PAXFYDOS PD.DIS.INF 5MG/ML

PACLITAXEL
2

Ταξάνες Φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

PAXFYDOS PD.DIS.INF 5MG/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΟΝΙΣ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. (ABBR. SANDOZ D.D.), SLOVENIA

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - PAXFYDOS 5MG/ML

Ενδείξεις

Η μονοθεραπεία με Paxfydos ενδείκνυται για τη θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι απέτυχαν στη θεραπεία πρώτης γραμμής για τη μεταστατική νόσο και για τους οποίους δεν ενδείκνυται η συνήθης, περιέχουσα ανθρακυκλίνη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Το Paxfydos σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.

Το Paxfydos σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για δυνητικά θεραπευτική χειρουργική επέμβαση και/ή ακτινοθεραπεία.

Δοσολογία

Το Paxfydos πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού ογκολόγου σε μονάδες που ειδικεύονται στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων. Δεν θα πρέπει να υποκαθίσταται από ή με άλλα σκευάσματα πακλιταξέλης.

Δοσολογία

Καρκίνος του μαστού

Η συνιστώμενη δόση του Paxfydos είναι 260 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου του μαστού

Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή ουδετεροπενία (επίπεδο ουδετερόφιλων < 500 κύτταρα/mm³ για μία εβδομάδα ή περισσότερο) ή σοβαρή αισθητική νευροπάθεια κατά τη θεραπεία με Paxfydos, η δόση πρέπει να μειώνεται στα 220 mg/m² στους επόμενους κύκλους θεραπείας. Μετά από υποτροπή σοβαρής ουδετεροπενίας ή σοβαρής αισθητικής νευροπάθειας, η δόση πρέπει να μειώνεται περαιτέρω στα 180 mg/m². Το Paxfydos δεν πρέπει να χορηγείται έως ότου το επίπεδο των ουδετερόφιλων επανέλθει στην τιμή > 1.500 κύτταρα/mm³. Για την αισθητική νευροπάθεια Βαθμού 3, αναστείλατε τη θεραπεία έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 1 ή 2 και κατόπιν μειώστε τη δόση για όλους τους επόμενους κύκλους θεραπείας.

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Η συνιστώμενη δόση του Paxfydos σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη είναι 125 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών. Η ταυτόχρονη συνιστώμενη δόση της γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών αμέσως μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης του Paxfydos τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών.

Προσαρμογές δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος

Πίνακας 1: Μειώσεις του επιπέδου δόσης για ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Επίπεδο δόσης	Δόση Paxfydos (mg/m2)	Δόση γεμσιταβίνης (mg/m2)
Πλήρης δόση	125	1.000
1^η μείωση δόσης	100	800
2^η μείωση δόσης	75	600
Εάν απαιτείται επιπρόσθετη μείωση δόσης	Διακοπή θεραπείας	Διακοπή θεραπείας

Πίνακας 2: Τροποποιήσεις δόσης για ουδετεροπενία και/ή θρομβοπενία κατά την έναρξη ενός κύκλου ή κατά τη διάρκεια ενός κύκλου για ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Ημέρα κύκλου	Αριθμός ANC (κύτταρα/mm3)		Αριθμός αιμοπεταλίων (κύτταρα/mm3)	Δόση Paxfydos	Δόση γεμσιταβίνης
Ημέρα 1	< 1.500	Ή	< 100.000	Καθυστερήστε τις δόσεις μέχρι την ανάρρωση
Ημέρα 8	≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά< 75.000	Μειώστε τις δόσεις κατά 1 επίπεδο δόσης
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις
Ημέρα 15: Εάν οι δόσεις της Ημέρας 8 χορηγήθηκαν χωρίς τροποποίηση:
Ημέρα 15	≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά< 75.000	Χορηγήστε το επίπεδο δόσης της Ημέρας 8 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)ΉΜειώστε τις δόσεις κατά 1 επίπεδο δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 8
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις
Ημέρα 15: Εάν οι δόσεις της Ημέρας 8 μειώθηκαν:
Ημέρα 15	≥ 1.000	ΚΑΙ	≥ 75.000	Επιστρέψτε στα επίπεδα δόσης της Ημέρας 1 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)

				ΉΧορηγήστε τις ίδιες δόσεις με της Ημέρας 8
	≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά< 75.000	Χορηγήστε τα επίπεδα δόσης της Ημέρας 8 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)ΉΜειώστε τις δόσεις 1 επίπεδο δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 8
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις
Ημέρα 15: Εάν οι δόσεις της Ημέρας 8 ανεστάλησαν:
Ημέρα 15	≥ 1.000	ΚΑΙ	≥ 75.000	Επιστρέψτε στα επίπεδα δόσης της Ημέρας 1 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)ΉΜειώστε τις δόσεις κατά 1 επίπεδο δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 1
	≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά< 75.000	Μειώστε 1 επίπεδο δόσης και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)ΉΜειώστε τις δόσεις 2 επίπεδα δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 1
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις

Συντμήσεις: ANC = Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC = Absolute Neutrophil Count), WBC = λευκά αιμοσφαίρια (WBC = white blood cell)

Πίνακας 3: Τροποποιήσεις δόσης για άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Ανεπιθύμητη Αντίδραση Φαρμάκου (ADR)	Δόση Paxfydos	Δόση γεμσιταβίνης
Εμπύρετη Ουδετεροπενία:Βαθμού 3 ή 4	Αναστείλετε τις δόσεις μέχρι να υποχωρήσει ο πυρετός και ο αριθμός των ANC να γίνει ≥ 1.500, ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α
Περιφερική Νευροπάθεια:Βαθμού 3 ή 4	Αναστείλετε τη δόση μέχρι να βελτιωθεί σε ≤ Βαθμού 1, ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α	Χορηγήστε την ίδια δόση
Δερματική Τοξικότητα:Βαθμού 2 ή 3	Μειώστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α, διακόψτε τη θεραπεία εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου (ADR) δεν υποχωρεί
Γαστρεντερική Τοξικότητα: Βλεννογονίτιδα Βαθμού 3 ή διάρροια	Αναστείλετε τις δόσεις μέχρι να βελτιωθεί σε ≤ Βαθμού 1, ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α

α Βλ. Πίνακα 1 για μειώσεις του επιπέδου δόσης

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Η συνιστώμενη δόση του Paxfydos είναι 100 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της

καρβοπλατίνης είναι AUC = 6 mg•min/ml μόνο την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών, ξεκινώντας αμέσως μετά το τέλος της χορήγησης του Paxfydos.

Προσαρμογές δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα Το Paxfydos δεν θα πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του κύκλου έως ότου ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι ≥ 1.500 κύτταρα/mm³ και ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι ≥ 100.000

κύτταρα/mm³. Για κάθε επόμενη εβδομαδιαία δόση του Paxfydos, οι ασθενείς πρέπει να έχουν ANC ≥ 500 κύτταρα/mm³ και αιμοπετάλια > 50.000 κύτταρα/mm³ ή η δόση να αναστέλλεται έως ότου ανακάμψουν οι τιμές. Όταν οι τιμές ανακάμψουν, ξαναρχίστε τη δοσολογία την επόμενη εβδομάδα, σύμφωνα με τα κριτήρια στον Πίνακα 4. Μειώστε την επόμενη δόση μόνο αν τα κριτήρια στον Πίνακα 4 πληρούνται.

Πίνακας 4: Μειώσεις δόσης για αιματολογικές τοξικότητες σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Αιματολογική Τοξικότητα	Εμφάνιση	Δόση Paxfydos(mg/m2)1	Δόση καρβοπλατίνης (AUC mg•min/ml)1
Ναδίρ ANC <5 00/mm³ με ουδετεροπενικό πυρετό > 38°C ΉΚαθυστέρηση του επόμενου κύκλου λόγω επιμένουσας ουδετεροπενίας² (Ναδίρ ANC < 1.500/mm³)ΉΝαδίρ ANC < 500/mm³ για > 1 εβδομάδα	Πρώτη	75	4,5
	Δεύτερη	50	3,0
	Τρίτη	Διακόψτε τη θεραπεία
Ναδίρ αιμοπεταλίων < 50.000/mm³	Πρώτη	75	4,5
Ναδίρ αιμοπεταλίων < 50.000/mm³	Δεύτερη	Διακόψτε τη θεραπεία

1 Την Ημέρα 1 του κύκλου 21 ημερών μειώστε τη δόση του Paxfydos και της καρβοπλατίνης ταυτόχρονα. Τις Ημέρες 8 ή 15 του κύκλου 21 ημερών μειώστε τη δόση του Paxfydos. Μειώστε τη δόση της καρβοπλατίνης στον επόμενο κύκλο.

2 Μέγιστος αριθμός 7 ημερών μετά την προγραμματισμένη δόση της Ημέρας 1 του επόμενου κύκλου.

Για τη δερματική τοξικότητα Βαθμού 2 ή 3, τη διάρροια Βαθμού 3 ή τη βλεννογονίτιδα Βαθμού 3, διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα βελτιωθεί σε Βαθμού 1, και κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές στον Πίνακα 5. Για την περιφερική νευροπάθεια ≥ Βαθμού 3, αναστείλατε τη θεραπεία έως ότου υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1. Η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης στους επόμενους κύκλους, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές στον Πίνακα 5. Για κάθε άλλη μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα βελτιωθεί σε ≤ Βαθμού 2, και κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Μειώσεις δόσης για μη αιματολογικές τοξικότητες σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Μη αιματολογική Τοξικότητα	Εμφάνιση	Δόση Paxfydos(mg/m2)1	Δόση καρβοπλατίνης (AUC mg•min/ml)1
Δερματική τοξικότητα Βαθμού 2 ή 3Διάρροια Βαθμού 3Βλεννογονίτιδα Βαθμού 3 Περιφερική νευροπάθεια ≥ Βαθμού 3Κάθε άλλη μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4	Πρώτη	75	4,5
	Δεύτερη	50	3,0
	Τρίτη	Διακόψτε τη θεραπεία
Δερματική τοξικότητα Βαθμού 4, διάρροια ή βλεννογονίτιδα	Πρώτη	Διακόψτε τη θεραπεία

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1 έως ≤ 1,5 x ULN και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] ≤ 10 x ULN), ανεξάρτητα από την ένδειξη. Χορηγήστε δόσεις ίδιες με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1,5 έως ≤ 5 x ULN και AST ≤ 10 x ULN), συνιστάται μείωση της δόσης κατά 20%. Η μειωμένη δόση μπορεί να αυξηθεί κλιμακωτά έως τη δόση των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, εάν ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία για τουλάχιστον δύο κύκλους (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Για ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που έχουν μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να επιτρέπουν συστάσεις δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Για ασθενείς με συνολική χολερυθρίνη > 5 x ULN ή AST > 10 x ULN, τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να επιτρέπουν συστάσεις δοσολογίας, ανεξάρτητα από την ένδειξη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Nεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης του Paxfydos για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 έως < 90 ml/min). Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να συσταθούν τροποποιήσεις δόσεων του Paxfydos σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/ min) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστώνται περαιτέρω μειώσεις της δοσολογίας, εκτός από εκείνες που ισχύουν για όλους γενικά τους ασθενείς, για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Από τους 229 ασθενείς στην τυχαιοποιημένη μελέτη που έλαβαν μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης για τον καρκίνο του μαστού, το 13% ήταν ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και < 2% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν παρουσιάστηκαν τοξικότητες με μεγαλύτερη συχνότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης.

Ωστόσο, μια μεταγενέστερη ανάλυση σε 981 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης για μεταστατικό καρκίνο του μαστού, εκ των οποίων το 15% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 2% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών, έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης επίσταξης, διάρροιας, αφυδάτωσης, κόπωσης και περιφερικού οιδήματος σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.

Από τους 421 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος στην τυχαιοποιημένη μελέτη που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, το 41% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 10% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και γεμσιταβίνη, υπήρξε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων και ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Από τους 514 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στην τυχαιοποιημένη μελέτη που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, το 31% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 3,5% ήταν ηλικίας 75 ετών

και άνω. Συμβάματα μυελοκαταστολής, συμβάματα περιφερικής νευροπάθειας και αρθραλγία ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνης σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά μοντέλα, τα οποία χρησιμοποιούν δεδομένα από 125 ασθενείς με προχωρημένου σταδίου συμπαγείς όγκους, υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη ουδετεροπενίας εντός του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Paxfydos στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του μεταστατικού καρκίνου του μαστού ή του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος ή του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Τρόπος χορήγησης

Χορηγήστε την ανασυσταθείσα διασπορά του Paxfydos ενδοφλεβίως χρησιμοποιώντας ένα σετ έγχυσης στο οποίο ενσωματώνεται φίλτρο των 15 μm. Μετά τη χορήγηση, συνιστάται η έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να εξασφαλιστεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
Ασθενείς με επίπεδο ουδετερόφιλων κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας < 1.500 κύτταρα/mm³.

Προειδοποιήσεις

Το Paxfydos είναι πακλιταξέλη υπό μορφή νανοσωματιδίων δεσμευμένων με λευκωματίνη, που ενδεχομένως να έχει σημαντικά διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες σε σύγκριση με άλλες μορφές της πακλιταξέλης (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Δεν θα πρέπει να υποκαθίσταται από ή με άλλα σκευάσματα πακλιταξέλης.

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων συμβαμάτων αναφυλακτικών αντιδράσεων με θανατηφόρα έκβαση. Σε περίπτωση εμφάνισης αντίδρασης υπερευαισθησίας, πρέπει να διακοπεί αμέσως η χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, να αρχίσει συμπτωματική θεραπεία, ενώ δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου πακλιταξέλη στον ασθενή.

Αιματολογία

Το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης προκαλεί συχνά καταστολή του μυελού των οστών (ιδιαίτερα ουδετεροπενία). Η ουδετεροπενία είναι δοσοεξαρτώμενη και δοσοπεριοριστικής τοξικότητας. Η συγκέντρωση των αιμοσφαιρίων πρέπει να παρακολουθείται συχνά κατά τη θεραπεία με Paxfydos. Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν επαναληπτικούς κύκλους θεραπείας με Paxfydos έως ότου το επίπεδο των ουδετερόφιλων επανέλθει στην τιμή > 1.500 κύτταρα/mm³ και τα αιμοπετάλια στην τιμή > 100.000 κύτταρα/mm³ (βλ. παράγραφο 4.2).

Νευροπάθεια

Η αισθητική νευροπάθεια εμφανίζεται συχνά με το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης, αν και η ανάπτυξη σοβαρών συμπτωμάτων είναι λιγότερο συχνή. Η εμφάνιση αισθητικής νευροπάθειας Βαθμού 1ή 2 δεν απαιτεί γενικά ελάττωση της δόσης. Όταν το Paxfydos χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, σε περίπτωση ανάπτυξης αισθητικής νευροπάθειας Βαθμού 3 συνιστάται η αναστολή της θεραπείας έως τη μείωση της σοβαρότητας σε Βαθμού 1 ή 2 και κατόπιν η ελάττωση της δόσης για όλους τους επόμενους κύκλους θεραπείας με Paxfydos (βλ. παράγραφο 4.2). Για τη χρήση του Paxfydos σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, σε περίπτωση ανάπτυξης περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 ή άνω αναστείλετε τη χορήγηση του Paxfydos και συνεχίστε τη θεραπεία με γεμσιταβίνη στην ίδια δόση. Ξαναρχίστε το Paxfydos σε μειωμένη δόση όταν η περιφερική νευροπάθεια βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 (βλ. παράγραφο 4.2). Για τη χρήση του Paxfydos σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, σε περίπτωση εμφάνισης περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 ή άνω η θεραπεία θα πρέπει να αναστέλλεται έως τη βελτίωση σε Βαθμού 0 ή 1 και κατόπιν να ελαττώνεται η δόση για όλους τους επόμενους κύκλους θεραπείας με Paxfydos και καρβοπλατίνη (βλ. παράγραφο 4.2).

Σηψαιμία

Σηψαιμία αναφέρθηκε σε ποσοστό 5% σε ασθενείς με ή χωρίς ουδετεροπενία που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη. Επιπλοκές λόγω του υποκείμενου καρκίνου του παγκρέατος, ειδικά απόφραξη των χοληφόρων ή παρουσία ενδοπροθέσεων (stent) των χοληφόρων, προσδιορίστηκαν ως σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει πυρετό (ανεξάρτητα από τον αριθμό των ουδετερόφιλων), ξεκινήστε θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος. Για εμπύρετη ουδετεροπενία, αναστείλετε το Paxfydos και τη γεμσιταβίνη μέχρι να υποχωρήσει ο πυρετός και ο αριθμός των ANC να γίνει ≥ 1.500 κύτταρα/mm³, κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σε μειωμένα επίπεδα δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Πνευμονίτιδα

Πνευμονίτιδα εμφανίστηκε στο 1% των ασθενών όταν το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία και στο 4% των ασθενών όταν το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη. Παρακολουθήστε στενά όλους τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Αφού αποκλείσετε τη λοιμώδη αιτιολογία και μετά τη διάγνωση της πνευμονίτιδας, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Paxfydos και γεμσιταβίνη και ξεκινήστε αμέσως κατάλληλη θεραπεία και υποστηρικτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Επειδή η τοξικότητα της πακλιταξέλης μπορεί να αυξηθεί στην περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας, η χορήγηση του Paxfydos σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να διενεργείται με προσοχή. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας, ειδικά από μυελοκαταστολή. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανάπτυξη σοβαρής μυελοκαταστολής.

Το Paxfydos δεν συνιστάται σε ασθενείς που έχουν συνολική χολερυθρίνη > 5 x ULN ή AST > 10 x ULN. Επιπλέον, το Paxfydos δεν συνιστάται σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που έχουν μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN και AST ≤ 10 x ULN) (βλ. παράγραφο 5.2).

Καρδιοτοξικότητα

Σπάνιες αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ατόμων που λαμβάνουν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης. Τα περισσότερα από τα άτομα αυτά είχαν εκτεθεί στο παρελθόν σε καρδιοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως ανθρακυκλίνες ή είχαν ιστορικό υποκείμενης καρδιακής νόσου. Έτσι, οι ασθενείς που λαμβάνουν Paxfydos πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από γιατρούς για τυχόν εκδήλωση καρδιακών συμβαμάτων.

Μεταστάσεις του ΚΝΣ

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) δεν έχει τεκμηριωθεί. Οι μεταστάσεις στο ΚΝΣ γενικά δεν ελέγχονται καλά μέσω συστηματικής χημειοθεραπείας.

Γαστρεντερικά συμπτώματα

Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ναυτία, έμετο και διάρροια μετά τη χορήγηση του Paxfydos, μπορούν να λάβουν θεραπεία με τους κοινά χρησιμοποιούμενους αντιεμετικούς και αντιδιαρροϊκούς παράγοντες.

Οφθαλμικές διαταραχές

Κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (Cystoid macular oedema, CMO) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης.

Ασθενείς με επηρεασμένη όραση θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση και πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Σε περίπτωση που διαγνωστεί CMO, η θεραπεία με Paxfydos θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω

Για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, δεν έχει αποδειχθεί όφελος για τη θεραπεία συνδυασμού του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και της γεμσιταβίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη. Στους πολύ ηλικιωμένους (≥ 75 ετών) που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και γεμσιταβίνη, υπήρξε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων και ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των αιματολογικών τοξικοτήτων, της περιφερικής νευροπάθειας, της μειωμένης όρεξης και της αφυδάτωσης. Ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά σχετικά με την ικανότητά τους να ανεχθούν το Paxfydos σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή στη φυσική κατάσταση, τις συννοσηρότητες και τον αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Άλλες

Μολονότι τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα, δεν έχει καταδειχθεί σαφές όφελος αναφορικά με την παρατεταμένη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος με φυσιολογικά επίπεδα του CA 19-9 πριν από την έναρξη της θεραπείας με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και γεμσιταβίνη (βλ. παράγραφο 5.1).

Η ερλοτινίμπη δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με το Paxfydos σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχα

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 100 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Ο μεταβολισμός της πακλιταξέλης καταλύεται μερικώς από τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (βλ. παράγραφο 5.2). Συνεπώς, απουσία φαρμακοκινητικής μελέτης αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της πακλιταξέλης ταυτόχρονα με φάρμακα, τα οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν είτε το CYP2C8 είτε το CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά ιμιδαζόλης, ερυθρομυκίνη, φλουοξετίνη, γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη, σιμετιδίνη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, ινδιναβίρη και νελφιναβίρη) επειδή η τοξικότητα της πακλιταξέλης μπορεί να αυξηθεί λόγω υψηλότερης έκθεσης στην πακλιταξέλη. Η χορήγηση της πακλιταξέλης ταυτόχρονα με φάρμακα, τα οποία είναι γνωστό ότι επάγουν είτε το CYP2C8 είτε το CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη), δεν συνιστάται, επειδή η αποτελεσματικότητα μπορεί να έχει μειωθεί λόγω χαμηλότερης έκθεσης στην πακλιταξέλη.

Η πακλιταξέλη και η γεμσιταβίνη δεν έχουν κοινή μεταβολική οδό. Η κάθαρση της πακλιταξέλης καθορίζεται κυρίως από τον μεταβολισμό μέσω CYP2C8 και CYP3A4 που ακολουθείται από απέκκριση μέσω της χολής, ενώ η γεμσιταβίνη αδρανοποιείται από την απαμινάση της κυτιδίνης που ακολουθείται από απέκκριση στα ούρα. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και της γεμσιταβίνης δεν έχουν αξιολογηθεί στους ανθρώπους.

Διεξήχθη μια φαρμακοκινητική μελέτη με το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και την καρβοπλατίνη σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και της καρβοπλατίνης.

Το Paxfydos ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τον καρκίνο του μαστού, σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη για το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ή σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (βλ. παράγραφο 4.1). Το Paxfydos δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά την τελευταία δόση του Paxfydos.

Στους άνδρες ασθενείς με συντρόφους γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας συνιστάται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη και να αποφύγουν να τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Paxfydos και για τουλάχιστον τρεις μήνες μετά την τελευταία δόση του Paxfydos.

Κύηση

Είναι πολύ περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της πακλιταξέλης στην ανθρώπινη κύηση. Υπάρχουν υπόνοιες ότι η πακλιταξέλη προκαλεί σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Για τις γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Paxfydos. Το Paxfydos δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης χωρίς τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία με πακλιταξέλη.

Θηλασμός

Η πακλιταξέλη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η πακλιταξέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των ενδεχόμενων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, το Paxfydos αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης προκάλεσε στειρότητα σε αρσενικούς ποντικούς (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τα ευρήματα σε ζώα, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να μειωθεί. Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να συμβουλευτούν ειδικό για τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία, λόγω του ενδεχόμενου μη αναστρέψιμης στειρότητας οφειλόμενης στη θεραπεία με Paxfydos.

Οδήγηση

Το Paxfydos έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το Paxfydos μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως κόπωση (πολύ συχνή) και ζάλη

(συχνή), που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα εάν νιώθουν κουρασμένοι ή ζαλισμένοι.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χρήση του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης ήταν η ουδετεροπενία, η περιφερική νευροπάθεια, η αρθραλγία/μυαλγία και οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας 6 αναφέρει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε οποιαδήποτε δόση και για οποιαδήποτε ένδειξη κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών (Ν = 789), σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη για το παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα από την κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (Ν = 421), σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα από την κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (N

= 514) και από τη χρήση μετά από την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης

	Μονοθεραπεία (Ν=789)	Θεραπεία συνδυασμού με γεμσιταβίνη (Ν=421)	Θεραπεία συνδυασμού με καρβοπλατίνη (Ν=514)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές:	Λοίμωξη, ουρολοίμωξη, θυλακίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, καντιντίαση, κολπίτιδα	Σηψαιμία, πνευμονία, καντιντίαση του στόματος	Πνευμονία, βρογχίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, ουρολοίμωξη
Όχι συχνές:	Σηψαιμία¹, ουδετεροπενική σηψαιμία¹, πνευμονία, καντιντίαση του στόματος, ρινοφαρυγγίτιδα, κυτταρίτιδα, απλός έρπης, ιογενής λοίμωξη, έρπης ζωστήρας, μυκητιασική λοίμωξη, λοίμωξη οφειλόμενη σε καθετήρα, λοίμωξη της θέσης ένεσης		Σηψαιμία, καντιντίαση του στόματος
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων)
Όχι συχνές:	Νέκρωση όγκου, άλγος από μεταστάσεις
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Καταστολή του μυελού των οστών, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία, λεμφοπενία	Ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία	Ουδετεροπενία³, θρομβοπενία³, αναιμία³, λευκοπενία³

Συχνές:	Εμπύρετη ουδετεροπενία	Πανκυτταροπενία	Εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία
Όχι συχνές:		Θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική ερυθρά	Πανκυτταροπενία
Σπάνιες:	Πανκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές:	Υπερευαισθησία			Υπερευαισθησία στο φάρμακο, υπερευαισθησία
Σπάνιες:	Σοβαρή υπερευαισθησία¹
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Ανορεξία		Αφυδάτωση, μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία	Μειωμένη όρεξη
Συχνές:	Αφυδάτωση, μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία			Αφυδάτωση
Όχι συχνές:	Υποφωσφοραιμία, κατακράτηση υγρών, υπολευκωματιναιμία, πολυδιψία, υπεργλυκαιμία, υπασβεστιαιμία, υπογλυκαιμία, υπονατριαιμία
Μη γνωστής συχνότητας:	Σύνδρομο λύσης όγκου¹
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές:			Κατάθλιψη, αϋπνία
Συχνές:	Κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος		Άγχος	Αϋπνία
Όχι συχνές:	Ανησυχία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Περιφερική νευροπάθεια, νευροπάθεια, υπαισθησία, παραισθησία		Περιφερική νευροπάθεια, ζάλη, κεφαλαλγία, δυσγευσία	Περιφερική νευροπάθεια
Συχνές:	Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ζάλη, περιφερική κινητική νευροπάθεια, αταξία, κεφαλαλγία, διαταραχή αισθητικότητας, υπνηλία, δυσγευσία			Ζάλη, κεφαλαλγία, δυσγευσία
Όχι συχνές:	Πολυνευροπάθεια, απώλεια αντανακλαστικών, συγκοπή, ζάλη θέσης, δυσκινησία, ελάττωση αντανακλαστικών, νευραλγία, νευροπαθητικός πόνος, τρόμος, απώλεια των αισθήσεων		Παράλυση VII^ου νεύρου
Μη γνωστής συχνότητας:	Πολλαπλές παραλύσεις κρανιακών νεύρων¹
Διαταραχές του οφθαλμού

Συχνές:	Θαμπή όραση, αυξημένη δακρύρροια, ξηροφθαλμία, ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα, μαδάρωση	Αυξημένη δακρύρροια	Θαμπή όραση
Όχι συχνές:	Μειωμένη οπτική οξύτητα, μη φυσιολογική όραση, ερεθισμός του οφθαλμού, πόνος του οφθαλμού, επιπεφυκίτιδα, οπτική διαταραχή, κνησμός του οφθαλμού, κερατίτιδα	Κυστοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας
Σπάνιες:	Κυστοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας¹
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές:	Ίλιγγος
Όχι συχνές:	Εμβοές, ωταλγία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές:	Αρρυθμία, ταχυκαρδία, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία	Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ταχυκαρδία
Σπάνιες:	Καρδιακή ανακοπή, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, κολποκοιλιακός αποκλεισμός¹, βραδυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές:	Υπέρταση, λεμφοίδημα, ερυθρότητα προσώπου, εξάψεις	Υπόταση, υπέρταση	Υπόταση, υπέρταση
Όχι συχνές:	Υπόταση, ορθοστατική υπόταση, περιφερική ψυχρότητα	Ερυθρότητα προσώπου	Ερυθρότητα προσώπου
Σπάνιες:	Θρόμβωση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές:		Δύσπνοια, επίσταξη, βήχας	Δύσπνοια
Συχνές:	Διάμεση πνευμονίτιδα², δύσπνοια, επίσταξη, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, βήχας, ρινίτιδα, ρινόρροια	Πνευμονίτιδα, ρινική συμφόρηση	Αιμόπτυση, επίσταξη, βήχας
Όχι συχνές:	Πνευμονική εμβολή, πνευμονική θρομβοεμβολή, υπεζωκοτική συλλογή, δύσπνοια μετά κόπωσης, συμφόρηση των κόλπων του προσώπου, μειωμένο αναπνευστικό ψιθύρισμα, παραγωγικός βήχας, αλλεργική ρινίτιδα, βράγχος φωνής, ρινική συμφόρηση, ρινική ξηρότητα, συριγμός	Ξηρότητα του φάρυγγα, ρινική ξηρότητα	Πνευμονίτιδα
Μη γνωστής συχνότητας:	Πάρεση φωνητικής χορδής¹
Γαστρεντερικές διαταραχές

Πολύ συχνές:	Διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα	Διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας	Διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα
Συχνές:	Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, υπαισθησία στόματος	Απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα, κολίτιδα, στοματίτιδα, ξηροστομία	Στοματίτιδα, δυσπεψία, δυσφαγία, κοιλιακό άλγος
Όχι συχνές:	Αιμορραγία του ορθού, δυσφαγία, μετεωρισμός, γλωσσοδυνία, ξηροστομία, άλγος των ούλων, χαλαρά κόπρανα, οισοφαγίτιδα, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, στοματική εξέλκωση, στοματικό άλγος
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές:		Χολαγγειίτιδα	Υπερχολερυθριναιμία
Όχι συχνές:	Ηπατομεγαλία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:	Αλωπεκία, εξάνθημα	Αλωπεκία, εξάνθημα	Αλωπεκία, εξάνθημα
Συχνές:	Κνησμός, ξηροδερμία, διαταραχή όνυχα, ερύθημα, χρώση/δυσχρωματισμός όνυχα, υπέρχρωση δέρματος, ονυχόλυση, αλλοιώσεις των ονύχων	Κνησμός, ξηροδερμία, διαταραχή όνυχα	Κνησμός, διαταραχή όνυχα
Όχι συχνές:	Αντίδραση φωτοευαισθησίας, κνίδωση, πόνος στο δέρμα, γενικευμένος κνησμός, κνησμώδες εξάνθημα, διαταραχή του δέρματος, διαταραχή μελάγχρωσης, υπεριδρωσία, τελεία πτώση των ονύχων, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, δερματίτιδα, νυκτερινοί ιδρώτες, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, λεύκη, υποτρίχωση, ευαισθησία κοίτης όνυχα, δυσανεξία όνυχα, κηλιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, βλάβη δέρματος, οίδημα προσώπου		Αποφολίδωση δέρματος, αλλεργική δερματίτιδα, κνίδωση
Πολύ σπάνιες:	Σύνδρομο Stevens-Johnson¹, τοξική επιδερμική νεκρόλυση¹
Μη γνωστής συχνότητας:	Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας^1,⁴, σκληρόδερμα¹
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνές:	Αρθραλγία, μυαλγία	Αρθραλγία, μυαλγία, πόνος σε άκρο	Αρθραλγία, μυαλγία
Συχνές:	Οσφυαλγία, πόνος σε άκρο, οστικός πόνος, μυϊκές κράμπες, άλγος μέλους	Μυϊκή αδυναμία, οστικός πόνος	Οσφυαλγία, πόνος σε άκρο, μυοσκελετικός πόνος
Όχι συχνές:	Πόνος θωρακικού τοιχώματος, μυϊκή αδυναμία, αυχεναλγία, άλγος βουβωνικής χώρας, μυϊκοί σπασμοί, μυοσκελετικός πόνος, πόνος στη λαγόνια περιοχή, δυσφορία άκρου, αδυναμία στους μυς
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές:		Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Όχι συχνές:	Αιματουρία, δυσουρία, συχνουρία, νυκτουρία, πολυουρία, ακράτεια ούρων	Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι συχνές:	Μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές:	Κόπωση, εξασθένιση, πυρεξία	Κόπωση, εξασθένιση, πυρεξία, περιφερικό οίδημα, ρίγη	Κόπωση, εξασθένιση, περιφερικό οίδημα
Συχνές:	Αίσθημα κακουχίας, λήθαργος, αδυναμία, περιφερικό οίδημα, φλεγμονή βλεννογόνου, άλγος, ρίγη, οίδημα, ελαττωμένη φυσική κατάσταση, θωρακικό άλγος, γριππώδης συνδρομή, υπερπυρεξία	Αντίδραση στη θέση της έγχυσης	Πυρεξία, θωρακικό άλγος
Όχι συχνές:	Θωρακική δυσφορία, μη φυσιολογικό βάδισμα, διόγκωση, αντίδραση της θέσης ένεσης		Φλεγμονή βλεννογόνου, εξαγγείωση της θέσης έγχυσης, φλεγμονή της θέσης έγχυσης, εξάνθημα στη θέση έγχυσης
Σπάνιες:	Εξαγγείωση
Διερευνήσεις
Πολύ συχνές:		Μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Συχνές:	Μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, μειωμένος αιματοκρίτης, μειωμένος αριθμός ερυθροκυττάρων, αυξημένη θερμοκρασία σώματος,	Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος	Μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

	αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Όχι συχνές:	Αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη γλυκόζη αίματος, αυξημένος φώσφορος αίματος, μειωμένο κάλιο αίματος, αυξημένη χολερυθρίνη
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Όχι συχνές:	Μώλωπας
Σπάνιες:	Φαινόμενο από αναμνηστική ακτινοβολία, πνευμονίτιδα από ακτινοβολία

1 Όπως αναφέρθηκε κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης.

2 Η συχνότητα της πνευμονίτιδας υπολογίζεται με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα σε 1.310 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές που έλαβαν μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης για καρκίνο του μαστού και για άλλες ενδείξεις.

3 Βάσει εργαστηριακών αξιολογήσεων: μέγιστος βαθμός μυελοκαταστολής (πληθυσμός υπό θεραπεία).

4 Σε ορισμένους ασθενείς που είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε καπεσιταβίνη.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η ενότητα αυτή περιλαμβάνει τις πιο συχνές και κλινικά σχετιζόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αξιολογήθηκαν σε 229 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 260 mg/m² συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες στη βασική φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη (μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης).

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αξιολογήθηκαν σε 421 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη (125 mg/m² συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη σε δόση 1.000 mg/m² που χορηγήθηκε τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών) και 402 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη και έλαβαν συστηματική θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη).

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αξιολογήθηκαν σε 514 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (100 mg/m² συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης που χορηγήθηκε τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 21 ημερών σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη που χορηγήθηκε την Ημέρα 1 κάθε κύκλου) στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνη). Η τοξικότητα των ταξανών που αναφέρθηκε από ασθενείς αξιολογήθηκε με τις 4 υποκλίμακες του ερωτηματολογίου για τη Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας του Καρκίνου (FACT)-Ταξάνη. Χρησιμοποιώντας ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, 3 από τις 4 υποκλίμακες (περιφερική νευροπάθεια, πόνος στα χέρια/πόδια και ακοή) ευνόησαν το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης

ανθρώπινης προέλευσης και την καρβοπλατίνη (p ≤ 0,002). Για την άλλη υποκλίμακα (οίδημα), δεν υπήρχε διαφορά στα σκέλη της θεραπείας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη Σηψαιμία αναφέρθηκε σε ποσοστό 5% των ασθενών με ή χωρίς ουδετεροπενία που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη κατά τη διεξαγωγή μιας δοκιμής σε αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Από τις 22 περιπτώσεις σηψαιμίας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, οι 5 είχαν θανατηφόρο έκβαση. Επιπλοκές λόγω του υποκείμενου καρκίνου του παγκρέατος, ειδικά απόφραξη των χοληφόρων ή παρουσία ενδοπροθέσεων (stent) των χοληφόρων, προσδιορίστηκαν ως σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει πυρετό (ανεξάρτητα από τον αριθμό των ουδετερόφιλων), ξεκινήστε θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος. Για εμπύρετη ουδετεροπενία, αναστείλετε το Paxfydos και τη γεμσιταβίνη μέχρι να υποχωρήσει ο πυρετός και ο αριθμός των ANC να γίνει ≥ 1.500 κύτταρα/mm³, κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σε μειωμένα επίπεδα δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η ουδετεροπενία ήταν η πλέον αξιοσημείωτη σημαντική αιματολογική τοξικότητα (αναφέρθηκε στο 79% των ασθενών) και ήταν ταχέως αναστρέψιμη και δοσοεξαρτώμενη. Λευκοπενία αναφέρθηκε στο 71% των ασθενών. Ουδετεροπενία Bαθμού 4 (< 500 κύτταρα/mm³) εμφανίστηκε στο 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης. Εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε σε τέσσερις ασθενείς υπό θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης. Αναιμία (Hb < 10 g/dl) παρατηρήθηκε στο 46% των ασθενών που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και σε τρεις περιπτώσεις ήταν σοβαρής μορφής (Hb < 8 g/dl). Λεμφοπενία παρατηρήθηκε στο 45% των ασθενών.

Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη

Ο Πίνακας 7 παρέχει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των εργαστηριακώς ανιχνευμένων αιματολογικών ανωμαλιών για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ή με γεμσιταβίνη.

Πίνακας 7: Εργαστηριακώς ανιχνευμένες αιματολογικές ανωμαλίες σε δοκιμή για το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

	Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης (125 mg/m2)/ γεμσιταβίνη		Γεμσιταβίνη
	Βαθμού 1-4 (%)	Βαθμού 3-4 (%)	Βαθμού 1-4 (%)	Βαθμού 3-4 (%)
Αναιμία^α,β	97	13	96	12
Ουδετεροπενία ^α,β	73	38	58	27
Θρομβοπενία^β,γ	74	13	70	9

α 405 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη

β 388 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με γεμσιταβίνη

γ 404 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη

Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνη

Αναιμία και θρομβοπενία αναφέρθηκαν πιο συχνά στο σκέλος του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και στο σκέλος της καρβοπλατίνης από ότι στο σκέλος του Taxol και της καρβοπλατίνης (54% έναντι 28% και 45% έναντι 27%, αντίστοιχα).

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Γενικά, η συχνότητα και σοβαρότητα της νευροτοξικότητας ήταν δοσοεξαρτώμενη σε ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης.

Περιφερική νευροπάθεια (ιδιαίτερα αισθητική νευροπάθεια Bαθμού 1 ή 2) παρατηρήθηκε στο 68% των ασθενών που λάμβαναν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης με το 10% εξ αυτών να είναι Bαθμού 3 και καμία περίπτωση Bαθμού 4.

Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη

Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, ο διάμεσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας Βαθμού 3 ήταν 140 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος για τη βελτίωση κατά τουλάχιστον 1 βαθμό ήταν 21 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος για τη βελτίωση από περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 3 σε Βαθμού 0 ή 1 ήταν 29 ημέρες. Από τους ασθενείς με διακοπή της θεραπείας λόγω περιφερικής νευροπάθειας, το 44% (31/70 ασθενείς) μπόρεσαν να ξαναρχίσουν το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε μειωμένη δόση.

Κανείς από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη δεν είχε περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 4.

Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνη

Για ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και καρβοπλατίνη, ο διάμεσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας σχετιζόμενης με τη θεραπεία Βαθμού 3 ήταν 121 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος για τη βελτίωση της περιφερικής νευροπάθειας σχετιζόμενης με τη θεραπεία από Βαθμού 3 σε Βαθμού 1 ήταν 38 ημέρες. Κανείς από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και καρβοπλατίνη δεν εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 4.

Διαταραχές του οφθαλμού

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές, κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής παρακολούθησης, μειωμένης οπτικής οξύτητας λόγω κυστοειδούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη

Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα σε ποσοστό 4% με τη χρήση συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη. Από τις 17 περιπτώσεις πνευμονίτιδας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, 2 είχαν μοιραία κατάληξη. Παρακολουθήστε στενά όλους τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Αφού αποκλείσετε τη λοιμώδη αιτιολογία και μετά τη διάγνωση της πνευμονίτιδας, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Paxfydos και γεμσιταβίνη και ξεκινήστε αμέσως κατάλληλη θεραπεία και υποστηρικτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Γαστρεντερικές διαταραχές

Μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Ναυτία εμφανίστηκε στο 29% των ασθενών και διάρροια στο 25% των ασθενών.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Αλωπεκία παρατηρήθηκε στο > 80% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης. Η πλειοψηφία των περιστατικών αλωπεκίας εμφανίστηκε σε λιγότερο από ένα μήνα μετά την έναρξη του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης. Αναμένεται έντονη απώλεια μαλλιών ≥ 50% για την πλειοψηφία των ασθενών που παρουσιάζει αλωπεκία.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Αρθραλγία εμφανίστηκε στο 32% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και στο 6% των περιπτώσεων ήταν σοβαρής μορφής. Μυαλγία εμφανίστηκε στο 24% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και στο 7% των περιπτώσεων ήταν σοβαρής μορφής. Τα συμπτώματα ήταν συνήθως παροδικά, εμφανίζονταν συνήθως τρεις ημέρες μετά τη χορήγηση του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και υποχωρούσαν εντός μίας εβδομάδας.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Μονοθεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Αναφέρθηκαν εξασθένιση/κόπωση στο 40% των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη συμμετείχαν 106 ασθενείς, 104 εκ των οποίων ήταν παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Κάθε ασθενής εκδήλωσε τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ουδετεροπενία, αναιμία, λευκοπενία και πυρεξία. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε πάνω από 2 ασθενείς ήταν πυρεξία, οσφυαλγία, περιφερικό οίδημα και έμετος. Δεν εντοπίστηκαν νέες ενδείξεις ασφάλειας στον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης και το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με πακλιταξέλη. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η θεραπεία πρέπει να κατευθυνθεί στις σημαντικότερες αναμενόμενες τοξικότητες, που είναι η καταστολή του μυελού των οστών, η βλεννογονίτιδα και η περιφερική νευροπάθεια.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - PAXFYDOS 5MG/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα, ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD01

Μηχανισμός δράσης

Η πακλιταξέλη είναι ένας παράγοντας αντι-μικροσωληνίσκων που προάγει τη συνάθροιση μικροσωληνίσκων από διμερή τουμπουλίνης και σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους μέσω αποτροπής του αποπολυμερισμού. Αυτή η σταθεροποίηση έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της φυσιολογικής δυναμικής αναδιοργάνωσης του δικτύου μικροσωληνίσκων, που είναι απαραίτητη για τη ζωτικής σημασίας ενδιάμεση φάση και τις μιτωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Επιπλέον, η πακλιταξέλη οδηγεί στη δημιουργία μη φυσιολογικών διατάξεων ή «δεσμών» μικροσωληνίσκων καθ’ όλη τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, καθώς και πολλαπλών αστέρων μικροσωληνίσκων κατά τη διάρκεια της μίτωσης.

Το Paxfydos περιέχει νανοσωματίδια ορού λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης-πακλιταξέλης μεγέθους περίπου 130 nm, όπου η πακλιταξέλη είναι παρούσα σε μια μη-κρυσταλλική, άμορφη κατάσταση. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, τα νανοσωματίδια διαχωρίζονται ταχέως σε διαλυτά σύμπλοκα πακλιταξέλης συνδεδεμένη με λευκωματίνη μεγέθους περίπου 10 nm. Η λευκωματίνη είναι γνωστή ως μεσολαβητής ενδοθηλιακής διακυττάρωσης διαμέσου καβεοσωμάτων των συστατικών του πλάσματος και μελέτες in vitro επέδειξαν ότι η παρουσία λευκωματίνης στην πακλιταξέλη ενισχύει τη μεταφορά της πακλιταξέλης μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων. Διατυπώνεται η υπόθεση ότι για αυτή την ενισχυμένη διαενδοθηλιακή μεταφορά διαμέσου καβεοσωμάτων μεσολαβεί ο υποδοχέας gp-60 της λευκωματίνης και ότι υπάρχει ενισχυμένη συσσώρευση πακλιταξέλης στην περιοχή του όγκου λόγω της Εκκρινόμενης Πρωτεΐνης Πλούσιας Οξεϊκά σε Κυστεΐνη που δεσμεύεται με τη λευκωματίνη (SPARC).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρκίνος του μαστού

Διατίθενται δεδομένα από 106 ασθενείς που προέκυψαν από δύο ανοιχτές μελέτες μονού σκέλους και από 454 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία τυχαιοποιημένης συγκριτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ για να υποστηρίξουν τη χρήση του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Αυτές οι πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω.

Ανοιχτές μελέτες μονού σκέλους

Σε μία μελέτη, το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης χορηγήθηκε ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών σε δόση 175 mg/m² σε 43 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η δεύτερη δοκιμή χρησιμοποίησε μια δόση των 300 mg/m² σε έγχυση 30 λεπτών σε 63 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χωρίς

προ-θεραπεία με στεροειδή ή προγραμματισμένη υποστήριξη με G-CSF. Οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Τα ποσοστά απόκρισης σε όλους τους ασθενείς ήταν 39,5% (95% CI: 24,9% -54,2%) και 47,6% (95% CI: 35,3% - 60,0%), αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος

εξέλιξης της νόσου ήταν 5,3 μήνες (175 mg/m², 95% CI: 4,6 - 6,2 μήνες) και 6,1 μήνες (300 mg/m²,

95% CI: 4,2 - 9,8 μήνες).

Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη

Αυτή η πολυκεντρική δοκιμή έλαβε χώρα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία κάθε 3 εβδομάδες με πακλιταξέλη ως μονοθεραπεία, είτε ως πακλιταξέλη σε διαλύτη 175 mg/m² μέσω χορήγησης έγχυσης 3 ωρών με προληπτική φαρμακευτική αγωγή για την αποφυγή υπερευαισθησίας (Ν = 225) είτε ως σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης 260 mg/m² μέσω χορήγησης έγχυσης 30 λεπτών χωρίς προληπτική αγωγή (Ν

= 229).

Εξήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών παρουσίασε επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης (ECOG 1 ή 2) κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη. Το 79% παρουσίασε σπλαχνικές μεταστάσεις και το 76% παρουσίασε > 3 θέσεις μεταστάσεων. Δεκατέσσερα τοις εκατό των ασθενών δεν είχε λάβει

προηγούμενη χημειοθεραπεία. Το 27% είχε λάβει χημειοθεραπεία μόνο ως επικουρική θεραπεία, το 40% μόνο για τη μεταστατική φάση και το 19% σε αμφότερες τη μεταστατική και την επικουρική φάση. Πενήντα εννέα τοις εκατό έλαβαν φαρμακευτικό προϊόν μελέτης ως δεύτερης ή μεγαλύτερης από τη δεύτερης γραμμής θεραπεία. Εβδομήντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε εκτεθεί στο παρελθόν σε ανθρακυκλίνες.

Τα αποτελέσματα για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση ασθενών που λάμβαναν θεραπεία > 1^ης γραμμής παρουσιάζονται παρακάτω.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, τον μέσο χρόνο για την εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, όπως αποτιμήθηκαν από τον ερευνητή

Μεταβλητή αποτελεσματικότητας	Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης(260 mg/m2)	Πακλιταξέλη σε διαλύτη(175 mg/m2)	τιμή p
Ποσοστό ανταπόκρισης [95% CI](%)
Θεραπεία > 1^ης γραμμής	26,5 [18,98, 34,05]	13,2 [7,54, 18,93]	0,006^α
	(n = 132)	(n = 136)
* Μέσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου [95% CI](εβδομάδες)
Θεραπεία > 1^ης γραμμής	20,9 [15,7, 25,9]	16,1 [15,0, 19,3]	0,011^β
	(n = 131)	(n = 135)
* Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου [95% CI](εβδομάδες)
Θεραπεία > 1^ης γραμμής	20,6 [15,6, 25,9]	16,1 [15,0, 18,3]	0,010^β
	(n = 131)	(n = 135)
* Επιβίωση [95% CI](εβδομάδες)
Θεραπεία > 1^ης γραμμής	56,4 [45,1, 76,9]	46,7 [39,0, 55,3]	0,020^β
	(n = 131)	(n = 136)

*Αυτά τα δεδομένα βασίζονται στην Αναφορά Κλινικής Μελέτης: Προσθήκη CA012-0 Τελικό, με ημερομηνία 23 Μαρτίου 2005

α Τεστ Chi-squared

β Τεστ Log-rank

Διακόσιοι είκοσι εννέα ασθενείς που έλαβαν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή αξιολογήθηκαν για την ασφάλεια. Η νευροτοξικότητα στην πακλιταξέλη αξιολογήθηκε μέσω βελτίωσης ενός βαθμού για ασθενείς που εμφάνιζαν περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 3 σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η φυσική πορεία της περιφερικής νευροπάθειας έως την υποχώρηση στη γραμμή αναφοράς λόγω της συσσωρευτικής τοξικότητας του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης μετά από > 6 κύκλους θεραπείας δεν αξιολογήθηκε και παραμένει άγνωστη.

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη διεξήχθη σε 861 ασθενείς για τη σύγκριση του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/ γεμσιταβίνη έναντι της μονοθεραπείας με γεμσιταβίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης χορηγήθηκε σε ασθενείς (N = 431) ως ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα 30-40 λεπτών σε δόση 125 mg/m² ακολουθούμενη από γεμσιταβίνη ως ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα 30-40 λεπτών σε δόση 1.000 mg/m² χορηγούμενη τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών. Στο συγκριτικό σκέλος της θεραπείας, η μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη χορηγήθηκε σε ασθενείς (N = 430) σύμφωνα με τη συνιστώμενη δόση και σχήμα. Η θεραπεία

χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μιας μη αποδεκτής τοξικότητας. Από τους 431 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, η πλειοψηφία των ασθενών (93%) ήταν λευκοί, 4% ήταν μαύροι και 2% ήταν Ασιάτες. Το 16% των ασθενών είχε φυσική κατάσταση κατά την κλίμακα Karnofsky (KPS) της τάξης του 100, το 42% των ασθενών είχε KPS της τάξης του 90, το 35% των ασθενών είχε KPS της τάξης του 80, το 7% των ασθενών είχε KPS της τάξης του 70 και < 1% των ασθενών είχε KPS κάτω του 70. Ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, με ιστορικό περιφερικής αρτηριακής νόσου και/ή διαταραχών του συνδετικού ιστού και/ή διάμεση πνευμονοπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Οι ασθενείς έλαβαν μια διάμεση διάρκεια θεραπείας 3,9 μηνών στο σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνης και 2,8 μηνών στο σκέλος της γεμσιταβίνης. Το 32% των ασθενών στο σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνης σε σύγκριση με το 15% των ασθενών στο σκέλος της γεμσιταβίνης έλαβε θεραπεία 6 ή περισσότερων μηνών. Για τον πληθυσμό που υποβλήθηκε σε θεραπεία, η διάμεση σχετική ένταση της δόσης για τη γεμσιταβίνη ήταν 75% στο σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/ γεμσιταβίνης και 85% στο σκέλος της γεμσιταβίνης. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης ήταν 81%. Μια υψηλότερη διάμεση αθροιστική δόση γεμσιταβίνης χορηγήθηκε στο σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνης (11.400 mg/m²) όταν συγκρίθηκε με το σκέλος της γεμσιταβίνης (9.000 mg/m²).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), και τα δύο αξιολογημένα από ανεξάρτητη, κεντρική, τυφλή ακτινολογική εξέταση, χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές RECIST (Έκδοση 1.0).

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

	Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης (125 mg/m2)/γεμσιταβίνη (N=431)	Γεμσιταβίνη (N=430)
Συνολική Επιβίωση
Αριθμός θανάτων (%)	333 (77)	359 (83)
Διάμεση συνολική επιβίωση, μήνες (95% CI)	8,5 (7,89, 9,53)	6,7 (6,01, 7,23)
HR^A+G/G (95% CI)^α	0,72 (0,617, 0,835)
P-τιμή^β	< 0,0001
Ποσοστό επιβίωσης % (95% CI) στο
Έτος 1	35% (29,7, 39,5)	22% (18,1, 26,7)
Έτος 2	9% (6,2, 13,1)	4% (2,3, 7,2)
75^ό εκατοστημόριο Συνολική επιβίωση (μήνες)	14,8	11,4
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Θάνατος ή εξέλιξη, n (%)	277 (64)	265 (62)
Διάμεση Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, μήνες (95% CI)	5,5 (4,47, 5,95)	3,7 (3,61, 4,04)
HR^A+G/G (95% CI)^α	0,69 (0,581, 0,821)

P-τιμή^β	< 0,0001
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης
Επιβεβαιωμένη πλήρης ή μερική συνολική ανταπόκριση, n (%)	99 (23)	31 (7)
95% CI	19,1, 27,2	5,0, 10,1
p^A+G/p^G (95% CI)	3,19 (2,178, 4,662)
P-τιμή (τεστ Chi-squared)	< 0,0001

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR^A+G/G = αναλογία κινδύνου σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης + γεμσιταβίνης/γεμσιταβίνης, p^A+G/p^G = αναλογία ποσοστού ανταπόκρισης του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης + γεμσιταβίνης/γεμσιταβίνης

α στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox

β στρωματοποιημένο τεστ Log-rank, στρωματοποιημένο ανά γεωγραφική περιοχή (Βόρειος Αμερική έναντι άλλων), KPS (70 έως 80 έναντι 90 έως 100) και εμφάνιση ηπατικών μεταστάσεων (ναι έναντι όχι).

Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη έναντι γεμσιταβίνης μόνη της, με αύξηση 1,8 μηνών στη διάμεση OS, συνολική μείωση 28% του κινδύνου θανάτου, βελτίωση 59% στην επιβίωση στο έτος 1 και βελτίωση 125% στα ποσοστά επιβίωσης στο έτος 2.

ίν

πακλιταξέλη+γεμσιταβ η Γεμσιταβί η

, 0

(Ασθενείς σε κίνδυνο)

ΠΑΚ/ ΓΕΜ:

ΓΕΜ:

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Χρόνος (μήνες)

Οι επιδράσεις της θεραπείας στη συνολική επιβίωση (OS) ευνόησαν το σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνης στην πλειοψηφία των προκαθορισμένων υποομάδων (συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της KPS, της γεωγραφικής περιοχής, της πρωταρχικής θέσης του καρκίνου του παγκρέατος, του σταδίου κατά τη διάγνωση, της εμφάνισης ηπατικών μεταστάσεων, της εμφάνισης περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης, της προηγούμενης διαδικασίας Whipple, της παρουσίας ενδοπροθέσεων (stent) των χοληφόρων κατά την έναρξη, της παρουσίας πνευμονικών μεταστάσεων και του αριθμού των θέσεων των μεταστάσεων). Για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών στα σκέλη του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνης και της γεμσιταβίνης ο λόγος κινδύνου επιβίωσης (HR) ήταν

1,08 (95% CI 0,653, 1,797). Για ασθενείς με φυσιολογικά αρχικά επίπεδα CA 19-9 ο λόγος κινδύνου

επιβίωσης (HR) ήταν 1,07 (95% CI 0,692, 1,661).

Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/γεμσιταβίνη έναντι γεμσιταβίνης μόνη της, με αύξηση 1,8 μηνών στη διάμεση PFS.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη διεξήχθη σε 1.052 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα Σταδίου IIIb/IV που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία. Η μελέτη συνέκρινε το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη έναντι της πακλιταξέλης σε διαλύτη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Πάνω από το 99% των ασθενών είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ή 1. Ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια ≥ Βαθμού 2 ή με σοβαρούς ιατρικούς παράγοντες κινδύνου που αφορούσαν οποιοδήποτε από τα κύρια συστήματα οργάνων αποκλείσθηκαν. Το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης χορηγήθηκε στους ασθενείς (N=521) ως ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών σε δόση 100 mg/m² τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 21 ημερών, χωρίς καμία προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με στεροειδή και χωρίς προφυλακτική θεραπεία με τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. Ξεκινώντας αμέσως μετά το τέλος της χορήγησης συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης, η καρβοπλατίνη σε δόση AUC = 6 mg•min/ml χορηγήθηκε ενδοφλεβίως μόνο την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών. Η πακλιταξέλη σε διαλύτη χορηγήθηκε στους ασθενείς (N=531) σε δόση 200 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα 3 ωρών με συνήθη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή, ακολουθούμενη αμέσως από την καρβοπλατίνη που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση AUC = 6 mg•min/ml. Κάθε φάρμακο χορηγήθηκε την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών. Σε αμφότερα τα σκέλη της μελέτης η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την ανάπτυξη μιας μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 6 κύκλους θεραπείας σε αμφότερα τα σκέλη της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη αντικειμενική επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση με βάση μια ανεξάρτητη, κεντρική, τυφλή ακτινολογική εξέταση, χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές RECIST (Έκδοση 1.0). Οι ασθενείς στο σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνης είχαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος ελέγχου: 33% έναντι 25%, p = 0,005 (Πίνακας 10). Υπήρξε μια σημαντική διαφορά στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο σκέλος σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εκ πλακώδους επιθηλίου ιστολογικού τύπου (Ν=450, 41% έναντι 24%, p < 0,001), ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν ερμηνεύτηκε ως διαφορά στην PFS ή την OS. Δεν υπήρξε καμία διαφορά στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) μεταξύ των σκελών της θεραπείας σε ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο (N=602, 26% έναντι 25%, p=0,808).

Πίνακας 10: Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε τυχαιοποιημένη δοκιμή μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

	Σύμπλοκο	Πακλιταξέλη σε διαλύτη (200 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες)+ καρβοπλατίνη (N=531)
	νανοσωματιδίων
	πακλιταξέλης-
	λευκωματίνης
Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	ανθρώπινης
	προέλευσης (100
	mg/m2/εβδομάδα)
	+ καρβοπλατίνη
	(N=521)

Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (ανεξάρτητη επισκόπηση)
Επιβεβαιωμένη πλήρης ή μερική συνολική ανταπόκριση, n (%)	170 (33%)	132 (25%)
95% CI (%)	28,6, 36,7	21,2, 28,5
p^P/p^T (95,1% CI)	1,313 (1,082, 1,593)
P-τιμή^α	0,005

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR^A/T = αναλογία κινδύνου συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη,

p^p/p^T = αναλογία ποσοστού ανταπόκρισης συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη.

α Η P-τιμή βασίζεται σε ένα τεστ chi-square.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (με τυφλή αξιολόγηση ακτινολόγου) και τη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο σκελών της θεραπείας. Διεξήχθη μια ανάλυση μη κατωτερότητας για τις PFS και OS, με προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας της τάξης του 15%. Το κριτήριο μη κατωτερότητας πληρούνταν για αμφότερες τις PFS και OS, με το άνω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τις σχετιζόμενες αναλογίες κινδύνου να είναι λιγότερο από 1,176 (Πίνακας 11).

Πίνακας 11: Αναλύσεις μη κατωτερότητας για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και τη συνολική επιβίωση σε τυχαιοποιημένη δοκιμή μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	Σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης (100 mg/m2/εβδομάδα)+ καρβοπλατίνη (N=521)	Πακλιταξέλη σε διαλύτη (200 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες)+ καρβοπλατίνη (N=531)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα (ανεξάρτητη επισκόπηση)
Θάνατος ή εξέλιξη, n (%)	429 (82%)	442 (83%)
Διάμεση PFS (95% CI) (μήνες)	6,8 (5,7, 7,7)	6,5 (5,7, 6,9)
HR^P/T (95% CI)	0,949 (0,830, 1,086)
Συνολική Επιβίωση
Αριθμός θανάτων, n (%)	360 (69%)	384 (72%)
Διάμεση OS (95% CI) (μήνες)	12,1 (10,8, 12,9)	11,2 (10,3, 12,6)
HR^P/T (95,1% CI)	0,922 (0,797, 1,066)

p^P/p^T = αναλογία ποσοστού ανταπόκρισης συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη.

α Σύμφωνα με τις μεθοδολογικές εκτιμήσεις του EMA για το καταληκτικό σημείο της PFS, δεν χρησιμοποιήθηκαν οι παρατηρήσεις που έλειπαν ή η έναρξη επόμενης νέας θεραπείας για λογοκρισία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Στην πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, προσδιορισμού της δόσης μελέτη ABI-007-PST-001 Φάσης 1/2, για την αξιολόγηση της ασφάλειας, ανεκτικότητας και προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας της εβδομαδιαίας χορήγησης συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-

λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους συμπεριλήφθηκαν συνολικά 106 ασθενείς ηλικίας ≥ 6 μηνών έως ≤ 24 ετών.

Στη Φάση 1 της μελέτης, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 64 ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω των 18 ετών και καθορίστηκε η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) στα 240 mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, τις Ημέρες 1, 8 και 15 του κάθε κύκλου 28 ημερών.

Στη Φάση 2 της μελέτης, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 42 ασθενείς βάσει σχεδιασμού δύο σταδίων minimax κατά Simon, ηλικίας από 6 μηνών έως 24 ετών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό σάρκωμα Ewing, νευροβλάστωμα ή ραβδομυοσάρκωμα για την αξιολόγηση της αντινεοπλασματικής δράσης, η οποία αξιολογήθηκε βάσει του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR). Από τους 42 ασθενείς, 1 ήταν ηλικίας < 2, 27 ήταν ηλικίας ≥ 2 έως < 12, 12 ήταν ηλικίας ≥ 12 έως < 18 και 2 ενήλικες ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 έως 24 ετών.

Στους ασθενείς χορηγήθηκε η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) για 2 κύκλους κατά μέσο όρο. Από τους 41 ασθενείς που ήταν κατάλληλοι για αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στο στάδιο 1, 1 ασθενής της ομάδας με ραβδομυοσάρκωμα (Ν=14) παρουσίασε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση με αποτέλεσμα ORR της τάξης του 7,1% (95% CI: 0,2, 33,9). Δεν παρατηρήθηκε επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση σε κανέναν ασθενή της ομάδας με σάρκωμα Ewing (Ν=13) ή νευροβλάστωμα (Ν=14). Κανένα από τα σκέλη της μελέτης δεν συνέχισε στο στάδιο 2, γιατί δεν πληρούνταν η καθορισμένη από το πρωτόκολλο προδιαγραφή των ≥ 2 ασθενών με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση.

Τα αποτελέσματα αναφορικά με τη μέση συνολική επιβίωση, συμπεριλαμβανομένης της περιόδου παρακολούθησης 1 έτους, ήταν 32,1 εβδομάδες (95% CI: 21,4, 72,9), 32 εβδομάδες (95% CI: 12, μη τεκμηριωμένο) και 19,6 εβδομάδες (95% CI: 4, 25,7) για τις ομάδες με σάρκωμα Ewing, νευροβλάστωμα και ραβδομυοσάρκωμα, αντίστοιχα.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συνεπές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, αποφασίστηκε ότι το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης ως μονοθεραπεία δεν έχει σημαντική κλινική δραστικότητα ούτε όφελος επιβίωσης που να δικαιολογεί την περαιτέρω ανάπτυξη στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της συνολικής πακλιταξέλης μετά από εγχύσεις 30 και 180 λεπτών συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε επίπεδα δόσης από 80 έως 375 mg/m² καθορίστηκαν στις κλινικές μελέτες. Η έκθεση στην πακλιταξέλη (AUC) αυξήθηκε γραμμικά από 2.653 έως 16.736 ng.hr/ml μετά από δόση από 80 έως 300 mg/m².

Σε μια μελέτη με ασθενείς με προχωρημένου σταδίου συμπαγείς όγκους, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πακλιταξέλης σε δόση 260 mg/m² διάρκειας 30 λεπτών συγκρίθηκαν με αυτά μετά από δόση 175 mg/m² της ένεσης πακλιταξέλης σε διαλύτη και με διάρκεια έγχυσης πάνω από 3 ώρες. Με βάση μια μη-διαμερισματική φαρμακοκινητική ανάλυση, η κάθαρση της πακλιταξέλης στο πλάσμα με το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης ήταν μεγαλύτερη (43%) απ’ ότι μετά από έγχυση πακλιταξέλης σε διαλύτη και ο όγκος κατανομής ήταν, επίσης, μεγαλύτερος (53%). Δεν υπήρχαν διαφορές στους τελικούς χρόνους ημιζωής.

Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης με 12 ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν ενδοφλέβια χορήγηση συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης στα 260 mg/m², οι διακυμάνσεις μεταξύ των ασθενών στο AUC ήταν 19% (εύρος = 3,21%-37,70%). Δεν υπήρχε ένδειξη συσσώρευσης της πακλιταξέλης με πολλαπλά σχήματα θεραπείας.

Κατανομή

Μετά από χορήγηση συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, η πακλιταξέλη κατανέμεται ομοιόμορφα μέσα στα κύτταρα του αίματος και το πλάσμα και δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (94%).

Η πρωτεϊνική δέσμευση της πακλιταξέλης μετά από τη χορήγηση συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης αξιολογήθηκε με υπερδιήθηση σε μια ενδοατομική συγκριτική μελέτη. Το κλάσμα ελεύθερης πακλιταξέλης ήταν σημαντικά υψηλότερο με το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης (6,2%) σε σύγκριση με την πακλιταξέλη σε διαλύτη (2,3%). Αυτό οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερη έκθεση σε μη-δεσμευμένη πακλιταξέλη με το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης σε σύγκριση με την πακλιταξέλη σε διαλύτη, παρότι η συνολική έκθεση είναι συγκρίσιμη. Αυτό πιθανώς να οφείλεται στο γεγονός ότι η πακλιταξέλη δεν παγιδεύεται σε μικύλλια Cremophor EL, πράγμα που συμβαίνει με την πακλιταξέλη σε διαλύτη. Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, μελέτες in vitro για τη δέσμευση των ανθρώπινων πρωτεϊνών ορού (με χρήση πακλιταξέλης σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,1 έως 50 μg/ml) υποδηλώνουν ότι η παρουσία σιμετιδίνης, ρανιτιδίνης, δεξαμεθαζόνης ή διφενυδραμίνης δεν επηρέασε τη δέσμευση της πακλιταξέλης με πρωτεΐνη.

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο ολικός όγκος κατανομής είναι περίπου

1.741 L. Ο μεγάλος όγκος κατανομής υποδηλώνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή και/ή πρόσδεση της πακλιταξέλης στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, μελέτες in vitro με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος και τομές ιστών έδειξαν ότι η πακλιταξέλη μεταβολίζεται κυρίως σε 6α-υδροξυπακλιταξέλη και σε δύο ήσσονες μεταβολίτες, 3΄-p-υδροξυπακλιταξέλη και 6α-3΄-p-διϋδροξυπακλιταξέλη. Ο σχηματισμός αυτών των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών καταλύεται από τα CYP2C8, CYP3A4 και αμφότερα τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3A4, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μετά από έγχυση 260 mg/m² συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης για 30 λεπτά, η μέση τιμή της συνολικής απέκκρισης αναλλοίωτης δραστικής ουσίας στα ούρα ήταν ίση με το 4% της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε με λιγότερο από το 1% ως μεταβολίτες 6α-υδροξυπακλιταξέλης και 3΄-p-υδροξυπακλιταξέλης, υποδεικνύοντας εκτεταμένη μη νεφρική κάθαρση. Η πακλιταξέλη απομακρύνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού και χολικής απέκκρισης.

Στο εύρος της κλινικής δόσης των 80 έως 300 mg/m², η μέση κάθαρση της πακλιταξέλης στο πλάσμα κυμαίνεται από 13 έως 30 L/h/m² και η μέση τελική ημιζωή κυμαίνεται από 13 έως 27 ώρες.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική πληθυσμού του συμπλόκου νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης μελετήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου συμπαγείς όγκους. Αυτή η ανάλυση περιλάμβανε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=130) και προϋπάρχουσα ήπια (n=8), μέτρια (n=7) ή σοβαρή (n=5) ηπατική δυσλειτουργία (σύμφωνα με τα κριτήρια του NCI Organ Dysfunction Working Group). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1 έως ≤ 1,5 x ULN) δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης. Ασθενείς με μέτρια (συνολική χολερυθρίνη > 1,5 έως ≤ 3 x ULN) ή σοβαρή (συνολική χολερυθρίνη > 3 έως ≤ 5 x ULN) ηπατική δυσλειτουργία παρουσιάζουν μείωση 22% έως 26% στον μέγιστο ρυθμό αποβολής της πακλιταξέλης και αύξηση περίπου 20% στη μέση AUC της πακλιταξέλης, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στη μέση C^max της πακλιταξέλης. Επιπλέον, η αποβολή της πακλιταξέλης δείχνει αντίστροφη συσχέτιση με τη συνολική χολερυθρίνη και θετική συσχέτιση με τη λευκωματίνη του ορού.

Τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της ηπατικής λειτουργίας (όπως υποδεικνύεται από την αρχική λευκωματίνη ή το επίπεδο της συνολικής χολερυθρίνης) και της ουδετεροπενίας μετά την προσαρμογή για την έκθεση σε σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης.

Δεν διατίθενται φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με συνολική χολερυθρίνη > 5 x ULN ή για ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού περιλάμβανε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (n=65) και προϋπάρχουσα ήπια (n=61), μέτρια (n=23) ή σοβαρή (n=1) νεφρική δυσλειτουργία (σύμφωνα με τα κριτήρια του προσχεδίου οδηγιών του FDA του 2010). Η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 30 έως < 90 ml/min) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στον μέγιστο ρυθμό αποβολής και τη συστηματική έκθεση (AUC και C^max) της πακλιταξέλης. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι ανεπαρκή για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και δεν διατίθενται για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης περιλάμβανε ασθενείς των οποίων η ηλικία κυμάνθηκε από 24 έως 85 έτη και δείχνει ότι η ηλικία δεν επηρεάζει σημαντικά τον μέγιστο ρυθμό αποβολής και τη συστηματική έκθεση (AUC και C^max) της πακλιταξέλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας χορήγησης σε επίπεδα δόσης 120 mg/m² έως 270 mg/m² προσδιορίστηκε σε 64 ασθενείς (2 έως ≤ 18 ετών) κατά τη Φάση 1 της μελέτης Φάσης 1/2, σε υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς παιδιατρικούς συμπαγείς όγκους. Μετά την αύξηση της δοσολογίας από 120 σε 270 mg/m², η μέση AUC^(0-inf) και η C^max της πακλιταξέλης κυμαίνονταν από 8.867 έως 14.361 ng*hr/ml και από 3.488 έως 8.078 ng/ml, αντίστοιχα.

Οι μέγιστες κανονικοποιημένες ως προς τη δόση τιμές έκθεσης στο φάρμακο ήταν συγκρίσιμες σε όλο το φάσμα δόσεων που μελετήθηκαν. Εντούτοις, οι συνολικές κανονικοποιημένες ως προς τη δόση τιμές έκθεσης στο φάρμακο ήταν συγκρίσιμες μόνο σε δόσεις μεταξύ 120 mg/m² και 240 mg/m², με χαμηλότερη κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC^∞ σε επίπεδο δόσης των 270 mg/m². Στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) των 240 mg/m², η μέση κάθαρση ήταν 19,1 L/h και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 13,5 ώρες.

Σε παιδιά και εφήβους ασθενείς, η έκθεση στην πακλιταξέλη αυξήθηκε με την υψηλότερη δοσολογία και η εβδομαδιαία έκθεση στο φάρμακο ήταν υψηλότερη απ’ ότι σε ενήλικες ασθενείς.

Άλλοι ενδογενείς παράγοντες

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού για το σύμπλοκο νανοσωματιδίων πακλιταξέλης-λευκωματίνης ανθρώπινης προέλευσης υποδεικνύουν ότι το φύλο, η φυλή (Ασιάτες έναντι Λευκών) και ο τύπος των συμπαγών όγκων δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση (AUC και C^max) της πακλιταξέλης. Ασθενείς βάρους 50 kg είχαν περίπου 25% χαμηλότερη AUC πακλιταξέλης από εκείνους με βάρος 75 kg. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι ασαφής.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - PAXFYDOS 5MG/ML

Κατάλογος εκδόχων

Λευκωματίνη ανθρώπινης προέλευσης (περιέχει χλωριούχο νάτριο, καπρυλικό νάτριο και Ν-ακετυλο-θρυπτοφανικό νάτριο).

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένα φιαλίδια 2 χρόνια

Σταθερότητα της ανασυσταθείσας διασποράς στο φιαλίδιο

Η χημική και φυσική κατά τη χρήση σταθερότητα έχει επιδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C-8°C στην αρχική συσκευασία, προστατευμένη από το φως. Αυτό μπορεί να ακολουθηθεί από αποθήκευση σε σάκο έγχυσης για 4 ώρες στους 25°C.

Σταθερότητα της ανασυσταθείσας διασποράς στον σάκο έγχυσης

Η χημική και φυσική κατά τη χρήση σταθερότητα έχει επιδειχθεί για 24 ώρες στους 2°C-8°C, προστατευμένη από το φως, ακολουθούμενη από 4 ώρες στους 25°C.

Ωστόσο, από μικροβιολογική άποψη, εκτός και αν η μέθοδος ανασύστασης και πλήρωσης των σάκων έγχυσης αποκλείει τους κινδύνους μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση και την πλήρωση των σάκων έγχυσης.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης σε μορφή έτοιμη προς χρήση και οι συνθήκες φύλαξης αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Η κατάψυξη ή η ψύξη δεν επηρεάζουν αρνητικά τη σταθερότητα του προϊόντος.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.

Ανασυσταθείσα διασπορά

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο 50 ml (γυαλί τύπου 1) με πώμα 20 mm (από βρωμιωμένο βουτυλικό καουτσούκ) και καπάκι 20 mm (αλουμινίου) με αποσπώμενη σφράγιση που περιέχει 100 mg πακλιταξέλης, υπό μορφή νανοσωματιδίων δεσμευμένων με λευκωματίνη.

Το φιαλίδιο μπορεί να έχει πλαστικό προστατευτικό περίβλημα (sleeving). Το περίβλημα δεν έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν και παρέχει πρόσθετη προστασία κατά τη μεταφορά, γεγονός που αυξάνει την ασφάλεια για το ιατρικό και φαρμακευτικό προσωπικό.

Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Προφυλάξεις προετοιμασίας και χορήγησης

Η πακλιταξέλη είναι ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως ισχύει και για άλλες δυνητικά τοξικές ενώσεις, πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις κατά τον χειρισμό του Paxfydos. Συνιστάται η χρήση γαντιών, προστατευτικών γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού. Εάν η διασπορά έρθει σε επαφή με το δέρμα, ξεπλύνετε αμέσως και επιμελώς το δέρμα με σαπούνι και νερό. Εάν έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, οι υμένες πρέπει να ξεπλένονται καλά με νερό. Το Paxfydos πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό κατάλληλα εκπαιδευμένο στον χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Τυχόν μέλος του προσωπικού σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν πρέπει να χειρίζεται το Paxfydos.

Δεδομένης της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της θέσης έγχυσης για πιθανή διήθηση κατά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ο περιορισμός της έγχυσης του Paxfydos σε 30 λεπτά, σύμφωνα με τις οδηγίες, μειώνει την πιθανότητα αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση.

Ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος

Το Paxfydos διατίθεται ως αποστειρωμένη λυοφιλοποιημένη κόνις για ανασύσταση πριν τη χρήση. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml διασποράς περιέχει 5 mg πακλιταξέλης υπό μορφή νανοσωματιδίων δεσμευμένων με λευκωματίνη.

Με τη χρήση αποστειρωμένης σύριγγας, θα πρέπει να εγχυθούν αργά 20 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση σε ένα φιαλίδιο Paxfydos σε διάστημα τουλάχιστον 1 λεπτού.

Το διάλυμα πρέπει να κατευθύνεται στο εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου. Το διάλυμα δεν πρέπει να εγχέεται απευθείας στην κόνι, καθώς αυτό θα έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αφρού.

Μόλις ολοκληρωθεί η προσθήκη, πρέπει να αφήσετε το περιεχόμενο του φιαλιδίου να «καθίσει» για τουλάχιστον 5 λεπτά, ώστε να εξασφαλιστεί κατάλληλη εφύγρανση της στερεάς ουσίας. Στη συνέχεια, το φιαλίδιο θα πρέπει να στροβιλιστεί και/ή να αναστραφεί απαλά και αργά για τουλάχιστον 2 λεπτά έως ότου υπάρξει πλήρης επαναδιασπορά όλης της κόνεως. Η δημιουργία αφρού πρέπει να αποφεύγεται. Εάν παρουσιαστεί αφρός ή συσσώρευση στερεάς μάζας, η διασπορά θα πρέπει να παραμείνει για τουλάχιστον 15 λεπτά έως ότου εξαλειφθεί ο αφρός.

Η ανασυσταθείσα διασπορά θα πρέπει να είναι γαλακτώδης και ομογενής, χωρίς ορατά καθιζήματα. Μπορεί να παρουσιαστεί κάποια επικάθιση της ανασυσταθείσας διασποράς. Εάν διαπιστώσετε καθιζήματα ή επικαθίσεις, τότε πρέπει να αναστρέψετε και πάλι προσεκτικά το φιαλίδιο για να εξασφαλίσετε πλήρη επαναδιασπορά πριν τη χρήση.

Εξετάστε τη διασπορά στο φιαλίδιο για σωματιδιακό υλικό. Μη χορηγήσετε την ανασυσταθείσα διασπορά εάν διαπιστώσετε σωματιδιακό υλικό στο φιαλίδιο.

Θα πρέπει να υπολογιστεί ο ακριβής ολικός όγκος δοσολογίας των 5 mg/ml διασποράς που απαιτείται για τον ασθενή και η κατάλληλη ποσότητα του ανασυσταθέντος Paxfydos θα πρέπει να εγχυθεί σε άδειο, αποστειρωμένο σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης από PVC ή από άλλο υλικό μη-PVC.

Η χρήση ιατροτεχνολογικών συσκευών που περιέχουν έλαιο σιλικόνης ως λιπαντικό (δηλ. σύριγγες και σάκοι IV) για την ανασύσταση και τη χορήγηση του Paxfydos μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό πρωτεϊνούχων ινιδίων. Χορηγήστε το Paxfydos χρησιμοποιώντας ένα σετ έγχυσης στο οποίο ενσωματώνεται φίλτρο των 15 μm για να αποφευχθεί η χορήγηση αυτών των ινιδίων. Η χρήση ενός φίλτρου των 15 μm αφαιρεί τα ινίδια και δεν μεταβάλει τις φυσικές ή χημικές ιδιότητες του ανασυσταθέντος προϊόντος.

Η χρήση φίλτρων με μέγεθος πόρων μικρότερο από 15 μm μπορεί να οδηγήσει σε απόφραξη του φίλτρου.

Η χρήση ειδικευμένων περιεκτών διαλυμάτων ή σετ χορήγησης χωρίς φθαλικό δι-(2-αιθυλoεξυλo) εστέρα (DEHP) δεν είναι αναγκαία για την προετοιμασία ή τη χορήγηση των εγχύσεων του Paxfydos.

Μετά τη χορήγηση, συνιστάται η έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να εξασφαλιστεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.