Sovaldi 400 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Sovaldi 400 mg
Liječenje lijekom Sovaldi treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s CHCom.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Sovaldi u odraslih je jedna tableta od 400 mg, koja se uzima peroralno jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2).
Preporučena doza lijeka Sovaldi u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih temelji se na tjelesnoj težini (kako je navedeno u tablici 2). Lijek Sovaldi treba uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).
Sovaldi granule za peroralnu primjenu dostupne su za liječenje kronične infekcije HCV-om u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih, koji imaju teškoća s gutanjem filmom obloženih tableta. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Sovaldi 150 mg ili 200 mg granule.
Sovaldi treba primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima. Ne preporučuje se monoterapija Sovaldijem (vidjeti dio 5.1). Pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji se primjenjuju u kombinaciji sa Sovaldijem. Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu i trajanje liječenja kombiniranom terapijom sa Sovaldijem prikazani su u tablici 1.
Tablica 1: Preporučeni lijek(ovi) za istodobnu primjenu i trajanje liječenja kombiniranom terapijom s lijekom Sovaldi u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
| Populacija bolesnika* | Liječenje | Trajanje |
| Odrasli bolesnici s CHC-om uzrokovanim genotipom 1,4, 5 ili 6 | Sovaldi + ribavirinc + peginterferon alfa | 12 tjedanaa,b |
| Sovaldi + ribavirincSamo za primjenu u bolesnika koji nisu pogodni ili ne podnose peginterferon alfa (vidjetidio 4.4). | 24 tjedna | |
| Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godinei stariji s CHC-om uzrokovanim genotipom 2 | Sovaldid + ribavirinc,e | 12 tjedanab |
| Odrasli bolesnici s CHC-om uzrokovanim genotipom 3 | Sovaldi + ribavirinc + peginterferon alfa | 12 tjedanab |
| Sovaldi + ribavirinc | 24 tjedna | |
| Pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine i stariji sCHC-om uzrokovanim genotipom 3 | Sovaldid + ribavirine | 24 tjedna |
| Odrasli bolesnici s CHC-omkoji čekaju transplantaciju jetre | Sovaldi + ribavirinc | Do transplantacije jetref |
-
Uključuje bolesnike istodobno zaražene virusom humane imunodeficijencije (HIV).
-
Za prethodno liječene bolesnike s infekcijom HCV-om genotipa 1 ne postoje podaci za kombinaciju Sovaldija, ribavirina i peginterferona alfa (vidjeti dio 4.4).
-
Potrebno je razmotriti mogućnost produljenja trajanja terapije na više od 12 tjedana do najviše 24 tjedna, osobito u podskupina s jednim ili više čimbenika koji se otprije povezuju s nižim stopama odgovora na terapiju na bazi interferona (npr. uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncentracije virusa, crna rasa, ne-CC genotip IL28B, prethodni izostanak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom).
-
Odrasli: doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg); primjenjuje se peroralno, podijeljena u dvije doze, s hranom.
-
Vidjeti tablicu 2 za preporuke o doziranju lijeka Sovaldi na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih.
-
Vidjeti tablicu 3 za preporuke o doziranju ribavirina na temelju tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih.
-
Vidjeti u nastavku pod naslovom Posebne populacije bolesnika – Bolesnici koji čekaju transplantaciju jetre.
Tablica 2: Doziranje u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih koji uzimaju Sovaldi tablete*
Tjelesna težina (kg) Doze Sovaldi tableta Dnevna doza sofosbuvira ≥35 jedna tableta od 400 mg jedanput na danilidvije tablete od 200 mg jedanput na dan 400 mg na dan od 17 do < 35 jedna tableta od 200 mg jedanput na dan 200 mg na dan -
-
Sovaldi je dostupan i u obliku granula za primjenu u pedijatrijskih bolesnika s CHC-om u dobi od 3 godine i starijih (vidjeti dio 5.1). Bolesnicima tjelesne težine < 17 kg ne preporučuje se uzimanje tableta. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za Sovaldi 150 mg ili 200 mg granule.
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih preporučuje se sljedeće doziranje ribavirina, pri čemu je ribavirin podijeljen u dvije dnevne doze i uzima se s hranom:
Tablica 3. Smjernice za doziranje ribavirina kad se primjenjuje u kombinaciji s lijekom Sovaldi u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih zaraženih HCV-om
Tjelesna težina (kg) Dnevna doza ribavirina* < 47 15 mg/kg na dan 47 - 49 600 mg na dan 50 - 65 800 mg na dan 66 - 80 1000 mg na dan > 81 1200 mg na dan -
Dnevna doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini i primjenjuje se peroralno, podijeljena u dvije doze, s hranom.
Za istodobnu primjenu s drugim direktno djelujućim antiviroticima protiv HCVa, vidjeti dio 4.4.
Prilagodba doze u odraslih
Ne preporučuje se smanjenje doze Sovaldija.
Ako se sofosbuvir primjenjuje u kombinaciji s peginterferonom alfa, a bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s tim lijekom, dozu peginterferona alfa potrebno je sniziti ili prekinuti njegovu primjenu. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za peginterferon alfa zbog dodatnih informacija o tome kako sniziti dozu i/ili prekinuti primjenu peginterferona alfa.
Ako bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ribavirinom, dozu ribavirina potrebno je prilagoditi ili prekinuti njegovu primjenu, ako je to primjereno, sve dok se nuspojava ne povuče ili se ne smanji težina nuspojave. Tablica 4 daje smjernice za prilagodbu doze i prekid primjene na temelju koncentracije hemoglobina i srčanog statusa bolesnika.
Tablica 4: Smjernica za prilagodbu doze ribavirina kod istodobne primjene sa Sovaldijem u odraslih
Laboratorijske vrijednosti Sniziti dozu ribavirina na600 mg/dan ako: Prekinuti primjenu ribavirina ako: Hemoglobin u bolesnika bez srčane bolesti < 10 g/dl < 8,5 g/dl Hemoglobin u bolesnika sastabilnom srčanom bolesti u anamnezi Sniženje hemoglobina za ≥ 2 g/dltijekom bilo kojeg 4-tjednog razdoblja liječenja < 12 g/dl unatoč 4 tjedna na sniženoj dozi Nakon što se prekine primjena ribavirina bilo zbog poremećenih laboratorijskih nalaza ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno započeti s primjenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i dalje povisivati dozu do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povisiti ribavirin do prvobitno primjenjivane doze (1000 mg do 1200 mg na dan).
Prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Sovaldi.
Ako bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ribavirinom, dozu ribavirina potrebno je prilagoditi ili prekinuti njegovu primjenu, ako je to primjereno, sve dok se nuspojava ne povuče ili se ne smanji težina nuspojave. Pogledajte smjernice za prilagodbu doze ili prekid primjene u informacijama o propisivanju ribavirina.
Prekid doziranja
Ako se trajno prekine primjena drugih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji sa Sovaldijem, potrebno je također prekinuti primjenu Sovaldija (vidjeti dio 4.4).
Povraćanje i propuštene doze
Bolesnike treba uputiti da uzmu dodatnu dozu ako povraćanje nastupi u roku od 2 sata nakon doziranja. Ako povraćanje nastupi nakon više od 2 sata od uzimanja doze, nije potrebno ponovno uzeti
dozu. Ove se preporuke temelje na kinetici apsorpcije sofosbuvira i GS-331007 koja pokazuje da se većina doze apsorbira u roku od 2 sata nakon primjene.
Ako se propusti doza, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnicima treba savjetovati da uzmu dozu čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda bolesnicima treba savjetovati da pričekaju i uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Bolesnicima treba savjetovati da ne uzimaju dvostruku dozu.
Posebne populacije bolesnika
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze Sovaldija u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procjena brzine glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahtijeva hemodijalizu. U tih se bolesnika Sovaldi može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebna prilagodba doze Sovaldija u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A, B ili C) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost Sovaldija nisu ustanovljene u bolesnika s dekompenziranom cirozom.
Bolesnici koji čekaju transplantaciju jetre
Trajanje primjene Sovaldija u bolesnika koji čekaju transplantaciju jetre treba odrediti prema procjeni mogućih koristi i rizika kod pojedinog bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Odrasli kojima je transplantirana jetra
U bolesnika kojima je transplantirana jetra, preporučuje se primjena lijeka Sovaldi u kombinaciji s ribavirinom tijekom 24 tjedna. Odraslima se preporučuje početna doza ribavirina od 400 mg, koja se primjenjuje peroralno, podijeljena u dvije doze, s hranom. Ako se početna doza ribavirina dobro podnosi, doza se može postupno povisiti na najviše 1000 - 1200 mg na dan (1000 mg u bolesnika tjelesne težine < 75 kg, a 1200 mg u bolesnika tjelesne težine ≥ 75 kg). Ako se početna doza ribavirina ne podnosi dobro, dozu treba sniziti kako je klinički indicirano na temelju razina hemoglobina (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija u dobi < 3 godine
Sigurnost i djelotvornost Sovaldija u djece u dobi < 3 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Bolesnicima treba savjetovati da tabletu (ili više njih) progutaju cijelu. Filmom obložena tableta (ili više njih) ne smije se žvakati niti drobiti, zbog gorkog okusa djelatne tvari. Tabletu (ili više njih) treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Lijekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) u crijevima (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospina trava). Istodobna primjena značajno će smanjiti koncentraciju sofosbuvira u plazmi i tako može dovesti do gubitka djelotvornosti Sovaldija (vidjeti dio 4.5).
Općenito
Sovaldi se ne preporučuje primjenjivati kao monoterapiju, nego ga treba propisivati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje infekcije hepatitisom C. Ako se trajno prekine primjena drugih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji sa Sovaldijem, potrebno je također prekinuti primjenu Sovaldija (vidjeti dio 4.2). Pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za lijekove koji se propisuju zajedno sa Sovaldijem prije početka liječenja Sovaldijem.
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka koji mogu biti opasni po život opaženi su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom. Bradikardija se uglavnom pojavljivala unutar nekoliko sati do nekoliko dana, no slučajevi s duljim vremenom do nastupa bradikardije opaženi su i u razdoblju do uglavnom 2 tjedna nakon početka liječenja HCV-a.
U bolesnika koji primaju Sovaldi amiodaron se smije koristiti samo u situacijama kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani
Ako se istodobna primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje se kardiološki nadzor i hospitalizacija tijekom prvih 48 sati istodobne primjene, nakon čega je tijekom najmanje prva 2 tjedna liječenja potrebno svakodnevno ambulantno praćenje ili samopraćenje srčane frekvencije.
Zbog dugog poluvijeka amiodarona, kardiološki nadzor opisan u tekstu iznad treba također provesti u bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju Sovaldijem.
Sve bolesnike koji istodobno primaju ili su nedavno primali amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im je potrebno savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ukoliko osjete iste.
Istodobna infekcija HCV/HBV (virus hepatitisa B)
Tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antiviroticima, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.
Prethodno liječeni bolesnici s infekcijom HCV-om genotipa 1, 4, 5 i 6
Sovaldi nije ispitan u kliničkom ispitivanju faze 3 u liječenju prethodno liječenih bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 1, 4, 5 i 6. Stoga, optimalno trajanje liječenja ove populacije nije ustanovljeno (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.1).
Potrebno je razmotriti liječenje tih bolesnika i mogućnost produljenja trajanja terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom na više od 12 tjedana do najviše 24 tjedna, osobito u podskupina s jednim ili više čimbenika koji se otprije povezuju s nižim stopama odgovora na terapiju temeljenu na
interferonu (uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncetracije virusa, crna rasa, ne-CC genotip IL28B).
Liječenje bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 5 ili 6
Klinički podaci koji mogu poduprijeti primjenu Sovaldija u bolesnika s infekcijom HCV-om genotipa 5 i 6 vrlo su ograničeni (vidjeti dio 5.1).
Terapija bez interferona za infekciju HCV-om genotipa 1, 4, 5, i 6
Režimi bez interferona za bolesnike s infekcijom HCV-om genotipa 1, 4, 5 i 6 sa Sovaldijem nisu ispitani u kliničkim ispitivanjima faze 3 (vidjeti dio 5.1). Optimalni režim i trajanje liječenja nisu ustanovljeni. Takvi režimi smiju se primjenjivati samo u bolesnika koji ne podnose ili nisu pogodni za terapiju interferonom, a hitno im je potrebno liječenje.
Istodobna primjena s drugim direktno djelujućim antiviroticima protiv HCVa
Sovaldi se smije primjenjivati istodobno s drugim direktno djelujućim antiviroticima samo ako se, na temelju dostupnih podataka, korist smatra većom od rizika. Nema podataka koji podupiru istodobnu primjenu Sovaldija i telaprevira ili boceprevira. Ne preporučuje se njihova istodobna primjena (vidjeti također dio 4.5).
Trudnoća i istodobna primjena ribavirina
Kad se Sovaldi primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, žene reproduktivne dobi ili njihovi partneri moraju koristiti učinkoviti oblik kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju nakon završetka liječenja kako je preporučeno u sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin zbog dodatnih informacija.
Primjena s umjerenim induktorima P-gp-a
Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. modafinil, okskarbazepin i rifapentin) mogu smanjiti koncentraciju sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka Sovaldija. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova sa Sovaldijem (vidjeti dio 4.5).
Primjena u bolesnika s dijabetesom
Nakon uvođenja liječenja HCV infekcije direktno djelujućim antivirotikom, bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirotikom treba pažljivo nadzirati, posebno unutar prva tri mjeseca, te prema potrebi prilagoditi lijek protiv dijabetesa. Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.
Oštećenje bubrega
Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega
(eGFR< 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu. U tih se bolesnika Sovaldi može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2). Kad se Sovaldi primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min (vidjeti također dio 5.2).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Sofosbuvir je nukleotidni predlijek. Nakon peroralne primjene Sovaldija, sofosbuvir se brzo apsorbira i opsežno se metabolizira kod prvog prolaska kroz jetru i u crijevima. Unutarstanično hidrolitičko cijepanje predlijeka katalizirano enzimima uključujući karboksilesterazu 1, nakon kojeg slijede fosforilacijski koraci katalizirani nukleotidnim kinazama, rezultira stvaranjem farmakološki djelatnog uridinskog nukleozidnog analoga trifosfata. Glavni inaktivni cirkulirajući metabolit GS-331007 na koji otpada više od 90% sistemske izloženosti tvarima povezanima s lijekom stvara se slijednim i usporednim putevima nastanka djelatnog metabolita. Na prekursor sofosbuvira otpada približno 4% sistemske izloženosti tvarima povezanima s lijekom (vidjeti dio 5.2). U ispitivanjima kliničke farmakologije, i sofosbuvir i GS-331007 bili su praćeni u svrhu farmakokinetičkih analiza.
Sofosbuvir je supstrat prijenosnika lijekova P-gp i proteina rezistencije raka dojke (BCRP) dok GS331007 to nije.
Lijekovi koji su jaki induktori P-gp-a u crijevima (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospina trava) mogu značajno smanjiti koncentracije sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka Sovaldija te su stoga kontraindicirani sa Sovaldijem (vidjeti dio 4.3). Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. modafinil, okskarbazepin i rifapentin) mogu smanjiti koncentraciju sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka Sovaldija. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova sa Sovaldijem (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena Sovaldija s lijekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može povećati koncentraciju sofosbuvira u plazmi bez povećavanja koncentracije GS-331007 u plazmi pa se stoga Sovaldi može istodobno primjenjivati s inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori P-gp i BCRP pa se stoga ne očekuje da će povisiti izloženost lijekovima koji su supstrati ovih prijenosnika.
Put aktivacije sofosbuvira unutarstaničnim metabolizmom posredovan je hidrolazom obično niskog afiniteta i visokog kapaciteta i putovima fosforilacije nukleotida na koje istodobno primijenjeni lijekovi najvjerojatnije neće djelovati (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Budući da tijekom liječenja Sovaldi može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR).
Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na lijekove koji se metaboliziraju putem jetre
Na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem jetre (npr. imunosupresivi, kao što su inhibitori kalcineurina) mogu utjecati promjene u funkciji jetre nastale tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCVa.
Druge interakcije
Podaci o interakcijama Sovaldija s drugim lijekovima koji bi se mogli istodobno primjenjivati sažeto su prikazani u tablici 5 niže (gdje je 90% interval pouzdanosti (CI) omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata (GLSM) bio unutar “↔”, protezao se iznad “↑”, ili ispod “↓” unaprijed određenih granica ekvivalencije). Tablica nije zaključna.
Tablica 5: Interakcije između Sovaldija i drugih lijekova
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90% interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu sa Sovaldijem |
| ANALEPTICI | ||
| Modafinil | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Očekuje se da će istodobna primjena Sovaldija s modafinilom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka Sovaldija. Ne preporučuje se njihova istodobna primjena. |
| ANTIARITMICI | ||
| Amiodaron | Učinak na koncentracije amiodarona i sofosbuvira nije poznat. | Istodobna primjena amiodarona s režimom koji sadrži sofosbuvir može dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije.Smije se koristiti samo ako nije dostupno niti jedno zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivopraćenje ako se ovaj lijek primjenjuje sa Sovaldijem (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). |
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se pomno praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) uz sve antagonistevitamina K zbog promjena u funkciji jetre tijekom liječenja Sovaldi. |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| Fenobarbital Fenitoin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Sovaldi je kontraindiciran s fenobarbitalom i fenitoinom (vidjeti dio 4.3). |
| Karbamazepin | Sofosbuvir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (ND/NP)GS 331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (ND/NP)(Indukcija P-gp) | Sovaldi je kontraindiciran s karbamazepinom (vidjeti dio 4.3). |
| Okskarbazepin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Očekuje se da će istodobna primjena Sovaldija s okskarbazepinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka Sovaldija. Ne preporučuje se njihova istodobna primjena (vidjeti dio 4.4). |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90% interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu sa Sovaldijem |
| ANTIMIKOBAKTERICI | ||
| Rifampicin(jedna doza od 600 mg) | Sofosbuvir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)Cmin (ND/NP)GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)Cmin (ND/NP)(Indukcija P-gp) | Sovaldi je kontraindiciran s rifampicinom (vidjetidio 4.3). |
| Rifabutin | Sofosbuvir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (ND/NP)GS 331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (ND/NP)(Indukcija P-gp) | Nije potrebna prilagodba doze lijeka Sovaldi kad se primjenjuje istodobno s rifabutinom. |
| Rifapentin | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Očekuje se da će istodobna primjena Sovaldija s rifapentinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Sovaldi. Ne preporučuje se njihova istodobna primjena (vidjeti dio 4.4). |
| BILJNI PRIPRAVCI | ||
| Gospina trava | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Indukcija P-gp) | Sovaldi je kontraindiciran s gospinom travom (vidjeti dio 4.3). |
| HCV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI PROTEAZE HCVa | ||
| Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV) | Interakcija nije ispitana.Očekuje se:↑ Sofosbuvir (TPV)↔ Sofosbuvir (BOC)↔ GS-331007 (TPV ili BOC) | Ne postoje podaci o interakcijama lijekova kod istodobne primjene Sovaldija s boceprevirom ili telaprevirom. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90% interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu sa Sovaldijem |
| OPIOIDNI ANALGETICI | ||
| Metadonf(terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg na dan]) | R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuvir↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)Cmin (ND/NP)GS-331007↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili metadona kad se sofosbuvir i metadon primjenjuju istodobno. |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Ciklosporine(jedna doza od 600 mg) | Ciklosporin↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Cmin (ND/NP)Sofosbuvir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)Cmin (ND/NP)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili ciklosporina na početku istodobne primjene. Kasnije može biti potrebno pažljivo praćenje i prilagodba doze ciklosporina. |
| Takrolimuse(jedna doza od 5 mg) | Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Cmin (ND/NP)Sofosbuvir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)Cmin (ND/NP)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili takrolimusa na početku istodobne primjene. Kasnije može biti potrebno pažljivo praćenje i prilagodba doze takrolimusa. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90% interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu sa Sovaldijem |
| HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE | ||
| Efavirenzf(600 mg jedanput na dan)d | Efavirenz↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)Sofosbuvir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (ND/NP)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili efavirenza kad se sofosbuvir i efavirenz primjenjuju istodobno. |
| Emtricitabinf(200 mg jedanput na dan)d | Emtricitabin↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Sofosbuvir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (ND/NP)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili emtricitabina kad se sofosbuvir i emtricitabin primjenjuju istodobno. |
| Tenofovirdizoproksilf (245 mg jedanput na dan)d | Tenofovir↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)Sofosbuvir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (ND/NP)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili tenofovirdizoproksila kad se sofosbuvir i tenofovirdizoproksil primjenjuju istodobno. |
| Rilpivirinf(25 mg jedanput na dan) | Rilpivirin↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)Sofosbuvir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)Cmin (ND/NP)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili rilpivirina kad se sofosbuvir i rilpivirin primjenjuju istodobno. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90% interval pouzdanosti) za AUC,a, bCmax, Cmin | Preporuka za istodobnu primjenu sa Sovaldijem |
| HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI PROTEAZE HIVA | ||
| Darunavir pojačan ritonaviromf(800/100 mg jedanput na dan) | Darunavir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuvir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)Cmin (ND/NP)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili darunavira (pojačanog ritonavirom) kad se sofosbuvir i darunavir primjenjuju istodobno. |
| HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE | ||
| Raltegravirf(400 mg dvaput na dan) | Raltegravir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuvir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)Cmin (ND/NP)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze sofosbuvira ili raltegravira kad se sofosbuvir i raltegravir primjenjuju istodobno. |
| ORALNI KONTRACEPTIVI | ||
| Norgestimat/etinilestradiol | Norgestromin↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)Cmin (ND/NP)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)Cmin (ND/NP)Etinilestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)Cmin (ND/NP) | Nije potrebna prilagodba doze norgestimata/ etinilestradiola kad se sofosbuvir i norgestimat/ etinilestradiol primjenjuju istodobno. |
ND/NP = nije dostupno/nije primjenjivo
-
Srednja vrijednost omjera (90% CI) farmakokinetike istodobno primijenjenog lijeka sa/bez sofosbuvira i srednja vrijednost omjera sofosbuvira i GS-331007 sa/bez istodobno primijenjenog lijeka. Bez učinka = 1,00
-
Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca
-
Usporedba na temelju povijesnih kontrola
-
Primijenjen kao Atripla
-
Granica bioekvivalencije 80%-125%
-
Granica ekvivalencije 70%-143%
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Kad se Sovaldi primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa/ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća u bolesnica i partnerica muških bolesnika. Značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci pokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu (vidjeti
dio 4.4). Žene reproduktivne dobi ili njihovi partneri moraju koristiti učinkoviti oblik kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju nakon završetka liječenja kako je preporučeno u sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin zbog dodatnih informacija.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni sofosbuvira u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju. Nisu opaženi učinci na fetalni razvoj u štakora i kunića pri najvišim ispitivanim dozama. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu Sovaldija tijekom trudnoće.
Međutim, ako se ribavirin primjenjuje istodobno sa sofosbuvirom, vrijede kontraindikacije za primjenu ribavirina tijekom trudnoće (vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sofosbuvir i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se metaboliti izlučuju u mlijeku (za detalje vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se Sovaldi ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju Sovaldija na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost.
Sovaldi umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti da su tijekom liječenja sofosbuvirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom zabilježeni umor i poremećaj pozornosti, omaglica i zamagljen vid (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila u odraslih
Procjena nuspojava temelji se na objedinjenim podacima iz pet kliničkih ispitivanja faze 3 (i kontroliranih i nekontroliranih).
Sovaldi je ispitan u kombinaciji s ribavirinom, s peginterferonom alfa ili bez njega. U tom kontekstu nisu utvrđene nikakve nuspojave specifične za sofosbuvir. Najčešće nuspojave na lijek koje su nastajale u bolesnika koji su primali sofosbuvir i ribavirin ili sofosbuvir, ribavirin i peginterferon alfa bile su umor, glavobolja, mučnina i nesanica.
Tablični sažetak nuspojava
Sljedeće nuspojave utvrđene su za sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom ili u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom (tablica 6). Nuspojave su navedene niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 6: Nuspojave utvrđene uz sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom ili peginterferonom alfa i ribavirinom
| Učestalost | SOFa + RBVb | SOF + PEGc + RBV |
| Infekcije i infestacije: | ||
| Često | nazofaringitis | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava: | ||
| Vrlo često | smanjeni hemoglobin | anemija, neutropenija, smanjeni broj limfocita, smanjeni broj trombocita |
| Često | anemija | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane: | ||
| Vrlo često | smanjeni apetitd | smanjeni apetit |
| Često | gubitak na tjelesnoj težini | |
| Psihijatrijski poremećaji: | ||
| Vrlo često | nesanica | nesanica |
| Često | depresija | depresija, anksioznost, agitacija |
| Poremećaji živčanog sustava: | ||
| Vrlo često | glavobolja | omaglica, glavobolja |
| Često | poremećaj pozornosti | migrena, oštećenje pamćenja, poremećaj pozornosti |
| Poremećaji oka: | ||
| Često | zamagljen vid | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: | ||
| Vrlo često | dispneja, kašalj | |
| Često | dispneja, dispneja u naporu, kašalj | dispneja u naporu |
| Poremećaji probavnog sustava: | ||
| Vrlo često | mučnina | proljev, mučnina, povraćanje |
| Često | nelagoda u abdomenu, konstipacija, dispepsija | konstipacija, suha usta, gastroezofagealni refluks |
| Poremećaji jetre i žuči: | ||
| Vrlo često | povišen bilirubin u krvi | povišen bilirubin u krvi |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | ||
| Vrlo često | osip, pruritus | |
| Često | alopecija, suha koža, pruritus | alopecija, suha koža |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: | ||
| Vrlo često | artralgija, mialgija | |
| Često | artralgija, bol u leđima, mišićni grčevi, mialgija | bol u leđima, mišićni grčevi |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: | ||
| Vrlo često | umor, razdražljivost | zimica, umor, bolest nalik gripi, razdražljivost, bol, pireksija |
| Često | pireksija, astenija | bol u prsima, astenija |
a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. Smanjeni apetit utvrđen je kao nuspojava na lijek Sovaldi u kombinaciji s oralnom otopinom ribavirina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do < 12 godina.
Opis odabranih nuspojava
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Poremećaji kože
Nepoznata učestalost: Stevens-Johnsonov sindrom Druga(e) posebna(e) populacija(e)
Istodobna infekcija HIV/HCV
Sigurnosni profil sofosbuvira i ribavirina kod odraslih bolesnika istodobno zaraženih HCV/HIV-om bio je sličan onome opaženom kod bolesnika zaraženih samo HCV-om koji su bili liječeni sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim ispitivanjima faze 3 (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici koji čekaju transplantaciju jetre
Sigurnosni profil sofosbuvira i ribavirina kod odraslih bolesnika zaraženih HCV-om prije transplantacije jetre bio je sličan onome opaženom u bolesnika liječenih sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim ispitivanjima faze 3 (vidjeti dio 5.1).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Sofosbuvir u fiksnoj kombinaciji s ledipasvirom primjenjivan je tijekom 12 tjedana u 18 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i s teškim oštećenjem bubrega u otvorenom ispitivanju (ispitivanje 0154). Sigurnost primjene sofosbuvira u fiksnoj kombinaciji s ledipasvirom ili velpatasvirom ispitana je u 154 bolesnika s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu (ispitivanje 4062 i ispitivanje 4063). U takvim okolnostima, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 povećana je 20 puta i premašuje razine pri kojima su nuspojave opažene u pretkliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom skupu sigurnosnih podataka, stopa štetnih događaja i smrti nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s ESRD-om.
Odrasli kojima je transplantirana jetra
Sigurnosni profil sofosbuvira i ribavirina u odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C kojima je transplantirana jetra bio je sličan onome opaženom u bolesnika liječenih sofosbuvirom i ribavirinom u kliničkim ispitivanjima faze 3 (vidjeti dio 5.1). U ispitivanju 0126, sniženje hemoglobina tijekom liječenja bilo je vrlo često, s 32,5% (13/40) bolesnika u kojih je hemoglobin bio snižen na < 10 g/dl, među kojima je u jednog bio snižen na < 8,5 g/dl. Osam bolesnika (20%) primilo je epoetin i/ili krvni pripravak. U 5 bolesnika (12,5%) primjena ispitivanih lijekova bila je prekinuta, prilagođena ili privremeno obustavljena zbog štetnih događaja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Sovaldija u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih temelje se na podacima 106 bolesnika liječenih Sovaldijem i ribavirinom tijekom 12 tjedana (bolesnici zaraženi genotipom 2) i tijekom 24 tjedna (bolesnici zaraženi genotipom 3) u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2. Nisu utvrđene nikakve nuspojave specifične za lijek Sovaldi. Opažene nuspojave većinom su bile u skladu s onima opaženim u kliničkim ispitivanjima lijeka Sovaldi plus ribavirin u odraslih (vidjeti tablicu 6). Smanjeni apetit opažen je kao vrlo česta nuspojava na lijek Sovaldi kad se primjenjivao u kombinaciji s oralnom otopinom ribavirina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 do
< 12 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najviša zabilježena doza sofosbuvira bila je jednokratna supraterapijska doza sofosbuvira od 1200 mg primijenjena u 59 zdravih ispitanika. U tom ispitivanju nije bilo nepovoljnih učinaka opaženih pri ovoj razini doze, a nuspojave su imale sličnu učestalost i težinu kao i one zabilježene u terapijskim skupinama koje su primale placebo i sofosbuvir u dozi od 400 mg. Učinci viših doza su nepoznati.
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje Sovaldijem. U slučaju predoziranja, bolesnik se mora nadzirati na znakove toksičnosti. Liječenje predoziranja Sovaldijem sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja bolesnika.
Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit GS-331007
(omjer ekstrakcije od 53%). Tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18% primijenjene doze.
Farmakološka svojstva - Sovaldi 400 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sustavnih virusnih infekcija, direktno djelujući antivirotik; ATK oznaka: J05AP08
Mehanizam djelovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-ovisne RNK polimeraze, koja je neophodna za umnažanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u
RNK HCVa pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. U biokemijskom testu, GS461203 inhibirao je polimeraznu aktivnost rekombinantnog NS5B HCVa genotipa 1b, 2a, 3a i 4a uz 50% inhibitorne koncentracije (IC50) u rasponu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (djelatni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ljudskih DNK- i RNK-polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNKpolimeraze.
Antivirusno djelovanje
U testu s replikonima HCVa, vrijednosti učinkovite koncentracije (EC50) sofosbuvira protiv replikona pune duljine iz genotipova 1a, 1b, 2a, 3a i 4a bile su 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 odnosno 0,04 μM, a vrijednosti EC50 sofosbuvira protiv kimeričnih replikonia 1b koji kodiraju NS5B iz genotipova 2b, 5a ili 6a bile su 0,014 do 0,015 μM. Srednja vrijednost ± SD EC50 sofosbuvira za kimerične replikone koji kodiraju sekvence NS5B iz kliničkih izolata iznosila je 0,068 ± 0,024 μM za genotip 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM za genotip 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM za genotip 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM za genotip 3a (n = 106). U ovim testovima, antivirusno djelovanje sofosbuvira in vitro protiv manje čestih genotipova 4, 5 i 6 bilo je slično onome opaženom za genotipove 1, 2 i 3.
Prisutnost 40% ljudskog seruma nije imala učinka na djelovanje sofosbuvira protiv HCVa. Rezistencija
U staničnoj kulturi
Replikoni HCVa sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u staničnoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana s primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta smanjene osjetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet umnažanja virusa za 89% do 99% u usporedbi s odgovarajućim divljim tipom. U biokemijskim testovima, rekombinantna polimeraza NS5B
genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji su izražavali supstituciju S282T pokazala je smanjenu osjetljivost na GS-461203 u usporedbi s odgovarajućim divljim tipovima.
U kliničkim ispitivanjima - odrasli
U analizi objedinjenih podataka o 991 bolesnika koji su primali sofosbuvir u ispitivanjima faze 3,
226 bolesnika zadovoljilo je mjerila za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog prekida primjene lijeka tijekom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 IU/ml. Sekvence NS5B nakon početka ispitivanja bile su dostupne za 225 od 226 bolesnika, s podacima detaljnog sekvenciranja (granična vrijednost testa od 1%) za 221 od tih bolesnika. Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir nije otkrivena ni u jednog od ovih bolesnika bilo detaljnim sekvenciranjem ili populacijskim sekvenciranjem. Supstitucija S282T u NS5B bila je otkrivena u jednog ispitanika koji je primao monoterapiju Sovaldijem u ispitivanju faze 2. Taj je ispitanik na početku nosio < 1% S282T HCVa i razvio S282T (> 99%) 4 tjedna nakon liječenja, što je promijenilo vrijednost EC50 sofosbuvira 13,5 puta i smanjilo kapacitet umnažanja virusa. Supstitucija S282T vratila se na divlji tip tijekom sljedećih 8 tjedana i više se nije mogla otkriti detaljnim sekvenciranjem 12 tjedana nakon liječenja.
U kliničkim ispitivanjima faze 3 su u uzorcima više bolesnika zaraženih genotipom 3 HCVa s relapsom nakon liječenja bile otkrivene dvije NS5B supstitucije, L159F i V321A. Nije otkriven nikakav pomak u fenotipskoj osjetljivosti na sovosbuvir ili ribavirin u izolata ispitanika s ovim supstitucijama. Nadalje, S282R i L320F supstitucije bile su otkrivene detaljnim sekvenciranjem tijekom liječenja i prije transplantacije u ispitanika s djelomičnim terapijskim odgovorom. Nije poznat klinički značaj tih nalaza.
Utjecaj početnih HCV polimorfizama na ishod liječenja
Odrasla populacija
Početne sekvence NS5B dobivene su populacijskim sekvenciranjem za 1292 bolesnika u ispitivanjima faze 3, a S282T supstitucija nije bila otkrivena ni u jednog bolesnika s dostupnom početnom sekvencom. U analizi kojom se procjenjivao učinak početnih polimorfizama na ishod liječenja nije bila opažena statistički značajna povezanost između prisutnosti bilo koje početne varijante NS5B HCVa i ishoda liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prisutnost varijacija NS5B povezanih s rezistencijom nije utjecala na ishod liječenja. Svi bolesnici s početnim varijacijama NS5B povezanim s rezistencijom na nukleozidne inhibitore postigli su održan virološki odgovor (SVR) nakon liječenja sofosbuvirom.
Ukrižena rezistencija
Replikoni HCVa s S282T supstitucijom povezanom s rezistencijom na sofosbuvir bili su potpuno osjetljivi na druge skupine lijekova protiv HCVa. Sofosbuvir je zadržao djelovanje protiv NS5B supstitucija L159F i L320F povezanih s rezistencijom na druge nukleozidne inhibitore. Sofosbuvir je bio potpuno djelatan protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge direktno djelujuće antivirotike s različitim mehanizmima djelovanja, kao što su NS5B ne-nukleozidni inhibitori,
NS3 inhibitori proteaze i NS5A inhibitori. Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost sofosbuvira bila je procijenjena u pet ispitivanja faze 3 u ukupno 1568 odraslih bolesnika s kroničnim hepatitisom C uzrokovanim genotipovima 1 do 6. Jedno je ispitivanje bilo provedeno u kombinaciji s peginterferonom alfa 2a i ribavirinom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i imali su kronični hepatitis C uzrokovan genotipovima 1, 4, 5 ili 6, dok su ostala četiri ispitivanja bila provedena u kombinaciji s ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C uzrokovanim genotipovima 2 ili 3 uključujući jedno u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, jedno u bolesnika koji nisu podnosili interferon, nisu bili pogodni za liječenje interferonom ili nisu dali pristanak za liječenje interferonom, jedno u bolesnika prethodno liječenih režimom na bazi interferona
i jedno u svih bolesnika bez obzira na prethodno liječenje ili sposobnost primanja liječenja interferonom. Bolesnici u tim ispitivanjima imali su kompenziranu bolest jetre uključujući cirozu. Sofosbuvir je bio primjenjivan u dozi od 400 mg jedanput na dan. Doza ribavirina temeljena na tjelesnoj težini iznosila je 1000-1200 mg na dan primijenjena u dvije odvojene doze, a doza peginterferona alfa 2a, kad se primjenjivala, iznosila je 180 µg tjedno. Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju i nije ovisilo o razini HCV RNK kod bolesnika (nije se koristio algoritam za liječenje prema odgovoru bolesnika).
Vrijednosti HCV RNK u plazmi bile su mjerene tijekom kliničkih ispitivanja pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sustavom High Pure System. Ovaj je test imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 IU/ml. Održan virološki odgovor (SVR) bio je primarni ishod prema kojem se određivala stopa izlječenja HCVa u svim ispitivanjima, a definirao se kao HCV RNK manji od LLOQ 12 tjedana nakon završetka liječenja (SVR12).
Klinička ispitivanja u bolesnika s kroničnim hepatitisom C uzrokovanim genotipovima 1, 4, 5 i 6
Odrasli bolesnici koji prethodno nisu liječeni - NEUTRINO (ispitivanje 110)
NEUTRINO je bilo otvoreno ispitivanje na jednoj skupini u kojem se ocijenilo 12 tjedana liječenja sofosbuvirom u kombinaciji s peginterferonom alfa 2a i ribavirinom u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, a koji su imali infekciju genotipovima 1, 4, 5 ili 6 HCVa.
Medijan dobi liječenih bolesnika (n = 327) bio je 54 godine (raspon: 19 do 70); 64% bolesnika bili su muškarci; 79% bili su bijelci, 17% bili su crnci; 14% bili su hispano ili latino-porijekla; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 29 kg/m2 (raspon: 18 do 56 kg/m2); 78% imalo je početni HCV RNK veći od 6 log10 IU/ml; 17% imalo je cirozu; 89% imalo je HCV-genotip 1 i 11% je imalo HCV-genotip 4, 5 ili 6. Tablica 7 prikazuje stope odgovora u terapijskoj skupini koja je primala sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.
Tablica 7: Stope odgovora u ispitivanju NEUTRINO
| SOF+PEG+RBV12 tjedana(n = 327) | |
| Ukupni SVR12 | 91% (296/327) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | |
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/327 |
| Relapsa | 9% (28/326) |
| Ostalob | 1% (3/327) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Stope odgovora za odabrane podskupine prikazane su u tablici 8.
Table 8: Stope SVR12 za odabrane podskupine u ispitivanju NEUTRINO
| SOF+PEG+RBV | |
| 12 tjedana | |
| (n = 327) | |
| Genotip | |
| Genotip 1 | 90% (262/292) |
| Genotip 4, 5 ili 6 | 97% (34/35) |
| Ciroza | |
| Ne | 93% (253/273) |
| Da | 80% (43/54) |
| Rasa | |
| Crnci | 87% (47/54) |
| Ne-crnci | 91% (249/273) |
Stope održanog virološkog odgovora (SVR12) bile su slično visoke u bolesnika s početnim IL28B C/C alelom (94/95 [99%]) i ne-C/C (C/T or T/T) alelom (202/232 [87%]).
SVR12 postiglo je 27/28 bolesnika s genotipom 4 HCVa. Jedan ispitanik s infekcijom genotipom 5 i svih 6 bolesnika s infekcijom genotipom 6 HCVa u ovom ispitivanju postiglo je SVR12.
Klinička ispitivanja u bolesnika s genotipovima 2 i 3 kroničnog hepatitisa C
Odrasli koji prethodno nisu bili liječeni - FISSION (ispitivanje 1231)
FISSION je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem se procjenjivalo 12 tjedana liječenja sofosbuvirom i ribavirinom u usporedbi s 24 tjedna liječenja peginterferonom alfa 2a i ribavirinom bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i imali su infekciju genotipovima 2 ili 3 HCVa. Primjenjivane doze ribavirina u skupini koja je primala sofosbuvir + ribavirin bile su temeljene na tjelesnoj težini i iznosile su 1000-1200 mg na dan, a u skupini koja je primala peginterferon alfa 2a + ribavirin iznosile su 800 mg na dan bez obzira na tjelesnu težinu. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 i stratificirani prema cirozi (prisutna naspram odsutna), genotipu HCV-a (2 naspram 3) i početnoj razini HCV RNK (< 6 log10 IU/ml naspram ≥ 6 log10 IU/ml).
Bolesnici s genotipom 2 ili 3 HCVa bili su uključeni u omjeru od približno 1:3.
Medijan dobi liječenih bolesnika (n = 499) bio je 50 godina (raspon: 19 do 77); 66% bolesnika bili su muškarci; 87% bili su bijelci, 3% bili su crnci; 14% bili su hispano- ili latino-porijekla; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase bila je 28 kg/m2 (raspon: 17 do 52 kg/m2); 57% je imalo početnu razinu HCV RNK veću od 6 log10 IU/ml; 20% imalo je cirozu; 72% imalo je HCV genotip 3.
Tablica 9 prikazuje stope odgovora u terapijskim skupinama koje su primale sofosbuvir + ribavirin i peginterferon alfa + ribavirin.
Table 9: Stope odgovora u ispitivanju FISSION
| SOF+RBV | PEG+RBV | |
| 12 tjedana | 24 tjedna | |
| (n = 256)a | (n = 243) | |
| Ukupni SVR12 | 67% (171/256) | 67% (162/243) |
| Genotip 2 | 95% (69/73) | 78% (52/67) |
| Genotip 3 | 56% (102/183) | 63% (110/176) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | <1% (1/256) | 7% (18/243) |
| Relapsb | 30% (76/252) | 21% (46/217) |
| Ostaloc | 3% (8/256) | 7% (17/243) |
-
Analiza djelotvornosti uključuje 3 bolesnika s infekcijom rekombinantnim genotipom 2/1 HCVa.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Razlika u ukupnoj stopi održanog virološkog odgovora (SVR12) između terapijske skupine koja je primala sofosbuvir + ribavirin i one koja je primala peginterferon alfa + ribavirin iznosila je 0,3% (95% interval pouzdanosti: -7,5% do 8,0%) i ispitivanje je zadovoljilo unaprijed određeni kriterij neinferiornosti.
Stope odgovora kod bolesnika s cirozom na početku prikazane su u tablici 10 prema genotipu HCVa.
Tablica 10: Stope SVR12 prema cirozi i genotipu u ispitivanju FISSION
| Genotip 2 | Genotip 3 | |||
| SOF+RBV | PEG+RBV | SOF+RBV | PEG+RBV | |
| 12 tjedana | 24 tjedna | 12 tjedana | 24 tjedna | |
| (n = 73)a | (n = 67) | (n = 183) | (n = 176) | |
| Ciroza | ||||
| Ne | 97% (59/61) | 81% (44/54) | 61% (89/145) | 71% (99/139) |
| Da | 83% (10/12) | 62% (8/13) | 34% (13/38) | 30% (11/37) |
a. Analiza djelotvornosti uključuje 3 bolesnika s infekcijom rekombinantnim genotipom 2/1 HCVa.
Odrasli koji ne podnose, nisu pogodni ili nisu pristali na interferon - POSITRON (ispitivanje 107) POSITRON je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem se ocjenjivalo 12 tjedana liječenja sofosbuvirom i ribavirinom (n = 207) u usporedbi s placebom (n = 71) u bolesnika koji nisu podnosili, nisu bili pogodni ili nisu pristali na interferon. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 i stratificirani prema cirozi (prisutna naspram odsutna).
Medijan dobi liječenih bolesnika (n = 278) bio je 54 godine (raspon: 21 do 75); 54% bolesnika bili su muškarci; 91% bili su bijelci, 5% bili su crnci; 11% bili su hispano- ili latino-porijekla; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase bila je 28 kg/m2 (raspon: 18 to 53 kg/m2); 70% imalo je početne razine HCV RNK veće od 6 log10 IU/ml; 16% imalo je cirozu; 49% imalo je HCV-genotip 3. Udio bolesnika koji nisu podnosili, nisu bili pogodni ili nisu pristali na interferon iznosio je 9%, 44% odnosno 47%. Većina bolesnika prethodno nije primala liječenje za HCV (81,3%). Tablica 11 prikazuje stope odgovora u terapijskim skupinama koje su primale sofosbuvir + ribavirin i placebo.
Tablica 11: Stope odgovora u ispitivanju POSITRON
| SOF+RBV | Placebo | |
| 12 tjedana | 12 tjedana | |
| (n = 207) | (n = 71) | |
| Ukupni SVR12 | 78% (161/207) | 0/71 |
| Genotip 2 | 93% (101/109) | 0/34 |
| Genotip 3 | 61% (60/98) | 0/37 |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/207 | 97% (69/71) |
| Relapsa | 20% (42/205) | 0/0 |
| Ostalob | 2% (4/207) | 3% (2/71) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Stopa SVR12 u terapijskoj skupini koja je primala sofosbuvir + ribavirin bila je statistički značajna u usporedbi s placebom (p < 0,001).
Tablica 12 prikazuje analizu prisutnosti ciroze i klasifikacije prema interferonu u podskupinama prema genotipu.
Tablica 12: Stope SVR12 u odabranim podskupinama prema genotipu u ispitivanju POSITRON
| SOF+RBV | ||
| 12 tjedana | ||
| Genotip 2 | Genotip 3 | |
| (n = 109) | (n = 98) | |
| Ciroza | ||
| Ne | 92% (85/92) | 68% (57/84) |
| Da | 94% (16/17) | 21% (3/14) |
| Klasifikacija prema interferonu | ||
| Nisu pogodni | 88% (36/41) | 70% (33/47) |
| Ne podnose | 100% (9/9) | 50% (4/8) |
| Nisu pristali | 95% (56/59) | 53% (23/43) |
Prethodno liječeni odrasli - FUSION (ispitivanje 108)
FUSION je bilo randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u kojem se ocjenjivalo 12 ili 16 tjedana liječenja sofosbuvirom i ribavirinom u bolesnika koji nisu postigli SVR uz prethodno liječenje temeljeno na interferonu (relaps ili bez odgovora). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 i stratificirani prema cirozi (prisutnost naspram odsutnost) i genotipu HCVa (2 naspram 3).
Medijan dobi liječenih bolesnika (n = 201) bio je 56 godina (raspon: 24 do 70); 70% bolesnika bili su muškarci; 87% bili su bijelci; 3% bili su crnci; 9% bili su hispano- ili latino-porijekla; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase bila je 29 kg/m2 (raspon: 19 do 44 kg/m2); 73% imalo je početnu razinu HCV RNK veću od 6 log10 IU/ml; 34% imalo je cirozu; 63% imalo je HCV-genotip 3; 75% je prethodno imalo relaps. Tablica 13 prikazuje stope odgovora u terapijskim skupinama koje su primale sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana i 16 tjedana.
Tablica 13: Stope odgovora u ispitivanju FUSION
| SOF+RBV | SOF+RBV | |
| 12 tjedana | 16 tjedana | |
| (n = 103)a | (n = 98)a | |
| Ukupni SVR12 | 50% (51/103) | 71% (70/98) |
| Genotip 2 | 82% (32/39) | 89% (31/35) |
| Genotip 3 | 30% (19/64) | 62% (39/63) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | ||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0/103 | 0/98 |
| Relapsb | 48% (49/103) | 29% (28/98) |
| Ostaloc | 3% (3/103) | 0/98 |
-
Analiza djelotvornosti uključuje 6 bolesnika s infekcijom rekombinantnim genotipom 2/1 HCVa.
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Tablica 14 prikazuje analizu prisutnosti ciroze i odgovora na prethodno liječenje HCVa u podskupinama prema genotipu.
Tablica 14: Stope SVR12 za odabrane podskupine prema genotipu u ispitivanju FUSION
| Genotip 2 | Genotip 3 | |||
| SOF+RBV | SOF+RBV | SOF+RBV | SOF+RBV | |
| 12 tjedana | 16 tjedana | 12 tjedana | 16 tjedana | |
| (n = 39) | (n = 35) | (n = 64) | (n = 63) | |
| Ciroza | ||||
| Ne | 90% (26/29) | 92% (24/26) | 37% (14/38) | 63% (25/40) |
| Da | 60% (6/10) | 78% (7/9) | 19% (5/26) | 61% (14/23) |
| Odgovor na prethodno liječenje HCV-a | ||||
| Relaps | 86% (25/29) | 89% (24/27) | 31% (15/49) | 65% (30/46) |
| Bez odgovora | 70% (7/10) | 88% (7/8) | 27% (4/15) | 53% (9/17) |
Odrasli koji prethodno nisu i oni koji jesu bili liječeni - VALENCE (ispitivanje 133)
VALENCE je bilo ispitivanje faze 3 u kojem se procijenio sofosbuvir u kombinaciji s ribavirinom primjenjivanim na temelju tjelesne težine u liječenju infekcije genotipovima 2 ili 3 HCVa u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i bolesnika koji nisu postigli SVR uz prethodno liječenje temeljeno na interferonu, uključujući bolesnike s kompenziranom cirozom. Ispitivanje je bilo ustrojeno kao izravna usporedba sofosbuvira i ribavirina naspram placeba tijekom 12 tjedana. Međutim, na temelju podataka koji su se pojavili, uklonilo se maskiranje u ispitivanju i svi bolesnici s genotipom 2 HCVa nastavili su primati sofosbuvir i ribavirin tijekom 12 tjedana, dok je liječenje bolesnika s genotipom 3 HCVa bilo produljeno na 24 tjedna. U vrijeme ove promjene već je jedanaest bolesnika s genotipom 3
HCV-a bilo završilo liječenje sofosbuvirom i ribavirinom tijekom 12 tjedana.
Medijan dobi liječenih bolesnika (n = 419) bio je 51 godina (raspon: 19 do 74); 60% bolesnika bili su muškarci; medijan indeksa tjelesne mase iznosio je 25 kg/m2 (raspon: 17 do 44 kg/m2); srednja vrijednost početne razine HCV RNK bila je 6,4 log10 IU/ml; 21% imalo je cirozu; 78% imalo je HCVgenotip 3; 65% je prethodno imalo relaps. Tablica 15 prikazuje stope odgovora u terapijskim skupinama koje su primale sofosbuvir + ribavirin tijekom 12 tjedana i 24 tjedna.
Bolesnici koji su primali placebo nisu uključeni u tablice, budući da nijedan nije postigao SVR12.
Tablica 15: Stope odgovora u ispitivanju VALENCE
| Genotip 2 | Genotip 3 | Genotip 3 | |
| SOF+RBV 12 tjedana | SOF+RBV 12 tjedana | SOF+RBV 24 tjedna | |
| (n = 73) | (n = 11) | (n = 250) | |
| Ukupni SVR12 | 93% (68/73) | 27% (3/11) | 84% (210/250) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | |||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 0% (0/73) | 0% (0/11) | 0,4% (1/250) |
| Relapsa | 7% (5/73) | 55% (6/11) | 14% (34/249) |
| Ostalob | 0% (0/73) | 18% (2/11) | 2% (5/250) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Tablica 16 prikazuje analizu prisutnosti ciroze i prethodne izloženosti liječenju HCVa u podskupinama prema genotipu.
Tablica 16: Stope SVR12 za odabrane podskupine prema genotipu u ispitivanju VALENCE
| Genotip 2 | Genotip 3 | |
| SOF+RBV 12 tjedana | SOF+RBV 24 tjedna | |
| (n = 73) | (n = 250) | |
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni | 97% (31/32) | 93% (98/105) |
| Bez ciroze | 97% (29/30) | 93% (86/92) |
| S cirozom | 100% (2/2) | 92% (12/13) |
| Prethodno liječeni bolesnici | 90% (37/41) | 77% (112/145) |
| Bez ciroze | 91% (30/33) | 85% (85/100) |
| S cirozom | 88% (7/8) | 60% (27/45) |
Podudarnost između SVR12 i SVR24
Podudarnost između SVR12 i SVR24 (održanog virološkog odgovora 24 tjedna nakon završetka liječenja) nakon liječenja sofosbuvirom u kombinaciji s ribavirinom ili ribavirinom i pegiliranim interferonom pokazuje pozitivnu prediktivnu vrijednost od 99% i negativnu prediktivnu vrijednost od 99%.
Klinička djelotvornost i sigurnost u posebnim populacijama
Odrasli bolesnici istodobno zaraženi HCV/HIV-om – PHOTON-1 (ispitivanje 123)
Sofosbuvir je bio ispitan u otvorenom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala sigurnost i djelotvornost 12 tjedana ili 24 tjedna liječenja sofosbuvirom i ribavirinom u bolesnika s kroničnim hepatitisom C uzrokovanim genotipom 1, 2 ili 3 i istodobnom infekcijom virusom HIV-1. Bolesnici s infekcijom genotipom 2 ili 3 prethodno nisu ili jesu bili liječeni, dok bolesnici s genotipom 1 prethodno nisu bili liječeni. Liječenje je trajalo 12 tjedana u bolesnika s infekcijom genotipom 2 ili 3 HCVa koji prethodno nisu bili liječeni, a 24 tjedna u prethodno liječenih bolesnika s infekcijom genotipom 3 HCVa, kao i bolesnika s infekcijom genotipom 1 HCVa. Bolesnici su primali 400 mg sofosbuvira i ribavirin na temelju tjelesne težine (1000 mg za bolesnike tjelesne težine < 75 kg ili 1200 mg za bolesnike tjelesne težine ≥ 75 kg). Bolesnici ili nisu primali antiretrovirusnu terapiju i imali su broj CD4+ stanica > 500 stanica/mm3 ili su imali virološki potisnut HIV-1 i broj CD4+ stanica > 200 stanica/mm3. U vrijeme uključenja, 95% bolesnika primalo je antiretrovirusnu terapiju. Preliminarni podaci o SVR12 dostupni su za 210 bolesnika.
Tablica 17 prikazuje stope odgovora prema genotipu i izloženosti prethodnom liječenju HCV-a.
Tablica 17: Stope odgovora u ispitivanju PHOTON-1
| Bolesnici s genotipom 2/3 | Bolesnici s genotipom 2/3 | Bolesnici s genotipom 1 | |
| koji prethodno nisuliječeni | koji su prethodnoliječeni | koji prethodno nisuliječeni | |
| SOF+RBV | SOF+RBV | SOF+RBV | |
| 12 tjedana | 24 tjedna | 24 tjedna | |
| (n = 68) | (n = 28) | (n = 114) | |
| Ukupni SVR12 | 75% (51/68) | 93% (26/28) | 76% (87/114) |
| Ishod u bolesnika bez SVR12 | |||
| Virološki neuspjeh uz liječenje | 1% (1/68) | 0/28 | 1% (1/114) |
| Relapsa | 18% (12/67) | 7% (2/28) | 22% (25/113) |
| Ostalob | 6% (4/68) | 0/28 | 1% (1/114) |
-
Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije.
-
Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz praćenja).
Tablica 18 prikazuje analizu prisutnosti ciroze u podskupinama prema genotipu.
Tablica 18: Stope SVR12 za odabrane podskupine prema genotipu u ispitivanju PHOTON-1
| genotip 2 HCVa | genotip 3 HCVa | |||
| SOF+RBV | SOF+RBV | SOF+RBV | SOF+RBV | |
| 12 tjedana | 24 tjedna | 12 tjedana | 24 tjedna | |
| TN (n = 26) | TE (n = 15) | TN (n = 42) | TE (n = 13) | |
| Ukupno | 88% (23/26) | 93% (14/15) | 67% (28/42) | 92% (12/13) |
| Bez ciroze | 88% (22/25) | 92% (12/13) | 67% (24/36) | 100% (8/8) |
| S cirozom | 100% (1/1) | 100% (2/2) | 67% (4/6) | 80% (4/5) |
TN = prethodno nisu liječeni; TE = prethodno liječeni.
Odrasli bolesnici koji čekaju transplantaciju jetre – ispitivanje 2025
Sofosbuvir je bio ispitan u bolesnika zaraženih HCV-om prije transplantacije jetre u otvorenom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala sigurnost i djelotvornost sofosbuvira i ribavirina primijenjenih prije transplantacije kako bi se spriječila ponovna infekcija HCV-om nakon transplantacije. Primarni ishod ispitivanja bio je virološki odgovor nakon transplantacije (pTVR, HCV RNK < donje granice kvantifikacije u 12. tjednu nakon transplantacije). Bolesnici zaraženi
HCV-om, bez obzira na genotip, s hepatocelularnim karcinomom (HCC) koji su zadovoljavali kriterije MILAN primali su 400 mg sofosbuvira i 1000-1200 mg ribavirina dnevno tijekom najviše 24 tjedna, naknadno produljeno na 48 tjedana, ili do trenutka transplantacije jetre, štogod je bilo prije. Interim analiza bila je provedena na 61 bolesniku koji je primao sofosbuvir i ribavirin; većina bolesnika imala je HCV-genotip 1, 44 bolesnika imalo CPT stadij A, a 17 bolesnika imalo je CPT stadij B. Od
61 bolesnika, u 44 bolesnika transplantacija jetre obavljena je nakon najviše 48 tjedana liječenja sofosbuvirom i ribavirinom; 41 je imao HCV RNK < donje granice kvantifikacije u vrijeme transplantacije (LLOQ). Stope virološkog odgovora u 41 bolesnika s transplantiranom jetrom i HCV RNK < donje granice kvantifikacije opisane su u tablici 19. Trajanje virološke supresije prije transplantacije bilo je najjači prediktivni čimbenik za pTVR u onih koji su imali HCV RNK < donje granice kvantifikacije u vrijeme transplantacije.
Tablica 19: Virološki odgovor nakon transplantacije u bolesnika s HCV RNK < donje granice kvantifikacije u vrijeme transplantacije jetre
| 12. tjedan nakontransplantacije(pTVR)b | |
| Virološki odgovor u bolesnika koji su se mogliprocijenitia | 23/37 (62%) |
-
Bolesnici koji su se mogli procijeniti definirani su kao oni koji su postigli određenu vremensku točku u vrijeme interim analize.
-
pTVR: virološki odgovor nakon transplantacije (HCV RNK < donje granice kvantifikacije u 12. tjednu nakon postupka).
U bolesnika koji su prekinuli terapiju nakon 24 tjedna, sukladno planu ispitivanja, stopa relapsa iznosila je 11/15.
Odrasli bolesnici kojima je transplantirana jetra – ispitivanje 0126
Sofosbuvir je bio ispitan u otvorenom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala sigurnost i djelotvornost liječenja sofosbuvirom i ribavirinom u trajanju od 24 tjedna u bolesnika s kroničnim hepatitisom C kojima je transplantirana jetra. Pogodni bolesnici bili su u dobi od ≥ 18 godina i jetra im je bila transplantirana 6 do 150 mjeseci prije probira. Bolesnici su na probiru imali
HCV RNK ≥ 104 IU/ml i dokumentiran dokaz kronične infekcije HCV-om prije transplantacije. Početna dnevna doza ribavirina bila je 400 mg podijeljena u dvije doze. Ako su se u bolesnika razine hemoglobina održale na ≥ 12 g/dl, doza ribavirina bila je povišena u 2. i 4. tjednu te nakon toga svaka 4 tjedna sve dok nije postignuta odgovarajuća doza prema tjelesnoj težini (1000 mg na dan u bolesnika tjelesne težine < 75 kg, a 1200 mg na dan u bolesnika tjelesne težine ≥ 75 kg). Medijan doze ribavirina iznosio je 600 mg-800 mg na dan od 4. do 24. tjedna.
Bilo je uključeno 40 bolesnika (33 s infekcijom HCV-om genotipa 1, 6 s infekcijom HCV-om genotipa 3 i 1 s infekcijom HCV-om genotipa 4), od kojih je 35 prethodno bilo neuspješno liječeno terapijom temeljenom na interferonu, a 16 je imalo cirozu. Dvadeset i osam od 40 (70%) bolesnika postiglo je SVR12: 22/33 (73%) s infekcijom HCV-om genotipa 1, 6/6 (100%) s infekcijom HCV-om genotipa 3 i 0/1 (0%) s infekcijom HCV-om genotipa 4. Svi bolesnici koji su postigli SVR12 postigli su i SVR24 i SVR48.
Pregled ishoda liječenja prema terapijskom režimu i trajanju, usporedba ispitivanja
Sljedeće tablice (od tablice 20 do tablice 23) prikazuju podatke iz ispitivanja faze 2 i faze 3 koji su važni za doziranje kako bi se pomoglo kliničarima da odrede najbolji režim za pojedinog bolesnika.
Tablica 20: Ishodi prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba ispitivanja za infekciju genotipom 1 HCVa
| Populacija bolesnika (broj/naziv ispitivanja) | Režim/trajanje | Podskupina | Stopa SVR12 % (n/N) |
| Bolesnici koji prethodno nisu liječenia (NEUTRINO) | SOF+PEG+RBV 12 tjedana | Ukupno | 90% (262/292) |
| Genotip 1a | 92% (206/225) | ||
| Genotip 1b | 83% (55/66) | ||
| Bez ciroze | 93% (253/273) | ||
| S cirozom | 80% (43/54) | ||
| Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om, a koji prethodno nisu liječeni (PHOTON1) | SOF+RBV 24 tjedna | Ukupno | 76% (87/114) |
| Genotip 1a | 82% (74/90) | ||
| Genotip 1b | 54% (13/24) | ||
| Bez ciroze | 77% (84/109) | ||
| S cirozom | 60% (3/5) | ||
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni (QUANTUMb i 11-1-0258b) | SOF+RBV 24 tjedna | Ukupnoc | 65% (104/159) |
| Genotip 1ac | 69% (84/121) | ||
| Genotip 1bc | 53% (20/38) | ||
| Bez cirozec | 68% (100/148) | ||
| S cirozomc | 36% (4/11) |
n = broj bolesnika s odgovorom SVR12; N = ukupni broj bolesnika u skupini.
-
Za prethodno liječene bolesnike s infekcijom genotipom 1 HCVa ne postoje podaci za kombinaciju sofosbuvira, peginterferona alfa i ribavirina. Potrebno je razmotriti mogućnost liječenja tih bolesnika i mogućnost produljenja trajanja terapije sofosbuvirom, peginterferonom alfa i ribavirinom na više od 12 tjedana do najviše 24 tjedna, osobito u podskupina s jednim ili više čimbenika koji se otprije povezuju s nižim stopama odgovora na terapiju temeljenu na interferonu (prethodni izostanak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirinom, uznapredovala fibroza/ciroza, visoke početne koncentracije virusa, crna rasa, ne-CC genotip IL28B).
-
Ovo su eksplorativna ispitivanja ili ispitivanja faze 2. Ishode treba tumačiti s oprezom, zbog malog broja ispitanika i zato što odabir bolesnika može utjecati na stope SVR-a.
-
Sažeti podaci iz oba ispitivanja.
Tablica 21: Ishodi prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba ispitivanja za infekciju genotipom 2 HCVa
| Populacija bolesnika (broj/naziv ispitivanja) | Režim/trajanje | Podskupina | Stopa SVR12 % (n/N) |
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni(FISSION) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 95% (69/73) |
| Bez ciroze | 97% (59/61) | ||
| S cirozom | 83% (10/12) | ||
| Bolesnici koji nisu podnosili interferon, nisu bili pogodni za liječenje interferonom ili nisu dali pristanak za liječenje interferonom(POSITRON) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 93% (101/109) |
| Bez ciroze | 92% (85/92) | ||
| S cirozom | 94% (16/17) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici (FUSION) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 82% (32/39) |
| Bez ciroze | 90% (26/29) | ||
| S cirozom | 60% (6/10) |
| Populacija bolesnika(broj/naziv ispitivanja) | Režim/trajanje | Podskupina | Stopa SVR12 % (n/N) |
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni(VALENCE) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 97% (31/32) |
| Bez ciroze | 97% (29/30) | ||
| S cirozom | 100% (2/2) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici (VALENCE) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 90% (37/41) |
| Bez ciroze | 91% (30/33) | ||
| S cirozom | 88% (7/8) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici (FUSION) | SOF+RBV 16 tjedana | Ukupno | 89% (31/35) |
| Bez ciroze | 92% (24/26) | ||
| S cirozom | 78% (7/9) | ||
| Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om, a koji prethodno nisu liječeni(PHOTON-1) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 88% (23/26) |
| Bez ciroze | 88% (22/25) | ||
| S cirozom | 100% (1/1) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici koji su istodobno zaraženi HIV-om (PHOTON-1) | SOF+RBV 24 tjedna | Ukupnoa | 93% (14/15) |
| Bez cirozea | 92% (12/13) | ||
| S cirozoma | 100% (2/2) | ||
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni(ELECTRONb i PROTONb) | SOF+PEG+RBV12 tjedana | Ukupnoc | 96% (25/26) |
| Prethodno liječeni bolesnici (LONESTAR-2b) | SOF+PEG+RBV12 tjedana | Ukupno | 96% (22/23) |
| Bez ciroze | 100% (9/9) | ||
| S cirozom | 93% (13/14) |
n = broj bolesnika s odgovorom SVR12; N = ukupni broj bolesnika u skupini.
-
Ovo su preliminarni podaci.
-
Ovo su eksplorativna ispitivanja ili ispitivanja faze 2. Ishode treba tumačiti s oprezom, zbog malog broja ispitanika i zato što odabir bolesnika može utjecati na stope SVR-a. U ispitivanju ELECTRON (N = 11), trajanje liječenja peginterferonom alfa kretalo se u rasponu od 4 do 12 tjedana u kombinaciji sa sofosbuvirom + ribavirinom.
-
Svi bolesnici u ova dva ispitivanja bili su bez ciroze.
Tablica 22: Ishodi prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba ispitivanja za infekciju genotipom 3 HCVa
| Populacija bolesnika (broj/naziv ispitivanja) | Režim/trajanje | Podskupina | Stopa SVR12 % (n/N) |
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni(FISSION) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 56% (102/183) |
| Bez ciroze | 61% (89/145) | ||
| S cirozom | 34% (13/38) | ||
| Bolesnici koji nisu podnosili interferon, nisu bili pogodni za liječenje interferonom ili nisu dali pristanak za liječenje interferonom(POSITRON) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 61% (60/98) |
| Bez ciroze | 68% (57/84) | ||
| S cirozom | 21% (3/14) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici (FUSION) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 30% (19/64) |
| Bez ciroze | 37% (14/38) | ||
| S cirozom | 19% (5/26) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici (FUSION) | SOF+RBV 16 tjedana | Ukupno | 62% (39/63) |
| Bez ciroze | 63% (25/40) | ||
| S cirozom | 61% (14/23) | ||
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni(VALENCE) | SOF+RBV 24 tjedna | Ukupno | 93% (98/105) |
| Bez ciroze | 94% (86/92) | ||
| S cirozom | 92% (12/13) | ||
| Prethodno liječeni bolesnici (VALENCE) | SOF+RBV 24 tjedna | Ukupno | 77% (112/145) |
| Bez ciroze | 85% (85/100) | ||
| S cirozom | 60% (27/45) | ||
| Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om, a koji prethodno nisu liječeni(PHOTON-1) | SOF+RBV 12 tjedana | Ukupno | 67% (28/42) |
| Bez ciroze | 67% (24/36) | ||
| S cirozom | 67% (4/6) |
| Populacija bolesnika(broj/naziv ispitivanja) | Režim/trajanje | Podskupina | Stopa SVR12 %(n/N) |
| Prethodno liječeni bolesnici koji su istodobno zaraženi HIV-om (PHOTON-1) | SOF+RBV 24 tjedna | Ukupnoa | 92% (12/13) |
| Bez cirozea | 100% (8/8) | ||
| S cirozoma | 80% (4/5) | ||
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni (ELECTRONb iPROTONb) | SOF+PEG+RBV12 tjedana | Ukupnoc | 97% (38/39) |
| Prethodno liječeni bolesnici (LONESTAR-2b) | SOF+PEG+RBV12 tjedana | Ukupno | 83% (20/24) |
| Bez ciroze | 83% (10/12) | ||
| S cirozom | 83% (10/12) |
n = broj bolesnika s odgovorom SVR12; N = ukupni broj bolesnika u skupini.
-
Ovo su preliminarni podaci.
-
Ovo su eksplorativna ispitivanja ili ispitivanja faze 2. Ishode treba tumačiti s oprezom, zbog malog broja ispitanika i zato što odabir bolesnika može utjecati na stope SVR-a. U ispitivanju ELECTRON (N = 11), trajanje liječenja peginterferonom alfa kretalo se u rasponu od 4 do 12 tjedana u kombinaciji sa sofosbuvirom + ribavirinom.
-
Svi bolesnici u ova dva ispitivanja bili su bez ciroze.
Tablica 23: Ishodi prema terapijskom režimu i trajanju liječenja, usporedba ispitivanja za infekciju genotipom 4, 5 i 6 HCVa
| Populacija bolesnika (broj/naziv ispitivanja) | Režim/trajanje | Podskupina | Stopa SVR12 % (n/N) |
| Bolesnici koji prethodno nisu liječeni (NEUTRINO) | SOF+PEG+RBV12 tjedana | Ukupno | 97% (34/35) |
| Bez ciroze | 100% (33/33) | ||
| S cirozom | 50% (1/2) |
n = broj bolesnika s odgovorom SVR12; N = ukupni broj bolesnika u skupini.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Ispitivanje 0154 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje u kojem se procijenila sigurnost i djelotvornost 24-tjednog liječenja sofosbuvirom u kombinaciji s ribavirinom u 20 bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 ili 3 i s teškim oštećenjem bubrega koje nije zahtijevalo dijalizu. Nakon liječenja sofosbuvirom u dozi od 200 mg odnosno 400 mg u kombinaciji s ribavirinom, stopa SVR12 u bolesnika s ESRD-om iznosila je 40% odnosno 60%. U ispitivanju 0154 procijenjene su također sigurnost i djelotvornost 12-tjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 1 i teškim oštećenjem bubrega koje nije zahtijevalo dijalizu. Na početku ispitivanja dva su bolesnika imala cirozu, a srednja vrijednost eGFR iznosila je 24,9 ml/min (raspon: 9,0-39,6).
SVR12 je postignut u 100% (18/18) bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom.
Ispitivanje 4063 bilo je otvoreno ispitivanje u kojem je procijenjena fiksna kombinacija sofosbuvira i ledipasvira u 95 bolesnika s infekcijom HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu. Stope SVR-a u skupinama koje su liječene ledipasvirom/sofosbuvirom 8, 12 odnosno 24 tjedna bile su 93% (42/45), 100% (31/31) odnosno 79% (15/19). Ni u jednog od sedmero bolesnika koji nisu postigli SVR12 nije zabilježen virološki neuspjeh ili relaps.
Ispitivanje 4062 bilo je otvoreno ispitivanje u kojem je procijenjena fiksna kombinacija doza sofosbuvira i velpatasvira u 59 bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu. Stopa SVR-a bila je 95% (56/59); od tri bolesnika koja nisu postigla SVR12, u jednog je bolesnika koji je završio liječenje sofosbuvirom i velpatasvirom zabilježen relaps.
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost sofosbuvira u bolesnika zaraženih HCV-om u dobi od 3 godine i starijih procijenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 u koje je bilo uključeno 106 bolesnika s kroničnom infekcijom HCV-om genotipa 2 (n = 31) ili genotipa 3 (n = 75). Bolesnici zaraženi HCV-om
genotipa 2 u kliničkom su ispitivanju liječeni sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana, a oni zaraženi HCV-om genotipa 3 liječeni su tijekom 24 tjedna.
Bolesnici u dobi od 12 do <18 godina:
Sofosbuvir je procijenjen u 52 bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina zaražena HCV-om genotipa 2 (n = 13) ili genotipa 3 (n = 39). Medijan dobi iznosio je 15 godina (raspon: od 12 do 17 godina); 40% bolesnika bile su žene, 90% bili su bijelci, 4% crnci i 2% Azijci; 4% bolesnika bili su hispano- ili latino porijekla; srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 60,4 kg (raspon: od 29,6 do 75,6 kg); 17% bolesnika bilo je prethodno liječeno; 65% imalo je početne razine HCV RNK-a više ili jednake 800 000 IU/ml te nijedan bolesnik nije imao utvrđenu cirozu. Većina bolesnika (69%) zaražena je vertikalnom transmisijom.
Stopa SVR12 bila je ukupno 98% (100% [13/13] u bolesnika s genotipom 2 i 97% [38/39] u bolesnika s genotipom 3). Nijedan bolesnik nije imao virološki neuspjeh ili relaps tijekom liječenja; jedan je bolesnik zaražen HCV-om genotipa 3 postigao SVR4, no nije se vratio na pregled za SVR12.
Bolesnici u dobi od 6 do < 12 godina:
Sofosbuvir je procijenjen u 41 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina zaraženog HCV-om genotipa 2 (n = 13) ili genotipa 3 (n = 28). Medijan dobi iznosio je 9 godina (raspon: od 6 do 11 godina); 73% bolesnika bile su žene, 71% bili su bijelci i 20% Azijci; 15% bolesnika bilo je hispano- ili latino porijekla; srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 33,7 kg (raspon: od 15,1 do 80,0 kg); 98% bolesnika nije bilo prethodno liječeno; 46% imalo je početne razine HCV RNK-a više ili jednake 800 000 IU/ml te nijedan bolesnik nije imao utvrđenu cirozu. Većina bolesnika (98%) zaražena je vertikalnom transmisijom.
Stopa SVR12 bila je 100% (100% [13/13] u bolesnika s genotipom 2 i 100% [28/28] u bolesnika s genotipom 3). Nijedan bolesnik nije imao virološki neuspjeh ili relaps tijekom liječenja.
Bolesnici u dobi od 3 do < 6 godina:
Sofosbuvir je procijenjen u 13 bolesnika u dobi od 3 do < 6 godina zaraženih HCV-om genotipa 2 (n = 5) ili genotipa 3 (n = 8). Medijan dobi iznosio je 4 godine (raspon: od 3 do 5 godina); 77% bolesnika bile su žene, 69% bili su bijelci, 8% crnci i 8% Azijci; 8% bolesnika bili su hispano- ili latino porijekla; srednja vrijednost tjelesne težine iznosila je 16,8 kg (raspon: od 13,0 do 19,2 kg); 100% bolesnika nije bilo prethodno liječeno; 23% imalo je početne razine HCV RNK-a više ili jednake 800 000 IU/ml te nijedan bolesnik nije imao utvrđenu cirozu. Većina bolesnika (85%) zaražena je vertikalnom transmisijom.
Stopa SVR12 bila je ukupno 92% (80% [4/5] u bolesnika s genotipom 2 i 100% [8/8] u bolesnika s genotipom 3). Nijedan bolesnik nije imao virološki neuspjeh ili relaps tijekom liječenja; jedan bolesnik zaražen HCV-om genotipa 2 prijevremeno je prekinuo liječenje u ispitivanju nakon tri dana zbog čudnog okusa lijeka i nije se vratio u 12. tjednu nakon liječenja.
Sofosbuvir je nukleotidni predlijek koji se opsežno metabolizira. Aktivni metabolit stvara se u hepatocitima i nije opažen u plazmi. Glavni (> 90%) metabolit, GS-331007, nije aktivan. Stvara se slijednim i usporednim putevima nastanka aktivnog metabolita.
Apsorpcija
Farmakokinetička svojstva sofosbuvira i glavnog cirkulirajućeg metabolita GS-331007 ocijenjena su u zdravih odraslih ispitanika i u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Nakon peroralne primjene, sofosbuvir se brzo apsorbirao i vršna koncentracija u plazmi opažena je ~0,5-2 sata nakon doze, bez obzira na razinu doze. Vršna koncentracija GS-331007 u plazmi bila je opažena 2 do 4 sata nakon doze. Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika s genotipovima 1 do 6 HCVinfekcije (n = 986), AUC0-24 za sofosbuvir u stanju dinamičke ravnoteže bio je 1010 ng•h/ml, a za GS331007 7200 ng•h/ml. U odnosu na zdrave ispitanike (n = 284), AUC0-24 sofosbuvira bio je 57% viši, a GS-331007 39% niži u bolesnika zaraženih HCV-om.
Utjecaj hrane
U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze sofosbuvira sa standardiziranim obrokom bogatim mastima usporila je brzinu apsorpcije sofosbuvira. Opseg apsorpcije sofosbuvira bio je približno povećan 1,8 puta, uz malo učinka na vršnu koncentraciju. Izloženost GS-331007 nije bila promijenjena u prisutnosti obroka bogatog mastima.
Distribucija
Sofosbuvir nije supstrat jetrenih prijenosnika za unos tvari, polipeptida za prijenos organskih aniona (OATP) 1B1 ili 1B3 i prijenosnika organskih kationa (OCT) 1. Iako je podložan aktivnoj tubularnoj sekreciji, GS-331007 nije supstrat bubrežnih prijenosnika uključujući prijenosnik organskih aniona (OAT) 1 ili 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP ili MATE1. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.
Sofosbuvir je približno 85% vezan za proteine ljudske plazme (podaci ex vivo) i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer 14Cradioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.
Biotransformacija
Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1 - HINT1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida.
Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito ponovno fosforilirati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nisu supstrati ili inhibitori UGT1A1 ili enzima CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, sofosbuvir i GS-331007 činili su približno 4% odnosno > 90% sistemske izloženosti tvarima povezanima s lijekom (zbroj molekularnoj težini prilagođenog AUC sofosbuvira i njegovih metabolita).
Eliminacija
Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u mokraći, 14% u stolici i 2,5% u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 s time da se veliki dio izlučuje aktivno. Medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,4 sata, a GS-331007 27 sati.
Linearnost/nelinearnost
Linearnost doze sofosbuvira i njegovog primarnog metabolita, GS-331007, bila je procijenjena u zdravih ispitanika natašte. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 400 mg.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Spol i rasa
Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira i GS-331007 zbog spola
ili rase.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (19 do 75 godina), dob nije imala klinički važan učinak na izloženost sofosbuviru i GS-331007. Klinička ispitivanja sofosbuvira uključila su 65 bolesnika u dobi od 65 i više godina. Stope odgovora opažene za bolesnika u dobi iznad 65 godina bile su slične onima u mlađih bolesnika u svim terapijskim skupinama.
Oštećenje bubrega
Sažeti prikaz utjecaja različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost sofosbuviru i GS-331007 u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, kako je opisano u nastavku, prikazan je u tablici 24.
Tablica 24: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost (AUC) sofosbuviru i
GS-331007 u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega
| HCV-negativni ispitanici | Ispitanici zaraženi | ||||||
| HCV-om | |||||||
| Blago | Umjereno | Teško | ESRD koji zahtijeva | Teško | ESRD koji | ||
| oštećenje | oštećenje | oštećenje | dijalizu | oštećenje | zahtijeva | ||
| bubrega | bubrega | bubrega | Doza 1 h | Doza 1 h | bubrega | dijalizu | |
| (eGFR | (eGFR | (eGFR | prije | poslije | (eGFR | ||
| ≥ 50 i< 80 ml/min/ | ≥ 30 i< 50 ml/min/ | < 30 ml/min/1,73 m2) | dijalize | dijalize | < 30 ml/min/1,73 m2) | ||
| 1,73 m2) | 1,73 m2) | ||||||
| Sofosbuvir | 1,6 puta↑ | 2,1 puta↑ | 2,7 puta↑ | 1,3 puta↑ | 1,6 puta↑ | ~2 puta↑ | 1,9 puta↑ |
| GS-331007 | 1,6 puta↑ | 1,9 puta↑ | 5,5 puta↑ | ≥ 10 puta↑ | ≥ 20 puta↑ | ~7 puta↑ | 21 put↑ |
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u odraslih HCV-negativnih bolesnika s blagim
(eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su trebali hemodijalizu, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira u odnosu na odrasle bolesnike s normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18% primijenjene doze sofosbuvira.
U odraslih bolesnika zaraženih HCV-om i s teškim oštećenjem bubrega koji su bili liječeni sofosbuvirom u dozi od 200 mg i ribavirinom (n = 10) ili sofosbuvirom u dozi od 400 mg i ribavirinom (n = 10) tijekom 24 tjedna ili ledipasvirom/sofosbuvirom u dozi od 90/400 mg (n = 18) tijekom 12 tjedana, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu s onom opaženom u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 ispitana je u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu, liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) tijekom 8, 12 ili 24 tjedna ili sofosbuvirom/velpatasvirom (n = 59) tijekom 12 tjedana i uspoređenih s bolesnicima bez oštećenja bubrega u ispitivanjima ledipasvira/sofosbuvira i sofosbuvira/velpatasvira faze 2/3 (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom, AUC0-24 sofosbuvira bio je 126% odnosno 143% viši kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bio 18% odnosno 9% viši.
Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza nije imala klinički važan utjecaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Izloženost sofosbuviru i GS-331007 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i starijih bila je slična izloženosti u odraslih iz ispitivanja faze 2/3 nakon primjene sofosbuvira. Farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 nije ustanovljena u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Pokazalo se da djelotvornost, u smislu brzog virološkog odgovora, korelira s izloženošću kako sofosbuviru tako i GS-331007. Međutim, nijedan od njih nije se općenito pokazao kao zamjenski biljeg za djelotvornost (SVR12) kod terapijske doze od 400 mg.
Farmaceutski podaci - Sovaldi 400 mg
Jezgra tablete
manitol (E421) mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij
koloidni bezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid makrogol
talk
željezov oksid, žuti
Sovaldi 400 mg tablete isporučuju se u bočicama od polietilena visoke gustoće (HDPE),
s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu, koje sadrže 28 filmom obloženih tableta sa sredstvom za sušenje od silika-gela i poliesterskom vatom.
Sovaldi 200 mg tablete isporučuju se u bočicama od polietilena visoke gustoće (HDPE),
s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu, koje sadrže 28 filmom obloženih tableta i poliestersku vatu.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:
-
kutije koje sadrže 1 bočicu s 28 filmom obloženih tableta
-
i samo za tablete od 400 mg; kutije koje sadrže 84 (3 bočice s 28) filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.