Θεραπεία της ιδιοπαθούς ή κληρονομικής πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) για τη βελτίωση της ανοχής στη σωματική άσκηση και των συμπτωμάτων της νόσου σε ασθενείς που κατατάσσονται στην λειτουργική τάξη ΙΙΙ σύμφωνα με την ταξινόμηση της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης (NYHA).

Το Tresuvi χορηγείται μέσω συνεχούς υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης. Λόγω των κινδύνων που συσχετίζονται με τους μόνιμους κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες χρόνιας χρήσης, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών αιματογενών λοιμώξεων, η υποδόρια έγχυση (μη αραιωμένη) είναι ο προτιμώμενος τρόπος χορήγησης και η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να προορίζεται για ασθενείς που έχουν σταθεροποιηθεί με υποδόρια έγχυση της τρεπροστινίλης, οι οποίοι έχουν αναπτύξει δυσανεξία στην υποδόρια οδό χορήγησης, και όταν οι κίνδυνοι αυτοί θεωρούνται αποδεκτοί για αυτούς τους ασθενείς.

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται μόνο από κλινικούς ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης.

Σε ενήλικες

Έναρξη θεραπείας σε ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με προστακυκλίνη είναι νέα

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη σε ιατρικό περιβάλλον με δυνατότητα παροχής εντατικής θεραπείας.

Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός έγχυσης είναι 1,25 ng/kg/λεπτό. Εάν αυτή η αρχική δόση δεν είναι καλώς ανεκτή, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί σε 0,625 ng/kg/λεπτό.

Προσαρμογές δόσης

Ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να αυξάνεται υπό ιατρική επίβλεψη με σταδιακές αυξήσεις κατά 1,25 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες θεραπείας και, στη συνέχεια, κατά 2,5 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα.

Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται σε ατομική βάση και υπό ιατρική επίβλεψη προκειμένου να επιτευχθεί μια δόση συντήρησης με την οποία τα συμπτώματα βελτιώνονται και η οποία είναι ανεκτή από τον ασθενή.

Η αποτελεσματικότητα στις κύριες δοκιμές 12 εβδομάδων διατηρήθηκε μόνο εάν η δόση αυξανόταν 3-4 φορές το μήνα κατά μέσον όρο. Ο στόχος των χρόνιων προσαρμογών της δοσολογίας είναι να καθοριστεί η δόση στην οποία βελτιώνονται τα συμπτώματα της ΠΑΥ, ελαχιστοποιώντας συγχρόνως τις υπερβολικές φαρμακολογικές επιδράσεις της τρεπροστινίλης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ερυθρίαση, κεφαλαλγία, υπόταση, ναυτία, έμετος και διάρροια, εξαρτώνται γενικώς από τη δόση χορηγούμενης τρεπροστινίλης. Αυτές ενδέχεται να εξαφανιστούν καθώς συνεχίζεται η θεραπεία, αλλά εάν επιμένουν ή καταστούν αφόρητες για τον ασθενή, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί προκειμένου να ελαττωθεί η έντασή τους.

Κατά τη διάρκεια των φάσεων παρακολούθησης των κλινικών δοκιμών, η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 μήνες ήταν 26 ng/kg/λεπτό, μετά από 24 μήνες ήταν 36 ng/kg/λεπτό, και μετά από 48 μήνες ήταν 42 ng/kg/λεπτό.

Για παχύσαρκους ασθενείς (που ζυγίζουν > 30% περισσότερο από το ιδανικό σωματικό βάρος), η αρχική δόση και οι επόμενες σταδιακές αυξήσεις της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στο ιδανικό σωματικό βάρος.

Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης της τρεπροστινίλης ενδέχεται να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Κατά συνέπεια, συνιστάται να αποφεύγεται η διακοπή της θεραπείας με τρεπροστινίλη και να πραγματοποιείται επανέναρξη της έγχυσης το συντομότερο δυνατόν μετά από απότομη τυχαία μείωση της δόσης ή διακοπή. Η βέλτιστη στρατηγική για επανέναρξη της έγχυσης τρεπροστινίλης πρέπει να προσδιορίζεται κατά περίπτωση από εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό. Στις περισσότερες περιπτώσεις, μετά από διακοπή κάποιων ωρών, μπορεί να πραγματοποιηθεί επανέναρξη της έγχυσης της τρεπροστινίλης χρησιμοποιώντας τον ίδιο ρυθμό δόσης. Διακοπές για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα ενδέχεται να απαιτούν εκ νέου τιτλοποίηση της δόσης της τρεπροστινίλης.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς

Οι κλινικές μελέτες της τρεπροστινίλης δεν περιλάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω προκειμένου να προσδιοριστεί εάν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς. Σε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση (PK), η κάθαρση της τρεπροστινίλης στο πλάσμα ήταν μειωμένη κατά 20%. Σε γενικές γραμμές, η επιλογή δόσης για κάποιον ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, αντανακλώντας τη μεγαλύτερη συχνότητα μειωμένης ηπατικής, νεφρικής, ή καρδιακής λειτουργίας, και της ταυτόχρονης νόσου ή άλλης φαρμακευτικής θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν λίγα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Οι διαθέσιμες κλινικές μελέτες δεν τεκμηριώνουν κατά πόσον η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος για τους ενήλικες μπορεί να επεκταθεί και σε παιδιά ή εφήβους.

Πληθυσμοί υπό κίνδυνο

Ηπατική δυσλειτουργία

Η έκθεση της τρεπροστινίλης στο πλάσμα (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου, AUC) αυξάνεται κατά 260% έως 510% σε ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, τάξης Α και Β κατά Child-Pugh, αντίστοιχα. Η κάθαρση της τρεπροστινίλης στο πλάσμα είναι μειωμένη έως και 80% σε άτομα με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία λόγω του κινδύνου αύξησης της συστηματικής έκθεσης, η οποία ενδέχεται να μειώσει την ανεκτικότητα και να οδηγήσει σε αύξηση των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η αρχική δόση της τρεπροστινίλης θα πρέπει να μειωθεί σε 0,625 ng/kg/λεπτό και οι σταδιακές αυξήσεις δόσης θα πρέπει να γίνονται με προσοχή.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η τρεπροστινίλη δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση [βλ. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες (5.2)].

Μέθοδος μετάβασης σε θεραπεία με ενδοφλέβια εποπροστενόλη

Όταν απαιτείται μετάβαση σε ενδοφλέβια εποπροστενόλη, η μεταβατική φάση θα πρέπει να διεξάγεται υπό στενή ιατρική επίβλεψη. Για σκοπούς καθοδήγησης, μπορεί να είναι χρήσιμο να αναφερθεί το παρακάτω προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα μετάβασης. Οι εγχύσεις τρεπροστινίλης θα πρέπει αρχικά να μειωθούν αργά κατά 2,5 ng/kg/λεπτό. Μετά από τουλάχιστον 1 ώρα χορήγησης της νέας δόσης τρεπροστινίλης, μπορεί να αρχίσει η θεραπεία με εποπροστενόλη με μέγιστη δόση 2 ng/kg/λεπτό. Η δόση της τρεπροστινίλης θα πρέπει κατόπιν να μειώνεται σε επόμενα διαστήματα 2 ωρών τουλάχιστον και, ταυτόχρονα, να αυξάνεται σταδιακά η δόση της εποπροστενόλης, αφού η αρχική δόση διατηρηθεί για μία ώρα τουλάχιστον.

Τρόπος χορήγησης

Χορήγηση μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης

Το Tresuvi χορηγείται μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης διαμέσου ενός υποδόριου καθετήρα με χρήση μιας φορητής αντλίας έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς.

Προκειμένου να αποφευχθούν πιθανές διακοπές στη χορήγηση του φαρμάκου, ο ασθενής θα πρέπει να διαθέτει πρόσβαση σε μια εφεδρική αντλία έγχυσης και σετ υποδόριας έγχυσης για την περίπτωση τυχαίας δυσλειτουργίας του εξοπλισμού χορήγησης.

Η φορητή αντλία έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς που χρησιμοποιείται για τη χορήγηση του μη αραιωμένου Tresuvi υποδόρια θα πρέπει:

1. να είναι μικρή και ελαφριά,

2. να έχει τη δυνατότητα ρύθμισης των ρυθμών έγχυσης σε βήματα των 0,002 ml/ώρα περίπου,

3. να διαθέτει συναγερμούς απόφραξης, χαμηλής ισχύος μπαταρίας, σφάλματος προγραμματισμού και δυσλειτουργίας του κινητήρα,

4. να έχει ακρίβεια ±6% ως προς τον προγραμματισμένο ρυθμό χορήγησης,

5. να λειτουργεί μέσω θετικής πίεσης (συνεχούς ή παλμικής).

Η δεξαμενή θα πρέπει να είναι κατασκευασμένη από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυπροπυλένιο ή γυαλί. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται σχολαστικά στη χρήση και τον προγραμματισμό της αντλίας, καθώς και στη σύνδεση και τη φροντίδα του σετ έγχυσης.

Η έκπλυση της γραμμής έγχυσης ενόσω αυτή είναι συνδεμένη με τον ασθενή ενδέχεται να οδηγήσει σε τυχαία υπερδοσολογία.

Οι ρυθμοί έγχυσης  (ml/ώρα) υπολογίζονται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:

D = συνταγογραφημένη δόση εκφρασμένη σε ng/kg/λεπτό W = σωματικό βάρος του ασθενούς εκφρασμένη σε kg

Το Tresuvi διατίθεται σε συγκεντρώσεις των 1, 2,5, 5 και 10 mg/ml.

Για υποδόρια έγχυση, το Tresuvi χορηγείται χωρίς περαιτέρω αραίωση με υπολογιζόμενο Ρυθμό Υποδόριας Έγχυσης (ml/ώρα) με βάση τη Δόση του ασθενούς (ng/kg/λεπτό), το Βάρος (kg), και την Περιεκτικότητα του Φιαλιδίου (mg/ml) του Tresuvi που χρησιμοποιείται. Κατά τη χρήση, μπορεί να χορηγηθεί ένα δοχείο (σύριγγα) μη αραιωμένου Tresuvi για έως 72 ώρες σε 37°C. Ο Ρυθμός Υποδόριας Έγχυσης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:

=

*Παράγοντας μετατροπής 0,00006 = 60 λεπτά/ώρα x 0,000001 mg/ng

Παραδείγματα υπολογισμών για Υποδόρια Έγχυση έχουν ως εξής:

Παράδειγμα 1:

Για ένα άτομο 60 kg στη συνιστώμενη αρχική δόση των 1,25 ng/kg/λεπτό χρησιμοποιώντας 1 mg/ml Περιεκτικότητα Φιαλιδίου Tresuvi, ο ρυθμός έγχυσης θα υπολογίζεται ως εξής:

= (ng/kg/λεπτό) x 60 kg x 0,00006 = 0,005

(ml/ώρα)

ml/ώρα

Παράδειγμα 2:

Για ένα άτομο 65 kg σε δόση των 40 ng/kg/λεπτό χρησιμοποιώντας 5 mg/ml Περιεκτικότητα Φιαλιδίου Tresuvi, ο ρυθμός έγχυσης θα υπολογίζεται ως εξής:

40 (ng/kg/λεπτό) x 65 kg x 0,00006

ml/ώρα

Στον πίνακα 1 παρέχονται οδηγίες για τους ρυθμούς υποδόριας έγχυσης του Tresuvi των 10 mg/ml σε ασθενείς με διαφορετικά σωματικά βάρη που αντιστοιχούν σε δόσεις έως και 155 ng/kg/λεπτό.

Πίνακας 1:

Οι σκιασμένες περιοχές υποδεικνύουν τον υψηλότερο ρυθμό έγχυσης που επιτυγχάνεται με μία σύριγγα, η οποία αλλάζεται κάθε τρεις ημέρες.

(Ένας ρυθμός έγχυσης στα 0,034 ml/ώρα επί 72 ώρες αντιστοιχεί σε όγκο 2,448 ml.)

Χορήγηση μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης με εξωτερική φορητή αντλία για περιπατητικούς ασθενείς

Το Tresuvi χορηγείται μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης διαμέσου ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα με χρήση μιας εξωτερικής φορητής αντλίας έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς. Επίσης, μπορεί να χορηγηθεί προσωρινά μέσω ενός περιφερικού φλεβικού σωληνίσκου, που τοποθετείται κατά προτίμηση σε μια μεγάλη φλέβα. Η χρήση της περιφερικής έγχυσης για περισσότερες από λίγες ώρες μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβοφλεβίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8).

Προκειμένου να αποφευχθούν πιθανές διακοπές στη χορήγηση του φαρμάκου, ο ασθενής θα πρέπει να διαθέτει πρόσβαση σε μια εφεδρική αντλία έγχυσης και σετ έγχυσης, για την περίπτωση δυσλειτουργίας του εξοπλισμού χορήγησης.

Γενικά, η εξωτερική φορητή αντλία έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς που θα χρησιμοποιηθεί για την χορήγηση του αραιωμένου Tresuvi ενδοφλέβια θα πρέπει:

1. να είναι μικρή και ελαφριά,

2. να έχει τη δυνατότητα ρύθμισης των ρυθμών έγχυσης σε βήματα των 0,05 ml/ώρα περίπου. Οι συνήθεις ρυθμοί ροής θα είναι μεταξύ 0,4 ml και 2 ml ανά ώρα,

3. να διαθέτει συναγερμούς απόφραξης/μη χορήγησης, χαμηλής ισχύος μπαταρίας, σφάλματος προγραμματισμού και δυσλειτουργίας του κινητήρα,

4. να έχει ακρίβεια χορήγησης ±6% ή μεγαλύτερη ως προς την ωριαία δόση,

5. να λειτουργεί μέσω θετικής πίεσης. Η δεξαμενή θα πρέπει να είναι κατασκευασμένη από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυπροπυλένιο ή γυαλί.

Κατά τη χρήση κατάλληλης εξωτερικής φορητής αντλίας και δεξαμενής έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς, θα πρέπει να επιλεγεί πρώτα ένας προκαθορισμένος ρυθμός ενδοφλέβιας έγχυσης ώστε να επιτρέπεται η επιθυμητή χρονική διάρκεια έγχυσης. Η μέγιστη διάρκεια χρήσης του αραιωμένου Tresuvi δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες (βλ. παράγραφο 6.3).

Οι συνήθεις δεξαμενές συστημάτων ενδοφλέβιας έγχυσης διαθέτουν όγκους 20, 50 ή 100 ml. Μετά τον προσδιορισμό του απαιτούμενου Ρυθμού Ενδοφλέβιας Έγχυσης (ml/ώρα) και της Δόσης (ng/kg/λεπτό) καθώς και του Βάρους (kg) του ασθενούς, μπορεί να υπολογιστεί η Συγκέντρωση Αραιωμένης Ενδοφλέβιας τρεπροστινίλης (mg/ml) χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:

Βήμα 1

=

Η ποσότητα του Tresuvi που απαιτείται για να προκύψει η απαιτούμενη Συγκέντρωση Αραιωμένης Ενδοφλέβιας τρεπροστινίλης για το συγκεκριμένο μέγεθος δεξαμενής μπορεί να υπολογιστεί στη συνέχεια χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:

Βήμα 2

(ml)

= (mg/ml) x

(ml)

Στη συνέχεια, η ποσότητα του Tresuvi που έχει υπολογιστεί προστίθεται στη δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο διαλύτη (Αποστειρωμένο Ενέσιμο Ύδωρ ή Ενέσιμο Χλωριούχο Νάτριο 0,9%) ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός συνολικός όγκος στη δεξαμενή.

Παραδείγματα υπολογισμών για Ενδοφλέβια Έγχυση έχουν ως εξής:

Παράδειγμα 3:

Για ένα άτομο 60 kg σε δόση των 5 ng/kg/λεπτό, με προκαθορισμένο ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης 1 ml/ώρα και μια δεξαμενή των 50 ml, η Συγκέντρωση Αραιωμένου Ενδοφλέβιου Διαλύματος τρεπροστινίλης θα υπολογίζεται ως εξής:

Βήμα 1

= 5 (ng/kg/λεπτό) x 60 kg x 0,00006^{= 0,018mg/ml}

(mg/ml)

(18.000 ng/ml)

Η ποσότητα του Tresuvi (χρησιμοποιώντας Περιεκτικότητα Φιαλιδίου 1 mg/ml) που απαιτείται για συνολική Συγκέντρωση Αραιωμένης τρεπροστινίλης 0,018 mg/ml και συνολικό όγκο 50 ml θα υπολογίζεται ως εξής:

Βήμα 2

(ml)

= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

Η Συγκέντρωση Αραιωμένης Ενδοφλέβιας τρεπροστινίλης για το άτομο του Παραδείγματος 3 θα παρασκευάζεται έτσι με την προσθήκη 0,9 ml Tresuvi 1 mg/ml σε κατάλληλη δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο διαλύτη ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 50 ml στη δεξαμενή. Για αυτό το παράδειγμα, ο ρυθμός ροής της αντλίας θα ρυθμίζεται σε 1 ml/ώρα.

Παράδειγμα 4:

Για ένα άτομο 75 kg σε δόση 30 ng/kg/λεπτό, με προκαθορισμένο ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης 2 ml/ώρα και μια δεξαμενή των 100 ml, η Συγκέντρωση Αραιωμένου Ενδοφλέβιου Διαλύματος τρεπροστινίλης θα υπολογίζεται ως εξής:

Βήμα 1

(mg/ml)

(ng/kg/λεπτό) x 75 kg x 0,00006

= 2 ml/ώρα

(67.500 ng/ml)

Η ποσότητα του Tresuvi (χρησιμοποιώντας περιεκτικότητα φιαλιδίου 2,5 mg/ml) που απαιτείται για συνολική Συγκέντρωση Αραιωμένης τρεπροστινίλης 0,0675 mg/ml και συνολικό όγκο 100 ml θα υπολογίζεται ως εξής:

Βήμα 2

Ποσότητα Tresuvi = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

Η Συγκέντρωση Αραιωμένης Ενδοφλέβιας τρεπροστινίλης για το άτομο του Παραδείγματος 4 θα παρασκευάζεται έτσι με την προσθήκη 2,7 ml Tresuvi 2,5 mg/ml σε κατάλληλη δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο διαλύτη ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 100 ml στη δεξαμενή. Για αυτό το παράδειγμα, ο ρυθμός ροής της αντλίας θα ρυθμίζεται σε 2 ml/ώρα.

Στον Πίνακα 2 παρέχονται οδηγίες για τον όγκο (ml) του Tresuvi 10 mg/ml που πρέπει να αραιωθεί σε δεξαμενές των 20 ml, 50 ml ή 100 ml (ρυθμοί έγχυσης 0,4, 1 ή 2 ml/ώρα, αντίστοιχα) για ασθενείς με διαφορετικά σωματικά βάρη που αντιστοιχούν σε δόσεις έως και 100 ng/kg/λεπτό.

Εκπαίδευση για ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή ενδοφλέβια έγχυση με εξωτερική φορητή αντλία για περιπατητικούς ασθενείς

Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός να χρησιμοποιεί την επιλεγμένη συσκευή έγχυσης. Το χρονικό διάστημα προσωπικής καθοδήγησης και εποπτείας θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να κριθεί ότι ο ασθενής είναι ικανός να αλλάζει εγχύσεις, να μεταβάλλει τους ρυθμούς ροής/τις δόσεις σύμφωνα με τις οδηγίες, και ότι μπορεί να αντιμετωπίζει τους συνήθεις συναγερμούς της συσκευής. Οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδεύονται στην κατάλληλη ασηπτική τεχνική κατά την προετοιμασία της δεξαμενής έγχυσης της τρεπροστινίλης και την πλήρωση της σωλήνωσης και της σύνδεσης για τη χορήγηση της έγχυσης. Θα πρέπει να παρέχονται στον ασθενή γραπτές οδηγίες από τον κατασκευαστή της αντλίας ή ειδικά προσαρμοσμένες συμβουλές από τον συνταγογραφούντα ιατρό. Αυτές οι οδηγίες θα περιλαμβάνουν τις απαιτούμενες ενέργειες της κανονικής χορήγησης φαρμάκου, συμβουλές σχετικά με τη διαχείριση απόφραξης ή άλλων συναγερμών της αντλίας, και λεπτομέρειες σχετικά με τα άτομα επικοινωνίας σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης.

Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα στοιχεία προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον καθετήρα σε ασθενείς που λαμβάνουν τρεπροστινίλη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης όταν χρησιμοποιείται μια εξωτερική φορητή αντλία για περιπατητικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτές οι συμβουλές είναι σύμφωνες με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες βέλτιστης πρακτικής για την πρόληψη αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον καθετήρα, και περιλαμβάνουν:

Γενικές αρχές

• Χρήση κεντρικού φλεβικού καθετήρα (ΚΦΚ) με υποδόριο τμήμα και περίβλημα (cuff), με ελάχιστο αριθμό θυρών.

• εισαγωγή του ΚΦΚ χρησιμοποιώντας τεχνικές στείρου φραγμού.

• χρήση κατάλληλης υγιεινής χεριών και ασηπτικών τεχνικών κατά την εισαγωγή, αντικατάσταση, πρόσβαση, επισκευή του καθετήρα ή κατά την εξέταση ή/και επίδεση της θέσης εισαγωγής του καθετήρα.

• θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποστειρωμένη γάζα (που αντικαθίσταται κάθε δύο μέρες) ή αποστειρωμένος, διάφανος, ημιδιαπερατός επίδεσμος (που αντικαθίσταται τουλάχιστον κάθε επτά ημέρες) για την κάλυψη της θέσης εισαγωγής του καθετήρα.

• ο επίδεσμος θα πρέπει να αντικαθίσταται όποτε υγρανθεί, χαλαρώσει, ή λερωθεί ή μετά από εξέταση της θέσης.

• Δεν θα πρέπει να εφαρμόζονται τοπικές αντιβιοτικές αλοιφές ή κρέμες, καθώς μπορεί να ευνοήσουν μυκητιασικές λοιμώξεις και βακτήρια ανθεκτικά στα αντιμικροβιακά.

  Διάρκεια χρήσης του αραιωμένου διαλύματος του Tresuvi

• η μέγιστη διάρκεια χρήσης του αραιωμένου προϊόντος δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες.

  Χρήση ενδιάμεσου φίλτρου 0,2 μικρομέτρων

• πρέπει να τοποθετείται ένα φίλτρο 0,2 μικρομέτρων μεταξύ της σωλήνωσης της έγχυσης και της πλήμνης του καθετήρα και να αντικαθίσταται κάθε 24 ώρες κατά το χρόνο αλλαγής της δεξαμενής έγχυσης.

  Δύο επιπλέον συστάσεις, που είναι δυνητικά σημαντικές για την πρόληψη των Gram-αρνητικών αιματογενών λοιμώξεων που μεταδίδονται μέσω του νερού, σχετίζονται με τη διαχείριση της πλήμνης του καθετήρα. Αυτές περιλαμβάνουν:

  Χρήση συστήματος κλειστής πλήμνης διαχωρισμένου διαφράγματος

• η χρήση συστήματος κλειστής πλήμνης (κατά προτίμηση διαχωρισμένου διαφράγματος αντί για συσκευή μηχανικής βαλβίδας) διασφαλίζει ότι ο αυλός του καθετήρα σφραγίζει κάθε φορά που αποσυνδέεται το σύστημα έγχυσης. Αυτό αποτρέπει τον κίνδυνο έκθεσης σε μικροβιακή μόλυνση.

• η συσκευή κλειστής πλήμνης διαχωρισμένου διαφράγματος θα πρέπει να αντικαθίσταται κάθε 7 ημέρες.

  Διασυνδέσεις του συστήματος έγχυσης με ασφάλεια luer lock

  Ο κίνδυνος μόλυνσης από Gram-αρνητικούς οργανισμούς που μεταδίδονται μέσω του νερού είναι πιθανόν να είναι αυξημένος εάν η διασύνδεση ασφάλειας luer lock είναι υγρή κατά το χρόνο ανταλλαγής είτε της γραμμής έγχυσης είτε της κλειστής πλήμνης.

  Επομένως:

• θα πρέπει να αποφεύγεται η κολύμβηση και η βύθιση του συστήματος έγχυσης στη θέση σύνδεσης με την πλήμνη του καθετήρα.

• κατά το χρόνο αντικατάστασης της συσκευής κλειστής πλήμνης, δεν θα πρέπει να υπάρχει ορατό νερό στις σπείρες σύνδεσης του Luer-Lock.

• η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να αποσυνδέεται από τη συσκευή κλειστής πλήμνης μόνο μία φορά κάθε 24 ώρες κατά το χρόνο αντικατάστασης.

Χορήγηση μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης με μια πλήρως εσωτερική εμφυτεύσιμη αντλία με βάση την προβλεπόμενη χρήση ενδοφλέβιας χορήγησης του Tresuvi.

Το Tresuvi μπορεί να χορηγηθεί με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση μέσω ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα χρησιμοποιώντας μια χειρουργικά τοποθετημένη πλήρως εσωτερική εμφυτεύσιμη αντλία έγχυσης με βάση την προβλεπόμενη χρήση της ενδοφλέβιας χορήγησης του Tresuvi, εξοπλισμένη με συναγερμό (που περιλαμβάνει ειδοποίηση απόφραξης και χαμηλής ισχύος μπαταρία), και με εσωτερικό φίλτρο 0,22 μm για τον περιορισμό του κινδύνου αιματογενούς λοίμωξης. Οι εμφυτεύσιμες αντλίες σταθερού ρυθμού ροής διατίθενται σε διάφορες επιλογές/μοντέλα όγκου

δεξαμενής προκειμένου να επιτρέπεται η έγχυση των κατάλληλων εξατομικευμένων δόσεων και να αποφεύγονται καταστάσεις υπερδοσολογίας ή υποδοσολογίας. Η διάρκεια ζωής του διαφράγματος πρέπει να είναι, τουλάχιστον 500 διατρήσεις για τη θύρα Πλήρωσης, 250 διατρήσεις για τη θύρα πρόσβασης Καθετήρα.

Ανατρέξτε αυστηρά στο εγχειρίδιο του κατασκευαστή της αντλίας για συγκεκριμένες οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία, την εμφύτευση, την παρακολούθηση και τις επαναπληρώσεις της αντλίας.

Με βάση τα διαθέσιμα πειραματικά δεδομένα σταθερότητας, είναι προτιμότερο, εάν είναι δυνατό, να χρησιμοποιείται συγκέντρωση υψηλότερη από 0,5 mg/ml για την πλήρωση της δεξαμενής της εμφυτεύσιμης αντλίας (βλ. παράγραφο 6.3). Πλήρεις λεπτομέρειες για τους υπολογισμούς με βάση το βάρος και τα χαρακτηριστικά της αντλίας παρέχονται στο εγχειρίδιο του κατασκευαστή της αντλίας.

Η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση με εμφυτεύσιμη αντλία θα πρέπει να προορίζεται για επιλεγμένους ασθενείς που είναι σε θέση να ανεχθούν τη διαδικασία αυτή καθαυτή και που έχουν ήδη δείξει ότι ανέχονται την τρεπροστινίλη, οι οποίοι είναι σταθεροποιημένοι με έγχυση τρεπροστινίλης και οι οποίοι δεν ανέχονται πλέον, ή είναι ακατάλληλοι για, ή αρνούνται την υποδόρια οδό χορήγησης ή την ενδοφλέβια εξωτερική χορήγηση.

Η αρχική δόση με την εμφυτεύσιμη αντλία είναι ίδια με τη σταθερή δόση που χορηγείται με τις εξωτερικές αντλίες έγχυσης τη στιγμή της μετάβασης. Η εμφυτεύσιμη αντλία δεν έχει σχεδιαστεί για την προσαρμογή της αρχικής δόσης.

Η αντλία έγχυσης πρέπει να εμφυτεύεται μόνο από ειδικευμένους ιατρούς που είναι εκπαιδευμένοι στη λειτουργία και το χειρισμό του συστήματος έγχυσης.

Η αντλία πρέπει να επαναπληρώνεται μόνο σε νοσοκομειακούς χώρους από ειδικευμένους επαγγελματίες υγείας που έχουν εκπαιδευτεί στη λειτουργία και το χειρισμό του συστήματος έγχυσης σύμφωνα με το Εγχειρίδιο Οδηγιών Χρήσης του Κατασκευαστή και οι οποίοι είναι προετοιμασμένοι να διαχειριστούν τις επιπλοκές που θα μπορούσαν να προκύψουν σε περίπτωση ακούσιας ένεσης ή διαρροής της τρεπροστινίλης στον υποδόριο χώρο που περιβάλλει την αντλία.

Οι εμφυτεύσιμες αντλίες έγχυσης σταθερού ρυθμού ροής μπορεί να εμφανίζουν αποκλίσεις του ρυθμού έγχυσης κατά τη διάρκεια της χρήσης τους. Η ασφαλής κλινική χρήση της εμφυτευμένης αντλίας διασφαλίζεται συγκρίνοντας τον πραγματικό κλινικό ρυθμό ροής όπως μετράται σε κάθε επαναπλήρωση από τον επαγγελματία υγείας που είναι εξοικειωμένος με τη χρήση της αντλίας, λαμβάνοντας υπόψη τον υπολειπόμενο όγκο φαρμάκου που παραμένει στην αντλία. Σε κάθε επαναπλήρωση, πρέπει να ακολουθείται το εγχειρίδιο του κατασκευαστή της αντλίας ώστε να προσδιορίζεται η κατάλληλη ενέργεια που πρέπει να πραγματοποιηθεί.

Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται να επικοινωνεί αμέσως με το νοσοκομειακό κέντρο θεραπείας σε περίπτωση συναγερμού απόφραξης της αντλίας.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με φλεβοαποφρακτική νόσο.

• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια οφειλόμενη σε σοβαρή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας.

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξης C κατά Child-Pugh).

• Ενεργό γαστρεντερικό έλκος, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κάκωση ή άλλη κατάσταση αιμορραγίας.

• Συγγενής ή επίκτητη βαλβιδική βλάβη με κλινικά σχετική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου που δεν συνδέεται με πνευμονική υπέρταση.

• Σοβαρή στεφανιαία καρδιακή νόσος ή ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων έξι μηνών, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική επίβλεψη, σοβαρές αρρυθμίες, αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (π.χ. παροδική ισχαιμική προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) εντός των τελευταίων τριών μηνών.

Η απόφαση για την έναρξη της θεραπείας με τρεπροστινίλη θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την υψηλή πιθανότητα η συνεχής έγχυση θα πρέπει να συνεχιστεί για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά η ικανότητα του ασθενούς να αποδεχθεί και να αναλάβει την ευθύνη της ύπαρξης ενός μόνιμου καθετήρα και μιας συσκευής έγχυσης.

Η τρεπροστινίλη είναι ένας ισχυρός πνευμονικός και συστηματικός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Σε άτομα που παρουσιάζουν χαμηλή συστηματική αρτηριακή πίεση, η θεραπεία με τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικής υπότασης. Η θεραπεία αυτή δεν συνιστάται για ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 85 mmHg.

Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε αλλαγής στη δόση, συνιστάται να παρακολουθείται η συστηματική πίεση του αίματος και ο καρδιακός ρυθμός και να δίνονται οδηγίες για διακοπή της έγχυσης εφόσον παρατηρηθούν συμπτώματα υπότασης ή συστολική πίεση αίματος ίση ή μικρότερη από 85 mmHg.

Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης της τρεπροστινίλης ενδέχεται να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλ. παράγραφο 4.2).

Εάν κάποιος ασθενής υποστεί πνευμονικό οίδημα ενόσω λαμβάνει τρεπροστινίλη, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα σχετιζόμενης πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.

Η κάθαρση της τρεπροστινίλης σε παχύσαρκους ασθενείς (με ΔΜΣ μεγαλύτερο από 30 kg/m²) πραγματοποιείται με πιο αργό ρυθμό.

Το όφελος της θεραπείας με υποδόρια χορήγηση τρεπροστινίλης σε ασθενείς με πιο σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (λειτουργικής τάξης IV κατά NYHA) δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Ο λόγος αποτελεσματικότητας/ασφάλειας της τρεπροστινίλης δεν έχει μελετηθεί στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που σχετίζεται με καρδιακή αριστεροδεξιά διαφυγή, πυλαία υπέρταση, ή λοίμωξη από HIV.

Η δόση για ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία θα πρέπει να καθορίζεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνιστάται επίσης προσοχή σε περιπτώσεις, όπου η τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μέσω της αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει κατά το μέγιστο 37,4 mg νατρίου ανά 10 ml φιαλιδίου, ισοδύναμο με 1,9% της συνιστώμενης από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP) (π.χ. γεμφιβροζίλη) ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση (τόσο τη C^max όσο και την AUC) στην τρεπροστινίλη. Η αυξημένη έκθεση είναι πιθανό να αυξήσει τα ανεπιθύμητα συμβάματα που σχετίζονται με τη χορήγηση της τρεπροστινίλης. Θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης της τρεπροστινίλης (βλ. παράγραφο 4.5).

H συγχορήγηση ενός επαγωγέα ενζύμου του CYP2C8 (π.χ. ριφαμπικίνη) ενδέχεται να μειώσει την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Η μειωμένη έκθεση είναι πιθανό να μειώσει την κλινική αποτελεσματικότητα. Θα πρέπει να εξετάζεται η αύξηση της δόσης της τρεπροστινίλης (βλ. παράγραφο 4.5).

Ανεπιθύμητα συμβάματα που αποδίδονται στο σύστημα ενδοφλέβιας χορήγησης φαρμάκου

Έχουν αναφερθεί αιματογενείς λοιμώξεις που σχετίζονται με τον κεντρικό φλεβικό καθετήρα και σήψη σε ασθενείς που λαμβάνουν τρεπροστινίλη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Οι κίνδυνοι αυτοί αποδίδονται στο σύστημα χορήγησης του φαρμάκου. Σε μια αναδρομική έρευνα του Κέντρου Ελέγχου Νοσημάτων σε επτά κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες που χρησιμοποιούσαν ενδοφλέβια τρεπροστινίλη με εξωτερική φορητή αντλία για περιπατητικούς ασθενείς για τη θεραπεία της ΠΑΥ, βρέθηκε ρυθμός επίπτωσης αιματογενών λοιμώξεων σχετιζόμενων με καθετήρες που ανέρχεται σε 1,10 συμβάματα ανά 1.000 ημέρες καθετηριασμού. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν το εύρος των πιθανών Gram-αρνητικών και Gram-θετικών οργανισμών που ενδέχεται να μολύνουν ασθενείς με μακροχρόνια χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων. Συνεπώς, η συνεχής υποδόρια έγχυση του μη αραιωμένου Tresuvi είναι η προτιμώμενη μέθοδος χορήγησης

Ο κίνδυνος λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των αιματογενών λοιμώξεων, είναι σημαντικά χαμηλότερος με την πλήρως εσωτερική εμφυτεύσιμη αντλία από ό,τι με την εξωτερική φορητή αντλία για περιπατητικούς ασθενείς.

Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός να χρησιμοποιεί την επιλεγμένη συσκευή έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνδυασμοί που θα πρέπει να εξετάζονται

Η ταυτόχρονη χορήγηση της τρεπροστινίλης με διουρητικά, αντιυπερτασικούς παράγοντες ή άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα αυξάνει τον κίνδυνο συστηματικής υπότασης.

Η τρεπροστινίλη ενδέχεται να αναστείλει τη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Η ταυτόχρονη χορήγηση τρεπροστινίλης με αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, συμπεριλαμβανομένων των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), με δότες μονοξειδίου του αζώτου ή με αντιπηκτικά ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά θα πρέπει να βρίσκονται υπό συνεχή παρακολούθηση σύμφωνα με τις συστάσεις της συμβατικής ιατρικής πρακτικής κατά την παρακολούθηση τέτοιων θεραπειών. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση άλλων αναστολέων των αιμοπεταλίων σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά. Η συνεχής υποδόρια έγχυση τρεπροστινίλης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοδυναμική και στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης (25 mg) βαρφαρίνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τις δυνητικές αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας εάν η τρεπροστινίλη συνταγογραφηθεί παράλληλα με δότες μονοξειδίου του αζώτου.

Η κάθαρση της τρεπροστινίλης από το πλάσμα ενδέχεται να είναι ελαφρώς μειωμένη σε ασθενείς υπό θεραπεία με φουροσεμίδη. Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται πιθανώς σε ορισμένα μεταβολικά χαρακτηριστικά που είναι κοινά για τις δύο ενώσεις (σύζευξη γλυκουρονικού οξέος στην καρβοξυλομάδα).

Γεμφιβροζίλη – Μελέτες φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους με από του στόματος διολαμινική τρεπροστινίλη υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση του αναστολέα ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP) γεμφιβροζίλη διπλασιάζει την έκθεση (τόσο τη C^max όσο και την AUC) στην τρεπροστινίλη. Δεν έχει προσδιοριστεί εάν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τρεπροστινίλης μέσω της παρεντερικής οδού (υποδόρια ή ενδοφλέβια) μεταβάλλονται από τους αναστολείς του CYP2C8. Εάν ένας αναστολέας του CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη, τριμεθοπρίμη και δεφερασιρόξη) προστίθεται ή αφαιρείται από τη φαρμακευτική αγωγή του ασθενούς μετά την περίοδο τιτλοποίησης, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης.

Ριφαμπικίνη - Μελέτες φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους με από του στόματος διολαμινική τρεπροστινίλη υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση του επαγωγέα ενζύμου του CYP2C8 ριφαμπικίνη μειώνει την έκθεση στην τρεπροστινίλη (περίπου κατά 20%). Δεν έχει προσδιοριστεί εάν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τρεπροστινίλης μέσω της παρεντερικής οδού (υποδόρια ή ενδοφλέβια) μεταβάλλονται από τη ριφαμπικίνη. Εάν η ριφαμπικίνη προστίθεται ή αφαιρείται από τη φαρμακευτική αγωγή του ασθενούς μετά την περίοδο τιτλοποίησης, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης.

Οι επαγωγείς του CYP2C8 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και βότανο St. John’s Wort) ενδέχεται να μειώσουν την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Εάν ένας επαγωγέας του CYP2C8 προστίθεται ή αφαιρείται από τη φαρμακευτική αγωγή του ασθενούς μετά την περίοδο τιτλοποίησης, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης.

Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους που διεξήχθη με βοσεντάνη (250 mg/ημέρα) και διολαμινική τρεπροστινίλη (από του στόματος δόση 2 mg/ημέρα), δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της τρεπροστινίλης και της βοσεντάνης.

Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους που διεξήχθη με σιλδεναφίλη (60 mg/ημέρα) και διολαμινική τρεπροστινίλη (από του στόματος δόση 2 mg/ημέρα), δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της τρεπροστινίλης και της σιλδεναφίλης.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για τη χρήση της τρεπροστινίλης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς όσον αφορά τις επιδράσεις στην κύηση (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός. Η τρεπροστινίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εφόσον το δυνητικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τρεπροστινίλη, συνιστάται η χρήση αντισύλληψης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τρεπροστινίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνιστάται στις θηλάζουσες γυναίκες που λαμβάνουν τρεπροστινίλη να διακόψουν το θηλασμό.

Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δοσολογίας ενδέχεται να συνοδεύονται από ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως συμπτωματική συστηματική υπόταση ή ζάλη, οι οποίες ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά της τρεπροστινίλης κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

* Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θρομβοφλεβίτιδας σχετιζόμενης με περιφερική ενδοφλέβια έγχυση

§ Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων συμβαμάτων»

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων συμβαμάτων

Αιμορραγικά συμβάματα

Τα αιμορραγικά συμβάματα ήταν συχνά, όπως ήταν αναμενόμενο σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών με υψηλό ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αντιπηκτικά. Λόγω της επίδρασής της στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, η τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, όπως παρατηρήθηκε από την αυξημένη επίπτωση επίσταξης και γαστρεντερικής αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής αιμορραγίας, της ορθικής αιμορραγίας, της αιμορραγίας των ούλων και της μέλαινας) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Υπήρξαν επίσης αναφορές

αιμόπτυσης, αιματέμεσης και αιματουρίας, αλλά αυτές εμφανίστηκαν με την ίδια ή χαμηλότερη συχνότητα απ’ ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς :

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας με τρεπροστινίλη είναι παρόμοια με τις επιδράσεις που είναι πιθανό να περιορίσουν την αύξηση της δόσης. Αυτές περιλαμβάνουν ερυθρίαση, κεφαλαλγία, υπόταση, ναυτία, έμετο, και διάρροια. Οι ασθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα υπερδοσολογίας θα πρέπει να μειώσουν αμέσως ή να διακόψουν τη δόση της τρεπροστινίλης ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων μέχρις ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Η χορήγηση των δόσεων θα πρέπει να ξαναρχίζει με προσοχή υπό ιατρικό έλεγχο και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν επανεμφάνιση ανεπιθύμητων συμπτωμάτων.

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο.