Elfabrio 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Enzimi Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

P - Posebno skupi lijekovi

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

KS: Lijekovi koji se mogu u nastavku obrade i liječenja u klinici primjenjivati u drugim stacionarnim zdravstvenim ustanovama.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

PSL Liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: Za dugotrajno liječenje (enzimska nadomjesna terapija) kod bolesnika kojima je potvrđena dijagnoza Fabry-eve bolesti. Početak liječenja odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove KBC ili Bolničko povjerenstvo za lijekove Klinike za dječje bolesti Zagreb na prijedlog bolničkog specijaliste koji liječi oboljelog uz prethodno pribavljenu pisanu suglasnost odgovarajućeg Referentnog centra Ministarstva zdravstva. Prvo odobrenje za početak liječenja se izdaje na 6 mjeseci. Svako sljedeće odobrenje za nastavak liječenja može se izdati za najduže 12 mjeseci liječenja. Nastavak liječenja (primjene lijeka) može odobriti Bolničko povjerenstvo za lijekov…

Više…

Smjernice

Nema smjernice.

Ostale informacije

Naziv

Elfabrio 2 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Koncentrat za otopinu za infuziju

Nositelj odobrenja

Chiesi Farmaceutici S.p.A

Zadnje ažuriranje SmPC-a

31. 03. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Elfabrio 2 mg/ml

Indikacije

Elfabrio je indiciran za dugotrajnu enzimsku nadomjesnu terapiju u odraslih bolesnika s potvrđenom

dijagnozom Fabryeve bolesti (nedostatak alfa-galaktozidaze).

Doziranje i način primjene

Liječenje pegunigalzidazom alfa mora voditi liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Fabryevom bolesti.

Kada se pegunigalzidaza alfa primjenjuje u bolesnika koji je dosad nisu primali ili u kojih su se prethodno javile teške reakcije preosjetljivosti na pegunigalzidazu alfa, moraju biti dostupne odgovarajuće medicinske suportivne mjere.

U bolesnika u kojih su se prethodno javile reakcije preosjetljivosti na pegunigalzidazu alfa ili druge enzimske nadomjesne terapije (ENT), može biti preporučljiva premedikacija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza pegunigalzidaze alfa je 1 mg/kg tjelesne težine primijenjen jedanput svaka dva tjedna.

U bolesnika stabiliziranih na ENT terapiji liječenje se može provesti i primjenom doze od 2 mg/kg tjelesne težine jednom svaka četiri tjedna (vidjeti dio 4.4 Praćenje liječenja).

Za upute o rekonstituciji vidjeti dio 6.6.

Bolesnici koji prelaze s liječenja agalzidazom alfa ili beta

Tijekom početna 3 mjeseca liječenja pegunigalzidazom alfa, potrebno je zadržati režim premedikacije uz

postepeno ukidanje premedikacije ovisno o odgovarajućoj podnošljivosti lijeka u bolesnika.

Posebne populacije Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Tijekom liječenja pegunigalzidazom alfa bubrežnu funkciju treba redovito provjeravati (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (u dobi ≥ 65 godina)

Sigurnost i djelotvornost pegunigalzidaze alfa u bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene pa se za te bolesnike ne mogu preporučiti zamjenski režimi doziranja. Stariji bolesnici mogu se liječiti istom dozom kao i drugi odrasli bolesnici, vidjeti dio 5.1.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost pegunigalzidaze alfa u djece i adolescenata u dobi 0 - 17 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za intravensku infuziju.

Pegunigalzidaza alfa ne smije se infundirati kroz istu intravensku liniju kroz koju se daju i drugi lijekovi. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Nakon pripreme, razrijeđenu otopinu treba primijeniti putem intravenske infuzije i filtrirati kroz ugrađeni

filtar od 0,2 μm koji slabo veže proteine.

Bolesnike je potrebno motriti tijekom dva sata nakon infuzije radi otkrivanja reakcija povezanih s infuzijom (engl. infusion-related reaction, IRR), vidjeti dio 4.4.

Za daljnje detalje o rukovanju pegunigalzidazom alfa prije primjene vidjeti dio 6.6.

Primjena kod kuće

Ako bolesnik dobro podnosi infuzije i nije imao umjerenih ili teških IRR-ova tijekom nekoliko mjeseci, može se razmotriti davanje infuzije pegunigalzidaze alfa kod kuće.

Odluku o prebacivanju na kućnu infuziju potrebno je donijeti nakon što nadležni liječnik dâ svoju ocjenu i preporuku. Zdravstveno stanje bolesnika mora biti stabilno. Zdravstveni radnik nadležan za kućnu infuziju mora proći odgovarajuću obuku, mora poznavati potrebne postupke te mu moraju biti dostupni odgovarajući resursi i infrastruktura.

Tijekom kućne infuzije te određenog vremena nakon infuzije u svakom trenutku mora biti dostupan

zdravstveni radnik.

Prije prebacivanja na kućne infuzije bolesnik i/ili njegovatelj moraju proći odgovarajuću obuku od strane nadležnog liječnika i/ili medicinske sestre. Doza i brzina infuzije u kućnom okruženju moraju ostati iste kao što su bile u bolničkom okruženju i smiju se mijenjati samo pod nadzorom nadležnog liječnika.

Brzina i trajanje infuzije

Tablica 1: Preporučena doza i vrijeme infuzije za intravensku primjenu pegunigalzidaze alfa u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna

Početna infuzija 1 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna
Tjelesna težina (kg)	Ukupni volumen (ml)	Vrijeme infuzije	Brzina infuzije*
< 70	150 ml	≥ 3 sata	0,83 ml/min (50 ml/h)
70-100	250 ml	≥ 3 sata	1,39 ml/min (83,33 ml/h)
> 100	500 ml	≥ 3 sata	2,78 ml/min (166,67 ml/h)
Infuzija održavanjaCiljano trajanje infuzije može se postići uz praćenje podnošljivosti lijeka u bolesnika. Povećanje brzine infuzije potrebno je provoditi postepeno počevši od brzine primijenjene pri prvoj infuziji.
1 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna
Tjelesna težina (kg)	Ukupni volumen (ml)	Vrijeme infuzije	Brzina infuzije*
<70	150 ml	≥ 1,5 sati	1,68 ml/min (100 ml/h)
70-100	250 ml	≥ 1,5 sati	2,78 ml/min (166,67 ml/h)
> 100	500 ml	≥ 1,5 sati	5,56 ml/min (333,33 ml/h)

*brzina infuzije može se prilagoditi u slučaju reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4)

Tablica 2: Preporučena doza i vrijeme infuzije za intravensku primjenu pegunigalzidaze alfa u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna

Početna infuzija 2 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna
Tjelesna težina (kg)	Ukupni volumen (ml)	Vrijeme infuzije	Brzina infuzije*
< 70	150 ml	≥ 4,5 sati	0,56 ml/min (33,33 ml/h)
70-100	250 ml	≥ 4,5 sati	0,93 ml/min (55,56 ml/h)
> 100	500 ml	≥ 6 sati	1,39 ml/min (83,33 ml/h)
Infuzija održavanjaCiljano trajanje infuzije može se postići uz praćenje podnošljivosti lijeka u bolesnika. Povećanje brzineinfuzije potrebno je provoditi postepeno počevši od brzine primijenjene pri prvoj infuziji.
2 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna
Tjelesna težina (kg)	Ukupni volumen (ml)	Vrijeme infuzije	Brzina infuzije*
< 70	150 ml	≥ 2 sata	1,25 ml/min (75 ml/h)
70-100	250 ml	≥ 2 sata	2,08 ml/min (125 ml/h)
> 100	500 ml	≥ 3 sata	2,78 ml/min (166,67 ml/h)

*brzina infuzije može se prilagoditi u slučaju reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4)

Ako se u bolesnika tijekom infuzije jave reakcije povezane s infuzijom, uključujući reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije, infuziju se mora odmah zaustaviti te se mora započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.4).

Svi bolesnici u kojih se tijekom kućne infuzije razviju štetni događaji, moraju odmah prekinuti davanje infuzije i obratiti se zdravstvenom radniku. Sljedeće infuzije možda će se morati davati u bolničkom okruženju.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Praćenje liječenja

U bolesnika prebačenih na pegunigalzidazu alfa u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 4 tjedna potrebno je provoditi redovito praćenje (npr. nakon 3, 6, 12, 18 i 24 mjeseca). Praćenje treba uključivati barem provjeru lyso-Gb3, bubrežnih (eGFR, proteinuriju), srčanih (LVMi, NT-proBNP, troponin ili EKG) i biokemijskih parametara. Promjenu vrijednosti pojedinog parametra treba protumačiti u okviru ukupnog kliničkog stanja bolesnika, a u slučaju klinički značajnog pogoršanja treba ponoviti procjenu terapijskog režima.

Reakcije povezane s infuzijom

Prijavljene su reakcije povezane s infuzijom (IRR-ovi), definirane kao svi povezani štetni događaji koji se javljaju od početka infuzije do 2 sata nakon završetka infuzije (vidjeti dio 4.8). Najčešće opaženi simptomi IRR-ova bili su preosjetljivost, svrbež, mučnina, omaglica, zimica i bol u mišićima.

Zbrinjavanje IRR-ova mora se temeljiti na težini reakcije te kod blagih i umjerenih reakcija uključuje smanjenje brzine infuzije i liječenje lijekovima poput antihistaminika, antipiretika i/ili kortikosteroida. Premedikacija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima može spriječiti naknadne reakcije u slučajevima u kojima je bilo potrebno simptomatsko liječenje, iako su se IRR-ovi u nekih bolesnika javili i nakon premedikacije (vidjeti dio 4.2).

Preosjetljivost

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika su prijavljene reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Kao i kod svih proteinskih lijekova za intravensku primjenu, mogu se javiti reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa koje mogu uključivati lokalizirani angioedem (uključujući oticanje lica, usta i grla), bronhospazam, hipotenziju, generaliziranu urtikariju, disfagiju, osip, dispneju, navale crvenila, nelagodu u prsištu, pruritus, mučninu, zimicu i nazalnu kongestiju. Ako se jave teške reakcije alergijskog ili anafilaktičkog tipa, preporučuje se odmah prekinuti primjenu pegunigalzidaze alfa i slijediti važeće medicinske standarde za hitno liječenje.

Prilikom ponovnog davanja lijeka u bolesnika u kojih su se tijekom infuzije pegunigalzidaze alfa javile teške reakcije preosjetljivosti, potreban je oprez te je potrebno imati spremnu odgovarajuću medicinsku podršku. Osim toga, potrebno je imati spremnu odgovarajuću medicinsku podršku za bolesnike u kojih su se javile teške reakcije preosjetljivosti pri infuziji ENT-a, uključujući pegunigalzidazu alfa.

Imunogeničnost

Tijekom kliničkih ispitivanja opaženo je stvaranje protutijela na lijek inducirano liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Prisutnost protutijela na pegunigalzidazu alfa može biti povezana s povećanim rizikom od reakcija povezanih s infuzijom te je veća vjerojatnost pojave teških IRR-ova u bolesnika pozitivnih na protutijela na lijek.

Bolesnike u kojih se tijekom liječenja pegunigalzidazom alfa razviju reakcije na infuziju ili imunosne reakcije treba pratiti.

Osim toga, potrebno je pratiti bolesnike koji imaju protutijela na druge enzimske nadomjesne terapije, one u kojih su se javile reakcije preosjetljivosti na pegunigalzidazu alfa te bolesnike koji prelaze na liječenje pegunigalzidazu alfa.

Membranoproliferativni glomerulonefritis

Tijekom primanja ENT-a može doći do odlaganja imunokompleksa kao manifestacije imunosnog odgovora na lijek. Tijekom kliničkog razvoja pegunigalzidaze alfa, prijavljen je jedan slučaj membranoproliferativnog glomerulonefritisa zbog odlaganja imunokompleksa u bubrezima (vidjeti dio 4.8). To je dovelo do privremenog pogoršanja bubrežne funkcije, koja se poboljšala nakon prestanka primjene lijeka.

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Prisutnost opsežnog bubrežnog oštećenja (eGFR < 60 ml/min) može ograničiti odgovor bubrega na enzimsku nadomjesnu terapiju, moguće zbog ireverzibilnih temeljnih patoloških promjena. U takvim slučajevima, gubitak bubrežne funkcije ostaje unutar očekivanog raspona prirodne progresije bolesti. Preporučuje se redovito provjeravanje promjena u procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR) tijekom liječenja pegunigalzidazom alfa.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži 46 mg natrija po bočici od 10 mL, što odgovara 2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ovaj lijek sadrži 11,5 mg natrija po bočici od 2,5 mL, što odgovara 1 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija niti in vitro ispitivanja metabolizma. Na temelju metabolizma pegunigalzidaze alfa, nije vjerojatno da je kandidat za interakcije s lijekovima posredovane citokromom P450.

Pegunigalzidaza alfa je protein i očekuje se njegova metabolička razgradnja putem peptidne hidrolize.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni pegunigalzidaze alfa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu pegunigalzidaze alfa tijekom trudnoće, osim ako nije zaista neophodna.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se pegunigalzidaza alfa / metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se pegunigalzidaza alfa izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja pegunigalzidazom alfa uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja za procjenu mogućeg učinka pegunigalzidaze alfa na plodnost u ljudi.

Ispitivanja na životinjama ne pokazuju smanjenu plodnost (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

U nekih bolesnika uočena je omaglica, sinkopa ili vrtoglavica nakon primjene pegunigalzidaze alfa. Takvi se bolesnici moraju suzdržati od upravljanja vozilima ili rada sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su reakcije povezane s infuzijom prijavljene u 7,8 % bolesnika, nakon čega slijede mučnina i astenija, obje prijavljene u 5,6 % bolesnika, te glavobolja, prijavljena u 4,2 % bolesnika.

Tijekom kliničkih ispitivanja u 5 bolesnika (3,5 %) javila se ozbiljna reakcija za koju se smatra da je povezana s pegunigalzidazom alfa. Četiri reakcije od tih pet bile su potvrđena preosjetljivost posredovana IgE-om (bronhospazam, preosjetljivost) koja se javila pri prvoj infuziji pegunigalzidaze alfa i povukla se unutar jednog dana od pojave.

Tablični sažetak nuspojava

Podaci opisani u nastavku odražavaju podatke prikupljene od 141 bolesnika s Fabryevom bolesti koji su primali pegunigalzidazu alfa tijekom 8 kliničkih ispitivanja, slijedeći doziranje od 1 mg/kg svaka dva tjedna ili 2 mg/kg svaka četiri tjedna, a koji su primili najmanje 1 infuziju, u razdoblju do 7 godina.

Nuspojave su navedene u tablici 3. Podaci su prikazani prema klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih

podataka).

Tablica 3: Nuspojave prijavljene tijekom liječenja pegunigalzidazom alfa

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost
Klasifikacija organskih sustava	Često	Manje često
Poremećaji imunološkogsustava	preosjetljivost^* preosjetljivost tipa I^*
Psihijatrijski poremećaji	agitacija^*	nesanica
Poremećaji živčanog sustava	parestezija^* omaglica^* glavobolja^*	sindrom nemirnih nogu periferna neuropatija neuralgijaosjećaj pečenjatremor^* sinkopa^*
Poremećaji uha i labirinta	vertigo
Krvožilni poremećaji		navale vrućine hipotenzija^* hipertenzija^*limfedem
Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja		bronhospazam^* kihanje^* kongestija nosa^* dispneja^* iritacija grla^*stezanje u grlu
Poremećaji probavnog sustava	mučnina^bol u abdomenu^ proljev povraćanje^*	gastroezofagealna refluksna bolest gastritisdispepsija flatulencija
Poremećaji kože i potkožnogtkiva	osip^* eritem^pruritus^	hipohidroza
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	artralgijamišićno-koštani bolovi^*

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost
Klasifikacija organskih sustava	Često	Manje često
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		membranoproliferativni glomerulonefritiskronična bolest bubregaproteinurija
Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki		bol u bradavicama
Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene	astenija^* zimica^bol u prsnom košu^ bol^*	bolest nalik gripiekstravazacija na mjestu infuzije bol na mjestu infuzijeedem
Pretrage		povišena tjelesna temperatura^*povišen omjer proteina i kreatinina u mokraći leukociti u mokraćipovišena razina mokraćne kiseline u krvi povećana tjelesna težina
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	reakcija povezana s infuzijom^*
Srčani poremećaji	supraventrikularneekstrasistole
Sljedeći preporučeni pojmovi su grupirani u tablici 3:

preosjetljivost uključuje preosjetljivost na lijek
agitacija uključuje nervozu
bol u abdomenu uključuje nelagodu u abdomenu
osip uključuje makulopapularni osip i pruritički osip
mišićno-koštana ukočenost zabilježena kao mišićno-koštani bolovi uključuje mialgiju
astenija uključuje malaksalost i umor
bol u prsnom košu uključuje nelagodu u prsnom košu i bol koji nije povezan sa srcem
bol uključuje bol u ekstremitetima
periferni edem zabilježen kao edem

* Preporučeni pojmovi za koje se smatra da su IRR opisani su u dijelu ispod.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s infuzijom (nuspojave unutar 2 sata od infuzije)

IRR-ovi su prijavljeni u ukupno 36 bolesnika (25 %): 26 bolesnika (23 %) liječenih s 1 mg/kg svaka dva tjedna i 10 bolesnika (34 %) liječenih s 2 mg/kg svaka četiri tjedna. Najčešće prijavljeni simptomi povezani s IRR-ovima koji su prijavljeni za doziranje od 1 mg/kg bili su preosjetljivost, zimica, omaglica, osip i svrbež. Za dozu od 2 mg/kg najčešće prijavljeni simptomi bili su bol, glavobolja i mučnina. IRR-ovi su većinom bili blagog ili umjerenog intenziteta i povukli su se tijekom kontinuiranog liječenja; međutim, u 5 bolesnika (svi muškog spola, doza od 1 mg/kg) javilo se 5 teških IRR-ova. Tih 5 IRR-ova također su bili ozbiljni. Četiri događaja od tih pet bili su potvrđene reakcije preosjetljivosti tipa I, a 3 su dovela do prekida sudjelovanja u ispitivanju. Još jedan bolesnik je kasnije bio povučen iz ispitivanja nakon pojave drugog umjerenog IRR-a. Ipak, svih se 5 bolesnika oporavilo unutar jednog dana od pojave reakcije uz odgovarajuće liječenje. IRR-ovi su se uglavnom javili unutar prve godine liječenja pegunigalzidazom alfa, a ozbiljni IRR-ovi nisu opaženi tijekom druge godine i kasnije.

Imunogeničnost

Tijekom kliničkih ispitivanja, u 17 od 111 bolesnika (16 %) liječenih s 1 mg/kg pegunigalzidaze alfa svaka dva tjedna, te u 1 od 30 bolesnika (3,4 %) liječenih s 2 mg/kg pegunigalzidaze alfa svaka četiri tjedna, nastala su protutijela na lijek inducirana liječenjem.

Membranoproliferativni glomerulonefritis

Tijekom kliničkog razvoja pegunigalzidaze alfa, jedan bolesnik od njih 141 prijavio je teški događaj membranoproliferativnog glomerulonefritisa nakon primanja lijeka dulje od 2 godine. Bolesnik je bio pozitivan na protutijela na lijek na početku infuzija. Događaj je doveo do prolaznog smanjenja vrijednosti eGFR-a i povećane proteinurije, bez dodatnih znakova ili simptoma. Biopsijom je otkriveno da je taj događaj bio posredovan imunokompleksima. Nakon prekida liječenja, vrijednosti eGFR-a su se stabilizirale te je prijavljeno povlačenje glomerulonefritisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja nije bilo izvještaja o predoziranju pegunigalzidazom alfa. Maksimalna ispitana doza pegunigalzidaze alfa bila je 2 mg/kg tjelesne težine svaka dva tjedna, a nakon primjene većih doza nisu primijećeni nikakvi specifični znakovi i simptomi. Najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcija povezana s infuzijom i bol u ekstremitetima. Ako se sumnja na predoziranje, potrebno je zatražiti hitnu medicinsku pomoć.

Farmakološka svojstva - Elfabrio 2 mg/ml

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB20.

Mehanizam djelovanja

Djelatna tvar lijeka Elfabrio je pegunigalzidaza alfa. Pegunigalzidaza alfa je pegilirani rekombinantni oblik ljudske α-galaktozidaze-A. Slijed aminokiselina ovog rekombinantnog oblika sličan je onom u prirodnom ljudskom enzimu.

Pegunigalzidaza alfa nadomješta ili zamjenjuje α-galaktozidazu-A, enzim koji katalizira hidrolizu terminalnih α-galaktozilnih ostataka oligosaharida i polisaharida u lizosomima i tako smanjuje nakupljanje globotriaozilceramida (Gb3) i globotriaozilsfingozina (Lyso-Gb3).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost

Djelotvornost i sigurnost pegunigalzidaze alfa bile su ocijenjene u 141 bolesnika. Djelotvornost je među tim bolesnicima bila procijenjena u njih 111 koji su primali 1 mg/kg pegunigalzidaze alfa jednom svaka dva tjedna i u njih 29 koji su primali pegunigalzidazu alfa u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine jednom svaka četiri tjedna.

Supstrat bolesti

Analize bioptata bubrega prethodno neliječenih bolesnika koji su bili liječeni pegunigalzidazom alfa u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna u ispitivanju faze 1/2 pokazale su smanjenje količine supstrata globotriaozilceramida (Gb3) u peritubularnim kapilarama bubrega, mjereno sistemom BLISS (engl. Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), za 68 % u ukupnoj populaciji (uključujući žene i muškarce s klasičnim te neklasičnim oblikom bolesti, izložene različitim ispitivanim dozama; n = 13) nakon 6 mjeseci liječenja. Osim toga, 11 od 13 ispitanika za koje je bio dostupan bioptat imalo je znatno smanjenje (≥ 50 %) rezultata mjereno sistemom BLISS nakon 6 mjeseci liječenja. Razina Lyso-Gb3 u plazmi smanjila se za

49 % nakon 12 mjeseci liječenja (n = 16) te za 83 % nakon 60 mjeseci liječenja (n = 10). U ispitivanju faze 3 u kojem su bolesnici prešli s agalzidaze beta na pegunigalzidazu alfa u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine jednom svaka 2 tjedna, vrijednosti lyso-Gb3 u plazmi ostale su stabilne nakon 24 mjeseca liječenja (srednja vrijednost + 3,3 nM; n = 48).

U otvorenom ispitivanju faze 3, u 29 bolesnika sa stabilnom Fabryjevom bolešću na enzimskoj nadomjesnoj terapiji (agalzidazom alfa ili agalzidazom beta), vrijednosti lyso-Gb3 bile su procijenjene prije i nakon prelaska na terapiju pegunigalzidazom alfa u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna. Opaženi medijan (Q1, Q3) razine lyso-Gb3 u plazmi na početku ispitivanja iznosio je 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l u muških bolesnika u ispitivanju (n = 23), te 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l u bolesnica u ispitivanju (n = 6). U muškaraca, medijan (Q1, Q3) promjena u razini lyso-Gb3 nakon 1, 2 i 4 godine u usporedbi s početnim vrijednostima iznosio je +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (-0,1; 9,4) odnosno +2.7 (-2.0, 7.4) nmol/l. U žena je medijan (Q1, Q3) promjena u razini lyso-Gb3 nakon 1, 2 i 4 godine u usporedbi s početnim vrijednostima

iznosio -0,1 (-0,4; 0,2), +0,2 (-0,2; 0,7) odnosno -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l.

Funkcija bubrega

Funkcija bubrega bila je ocijenjena prema procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (jednadžba eGFR – CKD-EPI), a nagib krivulje vrijednosti na godišnjoj razini bio je mjera primarnog ishoda za djelotvornost u nekoliko ispitivanja faze 3.

U dva ispitivanja faze 3 procijenjena je primjena 1 mg/kg pegunigalzidaze alfa svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s Fabryevom bolesti koji su prethodno bili liječeni ENT-om: BALANCE (glavno ispitivanje), randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s izravnom usporedbom s agalzidazom beta, nakon prijelaza s agalzidaze beta u 12. mjesecu (primarna analiza) i u 24. mjesecu, te otvoreno ispitivanje s jednom skupinom, nakon prijelaza s agalzidaze alfa. Nakon oba ispitivanja slijedio je dugoročni produžetak ispitivanja.

Prema mjerenju vrijednosti eGFR-a na godišnjoj razini ne može se iz glavnog ispitivanja donijeti završni

zaključak o neinferiornosti naspram agalzidaze beta, jer sami podaci za usporedbu mjere primarnog ishoda u

12. mjesecu nisu bili dovoljno informativni, zbog dizajna i veličine ispitivanja. Ipak, nagibi medijana

eGFR-a od početne vrijednosti do 24. mjeseca za pegunigalzidazu i komparator agalzidazu beta izgledali su blizu. U 12. mjesecu, srednja vrijednost nagiba za eGFR iznosila je -2,5 ml/min/1,73 m²/godina za skupinu pegunigalzidaza alfa i -1,7 za skupinu agalzidaza beta (razlika -0,8 [-3,0; 1,5]. U 24. mjesecu, medijani nagiba za eGFR iznosili su -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/godina za skupinu pegunigalzidaza alfa

i -2,2 [-3,8; -0,5] za skupinu agalzidaza beta (razlika -0,36 [-2,4; 1,7]).

Funkcija bubrega bila je ocijenjena i prema vrijednosti nagiba eGFR-a na godišnjoj razini u ispitivanju

faze 3, u kojem se ispitivala primjena 2 mg/kg pegunigalzidaze alfa svaka četiri tjedna u odraslih bolesnika s Fabryevom bolesti koji su prethodno bili liječeni ENT-om: to je ispitivanje bilo otvoreno ispitivanje s jednom skupinom bolesnika, nakon prelaska s agalzidaze beta ili agalzidaze alfa, poslije čega je slijedio dugoročni produžetak ispitivanja.

Srednja vrijednost (SD) nagiba krivulje vrijednosti eGFR-a na godišnjoj razini u populaciji za procjenu djelotvornosti iznosila je -1,8 (3,7) ml/min/1,73 m²/godina na početku ispitivanja prije liječenja i -2,0 (2,1) ml/min/1,73 m²/godina tijekom ≥ 4 godine liječenja pegunigalzidazom alfa u dozi od 2 mg/kg svaka 4 tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Elfabrio u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje Fabryeve bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Tijekom kliničkog razvoja opisani su farmakokinetički profili pegunigalzidaze alfa u plazmi pri dozama od 0,2, 1 i 2 mg/kg primijenjenim svaka dva tjedna i pri dozi od 2 mg/kg svaka četiri tjedna u odraslih bolesnika s Fabryevom bolesti. Farmakokinetički podaci (farmakokinetička analiza bez odjeljaka) za sve doze pokazali su da je enzim bio dostupan tijekom cijelog razdoblja doziranja, uz poluvijek u plazmi (t1/2) u rasponu od 53 do 134 sata, ovisno o doznim skupinama i danu posjeta.

U odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni ENT-om, na 1. dan, srednje vrijednosti AUC-a normaliziranih za dozu bile su slične pri svim razinama doze, što upućuje na linearno proporcionalan odnos s dozom u rasponu ispitanih doza (0,2 , 1 i 2 mg/kg svaka dva tjedna). U 3., 6. i 12. mjesecu, srednje vrijednosti AUC-a i Clast povećale su se više nego proporcionalno dozi, uz relativno veliku interindividualnu varijabilnost u skupini koja je primala dozu od 0,2 mg/kg i na nekim kontrolnim pregledima u skupinama koje su primale doze od 1 i 2 mg/kg. Za bolesnike koji su primali 1 i 2 mg/kg pegunigalzidaze alfa zabilježeno je povećanje srednjih vrijednosti t1/2 i AUC0-2wk s dužim trajanjem liječenja, te odgovarajućim smanjenjima vrijednosti CL i Vz, što ukazuje na zasićenje klirensa.

U odraslih bolesnika koji su prethodno bili liječeni ENT-om, srednja vrijednost Cmax u skupini koja je primala dozu od 1 mg/kg svaka dva tjedna iznosila je od 21,2 do 23,3 µg/ml, dok je srednja vrijednost AUClast bila u rasponu od 972 do 1156 µg·h/ml. Sve opažene vrijednosti farmakokinetičkih parametara pokazuju dosljedan farmakokinetički profil pegunigalzidaze alfa tijekom cijelog trajanja dvogodišnjeg ispitivanja.

Pri režimu doziranja od 2 mg/kg svaka četiri tjedna, srednja vrijednost Cmax bila je u rasponu od 36 do 47 µg/ml, dok je srednja vrijednost AUClast bila u rasponu od 1648 do 2179 µg·h/ml. Čini se da vrijeme nema utjecaja na farmakokinetiku.

Model populacijske farmakokinetike pokazuje da se stanje dinamičke ravnoteže učinkovito postiže u prvom mjesecu liječenja, uz zanemarivo nakupljanje, i u bolesnika prethodno liječenih ENT-om i onih koji prethodno nisu bili liječeni ENT-om, bez obzira na režim doziranja.

Pegunigalzidaza alfa je protein i očekuje se njegova metabolička razgradnja putem peptidne hidrolize. Posljedično tome, ne očekuje se klinički značajan utjecaj oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku pegunigalzidaze alfa. Molekulska masa pegunigalzidaze alfa je ~116 kDa, što je dvaput veće od granične vrijednosti za glomerularnu filtraciju, pa je stoga isključena filtracija i/ili proteolitička razgradnja u bubrezima.

Model populacijske farmakokinetike pokazao je da će prema simulacijama AUC i Cavg tijekom četverotjednog intervala, nakon primjene 1 mg/kg svaka dva tjedna biti slični onima nakon primjene 2 mg/kg svaka četiri tjedna, dok će prema simulacijama Cmax biti dvaput viši, a Cmin 0,4 puta niži pri režimu doziranja od 2 mg/kg svaka četiri tjedna. PK/PD (farmakokinetička/farmakodinamička) analiza pokazala je da se ne može kvantificirati jasan odnos između izloženosti pegunigalzidazi alfa i promjene Lyso-Gb3 od početne vrijednosti do 12. mjeseca liječenja ili nagibom krivulje eGFR-a na godišnjoj razini. Iako dostupni podaci ne podupiru kvantifikaciju odnosa izloženosti i odgovora (engl. exposure-response relationship), opaženo je preklapanje medijana [Q1, Q3] koncentracija Lyso-Gb3 na početku ispitivanja, te 24 mjeseca i 48 mjeseci nakon prelaska s ENT-a na 2 mg/kg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Farmaceutski podaci - Elfabrio 2 mg/ml

Popis pomoćnih tvari

Trinatrijev citrat dihidrat Citratna kiselina Natrijev klorid

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Rok valjanosti

4 godine.

Razrijeđena otopina za infuziju

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene dokazana je za razdoblje od 72 sata na temperaturi 2 °C-8 °C i ispod 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata u hladnjaku (2 °C - 8 °C) ili 8 sati ako se čuva na temperaturi nižoj od 25 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 10 ml (prozirno staklo 15R) zatvorena obloženim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s

flip-off kapicom.

Bočica od 2,5 ml (prozirno staklo 6R) zatvorena obloženim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s

flip-off kapicom.

Veličine pakiranja od 1, 5 ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Posebne mjere za zbrinjavanje

i druga rukovanja lijekom

Pegunigalzidaza alfa namijenjena je samo za intravensku infuziju. Primijeniti aseptičku tehniku. Bočice su samo za jednokratnu primjenu.

Ako se sumnja na kontaminaciju, bočica se ne smije primijeniti. Mora se izbjegavati protresanje ili miješanje

lijeka.

Tijekom pripreme infuzije ne moraju se primjenjivati igle s filtrom.

Broj bočica potrebnih za razrjeđivanje potrebno je odrediti za svakog pojedinačnog bolesnika na temelju

njegove tjelesne težine te ih izvaditi iz hladnjaka i pustiti da dosegnu sobnu temperaturu (otprilike 30 minuta).

Razrjeđivanje

Odredite ukupan broj bočica potreban za infuziju.

Broj potrebnih bočica temelji se na ukupnoj dozi potrebnoj za svakog pojedinačnog bolesnika i zahtijeva izračun za doziranje prema tjelesnoj težini.

Primjer izračuna za ukupnu dozu u bolesnika od 80 kg kojemu je propisana doza od 1 mg/kg je

sljedeći:
- tjelesna težina bolesnika (u kg) ÷ 2 = volumen doze (u ml)
- Primjer: bolesnik od 80 kg ÷ 2 = 40 ml (volumen koji je potrebno izvući).
- U ovom primjeru potrebne su 4 bočice od 10 ml (ili 16 bočica od 2,5 ml).
  
  Primjer izračuna za ukupnu dozu u bolesnika od 80 kg kojemu je propisana doza od 2 mg/kg je
  
  sljedeći:
- tjelesna težina bolesnika (u kg) = volumen doze (u ml)
- Primjer: bolesnik od 80 kg = 80 ml (volumen koji je potrebno izvući).
- U ovom primjeru potrebno je 8 bočica od 10 ml (ili 32 bočice od 2,5 ml).
Prije razrjeđivanja pustite da potreban broj bočica dosegne sobnu temperaturu (otprilike 30 minuta).

Pregledajte bočice. Nemojte primjenjivati ako kapica nedostaje ili je oštećena. Nemojte primjenjivati ako uočite čestice ili promjenu boje.

Izbjegavajte protresanje ili miješanje bočica.
Iz infuzijske vrećice izvucite i bacite volumen 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida za infuziju

koji ste izračunali u 1. koraku.
Iz bočica izvucite potreban volumen otopine pegunigalzidaze alfa i razrijedite ga sa 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida za infuziju do ukupnog volumena na temelju tjelesne težine bolesnika navedenog u tablici 4 u nastavku.