Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA04

Το Byooviz είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το ranibizumab είναι ένα τμήμα ανασυνδυασμένου ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που δρα κατά του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGF-A).

Συνδέεται με μεγάλη συγγένεια με τις ισομορφές του VEGF-A (π.χ. VEGF110, VEGF121 και VEGF165),αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του VEGFR-1 και VEGFR-2. Η σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση, καθώς και σε διαρροή των αγγείων. Όλα αυτά

θεωρείται ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεοαγγειακής μορφής της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας, της παθολογικής μυωπίας και CNV ή της έκπτωσης της όρασης που προκαλείται είτε από οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας ή δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία της υγρής AMD

Στην υγρή AMD η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab έχουν αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες είτε με εικονική αγωγή είτε με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 24 μηνών σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD. Συνολικά 1.323 ασθενείς (879 έλαβαν δραστικό φάρμακο και 444 έλαβαν φάρμακο ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη FVF2598g (MARINA), 716 ασθενείς με ελάχιστα κλασικές ή λανθάνουσες χωρίς κλασικά στοιχεία αλλοιώσεις τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μηνιαίες ενέσεις ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg, ή εικονικές ενέσεις.

Στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR), 423 ασθενείς με αλλοιώσεις κυρίως κλασικής CNV

τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab

0,5 mg μηνιαία, είτε PDT με τη δραστική ουσία βερτεπορφίνη. (αρχικά και κατόπιν κάθε 3 μήνες, εάν η αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη έδειχνε επίμονή ή υποτροπιάζουσα διαρροή των αγγείων).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 1 και την Εικόνα 1.

Πίνακας 1 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 και το Mήνα 24 στις μελέτες FVF2598g (MARINA) και FVF2587g (ANCHOR)

Εικόνα 1 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη έως το Μήνα 24 στη μελέτηFVF2598g (MARINA) και στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR)

Τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες έδειξαν ότι η συνεχιζόμενη θεραπεία με ranibizumab μπορεί να ωφελήσει και τους ασθενείς που απώλεσαν ≥15 γράμματα από την καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BVCA) κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από ασθενείς οφέλη της οπτικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν τόσο στην MARINA όσο και στην ANCHOR με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Στη μελέτη FVF3192g (PIER) 184 ασθενείς με όλες τις μορφές της νεοαγγειακής AMD τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab 0,5 mg μηνιαία, είτε ranibizumab 0,3 mg, ή 0,5 mg ή εικονικές ενέσεις μία φορά το μήνα για

3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενες από χορήγηση μίας δόσης μία φορά κάθε 3 μήνες. Από το Μήνα 14 της μελέτης, επετράπη οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε ψευδή θεραπεία να λάβουν ranibizumab και απότον Μήνα 19 ήταν δυνατόν να γίνονται συχνότερες θεραπείες. Οι ασθενείς που έλαβαν ranibizumab στη μελέτη PIER έλαβαν κατά μέσο όρο συνολικά 10 θεραπείες.

Μετά από αρχική αύξηση κατά τον έλεγχο οπτικής οξύτητας (μετά από τη μηνιαία χορήγηση) κατά μέσο όρο, η οπτική οξύτητα, των ασθενών ελαττώθηκε με τριμηνιαία δόση επιστρέφοντας στην αρχική της τιμή το Μήνα 12 και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (82%) τον Μήνα 24. Περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν ranibizumab μετά από ψευδή θεραπεία υποδεικνύουν ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας

μπορεί να συνδέεται με καλύτερη διατήρηση της οπτικής οξύτητας.

Δεδομένα από δύο μελέτες (MONT BLANC, BPD952A2308 και DENALI, BPD952A2309) που διεξήχθησαν μετά την έγκριση επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα του ranibizumab αλλά δεν κατέδειξαν επιπρόσθετη δράση από τη συνδυασμένη χορήγηση verteporfin (Visudyne PDT) και ranibizumab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ranibizumab.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθή CNV από PM

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV στην ΡΜ αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης ζωτικής μελέτης F2301 (RADIANCE). Σε αυτή τη μελέτη 277 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 στα ακόλουθα σκέλη:

• Ομάδα Ι (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια

  «σταθερότητας» που ορίζονται ως καμία μεταβολή στη BCVA σε σύγκριση με δύο προηγούμενες μηνιαίες αξιολογήσεις).

• Ομάδα ΙΙ (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια

  «δραστηριότητας της νόσου» που ορίζονται ως έκπτωση της όρασης που χαρακτηρίζεται από ενδο- ή υπόαμφιβληστροειδικό υγρό ή ενεργή διαρροή που οφείλεται σε βλάβη από CNV όπως αξιολογείται από τομογραφία οπτικής συνοχής και /ή φλουοροαγγειογραφία).

• Ομάδα ΙΙΙ (επετράπει σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε vPDT να λάβουν θεραπεία με

  ranibizumab από το Μήνα 3).

  Στην ομάδα ΙΙ, η οποία είναι η συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2) 50,9% των ασθενών απαίτησαν 1 ή 2 ενέσεις, 34,5% απαίτησαν 3 έως 5 ενέσεις και 14,7% απαίτησαν 6 έως 12 ενέσεις κατά τη 12μηνη περίοδο της μελέτης. Για το 62,9% των ασθενών της ομάδας ΙΙ δεν απαιτήθηκαν ενέσεις στο δεύτερο 6μηνο της μελέτης.

  Τα βασικά αποτελέσματα της RADIANCE συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και την Εικόνα 2.

  Πίνακας 2 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 3 και 12 (RADIANCE)

  Ομάδα I Ranibizumab 0,5 mg “οπτική σταθερότητα”(n=105)		Ομάδα II Ranibizumab 0,5 mg “Δραστηριότητα της νόσου”(n=116)	Ομάδα IIIvPDTβ(n=55)
  Μήνας 3
  Μέση εκτίμηση μεταβολής της BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 3 σε σύγκριση μετηναρχικήα (γράμματα)	+10,5	+10,6	+2,2
  Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν:≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματαστηBCVA	38,1%	43,1%	14,5%
  Μήνας 12
  Αριθμός ενέσεων έως το μήνα 12:Μέσος Διάμεσος	4,64,0	3,52,5	N/A N/A
  Μέση εκτίμηση μεταβολής της BCVA απότο Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση μετην αρχική (γράμματα)	+12,8	+12,5	N/A
  Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν:≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματαστηBCVA	53,3%	51,7%	N/A

  α p<0.00001 σύγκριση με ομάδα ελέγχου vPDT

  β Συγκριτικός έλεγχος έως το Μήνα 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε vPDT και επετράπη να λάβουν θεραπεία με ranibizumab από τον Μήνα 3 (στην ομάδα ΙΙΙ 38 ασθενείς έλαβαν ranibizumab από το Μήνα 3)

  Εικόνα 2 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (RADIANCE)

  Η βελτίωση της όρασης συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς. Τα αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη παρατηρήθηκαν στα σκέλη θεραπείας με ranibizumab

  έναντι της vPDT (τιμή p <0,05) ως προς τη βελτίωση στη σύνθετη βαθμολογία και σε αρκετές υποκλίμακες (γενική όραση, κοντινές δραστηριότητες, ψυχική υγεία και εξάρτηση) του ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

  Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV (εκτός από την δευτεροπαθή από PM και την υγρής μορφής AMD)

  Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης με εικονική θεραπεία ζωτικής μελέτης G2301 (MINERVA). Σε αυτή τη μελέτη

  178 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν:

• ranibizumab 0,5 mg αρχικά, ακολουθούμενο από εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και ανατομικές παραμέτρους (π.χ. έκπτωση της οπτικής οξύτητας (VA) ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή διαρροή.

• Εικονική ένεση αρχικά, ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου.

Κατά το Μήνα 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab σύμφωνα με τις ανάγκες τους.

Τα βασικά αποτελέσματα της MINERVA συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και την Εικόνα 3. Παρατηρήθηκε βελτίωση της όρασης που συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος τουκεντρικού υποπεδίου κατά την περίοδο των 12 μηνών.

Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 μηνών ήταν 5,8 στον κλάδο του ranibizumab έναντι 5,4 στους ασθενείς στον κλάδο της εικονικής ένεσης οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για να λάβουν ranibizumab μετά το Μήνα 2. Στον κλάδο της εικονικής θεραπείας 7 από τους

59 ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με ranibizumab στον υπό μελέτη οφθαλμό κατά τη διάρκεια της περιόδου των 12 μηνών.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 2 (MINERVA)

α Μονόπλευρη σύγκριση p<0,001 με την ομάδα ελέγχου εικονικής θεραπείας

β CSFT - πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς.

(N=59)

Εικόνα 3 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (MINERVA)

Όταν συγκρίνεται το ranibizumab έναντι ελέγχου με εικονική ένεση κατά το Μήνα 2 παρατηρήθηκε σταθερό αποτέλεσμα της θεραπείας τόσο συνολικά όσο και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη:

Πίνακας 4 Αποτέλεσμα θεραπείας συνολικά και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησηςκατά την έναρξη

α περιλαμβάνει διάφορες αιτιολογίες χαμηλής συχνότητας εμφάνισης που δεν περιλαμβάνονται στις άλλες υποομάδες

Στη ζωτική μελέτη G2301 (MINERVA), πέντε έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με δευτεροπαθή έκπτωση της όρασης από CNV έλαβαν ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg κατά την έναρξη ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα όπως και για τους ενήλικες ασθενείς. Η BCVA παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη έως το Μήνα 12 και στους πέντε ασθενείς η οποία κυμαίνονταν από 5 έως 38 γράμματα (μέσος όρος 16,6 γράμματα). Η βελτίωση της όρασης συνοδεύονταν από μια σταθεροποίηση ή μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου. Σε μία περίοδο 12 μηνών. Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκε στον υπό μελέτη οφθαλμό σε διάστημα 12 μηνών ήταν 3 (κυμαίνονται από 2 έως 5). Συνολικά η θεραπεία με ranibizumab ήταν καλά ανεκτή.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ranibizumab αξιολογήθηκαν σε τρείς τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας τουλάχιστον 12 μηνών. Συνολικά 868 ασθενείς (708 ενεργοί και 160 ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη φάσης ΙΙ D2201(RESOLVE). 151 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml n=51) ή εικονική θεραπεία (n=49) με μηνιαίες ενδοϋαλώδεις ενέσεις. Η μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα ήταν +7,8 (±7,72) γράμματα συγκεντρωτικά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

ranibizumab (n=102 σε σύγκριση με -0,1 (±9,77) γράμματα για τους ασθενείς υπό εικονική αγωγή και η μέση αλλαγή στη BCVA κατά το Μήνα 12 από τα αρχικά επίπεδα ήταν 10,3 (±9,1) γράμματα σε σύγκριση με -1,4 (±14,2) γράμματα αντίστοιχα (p<0,0001 για τη διαφορά της θεραπείας).

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2301 (RESTORE), 345 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μονοθεραπεία με ranibizumab 0,5 mg και εικονική αγωγή φωτοπηξίας με laser σε συνδυασμό με ranibizumab 0,5 mg και φωτοπηξίας με laser, είτε εικονική ένεση και φωτοπηξία με laser. 240 ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως ολοκληρώσει τη 12μηνη μελέτη RESTORE, εντάχθηκαν στην ανοικτής επισήμανσης πολυκεντρική 24μηνη παράταση της μελέτης (RESTORE Extension). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) στον ίδιο οφθαλμό με την κύρια μελέτη (D2301 RESTORE).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 5 (RESTORE και Extension) και την Εικόνα 4 (RESTORE).

Εικόνα 4 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη με την πάροδο του χρόνου στη μελέτη D2301 (RESTORE)

Το αποτέλεσμα στους 12 μήνες ήταν σταθερό στις περισσότερες υποομάδες. Εντούτοις, άτομα με αρχική BCVA >73 γράμματα και οίδημα της ωχράς κηλίδας με πάχος κεντρικού αμφιβληστροειδούς

<300 μm δεν φάνηκε να επωφελούνται από τη θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με φωτοπηξία

laser.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 στη μελέτη D2301 (RESTORE) και κατά τοΜήνα 36

στη Μελέτη D2301-E1 (RESTORE Extension)

ap<0,0001 για συγκρίσεις των σκελών του ranibizumab έναντι του σκέλους του laser

n στην D2301-E1 (RESTORE Extension) είναι ο αριθμός των ασθενών με μέτρηση τόσο στην αρχικήμέτρηση της D2301 (RESTORE) (Μήνας 0) όσο και κατά την επίσκεψη του Μήνα 36.

* Το ποσοστό των ασθενών που δεν χρειάστηκαν θεραπεία με ranibizumab κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης ήταν 19%, 25% και 20% στις ομάδες ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως ranibizumab, ranibizumab +laser και laser αντίστοιχα.

Στατιστικώς σημαντικά αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη για τις περισσότερες σχετιζόμενες με την όραση λειτουργίες παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab (με ή χωρίς laser) έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25. Δεν μπόρεσαν να τεκμηριωθούν διαφορές στη θεραπεία για άλλες υποκλίμακες αυτού του ερωτηματολογίου.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στην 24μηνη μελέτη επέκτασης είναι σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2304 (RETAIN), 372 ασθενείς με έκπτωση της όρασης λόγω DME

τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν:

• ranibizumab 0,5 mg με ταυτόχρονη φωτοπηξία με laser σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα χορήγηση θεραπείας και παράτασης (TE),

• μονοθεραπεία ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα TE,

• ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα PRN.

Σε όλες τις ομάδες το ranibizumab χορηγήθηκε σε μηνιαία μεσοδιαστήματα έως ότου η BVCA ήταν σταθερή για τουλάχιστον 3 συνεχόμενες μηνιαίες αξιολογήσεις. Υπό ΤΕ το ranibizumab χορηγήθηκε σε μεσοδιαστήματα θεραπείας 2-3 μηνών. Σε όλες τις ομάδες η μηνιαία θεραπεία άρχιζε ξανά σε περίπτωση μείωσης της BCVA λόγω εξέλιξης του DME κα συνεχίζονταν έως την επανεπίτευξη σταθερής BCVA.

Ο αριθμός των προγραμματισμένων επισκέψεων με χορήγηση θεραπείας μετά τις αρχικές 3 ενέσεις, ήταν 13 και 20 για το θεραπευτικό σχήμα TE και το θεραπευτικό σχήμα PRN αντίστοιχα. Με τα δύο

θεραπευτικά σχήματα TE περισσότερο από 70% των ασθενών διατήρησαν την BCVA με μια συχνότητα επισκέψεων ≥2 μηνών.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα στη μελέτη D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 για αξιολόγηση μη κατωτερότητας έναντι του PRN

Στις μελέτες του DME η βελτίωση της BCVA συνοδεύτηκε από μια μείωση με το χρόνο της μέσης

CSFT σε όλες της ομάδες θεραπείας.

Θεραπεία της PDR

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με PDR έχει αξιολογηθεί από το Protocol S το οποίο αξιολόγησε τις ενδοϋαλώδεις ενέσεις με ranibizumab 0,5 mg συγκρινόμενο με την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση αλλαγή οπτικής οξύτητας στο έτος 2. Επίσης, η μεταβολή της σοβαρότητας της Διαβητικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (DR) αξιολογήθηκε με βάση τις φωτογραφίες βυθού χρησιμοποιώντας την βαθμολογία σοβαρότητας DR (κλίμακα DRSS).

Το Protocol S ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά-ελεγχόμενη, παράλληλης εγγραφής, μη κατωτερότητας μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία ενεγράφησαν κατά την έναρξη 305 ασθενείς

(394 μελετώμενοι οφθαλμοί) με PDR με ή χωρίς DME. Η μελέτη συνέκρινε ενδοϋαλώδεις ενέσεις ranibizumab 0,5 mg έναντι βασικής αγωγής με PRP. Συνολικά 191 μάτια (48,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg και 203 μάτια (51,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε PRP. Συνολικά 88 οφθαλμοί (22,3%) είχαν DME στην έναρξη: 42 (22,0%) και46 (22,7%) οφθαλμοί στις ομάδες ranibizumab και PRP, αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, η μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας στο έτος 2 ήταν +2,7 γράμματα στην ομάδα ranibizumab σε σύγκριση με 0,7 γράμματα στην ομάδα PRP. Η διαφορά με την μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων ήταν 3,5 γράμματα (95% CI: [0,2 έως 6,7]).

Το έτος 1, 41,8% των οφθαλμών εμφάνισε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS όταν έλαβαν αγωγή με ranibizumab (n=189) συγκριτικά με το 14,6% των οφθαλμών που έλαβε θεραπεία με PRP (n=199). Η εκτιμώμενη διαφορά ανάμεσα στο ranibizumab και το laser ήταν 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

Πίνακας 7 Βελτίωση ή επιδείνωση στην κλίμακα DRSS κατά ≥2 ή ≥3 βαθμίδες τον χρόνο 1

στοProtocol S (Μέθοδος LOCF)

Τον χρόνο 1 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ranibizumab στο Protocol S, η βελτίωση ≥2 βαθμίδες κλίμακας DRSS ήταν σταθερή σε οφθαλμούς χωρίς DME (39,9%) και με DME κατά την έναρξη (48,8%).

Μια ανάλυση από τα αποτελέσματα στο έτος 2 από το Protocol S παρουσίασε ότι 42,3% (n=80) των οφθαλμών στην ομάδα που έλαβε ranibizumab είχε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την έναρξη συγκρινόμενο με 23,1% (n=46) των οφθαλμών στην ομάδα PRP. Στην ομάδα που έλαβε ranibizumab, παρατηρήθηκε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την αρχική τιμή στο 58,5% (n=24) των οφθαλμών με DME στην έναρξη και 37,8% (n=56) των οφθαλμών χωρίς DME.

Η βαθμολογία της σοβαρότητας της DRSS αξιολογήθηκε επίσης σε τρεις ξεχωριστές μελέτες φάσης III DME (ranibizumab 0,5 mg PRN έναντι laser) που συμπεριελάμβαναν συνολικά 875 ασθενείς, εκ των οποίων το 75% ήταν ασιατικής καταγωγής. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών, το 48,4% των 315 ασθενών με βαθμίδες βαθμολογίας DRSS στην υποομάδα ασθενών με μέτρια σοβαρή μη παραγωγική DR (NPDR) ή χειρότερα κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν ≥2-βαθμίδες βελτίωση στο DRSS στο Μήνα 12 όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία μεranibizumab (n=192) έναντι 14,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με laser (n=123). Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ ranibizumab και laser ήταν 29,9% (95% CI: [20,0-39,7]). Σε 405 ασθενείς βαθμολογημένους κατά DRSS με μέτρια ή καλύτερη NPDR, παρατηρήθηκε ≥2-βαθμίδες βελτίωση DRSS σε 1,4% και 0,9% των ομάδων ranibizumab και laser, αντίστοιχα.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκε στις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες BRAVO και CRUISE στις οποίες εντάχθηκαν ασθενείς με BRVO (n=397) και CRVO (n=392), αντίστοιχα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε 0,3 mg ή 0,5 mg ranibizumab ή ψευδείς ενέσεις. Μετά από 6 μήνες οι ασθενείς του σκέλους ελέγχου που λάμβαναν ψευδή θεραπεία μετακινήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις μελέτες BRAVO και CRUISE συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και τις Εικόνες 5 και 6.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 6 και 12 (BRAVO και CRUISE)

αp<0,0001 και για τις δύο μελέτες

Εικόνα 5 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και τοΜήνα 12 (BRAVO)

Εικόνα 6 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (CRUISE)

Και στις δύο μελέτες η βελτίωση της όρασης συνοδεύονταν από μια συνεχή και σημαντική μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας όπως μετρήθηκε από το πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Σε ασθενείς με CRVO (CRUISE και επέκταση μελέτης HORIZON): Οι ασθενείς που λάμβαναν ψευδή θεραπεία κατά τους πρώτους 6 μήνες και ακολούθως έλαβαν ranibizumab δεν επέτυχαν συγκρίσιμα κέρδη στην οπτική οξύτητα έως το Μήνα 24 (~6 γράμματα) σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab από την έναρξη της μελέτης (~12 γράμματα).

Στατιστικώς σημαντικά οφέλη αναφερόμενα από ασθενείς σε υποκλίμακες που σχετίζονται με τη δραστηριότητα σε κοντινή και μακρινή απόσταση παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκαν από το ΝΕΙ VFQ-25.

Η μακροπρόθεσμη (24 μήνες) κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκαν στις μελέτες BRIGHTER (BRVO) και CRYSTAL (CRVO). Και στις 2 μελέτες οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα 0,5 mg ranibizumab PRN καθοδηγούμενο από εξατομικευμένα κριτήρια σταθεροποίησης. Η BRIGHTER ήταν μία μελέτη με 3 σκέλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία όπου συγκρίθηκαν τα 0,5 mg ranibizumab χορηγούμενα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser με την φωτοπηξία με laser μόνο. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς στο σκέλος της φωτοπηξίας με laser μπορούσαν να λάβουν 0,5 mg ranibizumab. Η CRYSTAL ήταν μία μελέτη με ένα σκέλος με μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις BRIGHTER και CRYSTAL συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 Αποτελέσματα στους Μήνες 6 και 24 (BRIGHTER και CRYSTAL)

Στην BRIGHTER η θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser επέδειξε

μη-κατωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας ranibizumab από τα αρχικά επίπεδα έως το Μήνα 24 (95% CI -2,8, 1,4)

Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε ταχεία και στατιστικά σημαντική μείωση από τα αρχικά επίπεδα του πάχους του κεντρικού υποπεδίου αμφιβληστροειδούς το Μήνα 1. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε έως το Μήνα 24.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ranibizumab ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από την παρουσία ισχαιμίας αμφιβληστροειδούς. Στην BRIGHTER, οι ασθενείς με παρουσία (N=46) ή απουσία (N=133) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,3 και +15,6 γραμμάτων, αντίστοιχα, τον Μήνα 24. Στην CRYSTAL οι ασθενείς με παρουσία (N=53) ή απουσία (N=300) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,0 και +11,5 γραμμάτων, αντίστοιχα.

Το αποτέλεσμα ως προς την οπτική βελτίωση παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς όπου έλαβαν μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab ανεξαρτήτως από τη διάρκεια της νόσου των και στις δύο μελέτες, BRIGHTER και CRYSTAL. Στους ασθενείς με διάρκεια νόσου <3 μήνες παρατηρήθηκε αύξηση της οπτικής οξύτητας κατά 13,3 και 10,0 γραμμάτων το Μήνα 1, και 17,7 και 13,2 γραμμάτων το

Μήνα 24 στην BRIGHTER και την CRYSTAL, αντίστοιχα. Το αντίστοιχο κέρδος οπτικής οξύτητας σε ασθενείς με διάρκεια νόσου ≥12 μήνες ήταν 8,6 και 8,4 γράμματα στις αντίστοιχες μελέτες. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η έναρξη της θεραπευτικής αγωγής κατά την διάγνωση.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στις 24μηνες μελέτες είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ranibizumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην νεοαγγειακή AMD, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε DME, την έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO και την έκπτωση της όρασης από CNV και διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση ranibizumab σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD, οι συγκεντρώσεις του ranibizumab στον ορό ήταν γενικά χαμηλές, με τα μέγιστα επίπεδα (C^max) να κυμαίνονται γενικά κάτω από τη συγκέντρωση του ranibizumab που είναι απαραίτητη για την αναστολή της βιολογικής δράσης του VEGF κατά 50% (11-27 ng/ml, όπως εκτιμήθηκε σε μια in vitro δοκιμασία κυτταρικού πολλαπλασιασμού). Η C^max ήταν ανάλογη προς τη δόση σε εύρος δόσης 0,05 έως 1,0 mg/οφθαλμό. Οι συγκεντρώσεις στον ορό σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με DME δείχνουν ότι μια ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση δεν μπορεί να αποκλειστεί σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νεοαγγειακή ΑMD. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό σε ασθενείς με RVO ήταν παρόμοια ή ελαφρά υψηλότερη σε σύγκριση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD.

Βάσει της ανάλυσης των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού και της εξαφάνισης του ranibizumab από τον ορό για τους ασθενείς με νεοαγγειακή AMD που έλαβαν δόση 0,5 mg, η μέση ημιζωή απομάκρυνσης του ranibizumab από το υαλοειδές σώμα είναι περίπου 9 ημέρες. Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση ranibizumab σε δόση 0,5 mg/οφθαλμό, η C^max του ranibizumab στον ορό, που επετεύχθη περίπου 1 ημέρα μετά τη δόση, αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,79 και 2,90 ng/ml, και η C^min αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,07 και 0,49 ng/ml. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό αναμένεται να είναι περίπου κατά 90.000 φορές μικρότερες απ’ ό,τι οι συγκεντρώσεις ranibizumab στο υαλοειδές.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η

φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού των ασθενών με νεοαγγειακή AMD το 68% (136 από τους 200) των ασθενών παρουσίαζαν νεφρική δυσλειτουργία (46,5% ήπια [50-80 ml/min], 20% μέτρια [30-

50 ml/min] και 1,5% σοβαρή [<30 ml/min]). Στους ασθενείς με RVO το 48,2% (253 από 525) είχαν νεφρική δυσλειτουργία (36,4% ήπια, 9,5% μέτρια και 2,3% σοβαρή). Η συστηματική κάθαρση ήταν ελαφρώς μικρότερη, κάτι όμως που δεν ήταν κλινικά σημαντικό.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

α,α-τρεχαλόζη διϋδρική

Ιστιδίνη υδροχλωρική, μονοϋδρική Ιστιδίνη

Πολυσορβικό 20 (E 432) Ύδωρ για ενέσιμα

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

38 μήνες

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στον σφραγισμένο δίσκο της μέσα στο κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Πριν από τη χρήση, ο σφραγισμένος δίσκος μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασίες που δεν ξεπερνούν τους 30°C για έως και 1 εβδομάδα.

0,165 ml αποστειρωμένου διαλύματος σε προγεμισμένη σύριγγα με ελαστικό πώμα εισχώρησης εμβόλου, μορφοποιημένη ημιδιαφανή ένδειξη δόσης 0,05 ml και βιδωτό πώμα σύριγγας με σφραγίδα ασφάλειας και ελαστικό πώμα άκρου με προσαρμογέα Luer lock. Η προγεμισμένη σύριγγα δεν περιέχει έλαιο σιλικόνης, διαθέτει έμβολο σε σχήμα ράβδου και λαβή δαχτύλων και συσκευάζεται σε σφραγισμένο δίσκο.

Συσκευασία που περιέχει μία προγεμισμένη σύριγγα.

και άλλος χειρισμός

Η προγεμισμένη σύριγγα είναι αποστειρωμένη και προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μην χρησιμοποιείτε το προϊόν αν η συσκευασία έχει υποστεί ζημιά ή έχει παραβιαστεί.

Για να ετοιμάσετε το Byooviz για ενδοϋαλώδη χορήγηση, παρακαλούμε ακολουθήστε πιστά τις οδηγίες χρήσης. Διαβάστε προσεκτικά όλες τις οδηγίες προτού χρησιμοποιήσετε την προγεμισμένη σύριγγα.

Το άνοιγμα του σφραγισμένου δίσκου και όλα τα επόμενα βήματα πρέπει να εκτελούνται υπό άσηπτες συνθήκες, στις οποίες περιλαμβάνεται χειρουργική αντισηψία των χεριών, χρήση αποστειρωμένων γαντιών, αποστειρωμένου ιματίου και αποστειρωμένου διαστολέα βλεφάρων (ή ισοδύναμου), καθώς και η δυνατότητα διενέργειας αποστειρωμένης παρακέντησης (εάν χρειαστεί).

Για την ενδοϋαλώδη ένεση πρέπει να χρησιμοποιείται μια αποστειρωμένη βελόνα σύριγγας 30-gauge διαμέτρου x ½ ιντσών (δεν παρέχεται).

Σημείωση: η αποστειρωμένη βελόνα σύριγγας 30-gauge διαμέτρου x ½ ιντσών δεν περιλαμβάνεται στη συσκευασία.

Σημείωση: Η δόση πρέπει να ρυθμιστεί στα 0,05 ml.

Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει ποσότητα μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση των 0,5 mg. Ο υπερβάλλων όγκος πρέπει να απορρίπτεται πριν από την ένεση.

• Βεβαιωθείτε ότι η συσκευασία σας περιέχει μια αποστειρωμένη προγεμισμένη σύριγγα σε σφραγισμένο δίσκο.

• Διατηρήστε τη σύριγγα στον αποστειρωμένο δίσκο μέχρι να είστε έτοιμοι να τη χρησιμοποιήσετε.

• Τραβήξτε και αποκολλήστε το κάλυμμα από τον δίσκο της σύριγγας και, χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, αφαιρέστε τη σύριγγα.

• Το Byooviz πρέπει να είναι άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο.

• Μην χρησιμοποιείτε την προγεμισμένη σύριγγα αν:

• υπάρχουν εμφανή σωματίδια, θολότητα η αποχρωματισμός.

• η σύριγγα έχει υποστεί ζημιά.

• το πώμα της σύριγγας δεν είναι τελείως κλειστό.

• το γκρι ελαστικό είναι ορατό στο ημιδιαφανές τμήμα του πώματος της σύριγγας όταν κρατάτε τη σύριγγα κάθετα στο ύψος των ματιών, υποδεικνύοντας ότι η σύριγγα έχει παραβιαστεί.

• Ξεβιδώστε (μην τραβάτε και μην σπάτε) το πώμα της σύριγγας κρατώντας τη σύριγγα με το ένα χέρι και το πώμα της σύριγγας με τον αντίχειρα και τον δείκτη του άλλου χεριού.

• Προσαρτήστε σταθερά στη σύριγγα μια αποστειρωμένη βελόνα ένεσης 30

• Αφαιρέστε προσεκτικά το πώμα της βελόνας τραβώντας το ευθεία προς τα έξω όταν είστε έτοιμοι να χορηγήσετε το Byooviz.

• Κρατήστε τη σύριγγα σε όρθια θέση με τη βελόνα στραμμένη προς τα επάνω.

• Εάν υπάρχουν φυσαλίδες αέρα, χτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάχτυλό σας μέχρι να ανέλθουν οι φυσαλίδες στην κορυφή.

• Κρατήστε τη σύριγγα στο ύψος των ματιών.

• Κοιτάξτε προσεκτικά και εντοπίστε την ημιδιάφανη ένδειξη δόσης.

• Πιέστε προσεκτικά το έμβολο σε σχήμα ράβδου μέχρι το άνω άκρο κάτω από τον θόλο του ελαστικού πώματος εισχώρησης να ευθυγραμμιστεί με την ημιδιαφανή ένδειξη δόσης 0,05 ml.

• Ενδέχεται να αισθανθείτε αντίσταση όταν το ελαστικό πώμα εισχώρησης έρθει σε επαφή με την ένδειξη δόσης. Η αντίσταση υποδεικνύει ότι

• Η διαδικασία της ένεσης πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες.

• Εισαγάγετε τη βελόνα στο σημείο στης ένεσης.

• Κάντε αργά την ένεση μέχρι το ελαστικό πώμα εισχώρησης να φτάσει στο κάτω μέρος της σύριγγας προκειμένου να χορηγήσετε τον όγκο των 0,05 ml.

• Για κάθε επόμενη ένεση πρέπει να χρησιμοποιείται ένα διαφορετικό σημείο του σκληρού χιτώνα.

• Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για μία μόνο χρήση. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μια προγεμισμένη σύριγγα ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο μόλυνσης και επακόλουθης λοίμωξης.

• Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή τη χρησιμοποιημένη σύριγγα μαζί με τη βελόνα σε ένα δοχείο απόρριψης αιχμηρών