσματικό κηρίο | ||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεωνκαι πολύποδων) | Κακόηθες μελάνωμα, Μυελοδυσπλαστι κό σύνδρομο | ||||
| Διαταραχές του αίματος αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λευκοπενία, Αναιμία | Θρομβοπενία, Λεμφοπενία | Αιμόλυση*, Μη Διαταραχή παράγοντα πήξης, Συγκόλληση ερυθρών αιμοσφαιρίων,Θρομβοπάθεια | ||
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλακτική αντίδραση, Υπερευαισθησία |
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα) |
| Ενδοκρινικέςδιαταραχές | Νόσος τουGraves | ||||
| Μεταβολικέςκαι διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη | ||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Κατάθλιψη, Άγχος, Διακυμάνσεις της συναισθηματικ ής διάθεσης, Διαταραχήύπνου | Μη φυσιολογικά όνειρα | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Ζάλη | Παραισθησία, Τρόμος, Δυσγευσία,Συγκοπή | ||
| Διαταραχές τουοφθαλμού | Όραση θαμπή | Ερεθισμόςεπιπεφυκότα | |||
| Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου | Εμβοές, Ίλιγγος | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | ||||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Ταχέως εξελισσόμενη υπέρταση, Υπόταση, Έξαψη, Φλεβικήδιαταραχή | Αιμάτωμα | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Βήχας, Στοματοφαρυγγι κό άλγος | Δύσπνοια, Επίσταξη, Ερεθισμός του λαιμού, Ρινική συμφόρηση,Ρινόρροια | |||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια, Έμετος, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος | Δυσκοιλιότητα, Δυσπεψία, Διάταση κοιλίας | Γαστροοισοφαγι κή παλινδρομική νόσοςπαλινδρόμ ηση, Άλγος τωνούλων | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένη αμινοτρανσφε ράση της αλανίνης,Αυξημένη | Ίκτερος | Ηπατική κάκωσηδ |
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRA | Πολύ συχνές (≥ 1/10) | Συχνές(≥ 1/100 έως< 1/10) | Όχι συχνές(≥ 1/1.000 έως< 1/100) | Σπάνιες(≥ 1/10.000 έως< 1/1.000) | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμαδεδομένα) |
| ασπαρτική αμινοτρανσφε ράση, Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση | |||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα, Κνησμός, Αλωπεκία | Κνίδωση, Ερύθημα, Πετέχειες, Υπεριδρωσία, Ξηρό δέρμα,Δερματίτιδα | Δερματική απομελάγχρωση | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Αρθραλγία, Μυαλγία, Άλγος σε άκρο | Μυϊκοί σπασμοί, Οστικό άλγος, Πόνος ράχης,Αυχεναλγία | Τρισμός, Διόγκωση άρθρωσης | ||
| Διαταραχές νεφρών και των ουροφόρων οδώνουροποιητικού συστήματος | Νεφρική δυσλειτουργία, Δυσουρία, Αιματουρία | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικο ύ συστήματοςκαι του μαστού | Αυτόματη στύση | Διαταραχές εμμήνου ρύσης | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία, Κόπωση, Γριπώδης συνδρομή | Οίδημα, Δυσφορία στον θώρακα, Εξασθένιση, Θωρακικό άλγος, Άλγος στη θέσηέγχυσης, Ρίγη | Εξαγγείωση, Παραισθησία στη θέση έγχυσης, Αίσθηση θερμού | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μειωμένος αιματοκρίτης, Μειωμένηαιμοσφαιρίνη | Θετική δοκιμασία Coombsγ | |||
| Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση | Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση |
Συμπεριλαμβανόμενες μελέτες: άσθμα (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Δερματομυοσίτιδα (C99-006), ανθεκτική gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Διαταραχή του φάσματος ασθενειών της Οπτικής Νευρομυελίτιδας (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), ΠΝΑ (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001,
M07-005, X03-001, X03-001A), Ψωρίαση (C99-007), ΡA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA έκδοση 26.1.
* Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών».
α Το «Απόστημα» περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα προτιμώμενων όρων: απόστημα σκέλους, ορθικό απόστημα, νεφρικό απόστημα, υποδόριο απόστημα, οδοντικό απόστημα, ηπατοσπληνικό απόστημα, περιορθικό απόστημα, απόστημα του ορθού.
β Η «Μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη» περιλαμβάνει την ακόλουθη ομάδα προτιμώμενων όρων: μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη, σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκο a. γ Aνεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.
δ Η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε όλες τις κλινικές δοκιμές, η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η σηψαιμία από μηνιγγιτιδόκοκκο, η οποία είναι μια συχνή εκδήλωση των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί άλλα περιστατικά με τα είδη Neisseria συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας από
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, απροσδιόριστα είδη Neisseria.
Σε ασθενείς ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι της εκουλιζουμάμπης. Όπως συμβαίνει με όλες τις πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιμόλυσης στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης εκουλιζουμάμπης σε κλινικές δοκιμές ΠΝΑ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί επιπλοκές θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας στην περίπτωση παράληψης ή καθυστέρησης λήψης της δόσης εκουλιζουμάμπης σε κλινικές δοκιμές aHUS.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιά και εφήβους ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας 11 ετών έως κάτω των 18 ετών) που συμπεριλήφθηκαν στην παιδιατρική ΠΝΑ Μελέτη M07-005, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η κεφαλαλγία.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών) που συμμετείχαν στις μελέτες aHUS C08-002, C08-003, C09-001r και C10-003, το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Τα προφίλ ασφάλειας στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές υποομάδες φάνηκαν να είναι παρόμοια.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν αναφέρθηκε καμία συνολική διαφορά στην ασφάλεια μεταξύ των ηλικιωμένων (ηλικίας ≥ 65 ετών) και των νεότερων ασθενών με ανθεκτική gMG (ηλικίας < 65 ετών) στη μελέτη της εκουλιζουμάμπης.
Ασθενείς με άλλες νόσους
Δεδομένα Σχετικά με την Ασφάλεια προερχόμενα από Άλλες Κλινικές Δοκιμές
Υποστηρικτικά δεδομένα ασφάλειας λήφθηκαν σε 12 ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες οι οποίες περιλάμβαναν 934 ασθενείς οι οποίοι εκτέθηκαν σε εκουλιζουμάμπη από πληθυσμούς άλλων ασθενειών εκτός των ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτικής gMG ή NMOSD. Υπήρξε ένας μη εμβολιασμένος ασθενής διαγνωσμένος με ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειραματονεφροπάθεια ο οποίος υπέστη μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με νόσο διαφορετική από ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD, ήταν παρόμοιες με εκείνες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με ΠΝΑ, aHUS, ανθεκτική gMG ή NMOSD (βλ. Πίνακα 1 παραπάνω). Δεν προέκυψαν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες από τις εν λόγω κλινικές δοκιμές.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EPYSQLI 300MG//30ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ01
Η εκουλιζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυσμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2/4k, το οποίο δεσμεύεται στην ανθρώπινη πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος και αναστέλλει την ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος. Το αντίσωμα της εκουλιζουμάμπης περιλαμβάνει ανθρώπινης προέλευσης σταθερές περιοχές και περιοχές καθορισμού της συμπληρωματικότητας προερχόμενες από ποντικό και προσδεμένες μέσω εμβολιασμού στις ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές πλαισίου της ελαφριάς και της βαριάς αλυσίδας. Η εκουλιζουμάμπη αποτελείται από δύο βαριές αλυσίδες των 448 αμινοξέων και από δύο ελαφριές αλυσίδες των 214 αμινοξέων και έχει μοριακό βάρος περίπου 148 kDa.
Το Epysqli παράγεται σε ένα σύστημα έκφρασης της κυτταρικής σειράς CHO και καθαρίζεται μέσω χρωματογραφίας συγγένειας και χρωματογραφίας ιοντοανταλλαγής. Η διαδικασία παρασκευής της χύδην δραστικής ουσίας περιλαμβάνει επίσης ειδικές διαδικασίες αδρανοποίησης και απομάκρυνσης ιών.
Το Epysqli είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.
Μηχανισμός δράσης
Η εκουλιζουμάμπη, η δραστική ουσία του Epysqli, είναι ένας αναστολέας του τερματικού συμπληρώματος ο οποίος δεσμεύεται ειδικά, με υψηλή συγγένεια, στην πρωτεΐνη C5 του συμπληρώματος, αναστέλλοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη διάσπαση σε C5a και C5b και αποτρέποντας τη δημιουργία του συμπλέγματος C5b-9 του τερματικού συμπληρώματος. Η εκουλιζουμάμπη διατηρεί τα πρώιμα συστατικά της ενεργοποίησης του συμπληρώματος τα οποία είναι απαραίτητα για την οψωνινοποίηση των μικροοργανισμών και την απομάκρυνση των ανοσοσυμπλεγμάτων.
Στους ασθενείς με ΠΝΑ, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα ενδοαγγειακή αιμόλυση παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με την εκουλιζουμάμπη.
Στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ, συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των 35 μικρογραμμαρίων/ml περίπου επαρκούν για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της μεσολαβούμενης από το τερματικό συμπλήρωμα ενδοαγγειακής αιμόλυσης.
Στην ΠΝΑ, η χρόνια χορήγηση της εκουλιζουμάμπης είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα αιμολυτικής δράσης.
Σε ασθενείς με aHUS, η μη ελεγχόμενη ενεργοποίηση του τερματικού συμπληρώματος και η επακόλουθη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια παρεμποδίζονται με τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη.
Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, όταν χορηγήθηκε όπως συνιστάται, έδειξαν ταχεία και διατηρούμενη μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Σε όλους τους ασθενείς με aHUS, συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό της τάξης των
50-100 μικρογραμμαρίων/ml περίπου, επαρκούν για την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Στην aHUS , η χρόνια χορήγηση της εκουλιζουμάμπης είχε ως αποτέλεσμα μια ταχεία και διατηρούμενη μείωση της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης σε ασθενείς με ΠΝΑ με αιμόλυση αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων (C04-001). Ασθενείς με ΠΝΑ υποβλήθηκαν επίσης σε θεραπεία με εκουλιζουμάμπη σεμία μελέτης μονού σκέλους διάρκειας 52 εβδομάδων (C04-002), και σε μία μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (E05-001). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου πριν από τη λήψη της εκουλιζουμάμπης. Σε όλες τις μελέτες, η δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 600 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες επί 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 900 mg 7 ± 2 ημέρες αργότερα, και εν συνεχεία από 900 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για την υπόλοιπη διάρκεια της
μελέτης. Η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 25 - 45 λεπτών (35 λεπτά ± 10 λεπτά). Δημιουργήθηκε επίσης ένα μη-παρεμβατικό Μητρώο παρακολούθησης σε ασθενείς με ΠΝΑ (Μ07-001) για τον χαρακτηρισμό της φυσικής πορείας της ΠΝΑ σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία και των κλινικών αποτελεσμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη.
Στη μελέτη C04-001 (TRIUMPH), ασθενείς με ΠΝΑ με τουλάχιστον 4 μεταγγίσεις κατά τους
12 προηγούμενους μήνες, επιβεβαίωση κυτταρομετρίας ροής για τουλάχιστον 10% κυττάρων ΠΝΑ και με επίπεδα αιμοπεταλίων τουλάχιστον 100.000/μικρολίτρο τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εκουλιζουμάμπη (n = 43) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 44). Πριν από την τυχαιοποίηση, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ένα στάδιο αρχικής παρακολούθησης για να επιβεβαιωθεί η ανάγκη μετάγγισης RBC και να προσδιοριστεί η της συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (η «τιμή αναφοράς») που θα καθόριζε τη σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης κάθε ασθενή και τα αποτελέσματα μετάγγισης. Η τιμή αναφοράς της αιμοσφαιρίνης ήταν μικρότερη ή ίση με 9 g/dl σε συμπτωματικούς ασθενείς ήταν μικρότερη ή ίση με 9 g/dl, ενώ σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης (ασθενείς οι οποίοι διατήρησαν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης πάνω από την τιμής αναφοράς αιμοσφαιρίνης και απέφυγαν οποιαδήποτε μετάγγιση RBC καθ’ όλη τη διάρκεια των 26 εβδομάδων) και η ανάγκη μετάγγισης. Τα σχετικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η κόπωση και η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.
Η αιμόλυση παρακολουθήθηκε κυρίως μέσω του υπολογισμού των επιπέδων της LDH ορού, και η αναλογία των RBC τύπου ΠΝΑ προσδιορίστηκε μέσω κυτταρομετρίας ροής. Οι ασθενείς που λάμβαναν αντιπηκτικ ά και συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της θεραπείας συνέχισαν αυτήν τη φαρμακευτική αγωγή. Τα κύρια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα (βλ. Πίνακα 2).
Στη μη ελεγχόμενη μελέτη C04-002 (SHEPHERD), ασθενείς με ΠΝΑ με μία τουλάχιστον μετάγγιση στους 24 προηγούμενους μήνες και με τουλάχιστον 30.000 αιμοπετάλια/μικρολίτρο έλαβαν εκουλιζουμάμπη επί διάστημα 52 εβδομάδων. Οι ταυτόχρονα χορηγούμενες θεραπείες περιλάμβαναν αντιθρομβωτικούς παράγοντες στο 63% των ασθενών και συστηματικά κορτικοστεροειδή στο 40% των ασθενών. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρατίθενται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001 και C04-002| C04-001 | C04-002 | ||
| Παράμετρος | Εικονικό φάρμακο N = 44 | ΕκουλιζουμάμπηN = 43 | ΕκουλιζουμάμπηN = 97 |
| Μέση ηλικία (τυπική απόκλιση) | 38,4 (13,4) | 42,1 (15,5) | 41,1 (14,4) |
| Φύλο – Θήλυ (%) | 29 (65,9) | 23 (53,5) | 49 (50,5) |
| Ιστορικό απλαστικής αναιμίας ή μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS) (%) | 12 (27,3) | 8 (18,7) | 29 (29,9) |
| Συγχορηγούμενα αντιπηκτικά (%) | 20 (45,5) | 24 (55,8) | 59 (61) |
| Συγχορηγούμενα στεροειδή/ανοσοκατασταλτικές θεραπείες (%) | 16 (36,4) | 14 (32,6) | 46 (47,4) |
| Διακοπή θεραπείας | 10 | 2 | 1 |
| Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια (PRBC) τους προηγούμενους 12 μήνες (διάμεση τιμή (Q1,Q3)) | 17,0 (13,5,25,0) | 18,0 (12,0,24,0) | 8,0 (4,0, 24,0)4 |
| Μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (Hgb) (g/dl) ως προς την τιμή αναφοράς (τυπική απόκλιση) | 7,7 (0,75) | 7,8 (0,79) | Δεν εφαρμόζεται |
| Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) πριν από τη θεραπεία (διάμεση τιμή, U/l) | 2.234,5 | 2.032,0 | 2.051,0 |
| Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στην έναρξη της θεραπείας (διάμεση τιμή, mg/dl) | 46,2 | 40,5 | 34,9 |
Στη μελέτη TRIUMPH, οι υπό μελέτη ασθενείς που έλαβαν εκουλιζουμάμπη εμφάνισαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα (p < 0,001) αιμόλυσης με αποτέλεσμα βελτίωση της αναιμίας, όπως υποδεικνύεται από την αυξημένη σταθεροποίηση της αιμοσφαιρίνης και την υποχώρηση της ανάγκης μετάγγισης RBC σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. (βλ. Πίνακα 3). Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς και των τριών υπο-ομάδων στους οποίους μεταγγίστηκαν RBC πριν από την έναρξη της μελέτης (4-14 μονάδες, 15-25 μονάδες, > 25 μονάδες). Μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, οι ασθενείς ανέφεραν μείωση της κόπωσης και βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητα ζωής. Λόγω του μεγέθους του δείγματος και της διάρκειας της μελέτης, δεν κατέστη εφικτός ο προσδιορισμός των επιδράσεων της εκουλιζουμάμπης στα θρομβωτικά επεισόδια. Στ η μελέτη SHEPHERD, 96 εκ των 97 συμμετεχόντων ασθενών ολοκλήρωσαν τη μελέτη (ένας ασθενής απεβίωσε λόγω θρομβωτικού επεισοδίου). Μια μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης, όπως μετρήθηκε από τα επίπεδα LDH ορού, διατηρήθηκε καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας και είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη αποφυγή μετάγγισης, μειωμένη ανάγκη για μετάγγιση RBC και λιγότερη κόπωση. Βλέπε Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στις μελέτες C04-001 και C04-002| C04-001 | C04-002* | ||||
| Εικονικό φάρμακοN = 44 | ΕκουλιζουμάμπηN = 43 | Τιμή P | ΕκουλιζουμάμπηN = 97 | Τιμή P | |
| Ποσοστό ασθενών με σταθεροποιημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης στο τέλος της μελέτης | 0 | 49 | < 0,001 | Δεν εφαρμόζεται | |
| Συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια (PRBC) που μεταγγίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας (διάμεση τιμή) | 10 | 0 | < 0,001 | 0 | < 0,001 |
| Αποφυγή της μετάγγισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (%) | 0 | 51 | < 0,001 | 51 | < 0,001 |
| Επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, U/l) | 2.167 | 239 | < 0,001 | 269 | < 0,001 |
| Περιοχή της LDH κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, U/l x Ημέρα) | 411.822 | 58.587 | < 0,001 | -632.264 | < 0,001 |
| Ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στο τέλος της μελέτης (διάμεση τιμή, mg/dl) | 62 | 5 | < 0,001 | 5 | < 0,001 |
| FACIT-Κόπωση (μέγεθος επίδρασης) | 1,12 | < 0,001 | 1,14 | < 0,001 | |
Από τους 195 ασθενείς που συμμετείχαν στις μελέτες C04-001, C04-002 και σε άλλες αρχικές μελέτες, οι ασθενείς με ΠΝΑ υπό θεραπεία με εκουλιζουμάμπη συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (E05-001). Σε όλους τους ασθενείς διατηρήθηκε η μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης καθόλη την περίοδο έκθεσης στην εκουλιζουμάμπη, η διάρκεια της οποίας κυμάνθηκε από 10 έως 54 μήνες. Υπήρχαν λιγότερα θρομβωτικά επεισόδια με τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη από ό,τι κατά την ίδια χρονική περίοδο πριν από τη θεραπεία.
Εντούτοις, η διαπίστωση αυτή έγινε στο πλαίσιο μη ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών.
Το Μητρώο της ΠΝΑ (M07-001) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της εκουλιζουμάμπης σε ασθενείς με ΠΝΑ χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC. Αυτοί οι ασθενείς είχαν υψηλή ενεργότητα της νόσου οριζόμενη από υψηλή αιμόλυση (LDH ≥ 1,5 x ULN) και την παρουσία σχετιζόμενων κλινικών συμπτωμάτων: κόπωση, αιμοσφαιρινουρία, κοιλιακό άλγος, λαχάνιασμα (δύσπνοια), αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 100 g/l), μείζονος σημασίας αγγειακή ανεπιθύμητη ενέργεια (συμπεριλαμβανομένης της θρόμβωσης), δυσφαγία, ή στυτική δυσλειτουργία.
Στο Μητρώο της ΠΝΑ, στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη παρατηρήθηκε ότι μειώθηκε η αιμόλυση και τα σχετιζόμενα συμπτώματα. Στους 6 μήνες, οι ασθενείς χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων RBC που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη είχαν σημαντικά (p< 0,001) μειωμένα επίπεδα LDH (διάμεση τιμή LDH 305 U/l, Πίνακας 4). Επιπροσθέτως, το 74% των ασθενών χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στη βαθμολογία FACIT-Κόπωση (δηλαδή, αύξηση κατά 4 βαθμούς ή περισσότερους) και το 84% στη βαθμολογία κόπωσης EORTC (δηλαδή, μείωση κατά 10 βαθμούς ή περισσότερους).
Πίνακας 4 Εκβάσεις αποτελεσματικότητας (επίπεδα LDH και FACIT-Κόπωση) σε ασθενείς με ΠΝΑ χωρίς ιστορικό μεταγγίσεων στο μητρώο M07-001| M07-001 | |
| Παράμετρος | Εκουλιζουμάμπη Χωρίς μετάγγιση |
| Επίπεδο LDH κατά την έναρξη (διάμεση τιμή, U/l) | N=43 1.447 |
| Επίπεδο LDH στους 6 μήνες (διάμεση τιμή, U/l) | N=36 305 |
| Βαθμολογία FACIT-Κόπωση κατά την έναρξη (διάμεση τιμή) | N=2532 |
| Βαθμολογία FACIT-Κόπωση κατά τηντελευταία διαθέσιμη αξιολόγηση (διάμεση τιμή) | N=3144 |
Η βαθμολογία FACIT-Κόπωση μετράται σε μια κλίμακα από 0-52, με τις υψηλότερες τιμές να υποδεικνύουν λιγότερη κόπωση
Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο
Τα δεδομένα από 100 ασθενείς σε τέσσερις προοπτικές ελεγχόμενες μελέτες, τρεις σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), μια σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς (C10-003) και 30 ασθενείς σε μια αναδρομική μελέτη (C09-001r) χρησιμοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της εκουλιζουμάμπης στη θεραπεία του aHUS.
Η μελέτη C08-002A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς στην πρώιμη φάση του aHUS με ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας με αριθμό αιμοπεταλίων ≤ 150 x 109/l παρά τη PE/PI, και τιμές της LDH και κρεατινίνης του ορού πάνω από τα φυσιολογικά όρια.
Η μελέτη C08-003A/B ήταν μια προοπτική, ελεγχόμενη, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με μακροχρόνιο aHUS χωρίς εμφανή ένδειξη κλινικών εκδηλώσεων θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας και υποβάλλονταν σε χρόνια PE/PI (≥1 αγωγή PE/PI κάθε δύο εβδομάδες και όχι για περισσότερες από 3 αγωγές PE/PI/εβδομάδα για τουλάχιστον 8 εβδομάδες πριν την πρώτη δόση). Οι ασθενείς σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εκουλιζουμάμπη για 26 εβδομάδες και οι περισσότεροι ασθενείς συμμετείχαν σε μια μακροχρόνια, ανοιχτού σχεδιασμού, μελέτη παράτασης. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αμφότερες τις προοπτικές μελέτες είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%.
Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε εμβολιασμό κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου πριν από τη λήψη εκουλιζουμάμπης ή έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με τα κατάλληλα αντιβιοτικά μέχρι 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Σε όλες τις μελέτες, η δόση της εκουλιζουμάμπης σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς με aHUS ήταν 900 mg κάθε 7 ± 2 ημέρες για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 1.200 mg 7
± 2 ημέρες αργότερα και έπειτα 1.200 mg κάθε 14 ± 2 ημέρες για τη διάρκεια της μελέτης. Η εκουλιζουμάμπη χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση επί 35 λεπτά. Το δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικούς ασθενείς και σε εφήβους που ζύγιζαν λιγότερο από 40 kg καθορίστηκε βάσει της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) προσομοίωσης η οποία προσδιόρισε τη συνιστώμενη δόση και το σχήμα βάσει του σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2).
Τα πρωταρχικά καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων από με την έναρξη στη μελέτη C08-002A/B και την κατάσταση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (ΤΜΑ) ελεύθερης συμβαμάτων στη μελέτη C08-003A/B. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ρυθμό παρέμβασης ΤΜΑ, την αιματολογική ομαλοποίηση, την πλήρη απόκριση ΤΜΑ, τις μεταβολές στην LDH, τη νεφρική λειτουργία και την ποιότητα ζωής. Η ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ κατάσταση ορίστηκε ως η απουσία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες των ακόλουθων: μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κατά > 25% από την αρχική τιμή, PE/PI, και νέα διύλιση. Οι παρεμβάσεις ΤΜΑ ορίστηκαν ως PE/PI ή η νέα διύλιση. Η αιματολογική ομαλοποίηση ορίστηκε ως η ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και η διατήρηση των επιπέδων LDH για ≥2 διαδοχικές μετρήσεις για
≥4 εβδομάδες. Η πλήρης ανταπόκριση της ΤΜΑ ορίστηκε ως η αιματολογική ομαλοποίηση και ως μια μείωση της κρεατινίνης ορού ≥25% που διατηρήθηκε σε ≥ 2 συνεχόμενες μετρήσεις για
≥ 4 εβδομάδες.
Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά στις μελέτες C08-002A/B και C08-003A/B| Παράμετρος | C08-002A/B | C08-003A/B |
| Εκουλιζουμάμπη N = 17 | Εκουλιζουμάμπη N = 20 | |
| Χρόνος από την πρώτη διάγνωση έως τη διαλογή σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max) | 10 (0,26, 236) | 48 (0,66, 286) |
| Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι τη διαλογή σε μήνες, διάμεση τιμή (min, max) | < 1 (<1, 4) | 9 (1, 45) |
| Αριθμός συνεδριών PE/PI για την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ, διάμεση τιμή (min, max) | 17 (2, 37) | 62 (20, 230) |
| Αριθμός συνεδριών PE/PI εντός 7 ημερών πριν από την πρώτη δόση εκουλιζουμάμπης, διάμεση τιμή (min, max) | 6 (0, 7) | 2 (1, 3) |
| Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×109/l), μέση τιμή (SD) | 109 (32) | 228 (78) |
| Αρχική τιμή της LDH (U/l), μέση τιμή (SD) | 323 (138) | 223 (70) |
| Ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη, n (%) | 4 (24) | 6 (30) |
Οι ασθενείς στη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας των 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν εκουλιζουμάμπη με την εγγραφή τους σε μια μελέτη επέκτασης. Στη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη ήταν περίπου 100 εβδομάδες (εύρος: 2 εβδομάδες έως 145 εβδομάδες).
Μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα, παρατηρήθηκαν μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Μείωση της
δράσης του τερματικού συμπληρώματος παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS. Όλες οι τιμές των τ καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια 2 ετών θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, δύο επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω ομαλοποίησης της LDH (1 ασθενής) και μείωσης της κρεατινίνης του ορού (2 ασθενείς).
Η νεφρική λειτουργία, όπως μετράται από τον eGFR, βελτιώθηκε και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Τέσσερις από τους πέντε ασθενείς στους οποίους απαιτήθηκε διύλιση, κατά την έναρξη της μελέτης ήταν σε θέση να διακόψουν τη διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη, και ένας ασθενής ανέπτυξε μια νέα απαίτηση διύλισης. Οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία (QοL).
Στη Μελέτη C08-002A/B για το aHUS, οι αποκρίσεις στην εκουλιζουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος.
Οι ασθενείς στη μελέτη C08-003A/B για το aHUS έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας των 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν εκουλιζουμάμπη με την εγγραφή τους σε μια μελέτη επέκτασης. Στη Mελέτη C08-003A/B για το aHUS, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη ήταν περίπου 114 εβδομάδες (εύρος: 26 έως 129 εβδομάδες). Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη C08-003A/B για το aHUS.
Στη Μελέτη C08-003A/B για το aHUS, οι αποκρίσεις στην εκουλιζουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Όλες οι τιμές των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας βελτιώθηκαν ή διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια 2 ετών θεραπείας. Η πλήρης απόκριση της ΤΜΑ διατηρήθηκε από όλους όσους ανταποκρίθηκαν. Όταν η θεραπεία συνεχίστηκε για περισσότερες από 26 εβδομάδες, έξι επιπλέον ασθενείς πέτυχαν και διατήρησαν πλήρη απόκριση της TMA λόγω μείωσης της κρεατινίνης του ορού. Κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε νέα διύλιση με την εκουλιζουμάμπη. Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη διάμεση eGFR, αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη.
Πίνακας 6: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στις Προοπτικές Μελέτες aHUS C08-002A/B και C08-003A/B| C08-002A/B N=17 | C08-003A/B N=20 | |||
| Στις26 εβδομάδες | Στα 2 χρόνια1 | Στις26 εβδομάδες | Στα 2 χρόνια1 | |
| Ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων | 14 (82) | 15 (88) | 18 (90) | 18 (90) |
| Όλοι οι ασθενείς, n (%) (95% CI) | (57-96) | (64-99) | (68-99) | (68-99) |
| Ασθενείς με μη φυσιολογική αρχική τιμή, n/n (%) | 13/15 (87) | 13/15 (87) | 1/3 (33) | 1/3 (33) |
| Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, | 15 (88)(64-99) | 15 (88)(64-99) | 16 (80)(56-94) | 19 (95)(75-99) |
| n (%) (95% CI) | ||||
| Ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ | ||||
| Καθημερινός ρυθμός πριν τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης, διάμεση τιμή (min, max) | 0,88(0,04, 1,59) | 0,88(0,04, 1,59) | 0,23(0,05, 1,09) | 0,23(0,05, 1,09) |
| Καθημερινός ρυθμός κατά | ||||
| τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης, | 0 (0, 0,31) | 0 (0, 0,31) | 0 | 0 |
| διάμεση τιμή (min, max) | P<0,0001 | P<0,0001 | P <0,0001 | P<0,0001 |
| Τιμή P | ||||
| Βελτίωση της ΧΝΝ από το στάδιο ≥1, n (%) (95% CI) | 10 (59)(33-82) | 12 (71)(44-90) | 7 (35)(15-59) | 12 (60)(36-81) |
| Μεταβολή του eGFR ml/min/1,73 m2: διάμεση τιμή (εύρος) | 20 (-1, 98) | 28 (3, 82) | 5 (-1, 20) | 11 (-42, 30) |
| Βελτίωση του eGFR≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95% CI) | 8 (47)(23-72) | 10 (59)(33-82) | 1 (5)(0-25) | 8 (40)(19-64) |
| Μεταβολή στη Hgb > 20 g/l, n (%) (95% CI) | 11 (65)(38-86) 2 | 13 (76)(50-93) | 9 (45)(23-68) 3 | 13 (65)(41-85) |
| Αιματολογική ομαλοποίηση, n (%) (95% CI) | 13 (76)(50-93) | 15 (88)(64-99) | 18 (90)(68-99) | 18 (90)(68-99) |
| Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%) (95% CI) | 11 (65)(38-86) | 13 (76)(50-93) | 5 (25)(9-49) | 11 (55)(32-77) |
1 Κατά τη διακοπή συλλογής δεδομένων (20 Απριλίου 2012)
2 Μελέτη C08-002: 3 ασθενείς έλαβαν παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης (Erythropoiesis Stimulating Agents, ESA) οι οποίοι διεκόπηκαν μετά την έναρξη χορήγησης της εκουλιζουμάμπης 3 Μελέτη C08-003: 8 ασθενείς έλαβαν ESA, οι οποίοι διεκόπηκαν στους 3 από αυτούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη
Στη Μελέτη C10-004 για το aHUS εντάχθηκαν 41 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν σημεία θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA). Προκειμένου να πληρούν τις προϋποθέσεις ένταξης, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων ≤ από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού, και κρεατινίνη ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, χωρίς την ανάγκη για χρόνια διύλιση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 35 (εύρος: 18 έως 80 έτη). Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα-ένα τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Συνολικά 35 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 7 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στην C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 7: Χαρακτηριστικά των Ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-004 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας| Παράμετρος | Μελέτη C10-004 για το aHUS N = 41 |
| Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες),διάμεση τιμή (min, max) | 0,79 (0,03, 311) |
| Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max) | 0,52 (0,03, 19) |
| Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×109/l), διάμεση τιμή (min, max) | 125 (16, 332) |
| Αρχική τιμή της LDH (U/l), διάμεση τιμή (min, max) | 375 (131, 3318) |
| Αρχική τιμή του eGFR (ml/min/1,73 m2), διάμεση τιμή (min, max) | 10 (6, 53) |
Οι ασθενείς στην Μελέτη C10-004 για το aHUS έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση.
Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος και αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας μετά την έναρξη της εκουλιζουμάμπης. Η εκουλιζουμάμπη μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στον μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις 26 εβδομάδες. Στην C10-004 για το aHUS, ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 119 ± 66 x 109/l κατά την έναρξη της θεραπείας σε 200 ± 84 x 109/l σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 252 ± 70 x 109/l). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από την τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Είκοσι από τους 24 ασθενείς που χρειάζονταν διύλιση κατά την έναρξη ήταν σε θέση να διακόψουν τη διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 8 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στη μελέτη C10-004 για το aHUS.
Πίνακας 8: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Προοπτική Μελέτη C10-004 για το aHUS| Παράμετρος Αποτελεσματικότητας | Μελέτη C10-004 για το aHUS(N = 41)Στις 26 εβδομάδες |
| Μεταβολή του αριθμού των αιμοπεταλίων έως την εβδομάδα 26 (109/l) | 111 (-122, 362) |
| Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)Διάμεση διάρκεια αιματολογικής ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος)1 | 36 (88)46 (10, 74) |
| Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)Διάμεση διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος)1 | 23 (56)42 (6, 74) |
| Ελεύθερη συμβαμάτων TMA, n (%) 95% CI | 37 (90)77, 97 |
| Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος) Πριν τη χορήγηση εκουλιζουμάμπηςΚατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη | 0,63 (0, 1,38)0 (0, 0,58) |
1Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (4 Σεπτεμβρίου 2012), με διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη τις 50 εβδομάδες (εύρος: 13 εβδομάδες έως 86 εβδομάδες).
Η πιο μακροχρόνια θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (διάμεση τιμή 52 εβδομάδες με εύρος από 15 έως 126 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε ενήλικες ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη συνεχίστηκε για περισσότερο από
26 εβδομάδες, σε τρεις επιπλέον ασθενείς (63% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης απόκριση ΤΜΑ και σε τέσσερις επιπλέον ασθενείς (98% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 25 από τους 41 ασθενείς (61%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 από την αρχική τιμή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία
Συνολικά 7 παιδιατρικοί ασθενείς με ΠΝΑ με διάμεσο σωματικό βάρος 57,2 kg (εύρος από 48,6 έως 69,8 kg) και ηλικίας από 11 έως 17 ετών (διάμεση ηλικία: 15,6 έτη), έλαβαν εκουλιζουμάμπη στη μελέτη M07-005.
Η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη στο προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα σε παιδιατρικό πληθυσμό σχετίσθηκε με μείωση της ενδοαγγειακής αιμόλυσης όπως μετρήθηκε από το επίπεδο της LDH στον ορό. Είχε επίσης ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση ή εξάλειψη των μεταγγίσεων αίματος και μια τάση για συνολική βελτίωση στη γενική κατάσταση. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ εμφανίζεται να είναι σε συμφωνία με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΠΝΑ που εισήχθησαν στις βασικές Μελέτες ΠΝΑ (C04-001 και C04-002) (Πίνακας 3 και 9).
Πίνακας 9: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην παιδιατρική μελέτη ΠΝΑ M07-005| Τιμή P | |||
| Μέση τιμή (SD) | Προσημικός βαθμολογικός έλεγχοςWilcoxon | Έλεγχος t κατά ζεύγη παρατηρήσεων | |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της τιμής LDH (U/l) | -771 (914) | 0,0156 | 0,0336 |
| LDH AUC(U/l x Ημέρα) | -60.634(72.916) | 0,0156 | 0,0350 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες στην ελεύθερη αιμοσφαιρίνη στο πλάσμα (mg/dl) | -10,3 (21,13) | 0,2188 | 0,1232 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στο μέγεθος κλώνου Τύπου III RBC (Ποσοστό μη φυσιολογικών κυττάρων) | 1,80 (358,1) | ||
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQLTM 4.0 γενικήςβασικής κλίμακας (ασθενείς) | 10,5 (6,66) | 0,1250 | 0,0256 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες της PedsQLTM 4.0 γενικής βασικής κλίμακας (γονείς) | 11,3 (8,5) | 0,2500 | 0,0737 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις 12 εβδομάδες της PedsQLTMπολυπαραγοντική κόπωση (ασθενείς) | 0,8 (21,39) | 0,6250 | 0,4687 |
| Μεταβολή από την τιμή αναφοράς στις12 εβδομάδες της PedsQLTM πολυπαραγοντική κόπωση (γονείς) | 5,5 (0,71) | 0,5000 | 0,0289 |
Άτυπο Αιμολυτικό Ουραιμικό Σύνδρομο
Συνολικά 15 παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 2 μηνών έως 12 ετών) έλαβαν εκουλιζουμάμπη στη Μελέτη C09-001r για το aHUS. Σαράντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση του aHUS μέχρι την πρώτη δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 14 μήνες (εύρος <1,
110 μήνες). Ο διάμεσος χρόνος από την τρέχουσα εκδήλωση θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας έως την πρώτη δόση της εκουλιζουμάμπης ήταν 1 μήνας (εύρος <1 έως 16 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη ήταν 16 εβδομάδες (εύρος 4-70 εβδομάδες) για τα παιδιά <2 ετών (n=5) και 31 εβδομάδες (εύρος 19 έως 63 εβδομάδες) για παιδιά ηλικίας 2 έως <12 ετών (n=10).
Συνολικά, οι εκβάσεις των αποτελεσμάτων για αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς εμφανίστηκαν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που εντάχθηκαν στις κύριες Μελέτες aHUS C08-002 και C08-003 (Πίνακας 6). Για κανέναν παιδιατρικό ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα διύλιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη.
Πίνακας 10: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας σε Παιδιατρικούς Ασθενείς που Εντάχθηκαν στην aHUS C09-001r| Παράμετρος Αποτελεσματικότητας | <2 ετών (n=5) | 2 έως <12 ετών (n=10) | <12 ετών (n=15) |
| Ασθενείς με ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, n (%) | 4 (80) | 10 (100) | 14 (93) |
| Συνολική απόκριση TMA, n (%) | 2 (40) | 5 (50) | 7 (50) |
| Καθημερινός Ρυθμός παρέμβασης ΤΜΑ, διάμεση τιμή (εύρος)Πριν την εκουλιζουμάμπη Μετά την εκουλιζουμάμπη | 1 (0, 2)<1 (0, <1) | <1 (0,07, 1,46)0 (0, <1) | <1 (0, 2)0 (0, <1) |
| Ασθενείς με βελτίωση του eGFR≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) | 2 (40) | 6 (60) | 8 (53) |
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μικρότερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) πριν από τη χορήγηση εκουλιζουμάμπης, υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (Πίνακας 10).
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεγαλύτερης διάρκειας τρέχουσα εκδήλωση σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA) πριν από τη χορήγηση της εκουλιζουμάμπης, υπήρξε έλεγχος της ΤΜΑ με θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Ωστόσο, η νεφρική λειτουργία δε μεταβλήθηκε λόγω της προηγούμενης μη αναστρέψιμης βλάβης των νεφρών (Πίνακας 11).
Πίνακας 11: Εκβάσεις της Αποτελεσματικότητας σε Παιδιατρικούς Ασθενείς στη Μμελέτη C09-001r ανάλογα με τη διάρκεια της τρέχουσας εκδήλωσης σοβαρής κλινικής θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (TMA)| Διάρκεια τρέχουσας εκδήλωσηςσοβαρής κλινικής TMA | ||
| < 2 μήνες N=10 (%) | >2 μήνες N=5 (%) | |
| Ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων | 9 (90) | 5 (100) |
| Κατάσταση ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ | 8 (80) | 3 (60) |
| Συνολική απόκριση TMA | 7 (70) | 0 |
| Βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 | 7 (70) | 0* |
* Σε έναν ασθενή επετεύχθη βελτίωση του eGFR μετά από μεταμόσχευση νεφρού
Συνολικά 22 παιδιατρικοί και έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 5 μηνών έως 17 ετών) έλαβαν εκουλιζουμάμπη στη Μελέτη C10-003 για το aHUS.
Στη Μελέτη C10-003, οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη απαιτούνταν να έχουν αριθμό αιμοπεταλίων ≤ από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους (LLN), ενδείξεις αιμόλυσης, όπως αύξηση της LDH του ορού πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια και ποσοστό επιπέδου κρεατινίνης ορού ≥97% για ηλικίες στις οποίες δεν υπάρχει ανάγκη για χρόνια διύλιση. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 6,5 έτη (εύρος: 5 μήνες έως 17 έτη). Οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί στην C10-003 για το aHUS είχαν επίπεδο ADAMTS-13 άνω του 5%. Πενήντα τοις εκατό των ασθενών
είχαν ταυτοποιημένη μετάλλαξη του ρυθμιστικού παράγοντα του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα. Συνολικά 10 ασθενείς έλαβαν PE/PI πριν από την εκουλιζουμάμπη. Ο Πίνακας 12 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών που εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 12: Χαρακτηριστικά των Παιδιατρικών και Εφήβων Ασθενών που Εντάχθηκαν στη Μελέτη C10-003 για το aHUS κατά την Εναρξη της Θεραπείας| Παράμετρος | 1 μηνός έως <12 ετών(N = 18) | Όλοι οι Ασθενείς (N= 22) |
| Χρόνος από τη διάγνωση του aHUS έως την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες) διάμεση τιμή (min, max) | 0,51 (0,03, 58) | 0,56 (0,03, 191) |
| Χρόνος από την τρέχουσα κλινική εκδήλωση ΤΜΑ μέχρι την πρώτη δόση της μελέτης (μήνες), διάμεση τιμή (min, max) | 0,23 (0,03, 4) | 0,20 (0,03, 4) |
| Αρχική τιμή του αριθμού των αιμοπεταλίων (×109/l), διάμεση τιμή (min, max) | 110 (19, 146) | 91 (19, 146) |
| Αρχική τιμή της LDH (U/l), διάμεση τιμή (min, max) | 1510 (282, 7164) | 1244 (282, 7164) |
| Αρχική τιμή του eGFR (ml/min/1,73 m2), διάμεση τιμή (min, max) | 22 (10, 105) | 22 (10, 105) |
Οι ασθενείς στην C10-003 για το aHUS έλαβαν εκουλιζουμάμπη για τουλάχιστον 26 εβδομάδες. Μετά την ολοκλήρωση της αρχικής περιόδου θεραπείας διάρκειας 26 εβδομάδων, οι περισσότεροι ασθενείς επέλεξαν να συνεχίσουν με χρόνια χορήγηση. Παρατηρήθηκε μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς μετά την έναρξη τουεκουλιζουμάμπη. Η εκουλιζουμάμπη μείωσε τα σημεία της μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα δράσης της TMA, όπως φαίνεται από μια αύξηση στο μέσο όρο του αριθμού των αιμοπεταλίων από την έναρξη της θεραπείας έως τις 26 εβδομάδες. Ο μέσος όρος (±SD) του αριθμού των αιμοπεταλίων αυξήθηκε από 88 ± 42 x 109/l κατά την έναρξη της θεραπείας σε 281 ± 123 x 109/l σε μία εβδομάδα. Η δράση αυτή διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων (μέσος όρος του αριθμού των αιμοπεταλίων (±SD) κατά την εβδομάδα 26: 293 ± 106 x 109/l). Η νεφρική λειτουργία, όπως μετρήθηκε από τη τιμή του eGFR, βελτιώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Εννιά από τους 11 ασθενείς που χρειάζονταν διύλιση κατά την έναρξη, δε χρειάζονταν πλέον διύλιση μετά την Ημέρα 15 της Μελέτης της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη. Οι αποκρίσεις ήταν παρόμοιες σε όλες τις ηλικίες από 5 μηνών έως 17 ετών. Στην C10-003 για το aHUS, οι αποκρίσεις στην εκουλιζουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με και χωρίς ταυτοποιημένες μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος ή αυτο-αντίσωμα στον αντισώματα Η.
Ο Πίνακας 13 συνοψίζει τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας στην C10-003 για το aHUS.
Πίνακας 13: Εκβάσεις Αποτελεσματικότητας στην Προοπτική Μελέτη C10-003 για το aHUS| Παράμετρος Αποτελεσματικότητας | 1 μηνός έως<12 ετών(N = 18)Στις 26 εβδομάδες | Όλοι οι Ασθενείς (N = 22)Στις26 εβδομάδες |
| Πλήρης Αιματολογική Ομαλοποίηση, n (%)Διάμεση Διάρκεια πλήρους αιματολογικής ομαλοποίησης, εβδομάδες (εύρος) 1 | 14 (78)35 (13, 78) | 18 (82)35 (13, 78) |
| Πλήρης απόκριση ΤΜΑ, n (%)Διάμεση Διάρκεια της πλήρους απόκρισης ΤΜΑ, εβδομάδες (εύρος)1 | 11 (61)40 (13, 78) | 14 (64)37 (13, 78) |
| Κατάσταση Ελεύθερη συμβαμάτων ΤΜΑ, n (%) 95% CI | 17 (94)Δεν εφαρμόζεται | 21 (96)77, 99 |
| Καθημερινός Ρυθμός Παρέμβασης ΤΜΑ διάμεση τιμή (εύρος)Πριν τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, διάμεση τιμή (εύρος)Κατά τη θεραπεία με εκουλιζουμάμπη, διάμεση τιμή | Δεν εφαρμόζεται Δεν εφαρμόζεται | 0,4 (0, 1,7)0 (0, 1,01) |
| Βελτίωση του eGFR ≥15 ml/min/1,73•m2, n (%) | 16 (89) | 19 (86) |
| Μεταβολή του eGFR (≥15 ml/min/1,73•m2) στις 26εβδομάδες, διάμεση τιμή (εύρος) | 64 (0,146) | 58 (0, 146) |
| Βελτίωση της ΧΝΝ κατά ≥1 στάδιο, n (%) | 14/16 (88) | 17/20 (85) |
| Κατάσταση Ελεύθερη συμβαμάτων PE/PI, n (%)Νέα Κατάσταση Ελεύθερη συμβαμάτων Διύλιση, n (%) 95% CI | 16 (89)18 (100)Δεν εφαρμόζεται | 20 (91)22 (100)85,100 |
1Έως τη διακοπή συλλογής δεδομένων (12 Οκτωβρίου 2012), με διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εκουλιζουμάμπη τις 44 εβδομάδες (εύρος: 1 δόση έως 88 εβδομάδες)
Η πιο μακροχρόνια θεραπεία με εκουλιζουμάμπη (διάμεση τιμή 55 εβδομάδες με εύρος από 1 ημέρα έως 107 εβδομάδες) συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης κλινικά σημαντικών βελτιώσεων σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς με aHUS. Όταν η θεραπεία με εκουλιζουμάμπη συνεχίστηκε για περισσότερο από 26 εβδομάδες, σε έναν επιπλέον ασθενή (68% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη Πλήρης Απόκριση ΤΜΑ και σε δύο επιπλέον ασθενείς (91% των ασθενών συνολικά) επετεύχθη αιματολογική ομαλοποίηση. Κατά την τελευταία αξιολόγηση, σε 19 από τους 22 ασθενείς (86%) επετεύχθη βελτίωση του eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 από την αρχική τιμή. Για κανέναν ασθενή δεν απαιτήθηκε νέα διύλιση με την εκουλιζουμάμπη.
Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός δραστικής ουσίας
Βιομετασχηματισμός
Τα ανθρώπινα αντισώματα υφίστανται ενδοκυττάρια πέψη στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Η εκουλιζουμάμπη περιέχει μόνο φυσικά αμινοξέα και δεν έχει γνωστούς ενεργούς μεταβολίτες. Τα ανθρώπινα αντισώματα καταβολίζονται κατά κύριο λόγο από λυσοσωμικά ένζυμα σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα.
Αποβολή
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της απέκκρισης/αποβολής της εκουλιζουμάμπης μέσω της ηπατικής, νεφρικής, πνευμονικής ή γαστρεντερικής οδού. Στους φυσιολογικούς νεφρούς, τα αντισώματα δεν απεκκρίνονται. και α ποκλείονται από τη διήθηση λόγω του μεγέθους τους.
Φαρμακοκινητικές παράμετροι
Σε 40 ασθενείς με ΠΝΑ, χρησιμοποιήθηκε ένα μονοδιαμερισματικό μοντέλο για τον προσδιορισμό των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η μέση κάθαρση ήταν 0,31 ± 0,12 ml/hr/kg, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 110,3 ± 17,9 ml/kg και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 11,3 ± 3,4 ημέρες. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως τις 4 εβδομάδες με χρήση του δοσολογικού σχήματος ενηλίκων για την ΠΝΑ.
Σε ασθενείς με ΠΝΑ, η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα συσχετίζεται ευθέως με τις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης στον ορό και η διατήρηση των κατώτατων επιπέδων άνω των
≥ 35 μικρογραμμαρίων/ml έχει ως αποτέλεσμα την ουσιαστικά πλήρη αναστολή της αιμολυτικής δραστηριότητας στην πλειονότητα των ασθενών με ΠΝΑ.
Μια δεύτερη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με ένα πρότυπο μονοδιαμερισματικό μοντέλο διεξήχθη σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 37 ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα εκουλιζουμάμπη στις μελέτες C08-002A/B και C08-003A/B. Σε αυτό το μοντέλο, η κάθαρση της εκουλιζουμάμπης για έναν τυπικό ασθενή με aHUS βάρους 70 kg, ήταν 0,0139 l/hr και ο όγκος κατανομής ήταν 5,6 l. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν 297 ώρες (περίπου 12,4 ημέρες).
Το δεύτερο φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού εφαρμόστηκε σε φαρμακοκινητικά δεδομένα πολλαπλών δόσεων από 22 παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS που λάμβαναν το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα με εκουλιζουμάμπη στη μελέτη C10-003 για το aHUS. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής της εκουλιζουμάμπης είναι εξαρτώμενα από το βάρος, γεγονός που θέτει τη βάση για δοσολογικά σχήματα που βασίζονται στην κατηγοριοποίηση του βάρους στους παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι τιμές της κάθαρσης της εκουλιζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS ήταν 10,4, 5,3 και 2,2 ml/hr με βάρος σώματος 70, 30, και 10 kg, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες τιμές του όγκου κατανομής ήταν 5,23, 2,76 και 1,21 l, αντίστοιχα. Ο αντίστοιχος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητος εντός ενός εύρους από 349 έως 378 h (περίπου 14,5 έως 15,8 ημέρες).
Η κάθαρση και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης κατά τη διάρκεια των παρεμβάσεων απομάκρυνσης του πλάσματος και επαναμετάγγισης των έμμορφων στοιχείων. Η απομάκρυνση του πλάσματος και επαναμετάγγιση των έμμορφων στοιχείων είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση περίπου 50% στις συγκεντρώσεις της εκουλιζουμάμπης μετά από την πάροδο 1 ώρας και ο χρόνος ημίσειας ζωής της εκουλιζουμάμπης μειώθηκε στις 52,4 ώρες. Συνιστάται συμπληρωματική δόση όταν η εκουλιζουμάμπη χορηγείται σε ασθενείς με aHUS που λαμβάνουν έγχυση πλάσματος ή ανταλλαγή (βλ. παράγραφο 4.2).
Όλοι οι ασθενείς με aHUS που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη χορηγούμενη σύμφωνα με τις συστάσεις έδειξαν ταχεία και σταθερή μείωση της δράσης του τερματικού συμπληρώματος. Στους ασθενείς με aHUS, η φαρμακοδυναμική δράση συσχετίζεται άμεσα με τις συγκεντρώσεις εκουλιζουμάμπης στον ορό και η διατήρηση των κατώτατων επιπέδων περίπου σε 50-100 μικρογραμμάρια/ml οδηγεί σε ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε όλους τους ασθενείς με aHUS.
Οι παράμετροι ΦΚ είναι συνεπείς σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών με ΠΝΑ και aHUS. Η φαρμακοδυναμική δραστηριότητα που μετρήθηκε με τις συγκεντρώσεις του ελεύθερου C5
< 0,5 μικρογραμμάρια/ml, συσχετίζεται με ουσιαστικά πλήρη αποκλεισμό της δράσης του τερματικού συμπληρώματος σε ασθενείς με PNH και aHUS.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) της εκουλιζουμάμπης σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών που προσδιορίζονται βάσει φύλου, φυλής, ηλικίας (γηριατρικοί ασθενείς), ή της παρουσίας νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας.
Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (PopPK) στα δεδομένα που συλλέχθηκαν από όλες τις μελέτες στους ασθενείς με ΠΝΑ και aHUS έδειξε ότι το φύλο, η φυλή, η ηλικία (γηριατρικοί ασθενείς) ή η παρουσία νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της εκουλιζουμάμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της εκουλιζουμάμπης αξιολογήθηκε στη μελέτη M07-005 σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΝΑ (ηλικίας από 11 έως κάτω των 18 ετών) και στις μελέτες C08-002, C08-003, C09-001r και C10-003 σε παιδιατρικούς ασθενείς με aHUS (ηλικίας 2 μηνών έως κάτω των 18 ετών). Η ανάλυση PopPK έδειξε ότι για την ΠΝΑ και την aHUS το σωματικό βάρος ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή που απαιτούσε δοσολογία βασισμένη στο σωματικό βάρος για τους παιδιατρικούς ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EPYSQLI 300MG//30ML
Νάτριο δισόξινο φωσφορικό μονοένυδρο
Νάτριο όξινο φωσφορικό επταένυδρο Τρεχαλόζη διένυδρη
Πολυσορβικό 80 (E 433) Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Πριν την αραίωση
3 χρόνια σε θερμοκρασία 2 °C – 8 °C.
Το Epysqli μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασία έως 30 °C κατά μέγιστο, για μία περίοδο έως και 2 μηνών, χωρίς ωστόσο να γίνεται υπέρβαση της αρχικής ημερομηνίας λήξης. Στο τέλος αυτής της περιόδου της φύλαξης το προϊόν μπορεί να επανατοποθετηθεί στο ψυγείο.
Μετά την αραίωση
Έχει καταδειχθεί η φυσική και χημική σταθερότητα κατά τη χρήση του αραιωμένου διαλύματος για κάθε αραιωτικό μέσο, ως εξής:
-
Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) ως αραιωτικό μέσο: 3 μήνες στους 2 °C έως 8 °C ακολουθούμενοι από έως
72 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως τους 30 °C)
-
Υδατικό διάλυμα γλυκόζης 5% ως αραιωτικό μέσο: 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C και σε θερμοκρασία δωματίου (έως τους 30 °C) μετά την αφαίρεση από το ψυγείο
Από μικροβιολογική άποψη, το διάλυμα έγχυσης θα πρέπει να χορηγείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και συνθήκες διατήρησης κατά τη χρήση πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κατά κανόνα δεν θα ξεπερνούν τις 24 ώρες στους 2 °C – 8 °C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης σε θερμοκρασία έως 30 °C πριν την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
30 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (γυαλί Tύπου I) με πώμα εισχώρησης (από επικαλυμμένο χλωριωμένο ελαστικό από βουτύλιο), και ένα κάλυμμα (από αλουμίνιο) με αποσπώμενο πώμα τύπου flip-off (από πολυπροπυλένιο).
Μέγεθος συσκευασίας του ενός φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα του Epysqli πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για τυχόν σωματίδια καιαποχρωματισμό. Μην το χρησιμοποιείτε αν υπάρχουν ενδείξεις σωματιδίων ή αποχρωματισμού.
Οδηγίες:
Η ανασύσταση και η αραίωση πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με τους κανόνες ορθής πρακτικής, ειδικότερα όσους αφορούν την ασηψία.
Με μια αποστειρωμένη σύριγγα, αφαιρέστε τη συνολική ποσότητα Epysqli από το(α) φιαλίδιο(α). Μεταφέρετε τη συνιστώμενη δόση σε έναν σάκο έγχυσης.
Αραιώστε το Epysqli σε τελική συγκέντρωση 5 mg/ml, προσθέτοντας στον σάκο έγχυσης ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 4,5 mg/ml (0,45%) ή υδατικό διάλυμα γλυκόζης 5% ως αραιωτικό μέσο.
Ο τελικός όγκος ενός αραιωμένου διαλύματος 5 mg/ml είναι 60 ml για δόσεις των 300 mg, 120 ml για δόσεις των 600 mg, 180 ml για δόσεις των 900 mg και 240 ml για δόσεις των 1.200 mg. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο.
Ανακινήστε ελαφρά τον σάκο έγχυσης που περιέχει το αραιωμένο διάλυμα, για να διασφαλιστεί η πλήρης ανάμειξη του προϊόντος και του αραιωτικού..
Πριν από τη χορήγηση, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αφήνεται να θερμανθείσε θερμοκρασία περιβάλλοντος μέσω της έκθεσης σε αέρα περιβάλλοντος (έως τους 30 °C).
Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένο περιεχόμενο του φιαλιδίου.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.