Ordspono 2 mg koncentrat za otopinu za infuziju

odronekstamab

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ostale informacije

Naziv

Ordspono 2 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat)

Nositelj odobrenja

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Ordspono 2 mg

Indikacije

Lijek Ordspono je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (r/r FL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Lijek Ordspono je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim (r/r) difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Doziranje i način primjene

Ordspono se smije primjenjivati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s rakom koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za zbrinjavanje teških reakcija povezanih sa sindromom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) (vidjeti dio 4.4). Prije primjene lijeka Ordspono u 1. ciklusu, mora se osigurati dostupnost najmanje 1 doze tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Treba biti dostupan pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba.

Doziranje

Profilaksa, premedikacija i postmedikacija za liječenje bolesnika s r/r FL-om ili r/r DLBCL-om

Ordspono treba primjenjivati u dobro hidriranih bolesnika.

Premedikacija se mora primijeniti za svaku dozu 1. i 8. dan u 1. ciklusu i 2. ciklusu, a postmedikacija 3., 10. i 17. dan u 1. ciklusu i 2. dan u 2. ciklusu kako je opisano u tablici 1, kako bi se smanjio rizik od sindroma otpuštanja citokina (CRS) ili reakcija povezanih s infuzijom (engl. infusion-related reactions, IRR) (vidjeti dio 4.4). Premedikacija se može nastaviti i nakon 8. dana 2. ciklusa sve dok se doza ne podnese bez pojave CRS-a ili IRR-a. Osim toga, preporučuje se profilaksa kako bi se smanjio rizik od infekcije (vidjeti dio 4.4), sindroma lize tumora (engl. tumor lysis syndrome, TLS) i gastrointestinalnih (GI) nuspojava izazvanih kortikosteroidima.

Tablica 1: Premedikacija i postmedikacija za bolesnike s r/r FL-om ili r/r DLBCL-om

Ciklus i danliječenja	Premedikacija	Doza	Primjena u odnosu na infuziju lijeka Ordspono
1. ciklus:1., 2., 8., 9.,15. i 16. dan	Kortikosteroid	Deksametazon 10 mg peroralno ili ekvivalentPreskočiti 2., 9. i 16. dan ako se infuzije daju na uzastopne dane.	12 do 24 sata prije infuzije
	Kortikosteroid	Deksametazon 20 mg intravenski	1 do 3 sata prije infuzije
	Antihistaminik	Difenhidraminklorid 25 mgperoralno ili intravenski ili ekvivalentni antihistaminik	30 do 60 minuta prije infuzije
	Antipiretik	Paracetamol 650 mg do 1000 mg peroralno	30 do 60 minuta prije infuzije
1. ciklus:3., 10. i 17.dan	Kortikosteroid	Deksametazon 10 mg peroralno ili ekvivalent	24 sata nakon infuzije
2. ciklus:1. dan	Kortikosteroid	Deksametazon 10 mg peroralno ili ekvivalent	12 do 24 sata prije infuzije

	Kortikosteroid	Deksametazon 20 mg intravenski	1 do 3 sata prije infuzije
	Antihistaminik	Difenhidraminklorid 25 mg peroralno ili intravenski iliekvivalentni antihistaminik	30 do 60 minuta prije infuzije
	Antipiretik	Paracetamol 650 mg do 1000 mg peroralno	30 do 60 minuta prije infuzije
2. ciklus:2. dan	Kortikosteroid	Deksametazon 10 mg peroralno ili ekvivalent	24 sata nakon infuzije
2. ciklus:8. dan	Kortikosteroid	Deksametazon 10 mg* intravenski	1 do 3 sata prije infuzije
	Antihistaminik	Difenhidraminklorid 25 mg peroralno ili intravenski ili ekvivalentni antihistaminik	30 do 60 minuta prije infuzije
	Antipiretik	Paracetamol 650 mg do1000 mg peroralno	30 do 60 minuta prije infuzije
*Ako se CRS ili IRR pojavi s dozom 1. dana 2. ciklusa, primijeniti deksametazon 20 mg intravenski za sljedeću dozu dok se doza ne podnese bez pojave CRS-a ili IRR-a.

Preporučena doza

Preporučena doza lijeka Ordspono navedena je u tablici 2. Za 1. do 4. ciklus, trajanje ciklusa liječenja iznosi 21 dan. Svaka doza smije se primijeniti samo ako se prethodna doza podnosi. Za doze koje se ne podnose, vidjeti tablice 4, 5 i 6.

Ordspono treba primjenjivati do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Tablica 2: Preporučena doza

		r/r FL	r/r DLBCL
Dan liječenja		Doza lijeka Ordspono		Trajanje infuzije
1. ciklus^a(Postupno povećanje doze)	1. dan	0,2 mg		Primijeniti Ordspono kao4-satnu infuziju.
	2. dan	0,5 mg
	8. dan	2 mg
	9. dan	2 mg
	15. dan	10 mg
	16. dan	10 mg

2. – 4. ciklus	1. dan	80 mg	160 mg	Primijeniti Ordspono kao4-satnu infuziju 1. dana 2. ciklusa. Ako se podnosi, za sve sljedeće doze počevši od8. dana 2. ciklusa vrijemeinfuzije može se skratiti na 1 sat.
	8. dan	80 mg	160 mg
	15. dan	80 mg	160 mg

Održavanje(svaka 2 tjedna)	Započnite 1 tjedan nakon završetka 4. ciklusa	160 mg	320 mg	Primijeniti Ordspono kao 1-satnu infuziju svaka dvatjedna do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljivetoksičnosti.

Održavanje(svaka 4 tjedna)	Ako bolesnik postigne potpuni odgovor(engl. complete response, CR) tijekom 9 mjeseci, dozu održavanja lijeka Ordsponoprimjenjujte svaka 4 tjedna.	160 mg	320 mg	Primijeniti Ordspono kao1-satnu infuziju svaka četiri tjedna do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
r/r FL = relapsni ili refraktorni folikularni limfom; r/r DLBCL = relapsni ili refraktorni difuzni B- velikostanični limfom (r/r DLBCL)a Za 1. do 4. ciklus trajanje ciklusa liječenja iznosi 21. dan.

Preporuke za ponovno započinjanje terapije lijekom Ordspono nakon odgode doze u bolesnika s r/r

FL-om ili r/r DLBCL-om

U tablici 3 navedene su preporuke za ponovno započinjanje terapije nakon odgode doze. Za preporuke o ponovnom započinjanju terapije nakon odgode doze zbog CRS-a vidjeti tablicu 4., a zbog IRR-a ili TLS-a vidjeti tablicu 6.

Tablica 3: Preporuke za ponovno započinjanje terapije lijekom Ordspono nakon odgode doze

Ciklus	Dan	Posljednja primijenjena doza	Vrijeme od primjene posljednjedoze	Postupak za sljedeću dozu
1.	1.	0,2 mg	Više od3 dana	Ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan)
	2.	0,5 mg	Manje od2 tjedna	Primijeniti sljedeću planiranu dozu^a
	2.	0,5 mg	2 tjedna ilidulje	Ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan)
	8. i 9.	2 mg	Manje od3 tjedna	Primijeniti sljedeću planiranu dozu^a
			3 do 4 tjedna	Primijeniti 2 mg (1. ciklus, 9. dan), a zatim nastaviti s planiranimrasporedom liječenja.
			Više od 4 tjedna	Ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan)
	15. i 16.	10 mg	Manje od3 tjedna	Primijeniti sljedeću planiranudozu^a
			3 do 5 tjedana	Primijeniti 10 mg (1. ciklus, 16. dan), a zatim nastaviti splaniranim rasporedom liječenja.
			Više od5 tjedana	Ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan)
2. – 4.	1., 8., 15.	80 mg	Manje od7 tjedana	Primijeniti sljedeću planiranudozu^a
			7 do10 tjedana	Primijeniti 10 mg (1. ciklus, 16. dan), a zatim nastaviti splaniranim rasporedom liječenja.
			Više od10 tjedana	Ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan)

r/r FL:
r/r DLBCL: 160 mg

Održavanje	Svaka2 tjednaILISvaka4 tjedna nakon održavanja CR-atijekom9 mjeseci	Manje od7 tjedana	Primijeniti sljedeću planiranu dozu^a
		7 do10 tjedana	Primijeniti 10 mg (1. ciklus, 16. dan), a zatim nastaviti splaniranim rasporedom liječenja.
		Više od10 tjedana	Ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan)
NAPOMENA: Primijeniti premedikaciju i postmedikaciju prema tablici 1.r/r FL = relapsni ili refraktorni folikularni limfom; r/r DLBCL = relapsni ili refraktorni difuzni B- velikostanični limfom (r/r DLBCL)a Nastaviti s rasporedom liječenja bez preskakanja doza kako je navedeno u tablici 2.

r/r FL: 160 mg
r/r DLBCL: 320 mg

Zbrinjavanje nuspojava kod liječenja bolesnika s r/r FL-om ili r/r DLBCL-om Sindrom otpuštanja citokina

CRS treba prepoznati na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Potrebno je procijeniti i liječiti druge uzroke vrućice, hipoksije i hipotenzije. Ako se sumnja na CRS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Ordspono dok se CRS ne povuče. Zbrinjavanje CRS-a treba provoditi u skladu s preporukama navedenim u tablici 4. Potrebno je primijeniti potpornu terapiju za CRS, što može uključivati intenzivnu skrb za težak ili po život opasan CRS.

Ako dođe do pojave CRS-a 1, 2. ili 3. stupnja, premedikaciju treba primijeniti prije sljedeće doze lijeka Ordspono, a bolesnike treba češće nadzirati. Dodatne informacije o premedikaciji vidjeti u tablici 1.

Tablica 4: Preporuke za zbrinjavanje sindroma otpuštanja citokina

Stupanj^a	Prisutni simptomi	Postupci
1. stupanj	Vrućica ≥ 38 °C
2. stupanj	Vrućica ≥ 38 °C plus: hipotenzija koja ne zahtijeva vazopresore i/ilihipoksija koja zahtijeva primjenu kisika niskoprotočnom nosnom kanilom^e ili sustavom za isporuku kisika ispred lica(engl. blow-by)
3. stupanj	Vrućica ≥ 38 °C plus: hipotenzija koja zahtijeva vazopresor (sa ili bez vazopresina)i/ili

Privremeno prekinuti primjenu infuzije lijeka Ordspono.
Zbrinjavanje provesti u skladu sa trenutačnim smjernicama prakse. U slučajevima uznapredovale dobi, komorbiditeta, vrućice refraktorne na antipiretike, razmotriti primjenu deksametazona^b i/ili tocilizumaba^c.
Nastaviti s liječenjem kada se klinički simptomi CRS-a povuku.^d

Privremeno prekinuti primjenu infuzije lijeka Ordspono i primijeniti deksametazon^b i/ili tocilizumab^c.
Nastaviti s liječenjem kada se klinički simptomi CRS-a povuku.^d
Kod sljedeće doze lijeka Ordspono češće nadzirati bolesnika i razmotriti hospitalizaciju.
Za rekurentni CRS 2. stupnja provesti zbrinjavanje kao za CRS 3. stupnja.

Privremeno prekinuti primjenu infuzije lijeka Ordspono, primijeniti deksametazon^f i/ili tocilizumab^c te pružiti potpornu terapiju, što može uključivati intenzivnu skrb.

Stupanj^a	Prisutni simptomi	Postupci
	hipoksija koja zahtijeva primjenu kisika visokoprotočnom nosnom kanilom^e, maskom za lice, maskom sa spremnikom i nepovratnim ventilom ili venturijevom maskom.	Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab:
4. stupanj	Vrućica ≥ 38 °C plus: hipotenzija koja zahtijeva više vazopresora (bez vazopresina)i/ilihipoksija koja zahtijeva ventilaciju s pozitivnim tlakom u dišnim putevima (npr. ventilacijska potpora s kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putevima [engl. continuous positive airway pressure, CPAP], ventilacijska potpora s dvofaznim pozitivnim tlakom u dišnim putevima [engl. bilevel positive airway pressure, BiPAP], intubacija i mehaničkaventilacija).	Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab:
^a Prema kriterijima konsenzusa Američkog udruženja za transplantaciju i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) za ocjenjivanje stupnja težine CRS-a (Lee et al., 2019.).b Deksametazon treba primijeniti intravenskim putem u dozi od 10 do 20 mg na dan (ili ekvivalent).c Tocilizumab u dozi od 8 mg/kg intravenski tijekom 1 sata (ne smije se premašiti 800 mg po dozi) po potrebi za zbrinjavanje CRS-a.d Ako postoji odgoda doze, informacije o ponovnom započinjanju primjene lijeka Ordspono nakon odgoda doze vidjeti u tablici 3.e Niski protok kisika definira se kao protok kisika < 6 l/minuti: visoki protok kisika definira se kao protok kisika ≥ 6 l/minuti.f Deksametazon treba primjenjivati u dozi od 10 do 20 mg intravenski svakih 6 sati.

Kada se klinički simptomi CRS-a povuku, sljedeća doza lijeka Ordspono treba biti najmanje 5 dana nakon prethodne doze kako slijedi:
Hospitalizirati bolesnike za primjenu sljedeće doze lijeka Ordspono.
Za CRS koji se javi 1. dana 1. ciklusa ili 2. dana 1 ciklusa treba ponoviti doze lijeka Ordspono od 0,2 mg odnosno 0,5 mg.
Za CRS koji se javi 8. dana 1. ciklusa ili kasnije, smanjiti dozu na 50 % posljednje primijenjene doze.
Ako nema rekurencije, provesti postupno povećanje doze (ako je primjenjivo) i nastaviti s primjenom prema tablici 2.
Ako dođe do rekurencije CRS-a, zbrinuti prema smjernicama u ovoj tablici.
Razmotriti zamjensku anticitokinsku terapiju i/ili zamjensku imunosupresivnu terapiju.

Trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono.
Provesti zbrinjavanje CRS-a primjenom deksametazona^f i/ili tocilizumaba^c te pružiti potpornu terapiju, što može uključivati intenzivnu skrb.
Razmotriti zamjensku anticitokinsku terapiju i/ili zamjensku imunosupresivnu terapiju.

Neurološka toksičnost

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) potrebno je razmotriti neurološku procjenu i isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Potrebno je pružiti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb.

U tablici 5 navedene su preporuke za zbrinjavanje ICANS-a. U tablicu 6 uključene su preporuke za zbrinjavanje neurološke toksičnosti isključujući ICANS, pored drugih nuspojava.

Tablica 5: Preporuke za zbrinjavanje ICANS-a

Stupanj^a,b	Prisutni simptomi^b	Postupci
1. stupanj	ICE rezultat^c 7 – 9 ili smanjena razina svijesti: budi se spontano	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono dok se ICANS ne povuče.^dAko je u pitanju istodobni CRS, također liječiti tocilizumabom.^e
2. stupanj	ICE rezultat^c 3 – 6 ili smanjena razina svijesti: budi se na poziv	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono dok se ICANS ne povuče.^dAko je u pitanju istodobni CRS, također liječiti tocilizumabom.^e
3. stupanj	ICE rezultat^c 0 – 2ili smanjena razina svijesti: budi se samo na taktilni podražaj,ilinapadaji, ili:ili	Trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono.Ako je u pitanju istodobni CRS, također liječiti tocilizumabom.^e

Potporna skrb:
- Nadzirati neurološke simptome.
- Razmotriti neurološku konzultaciju i snimanje, kako je klinički indicirano.
- Razmotriti profilaksu napadaja nesedativnim lijekovima protiv napadaja (poput levetiracetama).
Razmotriti primjenu deksametazona.

Potporna skrb kao za 1. stupanj.
Primijeniti 1 dozu deksametazona od 10 mg intravenski i ponovno procijeniti. Ponoviti svakih 6 do 12 sati prema potrebi do povlačenja ili povratka na početno stanje.

svaki klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači,
nekonvulzivni napadaji na elektroencefalogramu

Potporna skrb kao za 1. stupanj.
Primijeniti deksametazon u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ili metilprednizolon u dozi od 1 mg/kg intravenski svakih 12 sati.^f

Stupanj^a,b	Prisutni simptomi^b	Postupci
	(EEG) koji se povlače uz intervenciju,ilipovišeni intrakranijalni tlak (engl. intacranial pressure, ICP): žarišni/lokalni edem na snimci živčanog sustava
4. stupanj	ICE rezultat^c 0ili smanjena razina svijesti:ilinapadaji, ili:ilimotorički nalazi:ilipovišen intrakranijalni tlak (ICP) / cerebralni edem, sa znakovima/simptomima kao što su:ili	Trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono.Ako je u pitanju istodobni CRS, također liječiti tocilizumabom.^e
a Stupanj ICANS-a prema kriterijima ASTCT ICANS konsenzusa.b Stupanj ICANS-a određen je prema najtežem događaju (ICE rezultat, razina svijesti, napadaji, motorički nalazi, povišen ICP / cerebralni edem) koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.c Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti ICE procjeni, procijeniti: orijentiranost (orijentiranost u vezi s godinom, mjesecom, gradom, bolnicom = 4 boda); imenovanje (imenovanje 3 predmeta

bolesnik se ne može probuditi ili su potrebni snažni ili ponovljajući taktilni podražaji da se probudi, ili
stupor ili koma,
po život opasan produženi napadaj (> 5 minuta) ili
ponovljajući klinički napadaji ili električna izbijanja bez povratka na početno stanje između njih,
duboka fokalna motorička slabost poput hemipareze ili parapareze
difuzni cerebralni edem na snimkama živčanog sustava, ili
decerebracijski ili dekortikacijski položaj,
kljenut 6. kranijalnog živca, ili
papiloedem, ili
Cushingova trijada

Razmotriti njegu u jedinici intenzivne skrbi kako je klinički indicirano, razmotriti mehaničku ventilaciju za zaštitu dišnih puteva.
Potporna skrb kao za 1. stupanj.
Kortikosteroidi u visokim dozama.^f,^g
Ako je u pitanju povišeni intrakranijalni tlak (ICP) / cerebralni edem, slijediti mjere standardne skrbi za kontrolu ICP-a; razmotriti neurokiruršku konzultaciju.

Stupanj^a,b	Prisutni simptomi^b	Postupci
npr. pokazati sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje naredbi (npr. „pokažite mi 2 prsta” ili „zatvorite oči i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod) i pozornost (brojanje unatrag od 100 po deset = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i podvrgnuti ICE procjeni (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.d Ako postoji odgoda doze, informacije o ponovnom započinjanju primjene lijeka Ordspono nakon odgode doza vidjeti u tablici 3.e Tocilizumab u dozi od 8 mg/kg intravenski tijekom 1 sata (ne smije se premašiti 800 mg po dozi).f Preporučuje se profilaksa antimikoticima u bolesnika koji primaju kortikosteroide za liječenje CRS- a i/ili neurološke toksičnosti, kako je klinički indicirano.g Na primjer, metilprednizolon u dozi od 1000 mg na dan intravenski tijekom 3 dana, a nakon toga brzo postupno smanjenje doze.

Druge nuspojave

Tablica 6: Prilagodbe doze za druge nuspojave

Nuspojava	Težina	Izmjene doze lijeka Ordspono
Reakcije povezane s infuzijom	2. stupanj	Privremeno prekinuti primjenu i zbrinuti naodgovarajući način. Nastaviti s primjenom pri brzini infuzije od 50 % i povećavati ovisno o podnošljivosti.
	3. stupanj	Privremeno prekinuti primjenu i zbrinuti u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Nakon povlačenja događaja pričekati 24 sata i ponoviti dozu (smanjite za50 % za doze ≥ 2 mg).
	4. stupanj	Trajno prekinuti primjenu.

Nuspojava	Težina	Izmjene doze lijeka Ordspono
Infekcije	Od 1. do 4. stupnja	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono u bolesnika s aktivnom infekcijom dok se infekcija ne povuče.^a Kod 4. stupnja razmotriti trajni prekid primjene lijekaOrdspono.^a
Neurološka toksičnost isključujući ICANS	2.^b i 3. stupanj	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono dok se simptomi neurološke toksičnosti ne povuku do 1. stupnja ili na početno stanje.Pružiti potpornu terapiju i razmotriti neurološku procjenu.
Neurološka toksičnost isključujući ICANS	4. stupanj	Trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono.
Sindrom lize tumora	3. i 4. stupanj	Privremeno prekinuti primjenu lijeka Ordspono i zbrinuti nuspojavu u skladu sa standardnom kliničkom praksom.Nakon potpunog povlačenja:Primjenjivati doze u razmaku od najmanje 2 dana dokraja 1. ciklusa.
Neutropenija	Apsolutni broj neutrofila manjiod 0,5 x 10⁹/l	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono dok apsolutni broj neutrofila ne bude 0,5 x 10⁹/l ili veći.^a
Trombocitopenija	Broj trombocitamanji od50 x 10⁹/l	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono dok broj trombocita ne bude 50 x 10⁹/l ili veći. ^a
Druge nuspojave	Druge nuspojave3. stupnja	Prekinuti primjenu lijeka Ordspono do potpunog povlačenja, do povlačenja na 1. stupanj ili na početno stanje, a zatim nastaviti doziranje.^a
Druge nuspojave	Druge nuspojave4. stupnja	Trajno prekinuti primjenu.Bolesnici s prolaznim odstupanjima u laboratorijskimvrijednostima 4. stupnja mogu nastaviti s liječenjem^a nakon povlačenja na 1. stupanj ili na početno stanje.
Nuspojave su ocijenjene na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verzija 4.03 u ispitivanju 1333 i verzija 5.0 u ispitivanju 1625.a Ako postoji odgoda doze, vidjeti tablicu 3 za preporuke o ponovnom započinjanju primjene lijeka Ordspono nakon odgoda doze.b Prije donošenja odluke o privremenom prekidu primjene lijeka Ordspono treba razmotriti vrstu neurološke toksičnosti.

Kod doza ≤ 0,5 mg, ponovno započeti s 0,2 mg (1. ciklus, 1. dan). Ako nema rekurencije, nastaviti slijediti raspored doziranja prema tablici 2.
Kod doza ≥ 2 mg, nastaviti s primjenom doze smanjene na 50 % posljednje primijenjene doze. Ako nema rekurencije, nastaviti slijediti raspored doziranja prema tablici 2 bez preskakanja doza.
Ako se TLS ponovno javi, zbrinuti prema smjernicama u ovoj tablici.

Posebne populacije

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lijek Ordspono nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin od

> 3 do 10 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ordspono u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ordspono je namijenjen samo za intravensku primjenu nakon razrjeđivanja.

U prvom ciklusu lijek Ordspono primjenjuje se kao infuzija u trajanju od 4 sata. Ako se lijek Ordspono podnosi 1. dana 2. ciklusa, vrijeme infuzije može se skratiti na 1 sat za sve naredne doze. Vidjeti tablicu 2.
Ordspono treba primijeniti kao intravensku infuziju kroz zasebnu infuzijsku liniju.
Ordspono se ne smije primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus.
Vidjeti tablicu 1 za premedikaciju i postmedikaciju.
Za doze koje se ne podnose, vidjeti smjernice za zbrinjavanje u tablicama 4, 5 i 6.

Ordspono se mora razrijediti primjenom aseptične tehnike.

Za upute o razrjeđivanju lijeka Ordspono prije primjene vidjeti dio 6.6. Kompatibilni materijali za cjevčice također su navedeni u dijelu 6.6. Preporučuje se uporaba poli(etersulfonskog) (PES) filtra od 0,2 mikrometra ili 5 mikrometara.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati. Ako se u slučajevima navedenim u dijelu 6.6 koristi otopina albumina (ljudskog), naziv i broj serije treba jasno evidentirati kako bi se osigurala potpuna sljedivost.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS) i reakcije povezane s infuzijom (IRR)

Ordspono može izazvati sindrom otpuštanja citokina (CRS), koji može biti ozbiljan ili opasan po život (vidjeti dio 4.8).

Klinički znakovi i simptomi CRS-a uključivali su, ali nisu bili ograničeni na, vrućicu, hipotenziju, hipoksiju, tahikardiju, zimicu, dispneju i glavobolju. CRS se pretežno javljao u 1. ciklusu. U bolesnika u kojih se javio CRS opaženo je prolazno povišenje vrijednosti jetrenih enzima. Vidjeti dijelove 4.2 i

4.8 za smjernice za nadzor i zbrinjavanje CRS-a.

Potrebno je započeti terapiju prema rasporedu postupnog povećanja doza, primijeniti premedikaciju radi smanjenja rizika od CRS-a, a bolesnike treba nadzirati na odgovarajući način na pojavu CRS-a nakon primjene lijeka Ordspono. Raspored postupnog povećanja doze i primjena premedikacije utvrđeni su za smanjenje rizika od pojave CRS-a i potrebno je pridržavati ih se (vidjeti dio 4.2).

Nadzor i zbrinjavanje CRS-a

Bolesnike treba nadzirati na pojavu znakova i simptoma CRS-a tijekom i nakon primjene lijeka Ordspono radi neposrednog zbrinjavanja i bolesnici trebaju ostati u blizini kvalificirane zdravstvene ustanove još najmanje 24 sata nakon primjene svake doze u okviru režima postupnog povećanja doze lijeka Ordspono i nakon prve pune doze. Na prvi znak CRS-a odmah treba procijeniti je li potrebna hospitalizacija bolesnika, zbrinjavanje provesti prema smjernicama navedenim u tablici 4 i primijeniti potpornu skrb; privremeno ili trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono ovisno o težini. Bolesnike treba uputiti da potraže hitnu liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi ili simptomi CRS-a.

Bolesnike u kojih se javi CRS (ili druge nuspojave koje smanjuju razinu svijesti) treba procijeniti i savjetovati im da ne upravljaju vozilima i da se suzdrže od upravljanja teškim ili potencijalno opasnim strojevima dok se nuspojava ne povuče (vidjeti dio 4.7).

Neke manifestacije reakcija povezanih s infuzijom (IRR) možda se neće klinički razlikovati od manifestacija CRS-a. U slučaju IRR-a, privremeno prekinuti primjenu, usporiti brzinu infuzije ili trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono ovisno o težini reakcije (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne infekcije

Ordspono može izazvati ozbiljne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor i zbrinjavanje ozbiljnih infekcija

Bolesnike treba prije i tijekom liječenja lijekom Ordspono nadzirati na pojavu potencijalnih bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija te ih liječiti na odgovarajući način. Ordspono se ne smije primjenjivati ako je prisutna aktivna infekcija. Potreban je oprez pri razmatranju primjene lijeka Ordspono u bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi. Po potrebi primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove.

Za sve bolesnike preporučuje se profilaktičko liječenje pneumonije izazvane gljivicom Pneumocystis jirovecii (engl. Pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP). Preporučuje se profilaktičko liječenje za bolesnike s infekcijama virusom herpesa i citomegalovirusom (CMV) u anamnezi. Preporučuje se antivirusno liječenje za bolesnike s pozitivnim površinskim antigenom hepatitisa B, protutijelom na jezgru hepatitisa B i/ili mjerljivim virusnim opterećenjem. Treba razmotriti primjenu intravenskog imunoglobulina (IVIG) prema smjernicama.

Febrilna neutropenija prijavljena je tijekom liječenja lijekom Ordspono. U slučaju febrilne neutropenije treba provesti procjenu bolesnika na infekciju i zbrinuti ih antibioticima, tekućinama i drugim oblicima potporne skrbi, u skladu s lokalnim smjernicama.

Privremeno prekinuti primjenu lijeka Ordspono ili razmotriti trajni prekid primjene lijeka Ordspono ovisno o težini (vidjeti dio 4.2).

Neurološka toksičnost

Nakon primjene lijeka Ordspono javile su se neurološke toksičnosti, kao što su sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANS), afazija i encefalopatija, koje mogu biti ozbiljne.

Nadzor i zbrinjavanje neuroloških toksičnosti

Bolesnike treba nadzirati na pojavu znakova i simptoma neurološke toksičnosti, procijeniti ih i pružiti im potpornu skrb; privremeno ili trajno prekinuti primjenu lijeka Ordspono ovisno o težini (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike treba savjetovati da zatraže liječničku pomoć u slučaju pojave znakova ili simptoma neurološke toksičnosti.

Sindrom lize tumora (TLS)

TLS je prijavljen u bolesnika koji su primali odronekstamab (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem, brzo proliferirajućim tumorima ili smanjenom bubrežnom funkcijom izloženi su većem riziku od sindroma lize tumora. Bolesnici izloženi povećanom riziku od TLS-a trebaju biti odgovarajuće hidrirani i primati lijekove za profilaksu hiperuricemije (npr. alopurinol ili razburikaza) prije primjene odronekstamaba.

Nadzor i zbrinjavanje TLS-a

Bolesnike treba nadzirati na pojavu znakova i simptoma TLS-a, uključujući biokemijske pretrage krvi, a sve nove abnormalnosti treba odmah zbrinuti.

Pneumonitis / intersticijska bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD)

Pneumonitis/ILD koji može biti opasan po život ili smrtonosan prijavljen je u bolesnika koji su primali odronekstamab i treba ga razmotriti u slučaju respiratornih simptoma bez uzročnog patogena.

Kartica za bolesnika

Kartica za bolesnika opisuje uobičajene znakove i simptome CRS-a i neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, te sadrži upute o tome kada bolesnik treba hitno potražiti liječničku pomoć. Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima terapije lijekom Ordspono. Bolesnicima treba dati karticu za bolesnika, uputiti ih da je uvijek nose sa sobom i pokažu je svim svojim zdravstvenim radnicima.

Imunizacija

Živa i/ili živa atenuirana cjepiva ne smiju se davati istodobno s lijekom Ordspono. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika koji su nedavno primili živa cjepiva.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži polisorbat 80 koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Uvođenje liječenja lijekom Ordspono uzrokuje prolazno povišenje citokina koje može potisnuti aktivnosti enzima CYP450. Rizik je najveći tijekom 1. ciklusa u bolesnika koji istodobno primaju supstrate CYP450, osobito one uskog terapijskog indeksa (npr. varfarin, ciklosporin ili teofilin). Pri uvođenju terapije lijekom Ordspono u bolesnika koji se liječe supstratima CYP450 uskog terapijskog indeksa potrebno je razmotriti terapijsko nadziranje njihove koncentracije.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Ordspono i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Ordspono u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne ili razvojne toksičnosti odronekstamaba na životinjama. Poznato je da ljudski imunoglobulin G (IgG) prolazi kroz posteljicu; stoga odronekstamab ima potencijal da se prenese s majke na plod u razvoju. Na temelju mehanizma djelovanja, odronekstamab može uzrokovati

oštećenje ploda, uključujući limfocitopeniju B-stanica kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dio 5.1). Primjena lijeka Ordspono ne preporučuje se tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti odronekstamaba u majčinom mlijeku, učincima na dojenče ili učincima na proizvodnju mlijeka. Poznato je da se ljudski IgG može izlučivati u majčino mlijeko. Ženama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom Ordspono i još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze zbog potencijalnog rizika od ozbiljnih nuspojava u dojenčadi.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju odronekstamaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na reproduktivne organe mužjaka ili ženki, kao ni na parametre plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Ordspono malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike u kojih se javi CRS (ili druge nuspojave koje smanjuju razinu svijesti) treba procijeniti i savjetovati im da ne upravljaju vozilima i da se suzdrže od upravljanja teškim ili potencijalno opasnim strojevima dok se nuspojava ne povuče.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su sindrom otpuštanja citokina (54 %), neutropenija (41 %), pireksija (39 %), anemija (38 %), trombocitopenija (27 %), proljev (24 %) i bolest COVID-19 (22 %).

Najčešće teške nuspojave (≥ 3. stupanj prema kriterijima NCI CTCAE) bile su neutropenija (34 %), anemija (19 %), trombocitopenija (13 %), limfopenija (12 %), pneumonija (10 %), leukopenija (9 %), bolest COVID-19 (8 %), hipokalijemija (6 %) i hiperglikemija (5 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su sindrom otpuštanja citokina (14 %), pneumonija (9 %), bolest COVID-19 (9 %) i pireksija (6 %).

Učestalost prekida primjene infuzije lijeka Ordspono zbog nuspojava iznosila je 16 %.

Učestalost prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 14 %. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su bolest COVID-19 (2,4 %), pneumonija (1,3 %) i encefalopatija (0,8 %).

Tablični popis nuspojava

Osim ako nije drugačije navedeno, učestalost nuspojava temelji se na učestalosti nuspojava svih uzroka utvrđenih u objedinjenoj populaciji za procjenu sigurnosti od 372 bolesnika koji su primali odronekstamab kao jedini lijek u dva otvorena, multicentrična ispitivanja (ispitivanju 1333 i ispitivanju 1625), uključujući 153 bolesnika s r/r FL-om i 219 bolesnika s r/r DLBCL-om. Medijan izloženosti odronekstamabu iznosio je 20,4 tjedana (raspon: od 0,4 do 195,7 tjedana) (vidjeti dio 5.1).

Tijekom razvoja korištena su dva različita režima postupnog povećanja doze. Režim postupnog povećanja doze izmijenjen je kako bi se smanjio rizik od pojave CRS-a nakon što je u ispitivanje uključeno 175 bolesnika (74 s r/r FL-om i 101 s r/r DLBCL-om). Podaci za CRS i IRR prijavljeni su u 197 bolesnika (79 s r/r FL-om i 118 s r/r DLBCL-om) koji su primali preporučeni režim postupnog povećanja doze.

Nuspojave su navedene u nastavku u tablici 7 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti nuspojave su prikazane opadajućim redoslijedom učestalosti prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenom pojmu.

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Ordspono

Klasifikacija organskih sustava preporučeni pojam	Svi stupnjevi	3. ili 4. stupanj
Infekcije i infestacije
infekcija bolešću COVID-19^a	vrlo često	često
pneumonija^b	vrlo često	vrlo često
citomegalovirusna infekcija^c	vrlo često	često
infekcija gornjeg dišnog sustava^d	vrlo često	manje često
infekcija mokraćnog sustava	vrlo često	često
infekcija virusom herpesa^e	vrlo često	često
infekcija dišnog sustava^f	često	često
gljivična infekcija^g	često	manje često
sinusitis	često	manje često
sepsa^h	često	često
bakterijemija	često	često
Poremećaji krvi i limfnog sustava
anemija	vrlo često	vrlo često
neutropenija	vrlo često	vrlo često
trombocitopenija	vrlo često	vrlo često
leukopenija	vrlo često	često
limfopenija	vrlo često	vrlo često
febrilna neutropenija	često	često
Poremećaji imunološkog sustava
sindrom otpuštanja citokinaⁱ	vrlo često	često
Poremećaji metabolizma i prehrane
hipokalijemija	vrlo često	često
smanjen apetit	vrlo često	manje često
hiperglikemija	vrlo često	često
hiponatrijemija	vrlo često	često
hipofosfatemija	vrlo često	često
hipomagnezijemija	često	nije prijavljeno
hipoalbuminemija	često	manje često
sindrom lize tumora	manje često	manje često
Psihijatrijski poremećaji
nesanica	vrlo često	manje često
promjene mentalnog stanja^j	često	često
Poremećaji živčanog sustava
glavobolja	vrlo često	manje često
periferna neuropatija	često	manje često
afazija^k	manje često	manje često
neurotoksičnost	manje često	manje često

sindrom neurotoksičnosti povezane sefektorskim stanicama imunosnog sustava^l	manje često	nije prijavljeno
Srčani poremećaji
tahikardija	često	često
Krvožilni poremećaji
hipotenzija	vrlo često	često
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
kašalj	vrlo često	nije prijavljeno
dispneja	vrlo često	manje često
intersticijska bolest pluća	često	često
Poremećaji probavnog sustava
proljev	vrlo često	često
mučnina	vrlo često	manje često
bol u abdomenu^m	vrlo često	često
konstipacija	vrlo često	nije prijavljeno
povraćanje	vrlo često	manje često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
osipⁿ	vrlo često	često
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
mišićno-koštana bol	vrlo često	često
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
pireksija	vrlo često	često
umor^o	vrlo često	često
edem^p	vrlo često	često
Pretrage
povišena vrijednost alanin aminotransferaze	vrlo često	često
povišena vrijednost aspartat aminotransferaze	vrlo često	često
povišena vrijednost gama- glutamiltransferaze	često	često
povišena vrijednost bilirubina u krvi	često	često
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
reakcija povezana s infuzijomⁱ	vrlo često	često

Stupanj težine nuspojava određen je na temelju Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (NCI CTCAE), verzije 4.03 u ispitivanju 1333 i verzije 5.0 u ispitivanju 1625. Stupanj težine CRS-a određen je na temelju kriterija konsenzusa Američkog udruženja za transplantaciju i staničnu terapiju (ASTCT) (Lee et al., 2019.).

a Uključuje bolest COVID-19 i pneumoniju izazvanu bolešću COVID-19.

b Uključuje bakterijsku, gljivičnu i virusnu pneumoniju, uključujući CMV i PJP.

c Uključuje CMV infekcije, reaktivacije i viremiju.

d Uključuje nazofaringitis, infekciju gornjeg dišnog sustava i virusnu infekciju gornjeg dišnog sustava.

e Uključuje infekciju virusom herpesa i herpes zoster.

f Uključuje bakterijske i virusne infekcije.

g Uključuje sistemske gljivične infekcije, gljivične infekcije sluznice i gljivične infekcije kože.

^h Uključuje bakterijsku sepsu, sepsu izazvanu bakterijom Pseudomonas aeruginosa, sepsu i septički šok.

i Događaji CRS-a i IRR-a prijavljeni su po nahođenju ispitivača uz smjernice koje se temelje na vremenu pojave od početka infuzije. Podaci za ove slučajeve prijavljeni su u bolesnika liječenih preporučenim režimom postupnog povećanja doze (N = 197).

j Uključuje promjene mentalnog stanja, kognitivni poremećaj, encefalopatiju, somnolenciju, stanje konfuzije, poremećaj pažnje i dezorijentiranost.

k Uključuje afaziju i dizartriju.

^l Nije provedeno sustavno ocjenjivanje encefalopatije povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE).

m Uključuje distenziju abdomena, nelagodu u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena.

n Uključuje dermatitis, eritem, makulo-papularni osip, pruritični osip i toksičnu erupciju kože.

o Uključuje asteniju, umor, slabost, malaksalost i letargiju.

p Uključuje lokalizirani edem, generalizirani edem i plućni edem.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U bolesnika s r/r FL-om koji su primali preporučeni režim postupnog povećanja doze, stopa CRS-a bila je 58 %, što uključuje CRS 1. stupnja (47 %), CRS 2. stupnja (10 %) i CRS 3. stupnja (1,3 %). Rekurentni CRS javio se u 32 % bolesnika s r/r FL-om. U bolesnika s r/r DLBCL-om koji su primali preporučeni režim postupnog povećanja doze, stopa CRS-a bila je 52 %, što uključuje CRS 1. stupnja (35 %), CRS 2. stupnja (16 %) i CRS 3. stupnja (0,8 %). Rekurentni CRS javio se u 20 % bolesnika s r/r DLBCL-om.

Među bolesnicima s r/r FL-om ili r/r DLBCL-om (kombinirano) koji su primali preporučeni režim postupnog povećanja doze, u 24 % bolesnika CRS se javio nakon 1. ili 2. dana 1. ciklusa, u 29 % bolesnika CRS se javio nakon 8. ili 9. dana 1. ciklusa, a u 26 % bolesnika CRS se javio nakon 15. ili

16. dana 1. ciklusa. Od 2. ciklusa nadalje, CRS se javio u 22 % bolesnika. Od 3. ciklusa nadalje, CRS se javio u 4,6 % bolesnika. Uz kontinuirano doziranje lijeka Ordspono, incidencija i težina CRS-a su se smanjile.

Među bolesnicima u kojih se javio CRS, u 96 % događaj CRS-a se prvi put javio tijekom postupnog povećanja doze ili nakon prve doze od 80 mg za r/r FL ili doze od 160 mg za r/r DLBCL; u 3,7 % događaj CRS-a se prvi put javio nakon druge doze od 80 mg za r/r FL ili doze od 160 mg za

r/r DLBCL.

Medijan vremena do nastupa CRS-a od završetka infuzije za sve doze u kombiniranoj skupini bolesnika liječenih preporučenim režimom postupnog povećanja doze iznosio je 19,8 sati (raspon: od -3,4 sata do 9 dana). Medijan vremena do nastupa CRS-a od završetka infuzije 1. dana ili 2. dana

1. ciklusa iznosio je 6 sati (raspon: od -2,4 sata do 4 dana), 8. dana ili 9. dana 1. ciklusa iznosio je

22 sata (raspon: od 3,7 sati do 5 dana), a 15. dana ili 16. dana 1. ciklusa iznosio je 22 sata (raspon:

od -3,4 sata do 9 dana). Prolazne povišene vrijednosti jetrenih enzima (ALT ili AST > 3 x GGN) javile su se istodobno s CRS-om u 6,5 % bolesnika s CRS-om. U jednog (0,5 %) je bolesnika trajno prekinuto liječenje zbog CRS-a.

U 99 % slučajeva CRS se povukao, a medijan trajanja CRS-a iznosio je 2 dana (raspon: od 1 do 10 dana).

Dvadeset četiri (24) % bolesnika liječenih preporučenim režimom postupnog povećanja doze primalo je tocilizumab, 26 % primalo je kortikosteroide, a 13 % je primalo i tocilizumab i kortikosteroide za liječenje CRS-a.

Među bolesnicima liječenim preporučenim režimom postupnog povećanja doze do hospitalizacije zbog CRS-a došlo je u 14 % bolesnika, a medijan trajanja bio je 2,0 dana (raspon: od 1,0 do

9,0 dana).

Ozbiljne infekcije

Od 153 bolesnika s r/r FL-om koji su primali lijek Ordspono, ozbiljne infekcije javile su se u 44 %, od čega su se infekcije 3. stupnja javile u 27 %, a infekcije 4. stupnja u 2,6 % bolesnika. Infekcije sa smrtnim ishodom unutar 90 dana od posljednje doze javile su se u 8 % (13/153) bolesnika, a od tih infekcija je 62 % (8/13) bilo zbog infekcije bolešću COVID-19. Najčešće ozbiljne infekcije 3. ili višeg stupnja prema ozbiljnosti bile su bolest COVID-19 (9 %), pneumonija (8 %), pneumonija izazvana bolešću COVID-19 (7 %), citomegalovirusna infekcija (3,3 %), infekcija mokraćnog sustava (2,6 %), sepsa (2,6 %) i reaktivacija citomegalovirusne infekcije (2,0 %).

Od 219 bolesnika s r/r DLBCL-om koji su primali lijek Ordspono, ozbiljne infekcije javile su se u 33 %, od čega su se infekcije 3. stupnja javile u 20 %, a infekcije 4. stupnja u 0,9 % bolesnika.

Infekcije sa smrtnim ishodom unutar 90 dana od posljednje doze javile su se u 9 % (19/219) bolesnika, a od tih infekcija je 42 % (8/19) bilo zbog infekcije bolešću COVID-19. Najčešće ozbiljne infekcije

3. ili višeg stupnja prema ozbiljnosti bile su pneumonija (10 %), bolest COVID-19 (6 %), pneumonija izazvana gljivicom Pneumocystis jirovecii (3,7 %), sepsa (3,2 %) i pneumonija izazvana bolešću COVID-19 (2,7 %).

Neurološka toksičnost

Među 372 bolesnika s r/r FL-om ili r/r DLBCL-om koji su primali lijek ORDSPONO, najčešće neurološke toksičnosti bilo kojeg stupnja bile su glavobolja (13 %), omaglica (8 %), anksioznost

(4,3 %) i stanje konfuzije (3,5 %) te encefalopatija (3 %). Neurološke nuspojave 3. ili 4. stupnja javile su se u 7 % bolesnika. Događaj ICANS-a (2. stupnja) prijavljen je u jednog bolesnika (0,3 %).

Sindrom lize tumora

Među 372 bolesnika s r/r FL-om ili r/r DLBCL-om koji su primili lijek ORDSPONO, TLS je prijavljen u 0,5 % bolesnika (N = 2); oba događaja bila su 3. stupnja. U ovim slučajevima TLS se javio

2. i 7. dana i u oba slučaja se povukao unutar 2 dana.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Predoziranje, prilikom primjene doza dvostruko većih od preporučene doze, prijavljeno je u bolesnika koji su uzimali lijek Ordspono. Neki su bolesnici imali simptome u skladu s poznatim rizicima lijeka Ordspono (vidjeti dio 4.8). U slučaju predoziranja bolesnike treba pažljivo nadzirati na pojavu znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakološka svojstva - Ordspono 2 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici; ostala monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX34

Mehanizam djelovanja

Odronekstamab je ljudsko IgG4 bispecifično protutijelo koje se veže za CD20, površinski antigen B-stanica prisutan na normalnim i zloćudnim B-stanicama, te za CD3, antigen T-stanica povezan s T-staničnim receptorskim kompleksom. Istovremeno vezivanje odronekstamaba za oba antigena dovodi do formiranja sinapse između T-stanice i stanice koja eksprimira CD20, što rezultira

aktivacijom T-stanice i generiranjem poliklonskog citotoksičnog odgovora T-stanice, a to dovodi do preusmjeravanja T-stanica na lizu ciljnih stanica, uključujući zloćudne B-stanice.

Farmakodinamički učinci

Broj cirkulirajućih B-stanica

Nakon primjene preporučenih doza odronekstamaba, medijan cirkulirajućih B-stanica smanjio se na nemjerljive razine (< 1 stanica/mikrolitar) do 4. tjedna (1. dan 2. ciklusa, nakon prve doze od 80 mg za r/r FL ili doze od 160 mg za r/r DLBCL primijenjene u bolesnika koji su imali mjerljive B-stanice na početku liječenja). Deplecija B-stanica je održana dok su bolesnici primali terapiju.

Koncentracija citokina

Izmjerene su koncentracije citokina (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α i IFN-γ) u serumu. Opaženo je prolazno povišenje cirkulirajućih citokina pri dozi od 0,2 mg i višim dozama. Nakon primjene preporučenog režima postupnog povećanja doze odronekstamaba, najveće povišenje sistemskih koncentracija citokina opaženo je unutar 24 sata nakon svake intravenske infuzije u 1. ciklusu, obično u prva dva tjedna. Povišene koncentracije citokina u pravilu su se vratile na početnu vrijednost prije sljedeće infuzije tijekom razdoblja postupnog povećanja doze (1. ciklus). Ograničeno otpuštanje citokina opaženo je nakon narednih doza.

Imunogenost

Tijekom liječenja u ispitivanju 1625 i ispitivanju 1333, protutijela na odronekstamab (engl. anti-drug

antibodies, ADA) otkrivena su u 1,5 % (6/400) bolesnika. Nisu opažena neutralizirajuća antitijela. Nisu opaženi dokazi o utjecaju ADA-e na farmakokinetiku ili sigurnost, no dostupni podaci su još uvijek ograničeni.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Relapsni ili refraktorni folikularni limfom (r/r FL)

Djelotvornost lijeka Ordspono procijenjena je u 128 bolesnika s r/r FL-om (na temelju klasifikacije SZO-a iz 2017.) u otvorenom, multicentričnom, nerandomiziranom ispitivanju s više kohorti: ispitivanju 1625. Ispitivanje je uključivalo odrasle bolesnike s histološki potvrđenim folikularnim limfomom stupnja 1 – 3a u kojih je bolest recidivirala ili postala refraktorna nakon najmanje

2 prethodne linije sistemske terapije, uključujući protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek. Ovo ispitivanje uključivalo je bolesnike s adekvatnom funkcijom koštanom srži i organa. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici sa zahvaćenim središnjim živčanim sustavom (SŽS) ili prethodnom transplantacijom alogenih matičnih stanica.

Nakon postupnog povećanja doze u 1. ciklusu, bolesnici su primali 80 mg lijeka Ordspono tjedno do kraja 4. ciklusa, a zatim 160 mg lijeka Ordspono svaka 2 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici kod kojih je održan potpuni odgovor (CR) tijekom 9 mjeseci prešli su s doze održavanja od 160 mg svaka 2 tjedna na 160 mg svaka 4 tjedna.

Medijan dobi 128 bolesnika s r/r FL-om u ispitivanju 1625 iznosio je 61 godinu (raspon: od 22 do 84), 38 % bolesnika imalo je 65 ili više godina, 53 % bolesnika bili su muškarci, 62 % bolesnika bili su bijelci, 27 % Azijati te je 51 % bolesnika imalo je funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0, a 48 % bolesnika ECOG PS 1. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3 (raspon: od 2 do 13), 72 % bolesnika imalo je bolest koja je bila refraktorna na posljednju liniju terapije, 74 % bilo je refraktorno na protutijelo na CD20 u ranijoj liniji terapije, a 42 % bilo je dvostruko refraktorno (na protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek) u bilo kojoj liniji terapije. Četrnaest posto bolesnika prethodno je primalo inhibitor PI3K-a, 13 % prethodno je primalo lenalidomid u kombinaciji s rituksimabom, 26 % bolesnika imalo je rezultat prema Međunarodnom prognostičkom indeksu za folikularni limfom (engl. Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) od 2 (srednji), a 58 % imalo je FLIPI rezultat od 3 do 5 (visok), 14 % je imalo veliko opterećenje tumorskom masom, 49 % doživjelo je progresiju bolesti unutar 24 mjeseca (engl. progression of disease within 24 months, POD24), a 30 % prethodno je imalo transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Djelotvornost je utvrđena na temelju stope objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) kao primarne mjere ishoda djelotvornosti i trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) kao sekundarne mjere ishoda prema procjeni neovisnog odbora za procjenu (engl. independent review committee, IRC) primjenom Lugano kriterija iz 2014. (vidjeti tablicu 8).

Tablica 8: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s r/r FL-om u ispitivanju 1625

Mjere ishoda djelotvornosti	Ordspono(N = 128)
Stopa objektivnog odgovora (ORR), % (n)(95 %-tni CI)	80 % (103)(73, 87)
Stopa potpunog odgovora (CR), % (n) (95 %-tni CI)	73 % (94)(65, 81)
Stopa djelomičnog odgovora (PR), % (n) (95 %-tni CI)	7 % (9)(3,3; 13)
Trajanje odgovora (DOR)^a	N = 103
Bolesnici s događajem, % (n)	42 % (43)
Medijan, mjeseci (95 %-tni CI)	23 (18, NP)
Trajanje potpunog odgovora (DOCR)^b	N = 94
Bolesnici s događajem, % (n)	38 % (36)
Medijan, mjeseci (95 %-tni CI)	25(20, NP)
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NP = nije moguće procijeniti.

Mjere ishoda djelotvornosti

Ordspono(N = 128)

a DOR se definira kao vrijeme od prve pojave dokumentiranog PR-a ili CR-a pa sve dok bolesnik ne doživi događaj (dokumentirana progresija bolesti ili smrt iz bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što nastupi prije).^b Trajanje potpunog odgovora (engl. duration of complete response, DOCR) definira se kao vrijeme od prve pojave dokumentiranog CR-a pa sve dok bolesnik ne doživi događaj (dokumentiranaprogresija bolesti ili smrt iz bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što nastupi prije).

Prva procjena odgovora obavljena je nakon 12 tjedana. Medijan vremena do prvog odgovora iznosio je 2,7 mjeseci (raspon: od 1,8 do 7,9 mjeseci), a medijan vremena do prvog potpunog odgovora iznosio je 2,7 mjeseci (raspon: od 2,3 do 7,9 mjeseci).

Medijan praćenja DOR-a iznosio je 17,6 mjeseci (95 %-tni CR: 14,8; 29 mjeseci).

Relapsni ili refraktorni difuzni B-velikostanični limfom (r/r DLBCL)

Djelotvornost lijeka Ordspono procijenjena je u 187 bolesnika s r/r DLBCL-om (na temelju klasifikacije SZO-a iz 2017.) u otvorenim, multicentričnim, nerandomiziranim ispitivanjima s više kohorti: ispitivanju 1625 (n = 127) i ispitivanju 1333 (n = 60). U oba su ispitivanja sudjelovali odrasli bolesnici s r/r DLBCL-om nakon primjene najmanje 2 prethodne linije sistemske terapije, uključujući protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek. Ispitivanje 1333 uključivalo je bolesnike koji su doživjeli progresiju bolesti nakon terapije CAR-T stanicama. Oba ispitivanja uključivala su bolesnike s adekvatnom funkcijom koštane srži i organa. Iz oba ispitivanja bili su isključeni bolesnici sa zahvaćenim središnjim živčanim sustavom (SŽS) ili prethodnom transplantacijom alogenih matičnih stanica.

Nakon postupnog povećanja doze u 1. ciklusu, bolesnici su liječeni lijekom Ordspono u dozi od 160 mg tjedno do kraja 4. ciklusa, a zatim u dozi od 320 mg svaka 2 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici u kojih je održan CR tijekom 9 mjeseci prešli su sa 320 mg svaka 2 tjedna na 320 mg svaka 4 tjedna.

Ispitivanje 1625: r/r DLBCL koji nije prethodno liječen terapijom CAR-T stanicama

Medijan dobi 127 bolesnika s r/r DLBCL-om u ispitivanju 1625 iznosio je 67 godina (raspon: od

24 do 88), 57 % bolesnika imalo je 65 ili više godina, 60 % bolesnika bili su muškarci, 48 % bolesnika bili su bijelci, 42 % Azijati te je 32 % bolesnika imalo je ECOG PS 0, a 68 % bolesnika ECOG PS 1. Medijan broja prethodnih terapija bio je 2 (raspon: od 2 do 8). Dijagnoza je bila de novo DLBCL u

76 % bolesnika, DLBCL nastao transformacijom iz indolentnog limfoma u 19 % bolesnika te Richterova transformacija u 6 % bolesnika. Od tih bolesnika, 87 % imalo je bolest refraktornu na posljednju liniju terapije, 55 % imalo je primarnu refraktornu bolest, 91 % imalo je neodređen DLBCL (engl. Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified, DLBCL NOS), 9 % imalo je limfom B-stanica visokog stupnja s dvostrukom ili trostrukom preuredbom gena (MYC s preuredbom gena BCL2 i/ili BCL6), 56 % imalo je rezultat prema Međunarodnom prognostičkom indeksu (engl.

International Prognostic Index, IPI) od 3 (srednje visok) do 5 (visok), 44 % imalo je DLBCL aktiviranih B-stanica (ABC) / DLCBL B-stanica ne-germinalnog centra (engl. non-germinal center B- cell, non-GCB), 78 % bilo je refraktorno na protutijelo na CD20 u ranijoj liniji terapije, 65 % bilo je dvostruko refraktorno (na protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek) u bilo kojoj liniji terapije, a 17 % prethodno je imalo HSCT.

Djelotvornost je utvrđena na temelju stope objektivnog odgovora (ORR) kao primarne mjere ishoda djelotvornosti i trajanja odgovora (DOR) kao sekundarne mjere ishoda prema procjeni neovisnog odbora za procjenu (IRC) primjenom Lugano kriterija iz 2014. (vidjeti tablicu 9).

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s r/r DLBCL-om u ispitivanju 1625

Mjere ishoda djelotvornosti	Ordspono(N = 127)
Stopa objektivnog odgovora (ORR) % (n) (95 %-tni CI)	52 % (66)(43, 61)
Stopa potpunog odgovora (CR), % (n) (95 %-tni CI)	31 % (40)(24, 40)
Stopa djelomičnog odgovora (PR), % (n) (95 %-tni CI)	20 % (26)(14, 29)
Trajanje odgovora (DOR)^a	N = 66
Bolesnici s događajem, % (n)	61 % (40)
Medijan, mjeseci (95 %-tni CI)	11 (5, 25)
Trajanje potpunog odgovora (DOCR)^b	N = 40
Bolesnici s događajem, % (n)	50 % (20)
Medijan, mjeseci (95 %-tni CI)	18 (10, NP)
CI = interval pouzdanosti; K-M = Kaplan-Meier; NP = nije moguće procijeniti.a DOR se definira kao vrijeme od prve pojave dokumentiranog PR-a ili CR-a pa sve dok bolesnik ne doživi događaj (dokumentirana progresija bolesti ili smrt iz bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što nastupi prije).b DOCR se definira se kao vrijeme od prve pojave dokumentiranog CR-a pa sve dok bolesnik ne doživi događaj (dokumentirana progresija bolesti ili smrt iz bilo kojeg uzroka, ovisno o tome štonastupi prije).

Prva procjena odgovora obavljena je nakon 12 tjedana. Medijan vremena do prvog odgovora iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: od 0,8 do 6,4 mjeseci), a medijan vremena do prvog potpunog odgovora iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: od 1,4 do 8,1 mjeseca).

Medijan praćenja DOR-a iznosio je 30 mjeseci (95 %-tni CI: 14,7; 32,2 mjeseca).

Ispitivanje 1333: r/r DLBCL nakon terapije CAR-T stanicama

U ispitivanju 1333, za 60 bolesnika s r/r DLBCL-om koji su doživjeli relaps ili su bili refraktorni na terapiju CAR-T stanicama, medijan dobi bio je 63 godine (raspon: od 27 do 82), 45 % bilo je u dobi od 65 ili više godina, 65 % bili su muškarci, 77 % bijelci, 3,3 % crnci, 8 % Azijati, 23 % imalo je ECOG PS 0, a 77 % ECOG PS 1. Medijan broja sistemskih prethodnih terapija iznosio je 3 (raspon: od 2 do 9), a 72 % bolesnika bilo je refraktorno na terapiju CAR-T stanicama za bilo koju liniju terapije.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s r/r DLBCL-om u ispitivanju 1333

Mjere ishoda djelotvornosti	Ordspono(N = 60)
Stopa objektivnog odgovora (ORR), % (n) (95 %-tni CI)	48 % (29)(35, 62)
Potpuni odgovor (CR), % (n)(95 %-tni CI)	32 % (19)(20, 45)
Djelomični odgovor (PR), % (n) (95 %-tni CI)	17 % (10)(8, 29)
Trajanje odgovora (DOR)^a	N = 29
Bolesnici s događajem, % (n)	38 % (11)
Medijan, mjeseci (95 %-tni CI)	15 (3, NP)
CI = interval pouzdanosti; K-M = Kaplan-Meier; NP = nije moguće procijeniti.

Medijan trajanja praćenja DOR-a iznosio je 15 mjeseci (95 %-tni CI: 4,3; 16,3 mjeseci). Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ordspono u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju zloćudnih bolesti zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetika

Farmakokinetika odronekstamaba opisana je u bolesnika s ne-Hodgkinovim limfomom B-stanica (engl. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, B-NHL) u rasponu doza od 0,03 mg do 320 mg nakon intravenske infuzije. Tijekom razdoblja postupnog povećanja doze, dispozicija odronekstamaba ovisi o koncentraciji i vremenu. Kako se tijekom kontinuiranog liječenja razine doze povećavaju na ≥ 80 mg, farmakokinetički profil odronekstamaba postaje linearan i proporcionalan dozi u stanju dinamičke ravnoteže. Parametri izloženosti pri dozama od ≥ 80 mg bili su približno proporcionalni dozi (vidjeti tablicu 11). Farmakokinetika je bila slična u svim procijenjenim populacijama bolesnika s B-NHL-om.

Tablica 11: Predviđeni parametri izloženosti za preporučenu dozu odronekstamaba

	Cmax (mg/l)^a	Ctrough (mg/l)^a	AUCτ (mg*dan/l)^a,b
Folikularni limfom
80 mg tjedno(12. tjedan, 4. ciklus, 15. dan)	44,7 (18,4; 71,4)	28,8 (8,55; 47,9)	238 (88,1; 389)
160 mg svaka 2 tjedna (stanje dinamičke ravnoteže,24. – 26. tjedan)	67,9 (29,8; 105)	32,6 (6,95; 55,6)	600 (216; 954)
Difuzni B-velikostanični limfom
160 mg tjedno(12. tjedan, 4. ciklus, 15. dan)	98,2 (49,2; 151)	66,9 (27,6; 103)	544 (254; 825)
320 mg svaka 2 tjedna (stanje dinamičke ravnoteže,24. – 26. tjedan)	147 (82,2; 223)	77,9 (35,2; 126)	1380 (672; 2090)
a Vrijednosti su medijan i 5. i 95. percentil iz simulacije 507 ispitanika s B-NHL-om.^b AUCτ za navedeni interval doziranja.

Distribucija

Procijenjena geometrijska srednja vrijednost (CV %) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) odronekstamaba iznosi 9,34 l (CV % 48,5).

Biotransformacija

Očekuje se da će se odronekstamab metabolizirati u male peptide kataboličkim putevima.

Eliminacija

Eliminacija odronekstamaba posredovana je dvama paralelnim procesima, linearnim, nesaturabilnim kataboličkim procesom te nelinearnim, saturabilnim ciljno posredovanim putem, s većim klirensom pri nižim dozama.

Nakon primjene posljednje doze od 160 mg svaka 2 tjedna u stanju dinamičke ravnoteže, vrijeme do dostizanja donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) (0,00313 mg/l) ^{iznosilo je 19 tjedana, a vrijeme do postizanja 1 % medijana vrijednosti C}max ^{za dozu od 160 mg svaka} 2 tjedna iznosilo je 12 tjedana.

Nakon primjene posljednje doze od 320 mg svaka 2 tjedna u stanju dinamičke ravnoteže, vrijeme do dostizanja LLOQ-a (0,00313 mg/l) iznosilo je 24 tjedna, a vrijeme do postizanja 1 % medijana vrijednosti Cmax doze od 320 mg svaka 2 tjedna iznosilo je 16 tjedana.

Posebne populacije

Nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti odronekstamabu ovisno o dobi (od 22 do

89 godina; N = 507), spolu, rasi [bijelci (N = 316), Azijati (N = 129) ili crnci (N = 7)], tjelesnoj težini, oštećenju funkcije bubrega ili blagom do umjerenom oštećenju funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Populacijska farmakokinetička analiza odronekstamaba pokazala je da klirens kreatinina

(engl. creatinine clearance, CrCL) ne utječe na farmakokinetiku odronekstamaba. Nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti odronekstamabu u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i blagim (N = 178; CrCL ≥ 60 do < 90 ml/min), umjerenim (N = 110; CrCL ≥ 30 do < 60 ml/min) i teškim (N = 4; CrCL ≥ 15 do < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu opažene klinički značajne razlike u izloženosti odronekstamabu u bolesnika s normalnom funkcijom jetre te blagim (N = 78; ukupni bilirubin > GGN do 1,5 x GGN ili AST > GGN) i umjerenim (N = 5; ukupni bilirubin > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre. Nisu poznati učinci teškog (ukupni bilirubin > 3 do 10 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku odronekstamaba.