Voncento 250 IU FVIII / 600 IU VWF (5 ml otapala) prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju

Voncento može biti korišten za sve dobne skupine. Von Willebrandova bolest

Profilaksa i liječenje krvarenja ili krvarenja kod kirurških zahvata u bolesnika s von Willebrandovom bolešću kad je liječenje samim dezmopresinom (DDAVP) nedjelotvorno ili kontraindicirano.

Hemofilija A (prirođeni manjak FVIII)

Profilaksa i liječenje krvarenja u bolesnika s hemofilijom A.

Liječenje von Willebrandove bolesti i hemofilije A treba nadzirati liječnik iskusan u liječenju hemostatskih poremećaja.

Odluku o kućnoj upotrebi lijeka s von Willebrandovom bolesti i hemofilijom A treba donijeti liječnik koji će osigurati prethodno uvježbavanje primjene liječenja, a samo liječenje treba procjenjivati u određenim vremenskim razmacima.

Omjer između FVIII:C i VWF:RCo u bočici iznosi približno 1:2,4.

Nadzor liječenja

Tijekom trajanja liječenja preporučuje se odgovarajuće određivanje razina FVIII kao smjernica za dozu koju treba primijeniti i učestalost ponavljanja infuzija. Pojedini bolesnici mogu se razlikovati u svojim odgovorima na faktor VIII i iskazivati različite vrijednosti poluvijeka i oporavaka. Doze bazirane na tjelesnoj težini mogu zahtijevati prilagodbu kod pothranjenih ili pretilih bolesnika. Posebice u slučaju većih kirurških zahvata, neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije analizom koagulacije (aktivnost plazmatskog FVIII).

Doziranje

Von Willebrandova bolest

Važno je izračunati dozu uporabom broja IU navedenog VWF:RCo. U pravilu, 1 IU/kg VWF:RCo podiže razinu cirkulirajućeg VWF:RCo za 0,02 IU/ml (2%).

Treba postići razine VWF:RCo od > 0,6 IU/ml (60%) i FVIII:C od > 0,4 IU/ml (40%).

Liječenje prema potrebi

Obično se za postizanje hemostaze preporučuje 40 - 80 IU/kg von Willebrandova faktora (VWF:RCo), što odgovara 20 - 40 IU FVIII:C po kg tjelesne težine.

Može biti potrebna početna doza od 80 IU/kg VWF:Rco, posebice u bolesnika s tipom 3 von Willebrandove bolesti, gdje održavanje odgovarajućih razina može zahtijevati veće doze od onih u drugim tipovima te bolesti.

Prevencija krvarenja u slučaju kirurškog zahvata

Za prevenciju prekomjernog krvarenja tijekom ili nakon kirurškog zahvata primjenu treba započeti 1 - 2 sata prije samog zahvata.

Odgovarajuću dozu treba ponovno primijeniti svakih 12 do 24 sata. Doza i trajanje liječenja ovise o kliničkom statusu bolesnika, tipu i težini krvarenja te razinama VWF:RCo i FVIII:C.

Prilikom primjene lijekova s von Willebrandovim faktorom u kombinaciji s FVIII liječnik mora biti svjestan da kontinuirano liječenje može uzrokovati prekomjerni porast FVIII:C. Nakon 24-48 sati liječenja, kako bi se izbjegao prekomjerni porast u FVIII:C, potrebno je razmotriti smanjenje doze i/ili produljenje intervala doziranja ili uporabu lijeka s VWF koji sadrži niske razine FVIII (vidjeti dio 5.2).

Profilaksa

Za dugoročnu profilaksu kod bolesnika s Von Willebrandovom bolesti potrebno je razmotriti dozu od 25 - 40 IU VWF:RCo/kg tjelesne težine 1 do 3 puta tjedno. Kod bolesnika sa gastrointestinalnim krvarenjem ili menoragijom, mogli bi biti potrebni kraći razmaci doziranja ili veće doze. Doza i trajanje liječenja ovisit će o kliničkom stanju bolesnika i o razini VWF:RCo i FVIII:C u plazmi.

Pedijatrijska populacija s Von Willebrandovom bolesti

Liječenje krvarenja

Von Willebrandov faktor (VWF:RCo) 40 - 80 IU/kg koji odgovara 20 - 40 IU FVIII:C/kg tjelesne težine uobičajeno se preporučuje za liječenje krvarenja kod pedijatrijskih bolesnika.

Profilaksa

Bolesnici u dobi od 12 do 18 godina: Doziranje se temelji na uputi za odrasle bolesnike.

Bolesnici u dobi <12 godina: Prema rezultatima kliničkog ispitivanja u kojem su pedijatrijski bolesnici u dobi mlađoj od 12 godina ispoljili niže razine VWF, potrebno je razmotriti raspon doze od 40 – 80 IU VWF:RCo/kg tjelesne težine 1 do 3 puta tjedno (vidjeti dio 5.2).

Doza i trajanje liječenja ovisit će o kliničkom stanju bolesnika i o razini VWF:RCo i FVIII:C u plazmi.

Hemofilija A

Važno je izračunati dozu uporabom broja IU navedenog FVIII:C.

Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini manjka faktora VIII, o lokaciji i opsegu krvarenja i o bolesnikovom kliničkom stanju.

Broj jedinica primijenjenog faktora VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU) koje su usklađene s važećim međunarodnim standardom Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za koncentrat faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili radije u međunarodnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).

1 međunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII odgovara toj količini faktora VIII u 1 ml normalne ljudske plazme.

Liječenje prema potrebi

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom saznanju da 1 internacionalna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine podiže aktivnost faktora VIII u plazmi za približno 2% u odnosu na normalnu aktivnost (in vivo povrat 2 IU/dl). Potrebna doza određuje se prema sljedećoj formuli:

potrebne jedinice = tjelesna težina [kg] x željeni porast faktora VIII [% ili IU/dl] x 0,5

Količinu koju će se primijeniti i učestalost primjene treba uvijek određivati ovisno o kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

U slučaju sljedećih hemoragijskih događaja aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine plazmatske aktivnosti (izraženo kao % u odnosu na normalnu ili u IU/dl) unutar odgovarajućeg razdoblja. Sljedeća tablica može poslužiti kao smjernica za doziranje u epizodama krvarenja i kirurgiji:

Profilaksa

Za dugoročnu profilaksu u bolesnika s teškom hemofilijom A uobičajena doza iznosi 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u intervalima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebice u mlađih bolesnika, mogu biti potrebni kraći intervali ili više doze.

Pedijatrijska populacija s hemofilijom A

Doziranje u hemofiliji A u djece i adolescenata u dobi < 18 godina temelji se na tjelesnoj težini te je stoga najčešće jednako doziranju za odrasle. U nekim slučajevima bi mogli biti potrebni kraći razmaci doziranja ili veće doze. Učestalost primjene treba uvijek određivati prema kliničkoj učinkovitosti u pojedinom slučaju.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.2.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije osobe. Način primjene

Za intravensku primjenu.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Rekonstituirani lijek treba injicirati/infundirati polako intravenski pri brzini koja odgovara bolesniku.

Brzina injiciranja/infuzije ne smije premašiti 6 ml po minuti. Bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave neposredne reakcije. U slučaju reakcije koja bi mogla biti povezana s primjenom lijeka Voncento, brzinu injiciranja treba smanjiti ili prekinuti primjenu u skladu s kliničkim statusom bolesnika (vidjeti također dio 4.4).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Izričito se preporučuje da se prilikom svake primjene lijeka Voncento bolesniku, zabilježe naziv i broj serije primijenjenog lijeka kako bi se održala poveznica između bolesnika i serije lijeka.

Preosjetljivost

Moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti bolesnicima treba savjetovati da odmah prekinu uporabu lijeka i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsima, sipnju, hipotenziju i anafilaksiju. U slučaju šoka treba primijeniti važeće medicinske mjere za liječenje šoka.

Sigurnost od prijenosa virusa

Standardne mjere za sprječavanje infekcija koje su posljedica uporabe lijekova dobivenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, testiranja pojedinačnih donacija i pulova plazme na markere infekcije i uključivanje djelotvornih koraka proizvodnje za deaktivaciju/uklanjanje virusa. Unatoč tome, mogućnost prijenosa infektivnih agensa lijekovima dobivenim iz ljudske krvi ili plazme ne može se u potpunosti isključiti.

To se također odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse te na druge patogene.

Poduzete mjere smatraju se djelotvornim za viruse s ovojnicom poput virusa humaneimunodeficijencije (HIV), virusa hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (HCV) te za viruse hepatitisa A “bez ovojnice“ (HAV).

Poduzete mjere mogu biti ograničene djelotvornosti u borbi protiv virusa bez ovojnice poput parvovirusa B19.

Infekcije parvovirusom B19 mogu biti ozbiljne za trudnice (fetalna infekcija) i za osobe s imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (primjerice, hemolitička anemija).

Treba razmotriti mogućnost odgovarajućeg cijepljenja (protiv hepatitisa A i B) za bolesnike koji redovito/opetovano primaju lijekove koji sadrže faktor VIII/VWF dobivene iz ljudske plazme.

Von Willebrandova bolest

Postoji rizik od pojave trombotičkih događaja posebice u bolesnika s poznatim kliničkim ili laboratorijskim čimbenicima rizika. Stoga bolesnike pod rizikom treba nadzirati zbog moguće pojave prvih znakova tromboze. Treba uspostaviti mjere sprječavanja venskog tromboembolizma u skladu s važećim preporukama.

Prilikom primjene lijekova s von Willebrandovim faktorom u kombinaciji s FVIII liječnik treba imati na umu da nastavak liječenja može uzrokovati prekomjerni porast u koncentraciji FVIII. U bolesnika koji primaju VWF lijekove, koji sadrže FVIII potrebno je nadzirati razine FVIII:C kako bi se izbjeglo održavanje prekomjernih plazmatskih razina FVIII:C koje mogu povećati rizik od trombotičkih događaja te je potrebno poduzeti mjere protiv stvaranja tromba (vidjeti također dio 5.2).

Bolesnici s von Willebrandovom bolešću, a posebice bolesnici s tipom 3 te bolesti, mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na VWF. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti VWF:RCo u plazmi ili ako krvarenje nije stavljeno pod kontrolu odgovarajućom dozom, potrebno je provesti testiranje kako bi se ustanovilo je li prisutan inhibitor VWF. U bolesnika s visokim razinama inhibitora liječenje može biti ne samo neučinkovito nego i uzrokovati anafilaktoidne reakcije te je potrebno uzeti u obzir druge terapijske opcije.

Hemofilija A

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se određuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću

modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti no nastavlja se tijekom cijelog života iako je rizik rijetkost.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu inhibitori s niskim titrom predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.

Kardiovaskularni događaji

Kod bolesnika sa postojećim faktorima rizika od kardiovaskularnih bolesti, nadomjesna terapija sa FVIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Komplikacije povezane s kateterom

Ako je potrebno postaviti centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne infekcije, bakterijemija i tromboza na mjestu uvođenja katetera.

Sadržaj natrija

Pakiranje lijeka od 250 IU FVIII / 600 IU VWF (5 ml otapala) i 500 IU FVIII / 1200 IU VWF (5 ml otapala): sadrži do 14,75 mg (0.64 mmol) natrija po bočici, što odgovara 0,74 % maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Pakiranje lijeka od 500 IU FVIII / 1200 IU VWF (10 ml otapala) i 1000 IU FVIII / 2400 IU VWF (10 ml otapala): sadrži do 29,50 mg (1,28 mmol) natrija po bočici, što odgovara 1,48 % maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na odraslu i pedijatrijsku populaciju.

Nisu ispitivane interakcije VWF i FVIII s drugim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije u životinja s lijekom Voncento. Von Willebrandova bolest

Iskustva u liječenju trudnica ili dojilja nisu dostupna. Voncento treba davati trudnicama ili dojiljama s manjkom VWF samo ako je to jasno indicirano, uzimajući u obzir da porođaj predstavlja povećani rizik od hemoragijskih događaja u tih bolesnica.

Hemofilija A

Na temelju rijetke pojavnosti hemofilije A u žena nisu dostupna iskustva u vezi s liječenjem tijekom trudnoće i dojenja.

Stoga se Voncento smije koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to prijeko potrebno. Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost.

Voncento nema utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Tijekom liječenja Voncentom mogu se pojaviti sljedeće nuspojave: preosjetljivost ili alergijske reakcije, tromboembolijski događaji, pireksija, glavobolja, disgeuzija i odstupanja u rezultatima testova jetrene funkcije. Osim toga, bolesnici mogu razviti inhibitore na FVIII i VWF.

Tablični popis nuspojava

Ispod navedena tablica predstavlja nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

Učestalost je razvrstana u skladu sa sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i

<1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom smanjenja ozbiljnosti.

*Nuspojave se ocjenjuju u odnosu na primjenu lijeka Voncento

** Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno liječeni bolesnici (engl. previously-treated patients), PUPs = prethodno neliječeni bolesnici (engl. previously-untreated patients)

***Opaženo tijekom postmarketinškog nadzora, nije opaženo u kliničkim ispitivanjima Opis odabranih nuspojava

Preosjetljivost (alergijske reakcije)

Uočeni su preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, pečenje ili žarenje na mjestu infuzije, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu (uključujući bol i nelagodu u prsištu), bol u leđima, trnce, povraćanje, sipnju) te u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).

Inhibicija FVIII

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući Voncento. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje se može manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Inhibicija VWF

Bolesnici s von Willebrandovom bolešću, a posebice bolesnici s tipom 3 te bolesti, mogu razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitore) na VWF. U slučaju pojave inhibitora stanje će se očitovati kao nedostatan klinički odgovor. Takva se protutijela talože i mogu se pojaviti istovremeno s anafilaktičnom reakcijom. Stoga bolesnike koje imaju anafilaktične reakcije treba pregledati na prisutnost inhibitora. U tim slučajevima preporučuje se obraćanje specijaliziranom centru za liječenje hemofilije.

Tromboembolijski događaji

U bolesnika s von Willebrandovom bolešću postoji rizik od pojave tromboembolijskih događaja posebice u bolesnika s poznatim kliničkim ili laboratorijskim čimbenicima rizika. U bolesnika koji primaju VWF lijekove koji sadrže FVIII trajne prekomjerne plazmatske razine FVIII mogu povećati rizik od tromboembolijskih događaja (vidjeti također dio 4.4).

Za sigurnosne podatke s obzirom na prijenosne agense vidjeti dio 4.4. Pedijatrijska populacija

Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece biti ista kao u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pet slučajeva predoziranja uočeno je u kliničkim ispitivanjima. Nuspojava u svezi s ovim slučajevima nije bilo.

Rizik od tromboembolijskih događaja ne može se isključiti u slučaju teškog predoziranja posebice u bolesnika s von Willebrandovom bolešću.