Val 80 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Val 80 mg
Hipertenzija
Liječenje esencijalne hipertenzije u odraslih osoba te hipertenzije u djece i adolescenata dobi od 6 do 18 godina.
Nedavni infarkt miokarda
Liječenje klinički stabilnih odraslih bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca ili asimptomatskom sistoličkom disfunkcijom lijevog ventrikula nakon nedavnog infarkta miokarda (12 sati do 10 dana) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Zatajivanje srca
Liječenje odraslih bolesnika sa simptomatskim zatajivanjem srca kada se inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitori) ne podnose ili u bolesnika s intolerancijom na beta-blokatore kao dodatna terapija uz ACE-inhibitore kada se antagonisti mineralokortikoidnog receptora ne mogu koristiti (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Doziranje
Hipertenzija
Preporučena početna doza VAL tableta iznosi 80 mg jednom dnevno. Antihipertenzivni učinak se pouzdano javlja unutar 2 tjedna, a maksimalni učinci se postižu unutar 4 tjedna. U nekih bolesnika, u kojih se krvni tlak ne uspije primjereno kontrolirati, doza se može povećati do 160 mg, odnosno najviše do 320 mg.
VAL se također može primjenjivati sam ili u kombinaciji s ostalim antihipertenzivnim lijekovima (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Dodatak diuretika, poput hidroklorotiazida, u tih će bolesnika dodatno sniziti krvni tlak.
Nedavni infarkt miokarda
U klinički stabilnih bolesnika liječenje može započeti već 12 sati nakon infarkta miokarda. Nakon početne doze od 20 mg dvaput dnevno, tijekom nekoliko sljedećih tjedana dozu valsartana treba titrirati do 40 mg, 80 mg ili 160 mg dvaput dnevno. Početnu dozu lijeka od 20 mg dvaput na dan moguće je postići drugim lijekom dostupnim na tržištu koji sadrži valsartan u potrebnoj dozi dok za dozu od 40 mg može poslužiti djeljiva tableta od 80 mg.
Najveća ciljna doza iznosi 160 mg dvaput dnevno. Općenito se preporučuje da se do doze od 80 mg dvaput dnevno dođe u roku dva tjedna od početka liječenja, a do najveće ciljne doze od 160 mg dvaput dnevno u roku tri mjeseca, ovisno o tome kako bolesnik podnosi liječenje. Nastupi li simptomatska hipotenzija ili poremećaj funkcije bubrega, potrebno je razmotriti smanjenje doze.
Valsartan se može davati bolesnicima koji primaju druge lijekove uobičajene nakon infarkta miokarda, npr. trombolitike, acetilsalicilatnu kiselinu, beta-blokatore, statine i diuretike. Ne preporučuje se kombinacija s ACE-inhibitorima (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Procjena stanja bolesnika nakon infarkta miokarda treba uvijek uključivati i procjenu funkcije bubrega. Zatajivanje srca
Preporučena početna doza VAL tableta iznosi 40 mg dvaput dnevno. Za preporučenu početnu dozu od 40 mg može poslužiti djeljiva tableta od 80 mg. Titriranje doze do 80 mg, odnosno 160 mg, dvaput dnevno, treba provesti tako da se doza do one najveće povećava tijekom najmanje dva tjedna, ovisno o tome kako bolesnik podnosi lijek. Potrebno je razmotriti smanjenje doze istodobno korištenih diuretika. Najveća dnevna doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 320 mg u podijeljenim dozama.
Valsartan se može primjenjivati s drugim terapijama za zatajivanje srca. Međutim, trostruka kombinacija ACE-inhibitora, valsartana i beta-blokatora ili diuretika koji štedi kalij se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.). Ocjenjivanje stanja bolesnika sa zatajivanjem srca uvijek mora uključivati procjenu bubrežne funkcije.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavati dozu.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
U odraslih bolesnika s klirensom kreatinina >10 ml/min dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Bolesnici s oštećenjem jetre
VAL je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska hipertenzija
Za djecu i adolescente koji ne mogu gutati tablete, preporučuje se uporaba valsartana u obliku oralne otopine. Sistemska izloženost i vršna koncentracija valsartana u plazmi je oko 1,7 puta i 2,2 puta veća s otopinom u usporedbi s tabletama.
Djeca i adolescenti u dobi od 6 do 18 godina
Početna doza je 40 mg jednom dnevno za djecu tjelesne mase ispod 35 kg te 80 mg jednom dnevno za djecu tjelesne mase 35 kg i više. Za početnu dozu od 40 mg kod djece tjelesne mase ispod 35 kg može poslužiti djeljiva tableta od 80 mg. Dozu treba prilagoditi vrijednostima krvnog tlaka. Za najveće doze koje su bile ispitivane u kliničkim ispitivanjima vidjeti tablicu u nastavku.
Doze više od navedenih nisu bile ispitivane pa se stoga ne preporučuju.
| tjelesna masa | najveća doza ispitivana u kliničkim ispitivanjima |
| ≥18 do <35 kg | 80 mg |
| ≥35 do <80 kg | 160 mg |
| ≥80 do ≤160 kg | 320 mg |
Djeca mlađa od 6 godina
Dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2. Međutim, sigurnost i djelotvornost VAL tableta u djece u dobi od 1 do 6 godina nisu utvrđene.
Prelazak s valsartan oralne otopine na VAL tablete
Ako se prelazak s valsartan oralne otopine na VAL tablete smatra klinički nužnim, u početku treba dati istu dozu u miligramima. Zatim se treba provoditi učestalo praćenje krvnog tlaka uzimajući u obzir potencijalno poddoziranje i doza se treba dodatno titrirati na temelju odgovora krvnog tlaka i podnošljivosti.
Primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do manje od 18 godina s oštećenjem bubrega
Primjena u pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min te u pedijatrijskih bolesnika na dijalizi nije bila ispitivana, stoga se primjena valsartana ne preporučuje u tih bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje doze za pedijatrijske bolesnike s klirensom kreatinina >30 ml/min. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do manje od 18 godina s oštećenjem jetre
Kao i u odraslih osoba, VAL je kontraindiciran u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom te u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Postoje ograničena klinička iskustva s VAL tabletama u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. U tih bolesnika doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg.
Zatajivanje srca i nedavni infarkt miokarda u djece
VAL se ne preporučuje za liječenje zatajivanja srca ili nedavnog infarkta miokarda u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti.
Način primjene
VAL tablete mogu se uzimati neovisno o obroku. Tabletu ili polovicu tablete treba uzeti s vodom.
-
preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i kolestaza
-
drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.)
-
istodobna primjena lijeka VAL s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Hiperkalijemija
Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij i ostalim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (kao što je heparin) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti kontrola kalija.
Oštećena funkcija bubrega
Trenutno ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni u bolesnika s klirensom kreatinina <10 ml/min i bolesnika na dijalizi, stoga je valsartan potrebno oprezno primjenjivati u tih bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje doze za odrasle bolesnike s klirensom kreatinina >10 ml/min (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
Oštećenje jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, VAL treba primjenjivati oprezno (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine
U bolesnika s teškim nedostatkom natrija i/ili smanjenjem volumena tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim je slučajevima moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvođenja terapije VAL tabletama. Nedostatak natrija i/ili volumena tekućine treba korigirati prije početka liječenja VAL tabletama, npr. smanjenjem doze diuretika.
Stenoza bubrežne arterije
U bolesnika s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega, sigurnost primjene VAL tableta nije utvrđena.
Kratkotrajna primjena VAL tableta u dvanaest bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom zbog jednostrane stenoze bubrežne arterije nije prouzročila znatnije promjene u bubrežnoj hemodinamici, serumskom kreatininu ni dušiku iz ureje u krvi (BUN, engl. blood urea nitrogen). No, budući da drugi lijekovi, koji utječu na sustav renin-angiotenzin, mogu povisiti razinu uree u krvi i serumskog kreatinina u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije kada se bolesnici liječe valsartanom.
Presađivanje bubrega
Trenutno ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni VAL tableta u bolesnika kojima je nedavno presađen bubreg.
Primarni hiperaldosteronizam
Bolesnike s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebalo liječiti VAL tabletama jer njihov renin- angiotenzin sustav nije aktiviran.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstrukcijska hipertrofična kardiomiopatija
Kao i pri uporabi ostalih vazodilatatora, nužan je poseban oprez u bolesnika sa stenozom aortnog ili mitralnog zaliska ili s opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom (HOCM – engl. hypertrophic obstructive cardiomyopathy).
Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
Nedavni infarkt miokarda
Kombinacijom kaptoprila i valsartana nije se postigla dodatna klinička korist, a rizik od štetnih događaja povećao se u odnosu na primjenu svakog lijeka pojedinačno (vidjeti dijelove 4.2. i 5.1.). Stoga se kombinacija valsartana i ACE-inhibitora ne preporučuje.
U bolesnika nakon infarkta miokarda nužan je oprez na početku liječenja. Procjena stanja bolesnika nakon infarkta miokarda treba uvijek uključivati i procjenu funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Primjena VAL tableta u bolesnika nakon infarkta miokarda često rezultira određenim sniženjem krvnog tlaka, no prekid terapije zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije uglavnom nije potreban ako se slijede upute o doziranju (vidjeti dio 4.2.).
Zatajivanje srca
Rizik od nuspojava, naročito hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), može se povećati kada se VAL koristi u kombinaciji s ACE-inhibitorom. U bolesnika sa zatajivanjem srca, trostruka kombinacija ACE-inhibitora, beta-blokatora i lijeka VAL nije pokazala nikakvu kliničku korist (vidjeti dio 5.1.). Ova kombinacija čini se povećava rizik od štetnih događaja i stoga se ne preporučuje. Trostruka kombinacija ACE-inhibitora, antagonista mineralokortikoidnih receptora i valsartana također se ne preporučuje. Korištenje tih kombinacija treba biti pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
Potreban je oprez kod započinjanja terapije u bolesnika sa zatajivanjem srca. Ocjenjivanje stanja bolesnika sa zatajivanjem srca uvijek mora uključivati procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2.).
Primjena lijeka VAL u bolesnika sa zatajivanjem srca obično ima za posljedicu određeno sniženje krvnog tlaka, ali obično nije potrebno prekinuti terapiju zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije pod uvjetom da se slijede upute o doziranju (vidjeti dio 4.2.).
U bolesnika čija bubrežna funkcija može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. u bolesnika s teškim kongestivnim zatajivanjem srca), liječenje ACE-inhibitorima bilo je povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom te u rijetkim slučajevima s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Budući da je valsartan blokator angiotenzin II receptora, ne može se isključiti da primjena lijeka VAL može biti povezana s oštećenjem bubrežne funkcije.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Angioedem u anamnezi
Angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukcije dišnih putova i/ili oticanje lica, usana, ždrijela i/ili jezika, prijavljen je u bolesnika liječenih valsartanom; neki od ovih
bolesnika iskusili su angioedem s drugim lijekovima, uključujući ACE-inhibitore. Primjenu VAL tableta u bolesnika u kojih se razvio angioedem treba odmah prekinuti, a VAL se ne smije ponovno primijeniti (vidjeti dio 4.8.).
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8.). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina
II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Ostala stanja koja stimuliraju sustav renin-angiotenzin (doza 320 mg)
U bolesnika u kojih funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti renin-angiotenzin sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajivanjem srca), liječenje inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima bilo je povezano s pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije, a u rijetkim slučajevima i s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Budući da je valsartan antagonist angiotenzina II, ne može se isključiti mogućnost oštećenja funkcije bubrega pri primjeni valsartana.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Oštećena funkcija bubrega
Primjena u pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min te u pedijatrijskih bolesnika na dijalizi nije bila ispitivana, stoga se primjena valsartana ne preporučuje u tih bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje doze za pedijatrijske bolesnike s klirensom kreatinina >30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.). Tijekom liječenja valsartanom treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu. To osobito vrijedi kada se valsartan daje u prisutnosti drugih stanja (vrućica, dehidracija) koja bi mogla oštetiti funkciju bubrega.
Oštećena funkcija jetre
Kao i u odraslih osoba, VAL je kontraindiciran u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i u bolesnika s kolestazom (vidjeti dijelove 4.3. i 5.2.). Klinička iskustva s valsartanom u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre su ograničena. U tih bolesnika doza ne smije biti veća od 80 mg.
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
VAL tablete sadrže natrij: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) s ARB (engl. angiotensin II receptor blocker), ACEI ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Ne preporučuje se istodobna primjena
Litij
Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i toksičnost pri istodobnoj primjeni litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima angiotenzin II receptora, uključujući VAL. Ako je takva kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje razine litija u serumu. Pretpostavlja se da opasnost od toksičnosti litija može biti dodatno povećana ako se primjenjuje i diuretik.
Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene za sol koje sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povećati razinu kalija
Ako se u kombinaciji s valsartanom propisuje lijek koji utječe na razinu kalija, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi.
Oprez je potreban kod istodobne primjene
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, od engl. non-steroidal anti-inflammatory medicines), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu ( >3 g/dan) i neselektivne NSAID-e Ako se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s NSAID-ima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Osim toga, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i NSAID-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i dovesti do porasta kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.
Transmembranski prijenosnici
In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat jetrenog transportera OATP1B1/OATP1B3 (organski anionski transporter IBl i IB3) i efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istodobna primjena inhibitora transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebna je odgovarajuća skrb na početku i na kraju istodobnog liječenja s takvim lijekovima.
Ostalo
Kod ispitivanja interakcija s valsartanom nisu nađene klinički značajne interakcije između valsartana i sljedećih tvari: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
Pedijatrijska populacija
Kod hipertenzije u djece i adolescenata, kod kojih su česte bubrežne abnormalnosti u podlozi, preporučuje se oprez kod istodobne primjene valsartana i drugih tvari koje inhibiraju renin-angiotenzin- aldosteronski sustav koji može povisiti razinu kalija u serumu. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu.
Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin II receptor antagonists) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).
Na temelju epidemioloških dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja ne može se donijeti zaključak; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontroliranih epidemioloških ispitivanja o riziku kod primjene AIIRA, sličan rizik može postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA–om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju); vidjeti također dio 5.3.
„Neklinički podaci o sigurnosti primjene“.
Ako je došlo do izloženosti AIIRA-ima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.
Dojenčad majki koje su uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti također dijelove 4.3. i 4.4.).
Dojenje
Budući da nisu dostupne informacije o primjeni valsartana tijekom dojenja, VAL se tijekom dojenja ne preporučuje te se savjetuje alternativno liječenje s bolje utvrđenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Valsartan nije imao štetne učinke na reproduktivna svojstva muških ili ženskih štakora pri oralnim dozama do najviše 200 mg/kg/dan. Ta je doza 6 puta veća od najveće preporučene doze za ljude na temelju mg/m2 (kalkulacije su rađene s oralnom dozom od 320 mg/dan i bolesniku tjelesne mase od 60 kg).
Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima. Pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima treba imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili umor.
U kontroliranim je kliničkim ispitivanjima sveukupna incidencija nuspojava u odraslih bolesnika s hipertenzijom bila usporediva s onom placeba te je u skladu s farmakologijom valsartana. Izgleda da incidencija nuspojava nije povezana s dozom ni trajanjem liječenja, a nije uočena ni povezanost sa spolom, dobi ni rasom.
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima, nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, kao i laboratorijski nalazi, navedeni su ispod, podijeljeni prema organskim sustavima.
NuspojaveNuspojave su podijeljene prema učestalosti, pri čemu su prve navedene najčešće nuspojave, na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Za sve nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet, kao i laboratorijske nalaze, nije moguće odrediti nikakvu učestalost, te se stoga oni navode s učestalošću "nepoznato".
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Nepoznato | Sniženje vrijednosti hemoglobina, sniženjevrijednosti hematokrita, neutropenija, trombocitopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Nepoznato | Preosjetljivost uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Nepoznato | Povišenje vrijednosti kalija u serumu,hiponatrijemija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Manje često | Vrtoglavica |
| Krvožilni poremećaji | |
| Nepoznato | Vaskulitis |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje često | Kašalj |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Manje često | Bol u abdomenu |
| Vrlo rijetko | Intestinalni angioedem |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Nepoznato | Porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcijeuključujući povišenje vrijednosti bilirubina u serumu |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Nepoznato | Angioedem, bulozni dermatitis, osip, svrbež |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Nepoznato | Mijalgija |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Nepoznato | Zatajenje i oštećenje bubrega, porast vrijednostikreatinina u serumu |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Manje često | Umor |
Antihipertenzivni učinak valsartana bio je procijenjen u dva randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja (nakon svakog je slijedio nastavak ispitivanja) te u jednom otvorenom ispitivanju. Ova ispitivanja uključivala su 711 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do manje od 18 godina sa ili bez kronične bolesti bubrega (KBB), od kojih je 560 bolesnika primilo valsartan. Uz izuzetak izoliranih poremećaja probavnog sustava (kao što su bol u abdomenu, mučnina, povraćanje) i omaglice, nisu bile utvrđene relevantne razlike s obzirom na vrstu, učestalost i težinu nuspojava između sigurnosnog profila
za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do manje od 18 godina i profila prethodno zabilježenog za odrasle bolesnike.
Procjena neurokognitivnih funkcija i razvoja pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 16 godina nisu otkrile općenito klinički relevantan štetni utjecaj nakon liječenja valsartanom u razdoblju do jedne godine.
Provedena je skupna analiza 560 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) koji su primali monoterapiju valsartanom [n=483] ili kombinaciju antihipertenzivne terapije koja je uključivala valsartan [n=77]. Od 560 bolesnika, 85 (15,2 %) imalo je KBB (osnovni GFR <90 mL/min/1,73 m2). Sveukupno, 45 (8,0 %) bolesnika prekinulo je ispitivanje zbog štetnih događaja. Ukupno 111 (19,8 %) bolesnika doživjelo je nuspojavu, od kojih su najčešće bile glavobolja (5,4 %), omaglica (2,3 %) i hiperkalijemija (2,3 %). U bolesnika s KBB-om najčešće nuspojave bile su hiperkalijemija (12,9 %), glavobolja (7,1 %), porast kreatinina u krvi (5,9 %) i hipotenzija (4,7 %). U bolesnika bez KBB-a najčešće nuspojave bile su glavobolja (5,1 %) i omaglica (2,7 %). Nuspojave su češće bile zabilježene u bolesnika koji su primali valsartan u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima nego samo s valsartanom.
Antihipertenzivni učinak valsartana u djece u dobi od 1 do manje od 6 godina procijenjen je u tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja (nakon svakog od kojih je uslijedio produžetak ispitivanja). U prvom ispitivanju na 90 djece u dobi od 1 do manje od 6 godina, bila su zabilježena dva smrtna slučaja i izolirani slučajevi izraženo povišenih vrijednosti jetrenih transaminaza. Ti su se slučajevi dogodili u populaciji koja je imala značajne komorbiditete. Uzročna veza s valsartanom nije utvrđena. U dva sljedeća ispitivanja u kojem je bilo randomizirano 202 djece u dobi od 1 do manje od 6 godina, nije došlo do značajnih povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza ili smrtnih slučajeva uz liječenje valsartanom.
U objedinjenoj analizi dvaju ispitivanja na 202 hipertenzivne djece (u dobi od 1 do manje od 6 godina), svi su bolesnici primali monoterapiju valsartana u dvostruko slijepom razdoblju (isključujući razdoblje ukidanja placeba). Od toga, 186 bolesnika nastavilo je s terapijom ili u produženom ili u otvorenom ispitivanju. Od 202 bolesnika, 33 (16,3%) je imalo kroničnu bubrežnu bolest (početni eGFR <90 ml/min). U dvostruko slijepom razdoblju, dva bolesnika (1%) su prekinula ispitivanje zbog štetnog događaja te u otvorenom ispitivanju ili produženom razdoblju četiri bolesnika (2,1%) su prekinula ispitivanje zbog štetnog događaja. U dvostruko slijepom razdoblju 13 (7,0%) bolesnika je imalo barem jedan štetan događaj. Najčešći štetni događaji bili su povraćanje n = 3 (1,6%) i proljev n = 2 (1,1%). U skupini s kroničnom bubrežnom bolesti zabilježen je jedan štetni događaj (proljev). U otvorenom razdoblju 5,4% bolesnika (10/186) imalo je barem jedan štetni događaj. Najčešći štetni događaj je bio smanjeni apetit koji su prijavila dva bolesnika (1,1%). I u razdoblju dvostruko slijepog i otvorenog ispitivanja zabilježena je hiperkalijemija za jednog bolesnika u svakom razdoblju. Nije bilo slučajeva hipotenzije ili vrtoglavice ni u razdoblju dvostruko slijepog ni otvorenog ispitivanja.
Hiperkalijemija je bila češće zabilježena u djece i adolescenata u dobi od 6 do manje od 18 godina koji su imali u podlozi kroničnu bolest bubrega.
Sigurnosni profil uočen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika nakon infarkta miokarda i/ili zatajivanja srca razlikuje se od ukupnog sigurnosnog profila uočenog kod hipertenzivnih bolesnika.
To može biti povezano s bolesnikovom osnovnom bolešću. Nuspojave koje su se javljale u odraslih bolesnika nakon infarkta miokarda i/ili zatajivanja srca su navedene ispod:
H A L M E D
14 - 03 - 2025
O D O B R E N OPoremećaji krvi i limfnog sustava
Nakon infarkta miokarda i/ili zatajivanja srca (ispitivano samo u odraslih bolesnika)
| Nepoznato | Trombocitopenija |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Nepoznato | Preosjetljivost uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Manje često | Hiperkalijemija |
| Nepoznato | Povišenje vrijednosti kalija u serumu,hiponatrijemija |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često | Omaglica, posturalna omaglica |
| Manje često | Sinkopa, glavobolja |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Manje često | Vrtoglavica |
| Srčani poremećaji | |
| Manje često | Zatajivanje srca |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često | Hipotenzija, ortostatska hipotenzija |
| Nepoznato | Vaskulitis |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Manje često | Kašalj |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Manje često | Mučnina, proljev |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Nepoznato | Porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Manje često | Angioedem |
| Nepoznato | Bulozni dermatitis, osip, svrbež |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Nepoznato | Mijalgija |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Često | Zatajenje i oštećenje bubrega |
| Manje često | Akutno zatajenje bubrega, porast vrijednostikreatinina u serumu |
| Nepoznato | Povišenje vrijednosti dušika iz ureje u krvi (BUN) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Manje često | Astenija, umor |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Predoziranje valsartanom može rezultirati izrazitom hipotenzijom, što može dovesti do smanjene razine svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.
Liječenje
Terapijske mjere ovise o vremenu uzimanja te o vrsti i težini simptoma, pri čemu je najvažnije stabilizirati stanje krvnog optoka.
Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba poleći na leđa i korigirati volumen krvi. Valsartan se vjerojatno ne može ukloniti hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Val 80 mg
Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, čisti, ATK oznaka: C09CA03.
Valsartan je snažan i specifičan antagonist angiotenzin II (Ang II) receptora, djelotvoran pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznate učinke angiotenzina II. Povišene razine Ang II u plazmi, nakon blokade AT1 receptora valsartanom, mogu stimulirati neblokiran AT2 receptor, što, čini se, djeluje kao protuteža učincima AT1 receptora. Valsartan ne iskazuje parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptor te ima znatno veći afinitet za AT1 receptor (oko 20 000 puta) nego za AT2 receptor. Valsartan se ne veže niti blokira ostale hormonske receptore ni ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE (poznat i kao kininaza II) koji pretvara Ang I u Ang II te razgrađuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, niti ne pojačava djelovanje bradikinina ni supstancije P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerojatno ne mogu biti povezani s kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan uspoređivao s ACE-inhibitorom, učestalost suhog kašlja bila je značajno niža (p<0,05) u bolesnika liječenih valsartanom, u odnosu na one liječene ACE-inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali bolesnici s anamnezom suhog kašlja tijekom liječenja ACE-inhibitorom, kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE-inhibitorom (p<0,05).
Hipertenzija
Primjena VAL tableta u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na frekvenciju pulsa.
U većine bolesnika antihipertenzivno djelovanje počinje unutar 2 sata nakon primjene pojedinačne oralne doze, a maksimalno se sniženje krvnog tlaka postiže unutar 4-6 sati. Antihipertenzivno djelovanje traje preko 24 sata nakon uzete doze. Pri ponavljanom doziranju, antihipertenzivni učinak se pouzdano javlja unutar 2 tjedna, a maksimalni učinci se postižu unutar 4 tjedna te se održavaju pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji s hidroklorotiazidom postiže se dodatno značajno sniženje krvnog tlaka.
Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički štetnih događaja.
U hipertenzivnih bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Kliničko ispitivanje MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivalo je smanjenje izlučivanja albumina mokraćom uzrokovano valsartanom (80-160 mg/jednom dnevno) u usporedbi s amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno) u 332 bolesnika s dijabetesom tipa 2 (srednja dob: 58 godina; 265 muškaraca) s mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili povišenim krvnim tlakom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi <120 μmol/l). U 24. tjednu izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p<0,001) za 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 do -19,1) s valsartanom te otprilike 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) s amlodipinom, unatoč sličnim stopama sniženja krvnog tlaka u obje skupine.
Kliničko ispitivanje Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) dodatno je ispitivalo djelotvornost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina mokraćom u 391 hipertenzivnog bolesnika (krvni tlak=150/88 mmHg) s dijabetes melitusom tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost=102 μg/min; 20-700 μg/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrijednost kreatinina u serumu = 80 μmol/l).
Bolesnici su randomizirani da primaju jednu od tri doze valsartana (160, 320 i 640 mg/jednom dnevno) te liječeni 30 tjedana. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2. U 30. tjednu izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% od početne vrijednosti sa 160 mg valsartana (95% CI: 22 do 47%) te za 44% s 320 mg valsartana (95% CI: 31 do 54%).
Zaključeno je da 160-320 mg valsartana izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina mokraćom u hipertenzivnih bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2.
Nedavni infarkt miokarda
Kliničko ispitivanje VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) je bilo randomizirano, kontrolirano, multinacionalno, dvostruko slijepo ispitivanje koje je obuhvatilo 14703 bolesnika s akutnim infarktom miokarda i znakovima, simptomima ili radiološkim dokazima kongestivnog zatajivanja srca i/ili dokazima sistoličke disfunkcije lijevog ventrikula (izražena kao istisna frakcija ≤40% mjereno radionuklidnom ventrikulografijom ili ≤35% mjereno ehokardiografijom ili ventrikularnom kontrastnom angiografijom). Bolesnici su randomizirani unutar 12 sati do 10 dana nakon pojave simptoma infarkta miokarda u skupinu koja je primala valsartan, u skupinu koja je primala kaptopril ili u skupinu koja je primala oba lijeka. Srednje trajanje liječenja iznosilo je dvije godine. Primarni cilj ispitivanja bilo je vrijeme do smrti zbog bilo kojeg uzroka.
Valsartan se pokazao jednako djelotvornim kao i kaptopril u smanjenju smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka nakon infarkta miokarda. Stopa smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u sve je tri skupine bila slična i iznosila je 19,9% (valsartan), 19,5% (kaptopril) i 19,3% (valsartan + kaptopril). Kombiniranjem valsartana s kaptoprilom nije postignuta dodatna korist u usporedbi sa samim kaptoprilom. Između valsartana i kaptoprila nije bilo razlike u stopi smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka s obzirom na dob, spol, rasu, početno liječenje ni osnovnu bolest. Valsartan se također pokazao djelotvornim u produžavanju vremena do pojave smrti zbog kardiovaskularnih uzroka i u smanjenju smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka, kao i u smanjenju hospitalizacije zbog zatajivanja srca, te smanjenju pojave ponovnog infarkta miokarda, zastoja srca zbog kojeg je bilo nužno oživljavanje, kao i moždanog udara bez smrtnog ishoda (sekundarni objedinjeni cilj ispitivanja).
Sigurnosni profil valsartana bio je ujednačen s kliničkom slikom bolesnika liječenih nakon infarkta miokarda. Vezano uz funkciju bubrega, zabilježeno je udvostručenje serumskog kreatinina u 4,2% bolesnika liječenih valsartanom, u 4,8% bolesnika liječenih valsartanom + kaptoprilom te u 3,4% bolesnika liječenih kaptoprilom. Prekid liječenja zbog raznih vrsta poremećaja funkcije bubrega javio se u 1,1% bolesnika liječenih valsartanom, u 1,3% bolesnika liječenih valsartanom + kaptoprilom i u 0,8% bolesnika liječenih kaptoprilom. U procjenu stanja bolesnika nakon infarkta miokarda trebalo bi uključiti i procjenu funkcije bubrega.
Kada je beta-blokator primijenjen zajedno s kombinacijom valsartana + kaptoprila, valsartanom samim ili kaptoprilom samim, nije bilo razlike u stopi smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka, smrtnosti zbog kardiovaskularnih uzroka, kao ni u pobolu. Bez obzira na ispitivani lijek, stopa smrtnosti bila je niža u ispitanika liječenih beta-blokatorom, što pokazuje da se otprije poznata korist od primjene betablokatora u toj populaciji bolesnika pokazala i u ovom kliničkom ispitivanju.
Zatajivanje srca
Val-HeFT je bilo randomizirano, kontrolirano, multinacionalno kliničko ispitivanje djelovanja valsartana, u usporedbi s placebom na morbiditet i mortalitet u 5010 bolesnika koji su primali uobičajenu terapiju radi zatajivanja srca II. stupnja (62%), III. stupnja (36%) i IV. stupnja (2%) prema NYHA klasifikaciji, s
istisnom frakcijom lijevog ventrikula (LVEF, eng. left ventricular ejection fraction) <40% i s unutarnjim promjerom lijevog ventrikula u dijastoli (LVIDD, eng. left ventricular internal diastolic diameter)
>2,9 cm/m2. Početno je liječenje obuhvatilo ACE-inhibitore (93%), diuretike (86%), digoksin (67%) i beta-blokatore (36%). Srednje vrijeme praćenja iznosilo je gotovo dvije godine. Srednja dnevna doza valsartana u Val-HeFT-u iznosila je 254 mg. Ispitivanje je imalo dva primarna cilja: smrtnost zbog bilo kojeg uzroka (vrijeme do smrti ispitanika) te objedinjeni mortalitet i morbiditet zbog zatajivanja srca (vrijeme do prve pojave bolesti), definirani kao smrt, iznenadna smrt s oživljavanjem, hospitalizacija zbog zatajivanja srca i intravenska primjena inotropnog lijeka ili vazodilatatora tijekom četiri ili više sati bez hospitalizacije.
Mortalitet zbog bilo kojeg uzroka bio je sličan (p=NS) u valsartan (19,7%) i placebo (19,4%) skupini. Primarna se korist očitovala u smanjenju rizika za 27,5% (95% CI: 17 do 37%) za vrijeme do prve hospitalizacije zbog zatajivanja srca (13,9% u odnosu na 18,5%). U bolesnika koji su primali trostruko kombinirano liječenje ACE-inhibitorom, beta-blokatorom i valsartanom, rezultati su, čini se, govorili u prilog placeba (objedinjeni mortalitet i morbiditet bio je 21,9% u placebo skupini u odnosu na 25,4% u valsartan skupini).
U podskupini bolesnika koja nije primala ACE-inhibitor (n=366) koristi vezane uz morbiditet bile su najveće. U toj podskupini, mortalitet zbog bilo kojeg uzroka bio je značajno smanjen za valsartan u usporedbi s placebom za 33% (95% CI: -6% do 58%) (17,3% za valsartan u odnosu na 27,1% za placebo), dok je rizik za objedinjeni mortalitet i morbiditet značajno smanjen za 44% (24,9% za valsartan u odnosu na 42,5% za placebo).
U bolesnika koji su primali ACE-inhibitor bez beta-blokatora smrtnost zbog bilo kojeg uzroka bila je slična (p=NS) u valsartan (21,8%) i placebo (22,5%) skupini. Objedinjeni mortalitet i morbiditet bio je značajno smanjen za 18,3% (95% CI: 8% do 28%) za valsartan u usporedbi s placebom (31,0% u odnosu na 36,3%).
U cjelokupnoj Val-HeFT populaciji, bolesnici liječeni valsartanom u odnosu na placebo, pokazali su značajno poboljšanje s obzirom na stupanj bolesti prema NYHA-u, kao i ublažavanje znakova i simptoma zatajivanja srca, uključujući dispneju, umor, edem i krepitacije. Bolesnici na valsartanu su, u odnosu na placebo, imali bolju kakvoću života, što je pokazano promjenom rezultata Minnesota ljestvice kakvoće života bolesnika sa zatajivanjem srca (eng. Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) na kraju ispitivanja, u odnosu na početne vrijednosti. Na kraju ispitivanja je istisna frakcija u bolesnika liječenih valsartanom bila značajno povišena, a LVIDD značajno smanjen prema početnoj vrijednosti, u odnosu na placebo.
Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacijaHipertenzija
Antihipertenzivni učinak valsartana procijenjen je u četiri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja na 561 pedijatrijskom bolesniku u dobi od 6 do 18 godina te na 165 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava te pretilost bili su najčešća osnovna medicinska stanja koja su potencijalno doprinosila hipertenziji u djece uključene u ta ispitivanja.
Klinička iskustva u djece u dobi od 6 ili više godina
U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 261 hipertenzivnog pedijatrijskog bolesnika u dobi od 6 do 16 godina, bolesnici tjelesne mase <35 kg primali su svakodnevno tablete valsartana od 10, 40 ili 80 mg (niska, srednja i visoka doza). Na kraju razdoblja od 2 tjedna, valsartan je snizio i sistolički i dijastolički krvni tlak ovisno o dozi. Općenito su sve tri doze valsartana (niska, srednja i visoka) značajno smanjile sistolički krvni tlak za 8, 10 odnosno 12 mm Hg od početne vrijednosti. Bolesnici su bili ponovno randomizirani ili na nastavak primanja iste doze valsartana ili su se prebacili na placebo. U bolesnika koji su nastavili primati srednje i visoke doze valsartana, najniži krvni tlak bio je -4 i -7 mm Hg niži nego u bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji su primali nisku dozu valsartana, najniži sistolički krvni tlak bio je sličan tlaku bolesnika koji su primali placebo. Općenito je antihipertenzivni učinak valsartana ovisan o dozi bio dosljedan za sve demografske podskupine.
U drugom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 300 hipertenzivnih pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do ispod 18 godina, podobni bolesnici bili su randomizirani na uzimanje tableta valsartana ili enalaprila tijekom 12 tjedana. Djeca tjelesne mase između ≥18 kg i <35 kg primala su valsartan 80 mg ili enalapril 10 mg; djeca tjelesne mase između ≥35 kg i <80 kg primala su valsartan 160 mg ili enalapril 20 mg; djeca tjelesne mase ≥80 kg primala su valsartan 320 mg ili enalapril 40 mg. Smanjenja u sistoličkom krvnom tlaku bila su usporediva u bolesnika koji su primali valsartan (15 mmHg) i enalapril (14 mm Hg) (p-vrijednost neinferiornosti <0,0001). Dosljedni rezultati bili su uočeni za dijastolički krvni tlak sa smanjenjima od 9,1 mmHg s valsartanom i 8,5 mmHg s enalaprilom.
U trećem, otvorenom kliničkom ispitivanju, koje je uključivalo 150 pedijatrijskih bolesnika s hipertenzijom u dobi od 6 do 17 godina, prihvatljivi pacijenti (sistolički krvni tlak ≥ 95. percentila za dob, spol i visinu) primali su valsartan tijekom 18 mjeseci u svrhu procjene sigurnosti i podnošljivosti. Od
150 bolesnika koji su sudjelovali u ovom ispitivanju, 41 bolesnik također je istodobno primao antihipertenzivne lijekove. Bolesnici su dozirani na temelju njihove kategorije tjelesne mase za početne doze i doze održavanja. Bolesnici tjelesne mase ≥18 do < 35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥ 80 do <160 kg primili su 40 mg, 80 mg i 160 mg, a doze su titrirane na redom 80 mg, 160 mg, odnosno 320 mg nakon jednog tjedna. Polovica ispitivanih bolesnika (50,0%, n=75) imala je KBB, od kojih je njih 29,3% (44) imalo KBB drugog stadija (GFR 60-89 mL/min/1,73 m2) ili trećeg stadija (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2). Srednje vrijednosti smanjenja sistoličkog krvnog tlaka bile su 14,9 mmHg kod svih bolesnika (osnovna vrijednost 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u bolesnika s KBB-om (osnovna vrijednost 131,9 mmHg) i
11,5 mmHg u bolesnika bez KBB-a (osnovna vrijednost 135,1 mmHg). Postotak bolesnika koji su postigli ukupnu kontrolu krvnog tlaka (sistolički i dijastolički krvni tlak <95. percentila) bio je nešto veći u skupini sa KBB (79,5%) u usporedbi s ne-KBB skupinom (72,2%).
Klinička iskustva u djece ispod 6 godina starosti
Dva su klinička ispitivanja bila provedena u bolesnika u dobi od 1 do 6 godina, s 90 odnosno 75 bolesnika. Nije bilo djece mlađe od godine dana uključene u ispitivanje. U prvom ispitivanju potvrđena je djelotvornost valsartana u usporedbi s placebom, ali nije pokazan odgovor na dozu. U drugom su ispitivanju više doze valsartana bile povezane s većim smanjenjima krvnog tlaka, ali trend odgovora na dozu nije postigao statističku značajnost i terapijska razlika u usporedbi s placebom nije bila značajna. Zbog tih nedosljednosti valsartan se ne preporučuje u ovoj dobnoj skupini (vidjeti dio 4.8.).
Europska agencija za lijekove ukinula je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s valsartanom u svim podskupinama pedijatrijske populacije sa zatajivanjem srca i zatajivanjem srca nakon nedavnog infarkta miokarda. Vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene samo valsartana vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se unutar 2-4 sata s tabletama te unutar 1-2 sata s otopinom. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23% za tablete, odnosno 39% za otopinu. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC-a) valsartanu za oko 40% te vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte.
Međutim, navedeno smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka te se stoga valsartan može davati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosi oko 17 L, što upućuje na to da se valsartan ne raspodjeljuje u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske proteine (94-97%), uglavnom na serumski albumin.
Biotransformacija
Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nađen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki djelatan.
Eliminacija
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h, a t½β oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno uklanja putem žuči u stolicu (oko 83% doze) i putem bubrega u mokraću (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme iznosi oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme života valsartana je 6 sati.
U bolesnika sa zatajivanjem srca
Srednje vrijeme postizanja vršne koncentracije i poluvrijeme eliminacije valsartana u bolesnika sa zatajivanjem srca slični su onima uočenim u zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti AUC i Cmax valsartana gotovo su razmjerne porastu doze u kliničkom rasponu doziranja (40 do 160 mg dvaput na dan).
Srednji faktor nakupljanja iznosi oko 1,7. Prividni klirens valsartana nakon oralne primjene iznosi približno 4,5 L/h. Dob ne utječe na prividni klirens u bolesnika sa zatajivanjem srca.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Sustavna izloženost valsartanu bila je u nekih starijih ispitanika nešto viša nego u mlađih; to, međutim, nije imalo nikakvog kliničkog značaja.
Oštećena funkcija bubrega
Kao što se i očekuje kada je riječ o tvari čiji bubrežni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između funkcije bubrega i sustavne izloženosti valsartanu. Stoga u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina >10 ml/min) dozu ne treba prilagođavati. Trenutno ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni u bolesnika s klirensom kreatinina <10 ml/min, kao ni u bolesnika na dijalizi, stoga valsartan treba oprezno primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Valsartan se u velikoj mjeri veže na bjelančevine plazme, pa nije vjerojatno da se može ukloniti dijalizom.
Oštećenje jetre
Otprilike 70% apsorbirane doze se uklanja putem žuči, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Valsartan se značajno ne metabolizira. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre uočilo se da se izloženost (AUC) udvostručila u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Međutim, nije uočena korelacija između koncentracije valsartana u plazmi i stupnja poremećaja funkcije jetre. Valsartan nije ispitivan u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju 26 pedijatrijskih hipertenzivnih bolesnika (u dobi od 1 do 16 godina) koji su dobili jednu dozu suspenzije valsartana (srednja doza: 0,9 do 2 mg/kg, s najvećom dozom od 80 mg), klirens (litre/h/kg) valsartana bio je usporediv u dobnom rasponu od 1 do 16 godina i sličan klirensu odraslih osoba koje primaju istu formulaciju (vidjeti informacije o apsorpciji u dijelu 5.2.).
Oštećena funkcija bubrega
Primjena u pedijatrijskih bolesnika s klirensom kreatinina <30 ml/min te u pedijatrijskih bolesnika na dijalizi nije bila ispitivana, stoga se primjena valsartana ne preporučuje u tih bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje doze za pedijatrijske bolesnike s klirensom kreatinina >30 ml/min. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
