Ocrevus 920 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ocrevus 920 mg
Ocrevus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim oblicima multiple skleroze (RMS) koji imaju aktivnu bolest definiranu kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja (vidjeti dio 5.1).
Ocrevus je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s ranom primarno progresivnom multiplom sklerozom (PPMS) u smislu trajanja bolesti i razine onesposobljenosti te sa značajkama karakterističnima za upalnu aktivnost vidljivima u pretragama oslikavanja (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik specijalist koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju neuroloških bolesti. Prvu primjenu treba provesti pod kliničkim nadzorom, uz odgovarajuću medicinsku potporu za zbrinjavanje teških reakcija kao što su teške reakcije na injekciju, reakcije preosjetljivosti i/ili anafilaktičke reakcije (vidjeti dio 4.4).
Premedikacija za reakcije na injekciju
Neposredno prije svake injekcije okrelizumaba moraju se primijeniti sljedeća dva lijeka kao premedikacija kako bi se smanjio rizik od lokalnih i sistemskih reakcija na injekciju:
-
20 mg peroralnog deksametazona (ili ekvivalenta)
-
peroralni antihistaminik (npr. desloratadin ili ekvivalent)
Uz to se može razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) neposredno prije svake primjene.
Doziranje
Preporučena doza iznosi 920 mg, a primjenjuje se svakih 6 mjeseci.
Ni početnu ni sljedeće doze nije potrebno podijeliti na više odvojenih primjena. Potrebno je održavati interval od najmanje 5 mjeseci između dviju doza okrelizumaba.
Prekid injekcije ili liječenja u slučaju reakcija na injekciju
Po život opasne reakcije na injekciju
Ako se pojave znakovi po život opasne reakcije na injekciju, primjenu injekcije treba odmah prekinuti, a bolesniku pružiti odgovarajuće liječenje. U tih se bolesnika liječenje mora trajno obustaviti (vidjeti dio 4.3).
Teške reakcije na injekciju
Ako u bolesnika nastupi teška reakcija na injekciju, primjenu injekcije treba odmah privremeno prekinuti i bolesniku uvesti simptomatsko liječenje. Injekciju treba dovršiti tek nakon što se povuku svi simptomi (vidjeti dio 4.4).
Odgođene ili propuštene doze
Ako bolesnik propusti primiti injekciju, treba je primijeniti što je prije moguće; ne smije se čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati interval od 6 mjeseci (a najmanje 5 mjeseci) između doza.
Posebne populacije
Odrasle osobe starije od 55 godina
Prema ograničenim podacima dostupnima za intravensku formulaciju okrelizumaba (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2) nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 55 godina. Bolesnici uključeni u klinička ispitivanja koja su u tijeku nastavljaju primati intravensku dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest mjeseci i nakon što prijeđu dob od 55 godina. Primjena supkutane formulacije okrelizumaba nije se ispitivala u bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije nisu se formalno ispitivale. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Okrelizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline), pa se ne očekuje da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nisu se formalno ispitivale. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Nema iskustva s primjenom u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije. Okrelizumab je monoklonsko protutijelo koje se eliminira katabolizmom (a ne jetrenim metabolizmom), pa se ne očekuje da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost okrelizumaba u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ocrevus 920 mg otopina za injekciju nije namijenjena za intravensku primjenu i smije je primijeniti
isključivo zdravstveni radnik supkutanom injekcijom.
Važno je provjeriti naljepnice na lijeku kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti odgovarajuću
formulaciju (intravensku ili supkutanu), odgovarajućim putem primjene, kako je propisano.
Bolesnici mogu započeti liječenje intravenskom ili supkutanom formulacijom okrelizumaba, a bolesnici koji trenutno primaju intravenski okrelizumab mogu nastaviti liječenje tom formulacijom ili prijeći na Ocrevus 920 mg otopinu za injekciju.
Dozu od 920 mg treba primijeniti u području abdomena supkutanom injekcijom u trajanju od približno 10 minuta. Preporučuje se uporaba kompleta za supkutanu infuziju (npr. s krilcima/leptirastom iglom). Rezidualni volumen koji preostane u kompletu za supkutanu infuziju ne smije se primijeniti bolesniku.
Lijek treba injicirati u području abdomena, uz izuzetak područja 5 cm oko pupka. Lijek se nikada ne smije injicirati u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda niti u područja prekrivena madežima ili ožiljcima.
Ocrevus otopinu za injekciju uvijek mora primijeniti zdravstveni radnik. Za prvu se dozu preporučuje nadzirati bolesnika najmanje sat vremena nakon injekcije, uz osiguran pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za slučaj potrebe zbrinjavanje teških reakcija, kao što su reakcije na infuziju. Kod sljedećih doza, odluku o potrebi za nadziranjem bolesnika nakon injekcije donosi nadležni liječnik (vidjeti dio 4.4).
Za upute o uporabi i rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije na injekciju
Liječenje supkutanom formulacijom okrelizumaba povezano je s reakcijama na injekciju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika. Liječnici moraju upozoriti bolesnike da se reakcije na injekciju mogu javiti tijekom primjene ili unutar 24 sata nakon primjene. Simptomi reakcija na injekciju češće su prijavljeni kod prve injekcije. Reakcije na injekciju mogu biti lokalne ili sistemske. Česti simptomi lokalnih reakcija na injekciju na mjestu primjene uključuju eritem, bol, oticanje i pruritus. Česti simptomi sistemskih reakcija na injekciju uključuju glavobolju i mučninu (vidjeti dio 4.8).
Neposredno prije primjene injekcije bolesnici trebaju primiti premedikaciju radi smanjenja rizika od reakcija na injekciju (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba promatrati najmanje sat vremena nakon prve doze lijeka kako bi se uočila pojava bilo kakvih simptoma teške reakcije na injekciju. Kod primjene prve doze moraju biti dostupni odgovarajući resursi za zbrinjavanje teških reakcija na injekciju, reakcija preosjetljivosti i/ili anafilaktičkih reakcija. Kod sljedećih doza, odluku o potrebi za nadziranjem bolesnika nakon injekcije donosi nadležni liječnik. Ako se pojave, reakcije na injekciju mogu se zbrinuti simptomatskim liječenjem.
Ako se pojave znakovi po život opasne reakcije na injekciju, primjenu injekcije treba odmah prekinuti,
a bolesniku pružiti odgovarajuće liječenje. U tih se bolesnika liječenje okrelizumabom mora trajno
obustaviti. Ako nastupi teška reakcija na injekciju, primjenu treba odmah privremeno prekinuti i bolesniku uvesti simptomatsko liječenje. Injekciju treba dovršiti tek nakon što se povuku svi simptomi.
Intravenska formulacija okrelizumaba povezana je s reakcijama na infuziju, koje također mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika. Reakcije na infuziju mogu se manifestirati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili grkljana, navale crvenila, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, omaglica, mučnina, tahikardija i anafilaksija. Kod primjene intravenske formulacije okrelizumaba prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju, od kojih su neke zahtijevale hospitalizaciju.
Simptome preosjetljivosti može biti teško klinički razlikovati od simptoma reakcija na injekciju ili infuziju. Ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti, injekcija se mora odmah i trajno obustaviti (vidjeti odlomak „Reakcije preosjetljivosti“ u nastavku).
Reakcije preosjetljivosti
Može se javiti i reakcija preosjetljivosti (akutna alergijska reakcija na lijek). Akutne reakcije preosjetljivosti tipa 1 (u kojima posreduje IgE) može biti teško klinički razlikovati od simptoma reakcije na injekciju.
Reakcija preosjetljivosti može nastupiti tijekom bilo koje primjene, ali obično se neće javiti tijekom prve primjene. Ako se kod sljedećih primjena pojave simptomi koji su teži od prethodnih ili ako se razviju novi teški simptomi, potrebno je odmah razmotriti mogućnost reakcije preosjetljivosti.
Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na okrelizumab ili neku od pomoćnih tvari u kojoj posreduje IgE ne smiju se liječiti ovim lijekom (vidjeti dio 4.3).
Infekcija
Primjena okrelizumaba mora se odgoditi u bolesnika koji imaju aktivnu infekciju, sve dok se ona ne
povuče.
Preporučuje se prije primjene utvrditi imunološki status bolesnika jer se teško imunokompromitirane bolesnike (npr. one s limfopenijom, neutropenijom ili hipogamaglobulinemijom) ne smije liječiti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
U ispitivanjima intravenske formulacije okrelizumaba ukupan udio bolesnika u kojih se javila ozbiljna
infekcija bio je sličan onome kod primjene usporednih lijekova (vidjeti dio 4.8). Učestalost infekcija
4. stupnja (opasnih po život) i 5. stupnja (smrtonosnih) bila je niska u svim liječenim skupinama, ali je kod PPMS-a među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo zabilježena viša stopa po život opasnih (1,6 % naspram 0,4 %) i smrtonosnih infekcija (0,6 % naspram 0 %). Sve po život opasne infekcije povukle su se bez prekida liječenja okrelizumabom.
Bolesnici s PPMS-om koji otežano gutaju imaju veći rizik od aspiracijske pneumonije. Liječenje okrelizumabom može dodatno povećati rizik od teške pneumonije u tih bolesnika. Liječnici trebaju odmah poduzeti odgovarajuće mjere u bolesnika koji pokazuju znakove pneumonije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima, uključujući okrelizumab, vrlo su rijetko primijećeni slučajevi PML-a uzrokovani infekcijom John Cunningham virusom (JCV) i većinom su bili povezani s određenim faktorima rizika (populacija bolesnika npr. oni s limfopenijom, većom životnom dobi, politerapijom imunosupresivima).
Liječnici moraju pripaziti na rane znakove i simptome PML-a, koji mogu uključivati pojavu ili
pogoršanje neuroloških znakova ili simptoma, jer oni mogu nalikovati MS-u.
Posumnja li se na PML, primjena okrelizumaba mora se odgoditi. Treba razmotriti obradu koja uključuje oslikavanje magnetskom rezonancijom (MR), po mogućnosti kontrastnim sredstvom (snimku treba usporediti s nalazima MR oslikavanja provedenog prije početka liječenja), testiranje cerebrospinalne tekućine radi potvrde prisutnosti deoksiribonukleinske kiseline (DNA) JCV-a te ponovljene neurološke procjene. Ako se PML potvrdi, liječenje se mora trajno obustaviti.
Reaktivacija virusa hepatitisa B
U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV),
koja u nekim slučajevima može uzrokovati fulminantni hepatitis, zatajivanje jetre i smrt.
Probir na HBV treba provesti u svih bolesnika prije početka liječenja, u skladu s lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnom infekcijom HBV-om (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim nalazima testova na HBsAg i anti-HB protutijela) ne smiju se liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s pozitivnim serološkim nalazom (tj. bolesnici s negativnim nalazom na HbsAg i pozitivnim nalazom na protutijelo na jezgreni antigen HBV-a [HbcAb+] i nositelji HBV-a [pozitivan nalaz na površinski antigen, HbsAg+]) trebaju se konzultirati sa stručnjacima za jetrene bolesti prije početka liječenja te ih treba nadzirati i liječiti u skladu s lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija virusa hepatitisa B.
Kasna neutropenija
Prijavljeni su slučajevi kasne pojave neutropenije najmanje 4 tjedna nakon posljednje intravenske infuzije okrelizumaba (vidjeti dio 4.8). Iako su neki slučajevi bili 3. ili 4. stupnja težine, većina ih je bila 1. ili 2. stupnja. Preporučuje se odrediti broj neutrofila u krvi u bolesnika koji pokazuju znakove i simptome infekcije.
Zloćudne bolesti
U kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom opažen je povećan broj slučajeva zloćudnih bolesti (uključujući rak dojke) u odnosu na kontrolne skupine. Njihova je incidencija bila unutar osnovne stope koja se očekuje u populaciji bolesnika s MS-om. Nakon približno 10 godina kontinuirane primjene okrelizumaba u sklopu kontroliranog razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja incidencija zloćudnih bolesti zadržala se unutar osnovne stope koja se očekuje u populaciji bolesnika s MS-om. Bolesnike s poznatom aktivnom zloćudnom bolešću ne smije se liječiti okrelizumabom (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s poznatim faktorima rizika za zloćudne bolesti i onih koje se aktivno nadzire zbog mogućeg povrata zloćudne bolesti treba razmotriti individualni omjer koristi i rizika. Bolesnike treba podvrgnuti standardnom probiru za rak dojke u skladu s lokalnim smjernicama.
Liječenje teško imunokompromitiranih bolesnika
Teško imunokompromitirani bolesnici ne smiju primiti liječenje dok im se zdravstveno stanje ne
popravi (vidjeti dio 4.3).
Kod drugih je autoimunih bolesti primjena okrelizumaba istodobno s imunosupresivima (primjerice, kronično liječenje kortikosteroidima, nebiološki i biološki antireumatici koji modificiraju tijek bolesti [engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD], mofetilmikofenolat, ciklofosfamid, azatioprin) dovela do porasta stope ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Infekcije su između ostaloga uključivale atipičnu pneumoniju i pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, varičeloznu pneumoniju, tuberkulozu i histoplazmozu. U rijetkim su slučajevima neke od tih infekcija imale smrtni ishod. U eksploracijskoj analizi utvrđeni su sljedeći faktori povezani s rizikom od ozbiljnih infekcija: više doze okrelizumaba od onih preporučenih za MS, druge popratne bolesti i kronična primjena imunosupresiva/kortikosteroida.
Ne preporučuje se istodobna primjena okrelizumaba i drugih imunosupresiva, osim kortikosteroida za
simptomatsko liječenje relapsa. Postoji ograničeno znanje o tome je li istodobna primjena steroida za
simptomatsko liječenje relapsa povezana s povećanim rizikom od infekcija u kliničkoj praksi. U pivotalnim ispitivanjima intravenske primjene okrelizumaba kod MS-a primjena kortikosteroida za liječenje relapsa nije bila povezana s povećanim rizikom od ozbiljne infekcije.
Pri uvođenju okrelizumaba nakon imunosupresivne terapije ili uvođenju imunosupresivne terapije
nakon okrelizumaba, treba uzeti u obzir moguće preklapajuće farmakodinamičke učinke (vidjeti
dio 5.1). Pri propisivanju okrelizumaba treba biti oprezan i uzeti u obzir farmakodinamička svojstva
drugih lijekova za MS koji modificiraju tijek bolesti. Cijepljenje
Budući da se nije ispitivala sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon liječenja okrelizumabom, ne preporučuje se cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima tijekom liječenja kao ni prije nego što dođe do oporavka broja B-stanica. U kliničkim je ispitivanjima medijan vremena do oporavka broja B-stanica iznosio 72 tjedna (vidjeti dio 5.1).
U randomiziranom otvorenom ispitivanju bolesnici s RMS-om liječeni intravenskim okrelizumabom uspjeli su postići humoralni odgovor, iako smanjen, na toksoid tetanusa, 23-valentno polisaharidno cjepivo protiv pneumokoka (uz docjepljivanje ili bez njega), neoantigen KLH (engl. Keyhole Limpet Hemocyanin) i sezonsko cjepivo protiv gripe (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Bolesnike koji se liječe okrelizumabom preporučuje se cijepiti inaktiviranim sezonskim cjepivima
protiv gripe.
Liječnici trebaju ocijeniti imunizacijski status bolesnika u kojih se razmatra liječenje okrelizumabom. Bolesnici kojima je potrebno cijepljenje trebaju dovršiti imunizaciju najmanje 6 tjedana prije početka liječenja okrelizumabom.
Izloženost okrelizumabu in utero i cijepljenje novorođenčadi i dojenčadi živim ili živim atenuiranim cjepivima
Zbog moguće deplecije B-stanica u novorođenčadi/dojenčadi majki izloženih okrelizumabu tijekom trudnoće, preporučuje se odgoditi cijepljenje novorođenčadi/dojenčadi živim ili živim atenuiranim cjepivima dok im se broj B-stanica ne vrati u normalu; stoga se preporučuje prije cijepljenja odrediti broj CD19-pozitivnih B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi.
Preporučuje se pridržavanje rasporeda imunizacije prema nacionalnom programu cijepljenja za sva cjepiva osim živih ili živih atenuiranih cjepiva, a treba razmotriti određivanje titra odgovora na cjepivo kako bi se utvrdilo jesu li cijepljenici postigli zaštitni imunosni odgovor, s obzirom na moguću smanjenu djelotvornost cjepiva.
O sigurnosti i vremenu primjene cjepiva treba razgovarati s liječnikom djeteta (vidjeti dio 4.6). Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija jer se ne očekuju interakcije putem enzima citokroma P450,
drugih metaboličkih enzima ni prijenosnika.
Cijepljenje
Nije se ispitivala sigurnost cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima nakon liječenja
okrelizumabom.
Dostupni su podaci o učincima toksoida tetanusa, 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka, neoantigena KLH i sezonskog cjepiva protiv gripe u bolesnika koji primaju intravenski okrelizumab (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Nakon liječenja intravenskim okrelizumabom tijekom više od 2 godine, udio bolesnika s pozitivnim titrima protutijela na S. pneumoniae, zaušnjake, rubeolu i varičelu u načelu je bio sličan udjelima zabilježenima na početku liječenja.
Imunosupresivi
Ne preporučuje se koristiti druge imunosupresive istodobno s okrelizumabom, osim kortikosteroida za simptomatsko liječenje relapsa (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja okrelizumabom i još 4 mjeseca nakon posljednje primijenjene doze okrelizumaba.
Trudnoća
Količina podataka o primjeni okrelizumaba u trudnica je ograničena. Okrelizumab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz posteljičnu barijeru. Treba razmotriti odgodu cijepljenja živim ili živim atenuiranim cjepivima u novorođenčadi i dojenčadi majki izloženih okrelizumabu tijekom trudnoće. Nisu se prikupljali podaci o broju B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi izložene okrelizumabu, pa nije poznato moguće trajanje deplecije B-stanica u novorođenčadi i dojenčadi majki liječenih okrelizumabom (vidjeti dio 4.4).
U novorođenčadi majki izloženih drugim anti-CD20 protutijelima tijekom trudnoće prijavljene su prolazna deplecija B-stanica u perifernoj krvi i limfocitopenija. Deplecija B-stanica in utero utvrđena je i u ispitivanjima na životinjama.
Ispitivanja na životinjama (embriofetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogene učinke. U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Primjenu okrelizumaba treba izbjegavati tijekom trudnoće, osim u slučajevima kada moguća korist liječenja za majku opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Poznato je da se ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko u prvih nekoliko dana nakon poroda (razdoblje proizvodnje kolostruma) te da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu.
U prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju MN42989 (SOPRANINO), 13 dojilja primalo je okrelizumab tijekom medijana od 2,0 mjeseca nakon poroda (raspon: 0,5 - 5,0 mjeseci). Utvrđene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku tijekom 60 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda (medijan relativne doze u dojenčeta od 0,27% [raspon:
0,0 - 1,8%]), što ukazuje na minimalan prijenos okrelizumaba u majčino mlijeko. Nakon 30 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda, prisutnost okrelizumaba nije se mogla utvrditi u svim dostupnim uzorcima seruma dojenčadi (n=9), a razine B-stanica u dojenčadi bile su unutar normalnog raspona u svim dostupnim uzorcima krvi (n=10). Nisu opaženi učinci okrelizumaba na zdravlje, rast i razvoj dojenčadi tijekom razdoblja praćenja od 44,6 tjedana (raspon: 8,6 – 62,7 tjedana).
Iako nisu dostupni klinički podaci o primjeni živih ili živih atenuiranih cjepiva u dojenčadi koja je potencijalno izložena okrelizumabu u majčinom mlijeku, zbog normalnih vrijednosti B-stanica i nemjerljivih razina okrelizumaba u serumu u te dojenčadi, ne očekuje se rizik.
U zasebnom prospektivnom kliničkom ispitivanju, u 29 dojilja koje su primale okrelizumab tijekom medijana od 4,3 mjeseca nakon poroda (raspon: 0,1 - 36 mjeseci), primijećene su niske koncentracije okrelizumaba u majčinom mlijeku (medijan relativne doze u dojenčeta od 0,1% [raspon: 0,07 - 0,7%]) tijekom 90 dana od prve infuzije koju je majka primila poslije poroda. Praćenje 21 dojenčeta, koje je dojeno tijekom najmanje 2 tjedna, pokazalo je normalan rast i razvoj do 1 godine.
Okrelizumab se može primjenjivati tijekom dojenja, počevši nekoliko dana nakon poroda. Plodnost
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja učinaka na plodnost
mužjaka i ženki makaki majmuna.
Ocrevus ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kontroliranom razdoblju pivotalnih kliničkih ispitivanja najvažnije i najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na infuziju (34,3 % kod RMS-a odnosno 40,1 % kod PPMS-a) i infekcije (58,5 % kod RMS-a odnosno 72,2 % kod PPMS-a) (vidjeti dio 4.4).
U kontrolirano razdoblje pivotalnih kliničkih ispitivanja uključeno je ukupno 2376 bolesnika. Među njima su 1852 bolesnika ušla u fazu otvorenog produžetka tih ispitivanja. Svi su bolesnici u fazi otvorenog produžetka ispitivanja prešli na liječenje okrelizumabom. Otvoreni produžetak ispitivanja dovršilo je 1155 bolesnika, čime je ostvareno približno 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom (15 515 bolesnik-godina izloženosti) u sklopu kontroliranog razdoblja i otvorenih produžetaka ispitivanja. Sveukupni sigurnosni profil opažen tijekom kontroliranog razdoblja i otvorenih produžetaka ispitivanja i dalje je u skladu s onim opaženim tijekom kontroliranog razdoblja.
U fazi IIIb dodatnog placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja s uključenih 1012 bolesnika s PPMS-om (ispitivanje WA40404) koji su primili barem jednu dozu ili intravenskog okrelizumaba (n = 506) ili placeba (n = 506), bolest COVID-19 i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 su zabilježene kao nuspojave (vidjeti dio 4.8, bolest COVID-19 i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19).
Sigurnosni profil Ocrevus otopine za injekciju odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu intravenske formulacije okrelizumaba prikazanom u Tablici 1 u nastavku, uz izuzetak reakcija na injekciju kao vrlo česte nuspojave.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima intravenske formulacije okrelizumaba i prikupljene spontanim prijavljivanjem navedene su u Tablici 1 u nastavku. Učestalost nuspojava temelji se na kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja kod RMS-a i PPMS-a te kontroliranom razdoblju ispitivanja WA40404 kod PPMS-a. Nuspojave su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se utvrditi na temelju dostupnih podataka). Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.
Tablica 1 Nuspojave
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | infekcija gornjih dišnih putova, bolest COVID-19,nazofaringitis, gripa | sinusitis, bronhitis, oralni herpes, gastroenteritis,infekcija gornjih dišnih putova, upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19,virusna infekcija, herpes zoster, konjunktivitis,celulitis | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija | kasna pojava neutropenije3 | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, katar | ||
| Pretrage | snižena vrijednost imunoglobulina M u krvi | snižena vrijednost imunoglobulina G u krvi | |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | Reakcija na infuziju1, reakcija na injekciju2,3 |
1 Opaženo samo u skupu objedinjenih podataka za intravensku formulaciju okrelizumaba.
2 Opaženo u ispitivanju koje nije bilo dio skupa objedinjenih podataka za intravensku formulaciju okrelizumaba (povezano sa supkutanom primjenom).
3 Opaženo nakon stavljanja lijeka u promet. Opis odabranih nuspojava
Reakcije na injekciju
Prema opaženim se simptomima reakcije na injekciju dijele na sistemske i lokalne.
U ispitivanju OCARINA II prvu je injekciju lijeka primilo 118 bolesnika (prethodno neliječenih okrelizumabom). Najčešći simptomi prijavljeni kod sistemskih i lokalnih reakcija na injekciju uključivali su glavobolju (2,5 %), mučninu (1,7 %), eritem na mjestu injiciranja (29,7 %), bol na mjestu injiciranja (14,4 %), oticanje na mjestu injiciranja (8,5 %) i pruritus na mjestu injiciranja (6,8 %). Reakcije na prvu injekciju javile su se u 48,3 % tih bolesnika. Među tih se 118 bolesnika
najmanje jedna sistemska reakcija na injekciju javila u njih 11,0 %, a najmanje jedna lokalna reakcija na injekciju u njih 45,8 %. U većine bolesnika s reakcijom na injekciju (82,5 %) ona se javila unutar 24 sata od završetka injekcije, a ne tijekom injekcije. Nijedna reakcija na injekciju nije bila ozbiljne prirode i sve su bile blage (71,9 %) ili umjerene (28,1 %) težine. Medijan trajanja reakcije na injekciju
iznosio je 3 dana za sistemske reakcije odnosno 4 dana za lokalne reakcije. Svi su se bolesnici oporavili od reakcija na injekciju, a u njih 26,3 % bilo je potrebno simptomatsko liječenje.
U ispitivanju OCARINA I, 125 bolesnika primilo je jednu ili više supkutanih injekcija okrelizumaba u dozi od 1200 mg. Od tih 125 bolesnika koji su primili prvu injekciju, u njih 16,0 % zabilježen je najmanje jedan događaj sistemske reakcije na injekciju, a u 64,0 % bolesnika najmanje jedan događaj lokalne reakcije na injekciju. Među 104 bolesnika koja su primila drugu injekciju incidencija sistemskih i lokalnih reakcija na injekciju pala je na 7,7 % odnosno 37,5 %. Nijedna reakcija na prvu injekciju nije bila ozbiljne prirode i sve osim jedne bile su blage ili umjerene težine. Nijedna reakcija na drugu injekciju nije bila ozbiljna i sve su bile blage ili umjerene težine. Simptomatsko liječenje nakon prve i druge injekcije bilo je potrebno u 21,2 % odnosno 17,9 % bolesnika koji su doživjeli reakciju na injekciju.
Intravenska formulacija okrelizumaba povezana je s reakcijama na infuziju, koje također mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih kemijskih posrednika. Reakcije na infuziju mogu se manifestirati kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, nadraženost grla, orofaringealna bol, dispneja, edem ždrijela ili grkljana, navale crvenila, hipotenzija, pireksija, umor, glavobolja, omaglica, mučnina, tahikardija i anafilaksija. Kod primjene intravenske formulacije okrelizumaba prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju, od kojih su neke zahtijevale hospitalizaciju.
Infekcija
U aktivnim lijekom kontroliranim ispitivanjima primjene kod RMS-a, infekcije su se javile u 58,5 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 52,5 % onih koji su primali interferon
beta-1a. Ozbiljne infekcije javile su se u 1,3 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 2,9 % onih koji su primali interferon beta-1a. U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju primjene kod PPMS-a infekcije su se javile u 72,2 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 69,9 % onih koji su primali placebo. Ozbiljne infekcije javile su se u 6,2 % bolesnika koji su primali intravenski okrelizumab i 6,7 % onih koji su primali placebo.
Svi su bolesnici prešli na liječenje intravenskim okrelizumabom tijekom faze otvorenog produžetka ispitivanja u pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije okrelizumaba kod RMS-a i PPMS-a. Tijekom otvorenog produžetka pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RMS-om i PPMS-om, sveukupan rizik od ozbiljnih infekcija nije porastao u odnosu na onaj opažen tijekom kontroliranog razdoblja. Kao što je opaženo i tijekom kontroliranog razdoblja, stopa ozbiljnih infekcija u bolesnika s PPMS-om i dalje je bila viša od one u bolesnika s RMS-om.
U skladu s prethodnom analizom faktora rizika za ozbiljne infekcije kod drugih autoimunih bolesti osim MS-a (vidjeti dio 4.4), provedena je multivarijantna analiza faktora rizika za ozbiljne infekcije na temelju podataka o približno 10-godišnjoj kumulativnoj izloženosti u kontroliranom razdoblju i fazi otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja. Faktori rizika za ozbiljne infekcije u bolesnika s RMS-om uključuju prisutnost najmanje jedne popratne bolesti, nedavni klinički relaps i EDSS (engl. Expanded Disability Status Scale) rezultat ≥ 6,0. Faktori rizika za ozbiljne infekcije u bolesnika s PPMS-om uključuju indeks tjelesne mase veći od 25 kg/m2, prisutnost najmanje dviju popratnih bolesti, EDSS rezultat ≥ 6,0 i vrijednost IgM-a ispod donje granice normale (< DGN). Popratne bolesti uključivale su, između ostalih, kardiovaskularne bolesti, bubrežne bolesti, bolesti mokraćnih putova, prethodne infekcije i depresiju.
Infekcije dišnih putova
Udio infekcija dišnih putova bio je veći među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom
nego među onima koji su primali interferon beta-1a i placebo.
U kliničkim ispitivanjima primjene kod RMS-a, 39,9 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 33,2 % onih koji su primali interferon beta-1a doživjelo je infekciju gornjih dišnih putova, dok se infekcija donjih dišnih putova javila u 7,5 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 5,2 % onih koji su primali interferon beta-1a.
U pivotalnom kliničkom ispitivanju primjene kod PPMS-a, 48,8 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 42,7 % onih koji su primali placebo doživjelo je infekciju gornjih dišnih putova, dok se infekcija donjih dišnih putova javila u 9,9 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i
9,2 % onih koji su primali placebo.
Infekcije dišnih putova prijavljene u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom pretežno su bile blage do umjerene težine (80 – 90 %).
Bolest COVID-19 i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19
U fazi IIIb placebom kontroliranog ispitivanja u bolesnika s PPMS-om (ispitivanje WA40404), bolest COVID-19 češće je opažena u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo. Bolest COVID-19 opažena je u 16,0% bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 11,3% bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom, bolest COVID-19 je bila pretežno blage do umjerene težine (14,2%).
Upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 češće je opažena u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom naspram onih koji su primali placebo. Upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 opažena je u 3,2% bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 1,8% bolesnika koji su primali placebo. Upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 pretežno je opažena kao ozbiljna infekcija koja se pojavila u 2,6% bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 1,6% bolesnika koji su primali placebo. Smrtni slučajevi kao posljedica upale pluća uzrokovane bolešću COVID-19 bili su manje česti te su opaženi u 0,8% bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 0,2% bolesnika koji su primali placebo, te su bili povezani s poznatim faktorima rizika u obje skupine.
Herpes
U kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim lijekom (RMS) herpesne infekcije češće su prijavljene u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom nego u onih koji su primali interferon beta-1a, a uključivale su herpes zoster (2,1 % naspram 1,0 %), herpes simpleks (0,7 % naspram
0,1 %), oralni herpes (3,0 % naspram 2,2 %), genitalni herpes (0,1 % naspram 0 %) i infekciju virusom herpesa (0,1 % naspram 0 %). Sve infekcije bile su blage do umjerene težine, osim jednog događaja 3. stupnja, a bolesnici su se oporavili uz liječenje standardnim terapijama.
U pivotalnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) veći udio bolesnika s oralnim
herpesom zabilježen je u skupini koja je primala intravenski okrelizumab (2,7 % naspram 0,8 %).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima Imunoglobulini
Liječenje okrelizumabom smanjilo je ukupnu razinu imunoglobulina tijekom kontroliranog razdoblja pivotalnih kliničkih ispitivanja intravenske formulacije okrelizumaba, što je uglavnom bila posljedica sniženja vrijednosti IgM-a.
Podaci iz kontroliranog razdoblja i otvorenog produžetka pivotalnih kliničkih ispitivanja ukazuju na povezanost između sniženih vrijednosti IgG-a (i u manjoj mjeri IgM-a ili IgA-a) i povećane stope ozbiljnih infekcija. Ozbiljnu infekciju tijekom razdoblja u kojem je vrijednost IgG-a bila < DGN-a imalo je 2,1% bolesnika s RMS-om, odnosno 2,3% bolesnika s PPMS-om. Razlika u stopi ozbiljnih infekcija između bolesnika kojima je IgG < DGN-a u odnosu na one kojima je IgG ≥ DGN-a nije se s vremenom povećavala. Vrsta, težina, latencija, trajanje i ishod ozbiljnih infekcija opaženih tijekom epizoda kada su vrijednosti imunoglobulina bile niže od DGN-a bili su u skladu sa sveukupnim ozbiljnim infekcijama opaženima u bolesnika liječenih okrelizumabom tijekom kontroliranog razdoblja i faze otvorenog produžetka ispitivanja. Tijekom 10 godina kontinuiranog liječenja okrelizumabom srednje vrijednosti IgG-a u bolesnika s RMS-om i PPMS-om održale su se iznad DGN-a.
Limfociti
Kod RMS-a je primijećen pad broja limfocita < DGN-a u 20,7 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom u odnosu na 32,6 % onih koji su primali interferon beta-1a. U pivotalnom kliničkom ispitivanju kod PPMS-a je pad broja limfocita < DGN-a primijećen u 26,3 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom naspram 11,7 % onih koji su primali placebo.
Ta sniženja vrijednosti prijavljena u bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom većinom su bila
1. stupnja (< DGN-a - 800 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 500 i 800 stanica/mm3) težine. Približno 1% bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom imalo je limfopeniju 3. stupnja (između 200 i 500 stanica/mm3). Ni u jednog bolesnika nije prijavljena limfopenija 4. stupnja
(< 200 stanica/mm3).
Među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom u pivotalnim ispitivanjima opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija tijekom epizoda potvrđenog pada ukupnog broja limfocita. Broj ozbiljnih infekcija bio je premalen da bi se donijeli definitivni zaključci.
Neutrofili
Tijekom razdoblja liječenja kontroliranog aktivnim lijekom (RMS) primijećen je pad broja neutrofila
< DGN-a u 14,7 % bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 40,9 % onih koji su primali interferon beta-1a. U pivotalnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PPMS) udio bolesnika koji su imali snižen broj neutrofila bio je veći među bolesnicima liječenima intravenskim okrelizumabom (12,9 %) nego među onima koji su primali placebo (10,0 %); među njima se neutropenija 2. ili višeg stupnja javila u više bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom (4,3 %) nego onih koji su primali placebo (1,3 %). Neutropenija 4. stupnja javila se u približno 1 % bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom naspram 0 % onih koji su primali placebo.
Pad broja neutrofila u većini je slučajeva bio prolazne prirode (u svakog bolesnika liječenog okrelizumabom kod kojeg je došlo do takvog pada, on je zabilježen samo jednom) te je bio 1. stupnja (između < DGN-a i 1500 stanica/mm3) i 2. stupnja (između 1000 i 1500 stanica/mm3) težine.
Sveukupno se neutropenija 3. ili 4. stupnja javila u približno 1 % bolesnika u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom. U jednog bolesnika s neutropenijom 3. stupnja (između
500 i 1000 stanica/mm3) i jednog bolesnika s neutropenijom 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) bilo je potrebno specifično liječenje faktorom stimulacije kolonije granulocita, nakon čega su ti bolesnici nastavili liječenje okrelizumabom. Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene okrelizumaba (vidjeti dio 4.4).
Ostalo
Jedan bolesnik, koji je primio 2000 mg intravenskog okrelizumaba, umro je od sindroma sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) nepoznate etiologije nakon oslikavanja magnetskom rezonancijom (MR) 12 tjedana nakon posljednje infuzije; SIRS-u je možda pridonijela anafilaktoidna reakcija na gadolinijsko kontrastno sredstvo koje se koristilo za MR oslikavanje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ograničeno je iskustvo iz kliničkih ispitivanja povezano s primjenom doza okrelizumaba većih od odobrene doze. Najveća dosad ispitana doza u bolesnika s MS-om iznosila je 2000 mg primijenjeno u dvije intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 tjedna (ispitivanje faze II radi utvrđivanja doze kod RRMS-a) odnosno doza od 1200 mg primijenjena supkutanom injekcijom (ispitivanje faze Ib za utvrđivanje doze). Nuspojave su bile u skladu sa sigurnosnim profilom okrelizumaba iz pivotalnih kliničkih ispitivanja.
Nema specifičnog protulijeka za predoziranje; potrebno je odmah prekinuti primjenu injekcije i
nadzirati bolesnika kako bi se uočile moguće reakcije na injekciju (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Ocrevus 920 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG08. Mehanizam djelovanja
Okrelizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo koje selektivno i ciljano djeluje na B-stanice koje eksprimiraju CD20.
CD20 je površinski stanični antigen koji se nalazi na pre-B-stanicama te zrelim i memorijskim B-stanicama, ali se ne eksprimira na limfoidnim matičnim stanicama ni plazma stanicama.
Točan mehanizam kojim okrelizumab ostvaruje svoje terapijske kliničke učinke kod MS-a nije posve
razjašnjen, ali pretpostavlja se da uključuje imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije
B-stanica koje eksprimiraju CD20. Nakon što se veže za površinu stanice, okrelizumab selektivno dovodi do deplecije B-stanica koje eksprimiraju CD20 putem stanične fagocitoze ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), citotoksičnosti ovisne o komplementu (engl. complement dependent cytotoxicity, CDC) i apoptoze. Sposobnost rekonstitucije B-stanica i prethodno postojeća humoralna imunost ostaju očuvani. Osim toga, liječenje ne utječe na prirođenu imunost niti na ukupan broj T-stanica.
Supkutana formulacija okrelizumaba sadrži rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i apsorpcije drugih sastavnica formulacije pri supkutanoj primjeni.
Farmakodinamički učinci
Liječenje okrelizumabom dovodi do brze deplecije CD19+ B-stanica u krvi do 14. dana nakon liječenja (prva vremenska točka u kojoj je provedena ocjena) kao očekivanog farmakološkog učinka. Taj se učinak održao tijekom cijelog razdoblja liječenja intravenskom formulacijom okrelizumaba. Za određivanje broja B-stanica koristi se CD19 jer prisutnost okrelizumaba ometa prepoznavanje CD20 u testu.
U ispitivanjima faze III, u do 5 % bolesnika utvrđen je oporavak broja B-stanica (> DGN ili početna vrijednost) u najmanje jednoj vremenskoj točki između dviju intravenskih doza okrelizumaba. Opseg i trajanje deplecije B-stanica bili su dosljedni u ispitivanjima kod PPMS-a i kod RMS-a.
Najdulje razdoblje praćenja nakon posljednje intravenske infuzije (ispitivanje faze II WA21493, N=51) ukazuje na to da je medijan vremena do oporavka broja B-stanica (povratka na početnu vrijednost/DGN, što god je nastupilo prije) iznosio 72 tjedna (raspon: 27 – 175 tjedana). U
90 % bolesnika zabilježen je oporavak broja B-stanica do DGN-a ili početne vrijednosti tijekom
razdoblja do približno dvije i pol godine nakon posljednje infuzije.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Supkutana formulacija
OCARINA II
Ispitivanje CN42097 (OCARINA II) bilo je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje s paralelnim skupinama provedeno radi ocjene farmakokinetike, farmakodimanike, sigurnosti, imunogenosti te radioloških i kliničkih učinaka supkutane formulacije okrelizumaba u odnosu na intravensku formulaciju tog lijeka u bolesnika s RMS-om ili PPMS-om. Ispitivanje OCARINA II bilo je dizajnirano da dokaže neinferiornost liječenja supkutanom formulacijom u odnosu na intravensku formulaciju okrelizumaba na temelju primarne mjere ishoda za farmakokinetiku – površine ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme (AUC) do 12. tjedna nakon injekcije/infuzije (AUCw1-12).
Ukupno je 236 bolesnika s RMS-om ili PPMS-om (213 bolesnika s RMS-om, 23 bolesnika s PPMS-om) bilo randomizirano u omjeru 1:1 u skupinu liječenu supkutanom ili intravenskom formulacijom. Tijekom kontroliranog razdoblja ispitivanja (od 0. dana do 24. tjedna) bolesnici su
primili jednu supkutanu injekciju u dozi od 920 mg primijenjenu 1. dana ili dvije intravenske infuzije u dozi od 300 mg primijenjene 1. i 14. dana ispitivanja. Nakon kontroliranog razdoblja svi su bolesnici imali mogućnost primiti daljnje supkutane injekcije okrelizumaba u dozi od 920 mg u 24. i 48. tjednu (2. odnosno 3. doza). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici koji su se liječili protutijelima na CD20 (uključujući okrelizumab) unutar protekla 24 mjeseca.
Bolesnici su bili u dobi od 18 do 65 godina te su imali EDSS rezultat između 0 i 6,5 pri probiru. Demografske su značajke bile slične, a početne značajke ujednačene u obje liječene skupine. Srednja vrijednost dobi iznosila je 39,9 godina u skupini koja je primala supkutanu formulaciju te 40,0 godina u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. U skupini liječenoj supkutanom formulacijom muškog je spola bilo 34,7 % bolesnika, a u intravenskoj skupini njih 40,7 %. Srednja vrijednost/medijan vremena od postavljanja dijagnoze MS-a iznosio je 5,70/3,10 godina u skupini liječenoj supkutanom formulacijom te 4,78/2,35 godina u skupini liječenoj intravenskom formulacijom.
Neinferiornost izloženosti okrelizumabu nakon primjene 920 mg supkutane formulacije okrelizumaba u odnosu na 600 mg intravenske formulacije okrelizumaba dokazana je na temelju primarne mjere ishoda za farmakokinetiku – AUC-a do 12. tjedna (AUCw1-12) nakon injekcije (vidjeti dio 5.2).
Intravenska formulacija
Relapsirajući oblici multiple skleroze (RMS)
Djelotvornost i sigurnost okrelizumaba ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, dvostruko maskiranim kliničkim ispitivanjima kontroliranima aktivnim usporednim lijekom (WA21092 i WA21093) koja su imala identičan dizajn, a provedena su u bolesnika s relapsirajućim oblicima MS-a (prema McDonaldovim kriterijima iz 2010.) i dokazima aktivnosti bolesti (koja se definirala kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja) unutar prethodne dvije godine. Dizajn ispitivanja i početne značajke sažeto su prikazani u Tablici 2.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. Bolesnici koji su primali okrelizumab (skupina A) primali su dozu od 600 mg svakih 6 mjeseci (1. doza primijenjena je u obliku 2 intravenske infuzije od 300 mg u razmaku od 2 tjedna, a sljedeće doze primjenjivale su se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg). Bolesnici u skupini B primali su interferon beta-1a u dozi od 44 µg supkutanom injekcijom 3 puta tjedno.
Tablica 2 Dizajn ispitivanja, demografske i početne značajke
| 1. ispitivanje | 2. ispitivanje | |||
| Naziv ispitivanja | WA21092 (OPERA I) (n=821) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | ||
| Dizajn ispitivanja | ||||
| Ispitivana populacija | Bolesnici s relapsirajućim oblicima MS-a | |||
| Anamneza pri probiru | Najmanje dva relapsa unutar prethodne dvije godine ili jedan relaps unutar prethodnih godinu dana; EDSS* između 0 i 5,5 (uključujući te vrijednosti) | |||
| Trajanje ispitivanja | 2 godine | |||
| Liječene skupine | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: interferon beta-1a 44 µg s.c. (IFN) | |||
| Početne značajke | Okrelizumab600 mg (n=410) | IFN44 µg(n=411) | Okrelizumab600 mg (n=417) | IFN44 µg(n=418) |
| Srednja vrijednost dobi (godine) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Raspon dobi (godine) priuključivanju u ispitivanje | 18 – 56 | 18 – 55 | 18 – 55 | 18 – 55 |
| Spolna raspodjela (% muškaraca/ % žena) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti od dijagnoze (godine) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Bolesnici koji prethodno nisu primali terapiju koja modificira tijek bolesti (%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Srednji broj relapsa u proteklih godinu dana | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Udio bolesnika s T1 lezijama naglašenima gadolinijem (Gd) | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Srednja vrijednost EDSS rezultata* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Proširena ljestvica za ocjenu stupnja onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS)
** Bolesnici koji nisu bili liječeni nijednom terapijom koja modificira tijek bolesti unutar 2 godine prije randomizacije.
Ključni rezultati za djelotvornost na temelju kliničkih i MR mjera prikazani su u Tablici 3 i na Slici 1.
Rezultati tih ispitivanja pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, supkliničku aktivnost bolesti utvrđenu MR oslikavanjem i progresiju bolesti u odnosu na interferon beta-1a u supkutanoj dozi od 44 µg.
Tablica 3 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja WA21092 i WA21093 (RMS)
| Mjere ishoda | 1. ispitivanje: WA21092 (OPERA I) | 2. ispitivanje: WA21093 (OPERA II) | |||
| Okrelizumab600 mg (n=410) | IFN44 µg(n=411) | Okrelizumab600 mg (n=417) | IFN44 µg(n=418) | ||
| Kliničke mjere ishoda | |||||
| Godišnja stopa relapsa (primarna mjera ishoda)8 | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| Relativno smanjenje | 46 % (p < 0,0001) | 47 % (p < 0,0001) | |||
| Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti3Smanjenje rizika (analiza objedinjenih podataka1)Smanjenje rizika (pojedinačna ispitivanja2) | 9,8 % uz okrelizumab naspram 15,2 % uz IFN | ||||
| 40 % (p=0,0006)7 | |||||
| 43 % (p=0,0139)7 | 37 % (p=0,0169)7 | ||||
| Udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenomprogresijom onesposobljenosti3Smanjenje rizika (analiza objedinjenih podataka1)Smanjenje rizika (pojedinačna ispitivanja2) | 7,6% uz okrelizumab naspram 12,0 % uz IFN | ||||
| 40 % (p=0,0025)7 | |||||
| 43 % (p=0,0278)7 | 37 % (p=0,0370)7 | ||||
| Udio bolesnika s najmanje 12-tjednimpotvrđenim poboljšanjem onesposobljenosti4 | 20,7 % uz okrelizumab naspram 15,6 % uz IFN | ||||
| Relativno povećanje (analiza objedinjenihpodataka1)Relativno povećanje (pojedinačnaispitivanja2) | 33 % (p=0,0194) | ||||
| 61 % (p=0,0106) | 14 % (p=0,4019) | ||||
| Udio bolesnika bez relapsa u 96. tjednu2 | 80,4 % | 66,7 % | 78,9 % | 64,3 % | |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | ||||
| Udio bolesnika bez dokaza aktivnosti bolesti5 (NEDA) | 48 % | 29 % | 48 % | 25 % | |
| Relativno povećanje2 | 64 % (p < 0,0001) | 89 % (p < 0,0001) | |||
| MR mjere ishoda | |||||
| Srednja vrijednost broja T1 lezija naglašenih gadolinijem po MR oslikavanju | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| Relativno smanjenje | 94 % (p < 0,0001) | 95 % (p < 0,0001) | |||
| Srednja vrijednost broja novih i/ili rastućih T2hiperintenzivnih lezija po MR oslikavanju | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| Relativno smanjenje | 77 % (p < 0,0001) | 83 % (p < 0,0001) | |||
| Postotna promjena volumena mozga od 24. do96. tjedna | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| Relativno smanjenje gubitka volumena mozga | 22,8 % (p=0,0042)6 | 14,9 % (p=0,0900) | |||
1 Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. ispitivanja
2 Analiza p-vrijednosti nije potvrdna; nije dio unaprijed specificirane hijerarhije testiranja
3 Potvrđena progresija onesposobljenosti definirala se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan-Meieru u 96. tjednu
4 Definirao se kao smanjenje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni EDSS rezultat iznosio ≥ 2 i ≤ 5,5 odnosno za ≥ 0,5 u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5. Bolesnici čiji je početni rezultat bio < 2 nisu bili uključeni u analizu.
5 Izostanak dokaza aktivnosti bolesti (engl. No Evidence of Disease Activity, NEDA) definirao se kao izostanak relapsa definiranih planom ispitivanja, 12-tjedne potvrđene progresije onesposobljenosti i bilo kakve aktivnosti na MR snimkama (bilo T1 lezija naglašenih gadolinijem ili novih odnosno rastućih T2 lezija) tijekom cijelog
96-tjednog razdoblja liječenja. Eksploracijski rezultat utemeljen na cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT).
6 p-vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja mjere ishoda.
7 Log-rank test.
8 Potvrđeni relapsi (praćeni klinički značajnom promjenom EDSS rezultata).
Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 40% HR (95% CI): 0,60 (0,45; 0,81) (p=0,0006)Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala najmanje 12 tjedana i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja (objedinjeni podaci za ITT populaciju iz ispitivanja WA21092 i WA21093)*
*Unaprijed specificirana analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja WA21092 i WA21093. Rezultati unaprijed specificiranih analiza objedinjenih podataka o vremenu do potvrđene progresije
onesposobljenosti koja se održala tijekom najmanje 12 tjedana (smanjenje rizika za 40 % uz okrelizumab u odnosu na interferon beta-1a; p=0,0006) bili su izrazito dosljedni rezultatima za onesposobljenost koja se održala tijekom najmanje 24 tjedna (smanjenje rizika za 40 % uz okrelizumab u odnosu na interferon beta-1a; p=0,0025).
U ispitivanja su bili uključeni bolesnici s aktivnom bolešću, koji su obuhvaćali i bolesnike koji prethodno nisu primali aktivnu terapiju i one koji nisu dovoljno dobro odgovorili na prethodno liječenje, što se definiralo kliničkim značajkama ili značajkama vidljivima u pretragama oslikavanja. Analiza populacija bolesnika koji su imali različite početne razine aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i izrazito aktivnu bolest, pokazala je da je djelotvornost okrelizumaba s obzirom na godišnju stopu relapsa (ARR) i 12-tjednu potvrđenu progresiju onesposobljenosti bila u skladu s onom zabilježenom u cjelokupnoj populaciji.
Primarno progresivna multipla skleroza (PPMS)
Djelotvornost i sigurnost okrelizumaba ocjenjivale su se i u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s primarno progresivnom multiplom sklerozom (ispitivanje WA25046) koji su bili u ranoj fazi bolesti prema glavnim uključnim kriterijima: dob od 18 do (uključivo) 55 godina, EDSS rezultat pri probiru od 3,0 do 6,5 bodova, trajanje bolesti od nastupa simptoma MS-a manje od 10 godina u bolesnika kojima je EDSS rezultat pri probiru iznosio ≤ 5,0, odnosno manje od 15 godina u bolesnika kojima je EDSS rezultat pri probiru iznosio > 5,0. Što se tiče aktivnosti bolesti, značajke karakteristične za upalnu aktivnost mogu se, čak i
kod progresivnog MS-a, utvrditi oslikavanjem (tj. T1 lezije naglašene gadolinijem i/ili aktivne [nove ili rastuće] T2 lezije). U svih se bolesnika upalna aktivnost treba potvrditi nalazom MR oslikavanja. Ispitivanja nisu obuhvatila bolesnike starije od 55 godina. Dizajn ispitivanja i početne značajke ispitivane populacije prikazani su u Tablici 4.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. U nalazima
MR oslikavanja glave bile su vidljive značajke karakteristične za upalnu aktivnost, odnosno T1 lezije naglašene gadolinijem ili T2 lezije.
Tijekom ispitivanja faze III kod PPMS-a bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja primali okrelizumab u dozi od 600 mg svakih 6 mjeseci , u obliku dvije infuzije od 300 mg koje su se primjenjivale u razmaku od dva tjedna. Infuzije od 600 mg kod RMS-a i infuzije 2 x 300 mg kod PPMS-a pokazale su dosljedne farmakokinetičke/farmakodinamičke profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji također su bili slični, neovisno o tome je li se doza od 600 mg primjenjivala kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dvije infuzije od 300 mg u razmaku od dva tjedna (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2), ali je zbog sveukupno većeg broja infuzija kod režima primjene 2 x 300 mg ukupan broj reakcija na infuziju bio veći. Stoga se nakon 1. doze preporučuje primjenjivati okrelizumab u jednoj infuziji od 600 mg (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio ukupan broj infuzija (i popratno izlaganje profilaktički primijenjenom metilprednizolonu i antihistaminiku) te s njima povezanih reakcija na infuziju.
Tablica 4 Dizajn ispitivanja, demografske i početne značajke u ispitivanju WA25046
| Naziv ispitivanja | Ispitivanje WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| Dizajn ispitivanja | ||
| Ispitivana populacija | Bolesnici s primarno progresivnim oblikom MS-a | |
| Trajanje ispitivanja | Vođeno događajima (najmanje 120 tjedana i 253 epizode potvrđene progresije onesposobljenosti)(Medijan praćenja: okrelizumab 3,0 godine; placebo 2,8 godina | |
| Anamneza pri probiru | Dob: 18 – 55; EDSS: 3,0 – 6,5 | |
| Liječene skupine | Skupina A: okrelizumab 600 mg Skupina B: placebo, randomizacija u omjeru 2:1 | |
| Početne značajke | Okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) |
| Srednja vrijednost dobi (godine) | 44,7 | 44,4 |
| Raspon dobi (godine) priuključivanju u ispitivanje | 20 – 56 | 18 – 56 |
| Spolna raspodjela (% muškaraca/ % žena) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Srednja vrijednost/medijan trajanja bolesti od dijagnoze PPMS-a (godine) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Srednja vrijednost EDSS rezultata | 4,7 | 4,7 |
Ključni rezultati za djelotvornost na temelju kliničkih i MR mjera prikazani su u Tablici 5 i na Slici 2. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da okrelizumab značajno odgađa progresiju bolesti i smanjuje
pogoršanje brzine hoda u odnosu na placebo.
Tablica 5 Ključne kliničke i MR mjere ishoda iz ispitivanja WA25046 (PPMS)
| 3. ispitivanje | ||
| Mjere ishoda | WA25046 (Oratorio) | |
| Okrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) | |
| Kliničke mjere ishoda | ||
| Primarna mjera ishoda za djelotvornost | 30,2 % | 34,0 % |
| Udio bolesnika s 12-tjednom potvrđenom progresijom | ||
| onesposobljenosti1 (primarna mjera ishoda) | ||
| Smanjenje rizika | 24 % (p=0,0321) | |
| Udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijomonesposobljenosti1 | 28,3 % | 32,7 % |
| Smanjenje rizika | 25 % (p=0,0365) | |
| Postotna promjena vremenskog rezultata testa hodanja na 25 stopa (engl. Timed 25-Foot Walk, T25-FW) od početka ispitivanja do 120. tjedna | 38,9 | 55,1 |
| Relativno smanjenje brzine pogoršanja vremenskog rezultata hodanja | 29,4 % (p=0,0404) | |
| MR mjere ishoda | ||
| Postotna promjena volumena T2 hiperintenzivnih lezijaod početka ispitivanja do 120. tjedna | -3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Postotna promjena volumena mozga od 24. do120. tjedna | -0,902 | -1,093 |
| Relativno smanjenje stope gubitka volumena | 17,5 % | |
| mozga | (p=0,0206) | |
1 Definirao se kao povećanje početnog EDSS rezultata za ≥ 1,0 bod u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio 5,5 ili manje, odnosno za ≥ 0,5 bodova u bolesnika čiji je početni rezultat iznosio > 5,5; procjene prema Kaplan-Meieru u 120. tjednu.
Smanjenje rizika od potvrđene progresije onesposobljenosti za 24% HR (95% CI): 0,76 (0,59; 0,98); p=0,0321Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena do nastupa potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održala najmanje 12 tjedana i kod koje se prvi događaj neurološkog pogoršanja pojavio tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja (ITT populacija iz ispitivanja WA25046)*
* Svi bolesnici u ovoj analizi bili su praćeni tijekom najmanje 120 tjedana. Primarna analiza temelji se
na svim prikupljenim događajima.
Unaprijed specificirana analiza primarne mjere ishoda po podskupinama, koja nije imala statističku snagu, ukazuje na to da mlađi bolesnici ili bolesnici koji na početku liječenja imaju T1 lezije naglašene gadolinijem ostvaruju veću terapijsku korist nego stariji bolesnici ili bolesnici koji na početku liječenja nemaju T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,64 [0,45; 0,92],
> 45 godina: HR 0,88 [0,62; 1,26]; prisutnost T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,65 [0,40-1,06], izostanak T1 lezija naglašenih gadolinijem na početku liječenja: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Nadalje, post-hoc analize ukazale su na to da je učinak liječenja bolji u mlađih bolesnika koji su na
početku liječenja imali T1 lezije naglašene gadolinijem (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00];
≤ 46 godina [medijan dobi u ispitivanju WA25046]: HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 godine: HR 0,53
[0,31-0,89]).
Provedene su i post-hoc analize u produženom kontroliranom razdoblju, koje uključuje razdoblje dvostruko slijepog liječenja i približno 9 dodatnih mjeseci kontroliranog praćenja prije ulaska u otvoreni produžetak ispitivanja ili prekida primjene ispitivane terapije. U 144. tjednu udio bolesnika s 24-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti uz EDSS ≥ 7,0 (vrijeme do ovisnosti o invalidskim kolicima) iznosio je 9,1% u skupini koja je primala placebo te 4,8% u skupini liječenoj okrelizumabom, što ukazuje na smanjenje rizika od ovisnosti o invalidskim kolicima za 47%
(HR: 0,53 [0,31; 0,92]) tijekom produženog kontroliranog razdoblja. Budući da su ti rezultati bili eksploracijske prirode i uključivali podatke nakon otkrivanja slijepe šifre liječenja, treba ih tumačiti uz oprez.
Imunogenost
Supkutana formulacija
U ispitivanjima OCARINA I i OCARINA II ni u jednog se bolesnika tijekom liječenja nisu razvila protutijela na okrelizumab. U bolesnika uključenih u ispitivanje OCARINA II testiranje na protutijela na lijek provodilo se na početku ispitivanja i svakih 6 mjeseci nakon liječenja tijekom ispitivanja.
Stoga možda nisu otkrivena prolazna protutijela na lijek između vremenskih točaka u kojima se
provodila ocjena.
Incidencija razvoja protutijela na rHuPH20 (hijaluronidazu) tijekom liječenja u bolesnika koji su primali supkutani okrelizumab u ispitivanju OCARINA I iznosila je 2,3% (3/132). Razvoj protutijela na rHuPH20 tijekom liječenja nije zabilježen ni u jednog bolesnika u ispitivanju OCARINA II.
Intravenska formulacija
U bolesnika uključenih u ispitivanja primjene kod MS-a (WA21092, WA21093 i WA25046) u više se vremenskih točaka (na početku ispitivanja i svakih 6 mjeseci nakon liječenja tijekom ispitivanja) provodilo testiranje na protutijela na lijek. Od 1311 bolesnika liječenih okrelizumabom, njih 12 (~1%) bilo je pozitivno na protutijela na lijek koja su se razvila tijekom liječenja, a 2 od tih 12 bolesnika bila su pozitivna na neutralizirajuća protutijela. Zbog niske incidencije protutijela na lijek povezanih s okrelizumabom, ne može se ocijeniti utjecaj koji protutijela nastala tijekom liječenja imaju na sigurnost i djelotvornost terapije.
Cijepljenje
U randomiziranom otvorenom ispitivanju provedenom u bolesnika s RMS-om (N=102) postotak bolesnika s pozitivnim odgovorom na cjepivo protiv tetanusa 8 tjedana nakon cijepljenja iznosio je 23,9% u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom i 54,5% u kontrolnoj skupini (nije se primjenjivala terapija koja modificira tijek bolesti osim interferona-beta). Geometrijska srednja vrijednost titra protutijela specifičnih za toksoid tetanusa u 8. tjednu iznosila je 3,74 IU/ml odnosno 9,81 IU/ml. Pozitivan odgovor na ≥ 5 serotipova sadržanih u 23-valentnom polisaharidnom cjepivu protiv pneumokoka (23-PPV) 4 tjedna nakon cijepljenja zabilježen je u 71,6% bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom i 100% onih u kontrolnoj skupini. U bolesnika liječenih intravenskim okrelizumabom doza docjepljivanja (13-valentnim konjugiranim cjepivom protiv pneumokoka,
13-PCV) primijenjena 4 tjedna nakon cjepiva 23-PPV nije značajno pojačala odgovor na 12 serotipova sadržanih u oba ta cjepiva. Postotak bolesnika sa seroprotektivnim titrima protiv pet sojeva gripe prije cijepljenja kretao se od 20,0% do 60,0% u skupini liječenoj intravenskim okrelizumabom te od
16,7% do 43,8% u kontrolnoj skupini, dok je 4 tjedna nakon cijepljenja iznosio 55,6 – 80,0% odnosno 75,0 – 97,0%. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Ocrevus u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Farmakokinetika okrelizumaba u ispitivanjima kod MS-a opisana je modelom s dva odjeljka i klirensom ovisnim o vremenu te farmakokinetičkim parametrima karakterističnima za IgG1 monoklonsko protutijelo.
Predviđena srednja vrijednost izloženosti (AUC tijekom 24-tjednog intervala doziranja) nakon primjene 920 mg supkutane formulacije okrelizumaba iznosila je 3730 µg/ml•dan. Primarna mjera ishoda za farmakokinetiku u ispitivanju OCARINA II (AUCw1-12) nakon primjene 920 mg supkutane
formulacije okrelizumaba pokazala se neinferiornom u odnosu na okrelizumab u intravenskoj dozi od 600 mg. Geometrijska srednja vrijednost omjera za AUCw1-12 iznosila je 1,29 (90 % CI: 1,23 - 1,35).
Apsorpcija
Bioraspoloživost nakon supkutane primjene 920 mg okrelizumaba procijenjena je na 81 %. Srednja vrijednost Cmax iznosila je 132 µg/ml, a tmax je dosegnut nakon približno 4 dana (raspon: 2 - 13 dana).
Distribucija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni središnji volumen distribucije iznosio je
2,78 l. Procijenjeni periferni volumen iznosio je 2,68 l, a klirens između odjeljaka 0,294 l/dan. Biotransformacija
Metabolizam okrelizumaba nije se izravno ispitivao jer se protutijela prvenstveno eliminiraju katabolizmom (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).
Eliminacija
Procijenjeni stalni klirens iznosio je 0,17 l/dan, dok je procijenjeni početni klirens ovisan o vremenu iznosio 0,0489 l/dan, a smanjivao se uz poluvijek od 33 tjedna. Terminalni poluvijek eliminacije okrelizumaba iznosio je 26 dana.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika okrelizumaba u djece i adolescenata
mlađih od 18 godina.
Starije osobe
Nisu provedena posebna farmakokinetička ispitivanja primjene okrelizumaba u bolesnika u dobi od
≥ 55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije provedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem bubrežne funkcije, u kojih nije primijećena nikakva promjena u farmakokinetici okrelizumaba. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije provedeno formalno farmakokinetičko ispitivanje. U klinička su ispitivanja bili uključeni bolesnici s blagim oštećenjem jetrene funkcije, u kojih nije primijećena nikakva promjena u farmakokinetici lijeka. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Farmaceutski podaci - Ocrevus 920 mg
rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) natrijev acetat trihidrat (E 262)
ledena acetatna kiselina α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E 432)
L-metionin
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica
2 godine Pripremljena štrcaljka
-
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 30 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C te dodatnih 8 sati na temperaturi ≤ 30°C kad lijek nije zaštićen od svjetlosti.
-
S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba primijeniti odmah nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako priprema nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Ne tresti.
Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Ako je potrebno, neotvorena se bočica može čuvati izvan hladnjaka na temperaturi ≤ 25 °C najviše 12 sati.
Bočice se mogu izvaditi te ponovno vratiti u hladnjak, ali pritom ukupno vrijeme čuvanja neotvorene
bočice izvan hladnjaka (na temperaturi ≤ 25 °C) ne smije premašiti 12 sati.
Uvjete čuvanja nakon pripreme štrcaljke vidjeti u dijelu 6.3.
23 ml otopine za injekciju u bočici (bezbojno staklo tipa I). Pakiranje od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene lijek treba vizualno pregledati kako bi se osiguralo da ne sadrži krute čestice i da nije promijenio boju.
Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu i mora ga pripremiti zdravstveni radnik primjenom
aseptične tehnike.
Nisu opažene inkompatibilnosti između ovog lijeka i polipropilena (PP), polikarbonata (PC), polietilena (PE), polivinilklorida (PVC), poliuretana (PUR) i nehrđajućeg čelika.
Priprema štrcaljke
-
Prije primjene bočicu treba izvaditi iz hladnjaka i pričekati da otopina dosegne sobnu temperaturu.
-
Izvucite cjelokupan sadržaj Ocrevus otopine za injekciju iz bočice koristeći štrcaljku i iglu za
prijenos (preporučuje se igla veličine 21G).
-
Uklonite iglu za prijenos i pričvrstite komplet za supkutanu infuziju (npr. s krilcima/leptirastom iglom) koji uključuje iglu za injiciranje veličine 24 - 26G. Za primjenu upotrijebite komplet za supkutanu infuziju kod kojega rezidualni volumen lijeka koji ostaje u cjevčici NE premašuje 0,8 ml.
-
Napunite liniju za supkutanu infuziju otopinom za injekciju da biste iz infuzijske linije istisnuli
zrak i stanite prije nego što tekućina dođe do igle.
-
Pazite na to da nakon što napunite infuzijsku liniju i iz štrcaljke izbacite eventualni višak volumena, štrcaljka treba sadržavati točno 23 ml otopine.
-
Lijek primijenite odmah kako biste izbjegli začepljenje igle. Ako ste pripremljenu štrcaljku već pričvrstili za napunjeni komplet za supkutanu infuziju, nemojte je pohraniti za kasniju uporabu.
Ako se doza ne primijeni odmah, vidjeti odlomak „Čuvanje štrcaljke“ u nastavku.
Čuvanje štrcaljke
-
Ako dozu nećete primijeniti odmah, aseptičnom tehnikom izvucite cjelokupan sadržaj Ocrevus otopine za injekciju iz bočice u štrcaljku kako biste bili sigurni da imate dovoljan volumen za primjenu doze (23 ml) i punjenje kompleta za supkutanu infuziju. Zamijenite iglu za prijenos lijeka zaštitnim zatvaračem za štrcaljku. Ako ćete štrcaljku pohraniti za kasniju uporabu, nemojte na nju pričvrstiti komplet za supkutanu infuziju.
-
Ako ste štrcaljku čuvali u hladnjaku, prije primjene pričekajte da dosegne sobnu temperaturu.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.