Talzenna 0,35 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Talzenna 0,35 mg
Rak dojke
Monoterapija lijekom Talzenna indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s mutacijama gena
BRCA1/2 u zametnim stanicama koji boluju od lokalno uznapredovalog ili metastatskog
HER2-negativnog raka dojke. Bolesnici su prethodno trebali biti liječeni antraciklinom i/ili taksanom u (neo)adjuvantnom, lokalno uznapredovalom ili metastatskom okruženju osim ako ta liječenja nisu bila prikladna za bolesnike (vidjeti dio 5.1). Bolesnici koji boluju od raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorima trebali su prethodno primiti terapiju na endokrinoj bazi ili se terapija na endokrinoj bazi smatrala neprikladna za njih.
Rak prostate
U kombinaciji s enzalutamidom lijek Talzenna indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim rakom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) u kojih kemoterapija nije klinički indicirana.
Liječenje lijekom Talzenna treba započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva u primjeni lijekova protiv raka.
Odabir bolesnika
Rak dojke
Bolesnici trebaju biti odabrani za liječenje raka dojke lijekom Talzenna na temelju prisutnosti štetnih ili sumnje na štetne mutacije gena BRCA u zametnim stanicama koje je utvrdio iskusan laboratorij primjenom potvrđene metode testiranja.
Genetičko savjetovanje za bolesnike s mutacijama gena BRCA potrebno je provesti sukladno nacionalnim propisima, koliko je primjenjivo.
Rak prostate
Kod odabira bolesnika s mCRPC-om za liječenje lijekom Talzenna nije potrebno testiranje na mutacije tumora.
Doziranje
Monoterapija lijekom Talzenna (rak dojke)
Preporučena doza je 1 mg talazopariba jednom na dan. Bolesnike je potrebno liječiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom (rak prostate)
Preporučena doza je 0,5 mg talazopariba u kombinaciji sa 160 mg enzalutamida jednom na dan. Bolesnike treba liječiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon mora se nastaviti tijekom liječenja u bolesnika koji nisu kastrirani operativnim zahvatom.
Preporučeno doziranje vidjeti u potpunim informacijama o lijeku za enzalutamid.
Propuštena doza
Ako bolesnik povraća ili propusti dozu lijeka Talzenna, dodatna doza se ne smije uzeti. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.
Prilagodbe doze
Prilikom liječenja nuspojava potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja ili smanjenje doze na temelju težine i kliničke slike (vidjeti tablicu 1). Preporučene razine smanjenja doze kod monoterapije talazoparibom (rak dojke) i za talazoparib kada se primjenjuje u kombinaciji s enzalutamidom (rak prostate) navedene su u tablici 2 odnosno 3.
Potrebno je pribaviti kompletnu krvnu sliku prije početka terapije talazoparibom te je pratiti mjesečno i prema kliničkoj potrebi (vidjeti tablicu 1 i dio 4.4).
Tablica 1. Prilagodba doze radi nuspojava
| Ne uzimajte lijek Talzenna dok se razine ne vrate na | Nastavite uzimati lijek Talzenna | |
| Hemoglobin < 8 g/dl | ≥ 9 g/dl | Nastavite uzimati sljedeću nižu dozu lijeka Talzenna |
| Broj trombocita < 50 000/μl | ≥ 75 000/μl | |
| Broj neutrofila < 1000/μl | ≥ 1500/µl | |
| Nehematološka nuspojava stupnja 3 ili stupnja 4 | ≤ Stupanj 1 | Razmotrite nastavak primjene sljedeće niže doze lijeka Talzenna ili prekid primjenelijeka Talzenna |
Tablica 2. Razine smanjenja doza za monoterapiju talazoparibom (rak dojke)
| Razina doze talazopariba (rak dojke) | |
| Preporučena početna doza | 1 mg jednom na dan |
| Prvo smanjenje doze | 0,75 mg jednom na dan |
| Drugo smanjenje doze | 0,5 mg jednom na dan |
| Treće smanjenje doze | 0,25 mg jednom na dan |
Tablica 3. Razine smanjenja doza za talazoparib kada se primjenjuje u kombinaciji s enzalutamidom (rak prostate)
| Razina doze talazopariba (rak prostate) | |
| Preporučena početna doza | 0,5 mg jednom na dan |
| Prvo smanjenje doze | 0,35 mg jednom na dan |
| Drugo smanjenje doze | 0,25 mg jednom na dan |
| Treće smanjenje doze | 0,1 mg jednom na dan |
Prilagodbu doze radi nuspojava povezanih s primjenom enzalutamida vidjeti u potpunim informacijama o lijeku za enzalutamid.
Predviđena primjena kapsule od 0,1 mg je omogućiti promjene doze te nije zamjenjiva s drugim jačinama.
Istodobno liječenje inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) Monoterapija lijekom Talzenna (rak dojke)
Jaki inhibitori P-gp-a mogu uzrokovati povećanu izloženost talazoparibu. Treba izbjegavati istodobnu
primjenu jakih inhibitora P-gp-a tijekom liječenja talazoparibom. Istodobnu primjenu treba uzeti u
obzir samo nakon pažljive procjene mogućih koristi i rizika. Ako se istodobna primjena s jakim inhibitorom P-gp-a ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lijeka Talzenna na sljedeću nižu dozu. Kada se prekine primjena jakog inhibitora P-gp-a, treba povećati dozu lijeka Talzenna (nakon 3–5 poluvijekova inhibitora P-gp-a) na dozu koja je korištena prije uvođenja jakog inhibitora
P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Lijek Talzenna primijenjen u kombinaciji s enzalutamidom (rak prostate)
Nije ispitan učinak istodobne primjene inhibitora P-gp-a na izloženost talazoparibu kada se talazoparib daje u kombinaciji s enzalutamidom. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu inhibitora P-gp-a tijekom liječenja talazoparibom (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin
≤ 1 × gornja granica normale [GGN] i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin
> 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koji AST), umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × GGN i bilo koji AST) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3,0 × GGN i bilo koji AST) (vidjeti dio 5.2). Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom nije preporučena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pughov stadij C), budući da farmakokinetika i sigurnost nisu utvrđeni u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega Rak dojke
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min ≤ klirens
kreatinina [CrCL] < 90 ml/min). Preporučena početna doza lijeka Talzenna je 0,75 mg jednom na dan za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min). Preporučena početna doza lijeka Talzenna je 0,5 mg jednom na dan za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 ml/min ≤ CrCL < 30 ml/min). Lijek Talzenna nije ispitivan u bolesnika s CrCL
< 15 ml/min ili u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 5.2).
Rak prostate
Nije nužna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min ≤ klirens kreatinina [CrCL] < 90 ml/min). Preporučena doza lijeka Talzenna je 0,35 mg jednom na dan za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min) u kombinaciji s peroralnim enzalutamidom jednom na dan. Preporučena doza lijeka Talzenna je 0,25 mg jednom na dan za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 ml/min ≤ CrCL < 30 ml/min) u kombinaciji s enzalutamidom jednom na dan. Lijek Talzenna nije ispitivan u bolesnika s
CrCL < 15 ml/min ili u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Talzenna u djece i adolescenata < 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Talzenna se primjenjuje peroralno. Kapsule je potrebno progutati cijele te se ne smiju otvarati niti otopiti kako bi se izbjegao kontakt sa sadržajem kapsule. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Mijelosupresija
U bolesnika liječenih talazoparibom prijavljena je mijelosupresija koja uključuje anemiju, leukopeniju/neutropeniju i/ili trombocitopeniju (vidjeti dio 4.8). Ne smije se započeti s primjenom talazopariba dok se bolesnici ne oporave od hematološke toksičnosti koju je uzrokovala prethodna terapija (≤ stupanj 1).
Potrebno je poduzeti mjere kako bi se rutinski pratili hematološki parametri te znakovi i simptomi povezani s anemijom, leukopenijom/neutropenijom i/ili trombocitopenijom u bolesnika koji primaju talazoparib. Ako se pojave takvi događaji, preporučuju se promjene doze (smanjenje ili privremeni prekid) (vidjeti dio 4.2). Prema potrebi se može primijeniti suportivna skrb sa ili bez transfuzija krvi i/ili trombocita i/ili primjena čimbenika stimulacije kolonija.
Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija
U bolesnika koji su primali inhibitore enzima poli (adenozin difosfat-riboza) polimeraze (PARP), uključujući talazoparib, prijavljeni su mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija (MDS/AML). Ukupno gledano MDS/AML je prijavljen u < 1 % bolesnika koji boluju od solidnih tumora liječenih talazoparibom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Potencijalni čimbenici koji pridonose razvoju MDS/AML uključuju prethodnu kemoterapiju koja sadrži platinu, druge lijekove koji oštećuju DNA ili radioterapiju. Potrebno je pribaviti kompletnu krvnu sliku na početku ispitivanja i mjesečno je pratiti radi moguće pojave znakova hematološke toksičnosti tijekom liječenja. Ako je potvrđen MDS/AML, treba prekinuti primjenu talazopariba.
Venski tromboembolijski događaji
U bolesnika s mCRPC-om zabilježena je veća incidencija venskih tromboembolijskih događaja kod primjene lijeka Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom, u usporedbi sa samostalnom primjenom enzalutamida. Bolesnike treba pratiti radi moguće pojave kliničkih znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije te ih liječiti na medicinski prikladan način (vidjeti dio 4.8).
Kontracepcija u žena reproduktivne dobi
Talazoparib je bio klastogen u in vitro testu aberacije kromosoma u humanim limfocitima periferne krvi i u in vivo mikronukleus testu koštane srži u štakora, ali nije bio mutagen u Amesovom testu (vidjeti dio 5.3), te može izazvati oštećenja fetusa kada se daje trudnici. Potrebno je upozoriti trudnice o mogućem riziku za fetus (vidjeti dio 4.6). Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti dok uzimaju lijek Talzenna i ne smiju biti trudne na početku liječenja. Sve žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije liječenja.
Potrebna je visokoučinkovita metoda kontracepcije za bolesnice tijekom liječenja lijekom Talzenna i najmanje 7 mjeseci nakon završetka terapije. Budući da se ne preporučuje upotreba hormonske kontracepcije u bolesnica s rakom dojke, trebale bi se koristiti dvije nehormonalne i komplementarne metode kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Muške bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi ili trudne partnerice treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tijekom liječenja lijekom Talzenna te najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze.
Talazoparib je supstrat za prijenosnike lijekova P-gp i protein rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) te se uglavnom izlučuje bubrežnim klirensom kao nepromijenjeni spoj.
Lijekovi koji mogu utjecati na koncentracije talazopariba u plazmi
Inhibitori P-gp-a Učinak enzalutamida
Istodobna primjena sa 160 mg enzalutamida povećava izloženost talazoparibu približno dvostruko.
Primjena talazopariba u dozi od 0,5 mg jednom na dan u kombinaciji s enzalutamidom postiže približno istu najnižu koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže (Ctrough) prijavljenu kod primjene talazopariba u dozi od 1 mg jednom na dan (vidjeti dio 5.2). Kada se lijek Talzenna istodobno primjenjuje s enzalutamidom, početna doza lijeka Talzenna je 0,5 mg (vidjeti dio 4.2). Interakcijski učinak na talazoparib određen je kod primjene 160 mg enzalutamida, ali ne i kod drugih doza.
Nije ispitan učinak istodobne primjene drugih inhibitora P-gp-a na izloženost talazoparibu kada se talazoparib daje u kombinaciji s enzalutamidom. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena inhibitora P-gp-a kada se lijek Talzenna daje s enzalutamidom, bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave pojačanih nuspojava.
Učinak drugih inhibitora P-gp-a
Podaci iz ispitivanja interakcije između lijekova u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istodobna primjena višekratnih dnevnih doza inhibitora P-gp-a, itrakonazola od 100 mg dva puta dnevno s jednokratnom dozom talazopariba od 0,5 mg, povećala ukupnu izloženost talazoparibu (AUCinf) i vršnu koncentraciju talazopariba (Cmax) za približno 56 %, odnosno 40 %, u usporedbi s jednokratnom dozom talazopariba od 0,5 mg kada se primjenjuje sam. Analiza populacijske farmakokinetike isto je tako pokazala da je istodobna primjena jakih inhibitora P-gp-a povećala izloženost talazoparibu za 45 %, u usporedbi s talazoparibom kada se primjenjuje sam.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora P-gp-a (uključujući, ali ne ograničavajući se na: amiodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicistat, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kvinidin, ranolazin, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir i verapamil). Ako se istodobna primjena s jakim inhibitorom P-gp-a ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lijeka Talzenna (vidjeti dio 4.2).
Induktori P-gp-a
Podaci iz ispitivanja interakcije između lijekova u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istodobna primjena jednokratne doze talazopariba od 1 mg s višekratnim dnevnim dozama induktora P-gp-a, rifampina od 600 mg, pri čemu se rifampin istodobno primjenjivao 30 minuta prije talazopariba na dan primjene doze talazopariba, povećala Cmax talazopariba za približno 37 % dok nije bilo utjecaja na AUCinf , u usporedbi s jednokratnom dozom talazopariba od 1 mg kada se primjenjuje sam. To je vjerovatno neto učinak i indukcije i inhibicije P-gp-a rifampinom pod ispitanim uvjetima u ispitivanju interakcije između lijekova. Prilagodbe doze talazopariba nisu potrebne kada se talazoparib istodobno primjenjuje s rifampinom. Međutim učinak drugih induktora P-gp-a na izloženost talazoparibu nije ispitivana. Drugi induktori P-gp-a (uključujući, ali ne ograničavajući se na karbamazepin, fenitoin i gospinu travu) mogu smanjiti izloženost talazoparibu.
Inhibitori BCRP-a
Učinak inhibitora BCRP-a na farmakokinetiku talazopariba nije ispitivan in vivo. Istodobna primjena talazopariba s inhibitorima BCRP-a može povećati izloženost talazoparibu. Treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora BCRP-a (uključujući, ali ne ograničavajući se na kurkumin i ciklosporin). Ako se istodobna primjena jakih inhibitora BCRP-a ne može izbjeći, bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave pojačanih nuspojava.
Učinak lijekova koji smanjuju kiselinu
Analiza populacijske farmakokinetike pokazuje da istodobna primjena lijekova koji smanjuju kiselinu, uključujući inhibitore protonske pumpe i antagoniste histaminskih receptora tipa 2 (H2RA) ili druge lijekove koji smanjuju kiselinu, nije imala značajan utjecaj na apsorpciju talazopariba.
Sistemska hormonska kontracepcija
Nisu provedena ispitivanja interakcije lijekova između talazopariba i oralnih kontraceptiva.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti dok uzimaju lijek Talzenna i ne smiju biti trudne na početku liječenja. Sve žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću prije liječenja (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite oblike kontracepcije (vidjeti dio 4.4) prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom 7 mjeseci nakon završetka liječenja talazoparibom.
Budući da se ne preporučuje upotreba hormonske kontracepcije u bolesnica s rakom dojke, trebale bi se koristiti dvije nehormonalne i komplementarne metode kontracepcije. Muške bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi ili trudne partnerice treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tijekom liječenja lijekom Talzenna te najmanje 4 mjeseca nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Talzenna u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su
embrio-fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Talzenna može izazvati oštećenja fetusa kada se daje trudnici. Ne preporučuje se koristiti lijek Talzenna tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se talazoparib u majčino mlijeko. Rizik za dojenčad ne može se isključiti te je stoga dojenje kontraindicirano (vidjeti dio 4.3) tijekom liječenja lijekom Talzenna i tijekom najmanje 1 mjeseca nakon zadnje doze.
Plodnost
Nema podataka o plodnosti u bolesnika. Na temelju nekliničkih nalaza na testisima (djelomično reverzibilni) i jajniku (reverzibilni) lijek Talzenna može smanjiti plodnost u muškaraca reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).
Lijek Talzenna malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor/astenija ili omaglica mogu se pojaviti nakon primjene talazopariba.
Kada se lijek Talzenna daje u kombinaciji s enzalutamidom, učinak enzalutamida na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima potražite i u potpunim informacijama o lijeku za enzalutamid.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni profil sigurnosti primjene lijeka Talzenna temelji se na skupnim podacima 1088 bolesnika, uključujući 690 bolesnika koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg dnevno u kliničkim ispitivanjima solidnih tumora i 398 bolesnika s mCRPC-om koji su primali talazoparib u dozi od 0,5 mg u kombinaciji s enzalutamidom u dozi od 160 mg tijekom ispitivanja TALAPRO-2.
Najčešće (≥ 20 %) nuspojave u bolesnika koji su primali talazoparib u ovim kliničkim ispitivanjima bile su: anemija (55,6 %), umor (52,5 %), mučnina (35,8 %), neutropenija (30,3 %), trombocitopenija (25,2 %) i smanjen apetit (21,1 %). Najčešće (≥ 10 %) nuspojave talazopariba stupnja ≥ 3 bile su anemija (39,2 %), neutropenija (16,5 %) i trombocitopenija (11,1 %).
Promjene doze (smanjenja doze ili privremeni prekidi) zbog bilo koje nuspojave dogodile su se kod 58,7 % bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Talzenna u dozi od 1 mg. Najčešće nuspojave koje su dovele do promjena doze bile su anemija (33,5 %), neutropenija (11,7 %) i trombocitopenija (9,9 %). Trajni prestanak primjene lijeka zbog nuspojave dogodio se kod 2,9 % bolesnika koji su primali lijek Talzenna, a najčešća nuspojava bila je anemija (0,6 %). Medijan trajanja izlaganja iznosio je 5,6 mjeseci (raspon od 0,0 do 70,2).
Do privremenih prekida doziranja lijeka Talzenna zbog nuspojava došlo je u 62,1 % bolesnika s mCRPC-om koji su primali lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom, a najčešća nuspojava bila je anemija (44 %). Do smanjenja doziranja lijeka Talzenna zbog nuspojava došlo je u
52,8 % bolesnika, a najčešća nuspojava bila je anemija (43,2 %). Trajni prestanak primjene lijeka Talzenna zbog nuspojave dogodio se kod 18,8 % bolesnika, a najčešća nuspojava bila je anemija (8,3 %). Medijan trajanja izloženosti talazoparibu iznosio je 86 tjedana (raspon od 0,29 do 186,14).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave temeljene na objedinjenim podacima navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti u tablici 4. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 4. Nuspojave temeljene na objedinjenim podacima iz 8 ispitivanja (N = 1088)
| Klasifikacija organskih sustava UčestalostPreporučeni pojam | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj 3 n (%) | Stupanj 4 n (%) |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)Manje čestoMijelodisplastičnisindrom / akutna mijeloična leukemijaa | 2 (0,2) | 1 (< 0,1) | 1 (< 0,1) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustavaVrlo često Trombocitopenijab Anemijac Neutropenijad LeukopenijaeČestoLimfopenijaf | 274 (25,2) | 88 (8,1) | 33 (3,0) |
| 605 (55,6) | 411 (37,8) | 16 (1,5) | |
| 330 (30,3) | 163 (15,0) | 17 (1,6) | |
| 195 (17,9) | 52 (4,8) | 2 (0,2) | |
| 88 (8,1) | 37 (3,4) | 4 (0,4) |
| Poremećaji metabolizma i prehraneVrlo čestoSmanjen apetit | 230 (21,1) | 11 (1,0) | 0 (0,0) |
| Poremećaji živčanog sustavaVrlo često Omaglica GlavoboljaČestoDisgeuzija | 157 (14,4)207 (19,0)68 (6,3) | 4 (0,4)8 (0,7)0 (0,0) | 1 (< 0,1)N/P0 (0,0) |
| Krvožilni poremećajiČestoVenska tromboembolija*g | 36 (3,3 %) | 23 (2,1 %) | 2 (0,2 %) |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često | |||
| Povraćanje | 167 (15,3) | 9 (0,8) | 0 (0,0) |
| Proljev | 205 (18,8) | 4 (0,4) | 0 (0,0) |
| Mučnina | 389 (35,8) | 10 (0,9) | N/P |
| Bol u abdomenuh | 162 (14,9) | 12 (1,1) | N/P |
| Često | |||
| Stomatitis | 54 (5,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Dispepsija | 69 (6,3) | 0 (0,0) | N/P |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaVrlo čestoAlopecija | 189 (17,4) | N/P | N/P |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo čestoUmori | 571 (52,5) | 58 (5,3) | N/P |
Kratice: n = broj bolesnika; N/P = nije primjenjivo.
* Prijavljene su nuspojave stupnja 5.
a. Vidjeti također dio 4.4.
b. Uključuje preporučene pojmove: trombocitopenija i smanjen broj trombocita.
c. Uključuje preporučene pojmove: anemija, smanjen hematokrit, smanjen hemoglobin i smanjen broj crvenih krvnih stanica.
d. Uključuje preporučene pojmove: neutropenija i smanjen broj neutrofila.
e. Uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjen broj bijelih krvnih stanica.
f. Uključuje preporučene pojmove: smanjen broj limfocita i limfopenija.
g. Uključuje preporučene pojmove: plućna embolija, duboka venska tromboza, venska embolija i venska tromboza. Vidjeti također dio 4.4.
h. Uključuje preporučene pojmove: bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu i bol u donjem dijelu abdomena.
i. Uključuje preporučene pojmove: umor i astenija. i. Uključuje preporučene pojmove: umor i astenija.
Opis odabranih nuspojava
Mijelosupresija
Anemija, neutropenija i trombocitopenija, nuspojave povezane s mijelosupresijom, bile su vrlo često zabilježene u bolesnika liječenih talazoparibom. Događaji stupnja 3 i stupnja 4 povezani s mijelosupresijom zabilježeni su za anemiju u 37,8 % i 1,5 % bolesnika, neutropeniju u 15,0 % i
1,6 % bolesnika i trombocitopeniju u 8,1 % i 3,0 % bolesnika. Nisu zabilježeni smrtni slučajevi do kojih je došlo zbog nuspojava povezanih s mijelosupresijom.
U ispitivanjima monoterapije (u populaciji koja je primala dozu od 1 mg/dan), najčešći štetni događaji povezani s mijelosupresijom koji su uzrokovali promjene doze bili su anemija (33,5 %), neutropenija (11,7 %) i trombocitopenija (9,9 %), zabilježeni u do približno 30 % bolesnika u populaciji liječenoj
talazoparibom u dozi od 1 mg/dan, a onaj koji je uzrokovao trajni prekid primjene ispitivanog lijeka bila je anemija zabilježena u 0,6 % bolesnika.
U bolesnika s mCRPC-om liječenih s talazoparibom u kombinaciji s enzalutamidom, anemija je dovela do privremenog prekida doziranja talazopariba u 44,0 % bolesnika, smanjen broj neutrofila u 13,6 %, a smanjen broj trombocita u 7,8 % bolesnika. Ukupno gledano, transfuziju krvi je trebalo
42,5 % bolesnika. Najčešća transfuzija krvi bila je transfuzija koncentrata eritrocita koja je obuhvaćala 39,2 % transfuzija. Trajni prekid doziranja zbog anemije, neutropenije i trombocitopenije dogodio se kod 8,3 %, 3,3 % odnosno 0,5 % bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem s talazoparibom je ograničeno. Nije zabilježena nijedna nuspojava u jednog bolesnika koji je slučajno uzeo trideset kapsula talazopariba od 1 mg 1. dana i koji je odmah bio podvrgnut dekontaminaciji želuca. Simptomi predoziranja nisu ustanovljeni. U slučaju predoziranja potrebno je zaustaviti liječenje talazoparibom, a liječnici trebaju razmotriti dekontaminaciju želuca, slijediti opće suportivne mjere i provesti simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Talzenna 0,35 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK04 Mehanizam djelovanja
Talazoparib je inhibitor PARP enzima, PARP1 (IC50=0,7 nM) i PARP2 (IC50=0,3 nM). PARP enzimi su uključeni u signalne puteve odgovora stanice na oštećenje DNA kao što su popravak DNA, transkripcija gena i smrt stanice. Inhibitori PARP-a (PARPi) imaju citotoksične učinke na stanice raka primjenom 2 mehanizma: inhibicije katalitičke aktivnosti PARP-a i hvatanja PARP-a, pri čemu se protein PARP koji je vezan na PARPi ne odvaja lako od DNA lezije, čime se sprječava popravak, replikacija i transkripcija DNA što rezultira apoptozom i/ili smrću stanice. Liječenje staničnih linija raka koje imaju anomalije u genima za popravak DNA samo talazoparibom dovodi do povećanih razina γH2AX, pokazatelja lomova dvolančane DNA, i uzrokuje smanjenu staničnu proliferaciju i povećanu apoptozu. Antitumorska aktivnost talazopariba zabilježena je i u modelu ksenografta bolesnika s rakom dojke s mutacijom gena BRCA kod kojeg je bolesnik prethodno bio liječen režimom na bazi platine, kao i u modelu ksenografta bolesnika s rakom prostate pozitivnim na androgeni receptor (AR). U ovim je modelima ksenografta bolesnika talazoparib smanjio rast tumora i povećao razinu γH2AX i apoptozu u tumorima.
Antitumorski učinci kombinirane inhibicije aktivnosti PARP-a i AR-a temelje se na sljedećim mehanizmima: inhibicija signalizacije AR-a potiskuje ekspresiju gena za popravak homolognom rekombinacijom, uključujući BRCA1, što dovodi do osjetljivosti na inhibiciju PARP-a. Pokazalo se da je potrebna aktivnost PARP1-a za maksimalnu funkciju AR-a te inhibiranje PARP-a može smanjiti signalizaciju AR-a i povećati osjetljivost na inhibitore signalizacije AR-a. Klinička rezistencija na blokadu AR-a ponekad je povezana s kodelecijom RB1 (engl. retinoblastoma) i BRCA2, koja je s druge strane povezana s osjetljivošću na inhibiciju PARP-a.
Srčana elektrofiziologija
Učinak talazopariba na repolarizaciju srca procijenjen je primjenom s vremenom povezanih promjena EKG-a pri utvrđivanju veze između promjene QT-intervala korigiranog prema srčanoj frekvenciji (QTc) na početku liječenja i odgovarajućih koncentracija talazopariba u plazmi u 37 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima. Talazoparib nije imao klinički relevantan učinak na produljenje QTc-a pri maksimalnoj klinički preporučenoj dozi monoterapije od 1 mg jednom na dan.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Lokalno uznapredovali ili metastatski HER2-negativni rak dojke s mutiranim BRCA genom u zametnim stanicama
Ispitivanje EMBRACA
EMBRACA je bilo otvoreno, randomizirano, paralelno, multicentrično ispitivanje na dvije skupine lijeka Talzenna u odnosu na kemoterapiju (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim HER2-negativnim rakom dojke s mutiranim BRCA genom u zametnim stanicama koji prethodno nisu primili više od 3 režima citotoksične kemoterapije za svoju metastatsku ili lokalno uznapredovalu bolest. Bolesnici su trebali primiti liječenje antraciklinom i/ili taksanom (osim ako je kontraindiciran) u neoadjuvantnom, adjuvantnom i/ili metastatskom okruženju. U bolesnika koji su prethodno primili terapiju na bazi platine za uznapredovalu bolest nisu se smjeli pokazati znakovi progresije bolesti tijekom terapije platinom. Nije bilo dozvoljeno prethodno liječenje inhibitorom PARP-a.
Za 408 (95 %) od 431 bolesnika randomiziranog u ispitivanje EMBRACA bilo je centralno potvrđeno da imaju štetnu ili sumnju na štetnu mutaciju gena BRCA primjenom testa kliničkog ispitivanja, dok je za 354 (82 %) njih isto bilo potvrđeno primjenom testa BRACAnalysis CDx®. Status mutacije gena BRCA (pozitivan gen 1 sklonosti za rak dojke [BRCA1] ili pozitivan gen 2 sklonosti za rak dojke [BRCA2]) bio je sličan u obje liječene skupine.
Ukupno je 431 bolesnik bio randomiziran u omjeru 2:1 kako bi primao kapsule lijeka Talzenna od 1 mg jednom na dan ili kemoterapiju u standardnim dozama do progresije ili neprihvatljive
toksičnosti. Od 431 bolesnika randomiziranog za sudjelovanje u ispitivanju EMBRACA, 287 je bilo randomizirano u skupinu koja je primala lijek Talzenna, a 144 u skupinu koja je primala kemoterapiju. Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnoj primjeni kemoterapije za metastatsku bolest (0 naspram 1, 2 ili 3), prema trostruko negativnom statusu bolesti (trostruko negativan rak dojke u odnosu na rak dojke koji nije trostruko negativan) i metastazi u središnjem živčanom sustavu u anamnezi (da naspram ne).
Općenito su demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti bolesnika bile slične među liječenim skupinama u ispitivanju (vidjeti tablicu 5).
Tablica 5. Demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti— ispitivanje EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) | Kemoterapija (N = 144) | |
| Medijan dobi (y [raspon]) | 45,0 (27,0; 84,0) | 50,0 (24,0; 88,0) |
| Kategorija dobi (y), n (%) | ||
| < 50 | 182 (63,4 %) | 67 (46,5 %) |
| 50 do < 65 | 78 (27,2 %) | 67 (46,5 %) |
| ≥ 65 | 27 (9,4 %) | 10 (6,9 %) |
| Spol, n (%) | ||
| Žene | 283 (98,6 %) | 141 (97,9 %) |
| Muškarci | 4 (1,4 %) | 3 (2,1 %) |
| Rasa, n (%) | ||
| Azijska | 31 (10,8 %) | 16 (11,1 %) |
| Crna ili afričko-američka | 12 (4,2 %) | 1 (0,7 %) |
Tablica 5. Demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti— ispitivanje EMBRACA
| Talazoparib (N = 287) | Kemoterapija (N = 144) | |
| Bijela | 192 (66,9 %) | 108 (75,0 %) |
| Druga | 5 (1,7 %) | 1 (0,7 %) |
| Nije zabilježeno | 47 (16,4 %) | 18 (12,5 %) |
| Funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (ECOG), n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3 %) | 84 (58,3 %) |
| 1 | 127 (44,3 %) | 57 (39,6 %) |
| 2 | 6 (2,1 %) | 2 (1,4 %) |
| Nedostaje | 1 (0,3 %) | 1 (0,7 %) |
| Status hormonskih receptora, n (%) | ||
| HER2-pozitivan | 0 (0,0 %) | 0 (0,0 %) |
| Trostruko negativan | 130 (45,3 %) | 60 (41,7 %) |
| Pozitivan na hormonski receptor (ER pozitivan ili PgR pozitivan) | 157 (54,7 %) | 84 (58,3 %) |
| Status gena BRCA prema procjeni centralnog ili lokalnog laboratorija, n (%) | 287 (100,0 %) | 144 (100,0 %) |
| Pozitivan na mutaciju gena BRCA1 | 133 (46,3 %) | 63 (43,8 %) |
| Pozitivan na mutaciju gena BRCA2 | 154 (53,7 %) | 81 (56,3 %) |
| Vrijeme od početne dijagnoze raka dojke do dijagnoze uznapredovalog raka dojke (godine) | ||
| n | 286 | 144 |
| Medijan | 1,9 | 2,7 |
| Minimum, maksimum | 0; 22 | 0; 24 |
| Kategorije za vrijeme od početne dijagnoze raka dojke do dijagnoze uznapredovalog raka dojke | ||
| < 12 mjeseci | 108 (37,6 %) | 42 (29,2 %) |
| ≥ 12 mjeseci | 178 (62,0 %) | 102 (70,8 %) |
| Broj prethodnih citotoksičnih režima za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest | ||
| Srednja vrijednost (standardna devijacija) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Medijan | 1 | 1 |
| Minimum, maksimum | 0; 4 | 0; 3 |
| Broj bolesnika koji su prethodno primili citotoksične režime za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest, n (%) | ||
| 0 | 111 (38,7 %) | 54 (37,5 %) |
| 1 | 107 (37,3 %) | 54 (37,5 %) |
| 2 | 57 (19,9 %) | 28 (19,4 %) |
| 3 | 11 (3,8 %) | 8 (5,6 %) |
| ≥ 4 | 1 (0,3 %) | 0 (0,0 %) |
| Broj bolesnika koji su prethodno primili sljedeće terapije, n (%) | ||
| Taksan | 262 (91,3%) | 130 (90,3%) |
| Antraciklin | 243 (84,7 %) | 115 (79,9 %) |
| Platina | 46 (16,0 %) | 30 (20,8 %) |
Kratice: BRCA = gen sklonosti za rak dojke (engl. breast cancer susceptibility gene); ER = estrogenski receptor; HER2 = receptor humanog epidermalnog čimbenika rasta 2; N = broj bolesnika; n = broj bolesnika u kategoriji; PgR = progesteronski receptor.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) procijenjeno u skladu s Kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), verzija 1.1, prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni (engl. blinded independent central review, BICR). Sekundarni ciljevi bili su stopa objektivnog odgovora (ORR), ukupno preživljenje (OS), sigurnost i farmakokinetika.
Ispitivanje je dokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a, primarnog ishoda djelotvornosti za lijek Talzenna u usporedbi s kemoterapijom. Nije bilo statistički značajnog učinka na OS u vrijeme završne
analize OS-a. Podaci o djelotvornosti za ispitivanje EMBRACA sažeti su u tablici 6. Kaplan-Meierove krivulje za PFS i OS prikazane su na slici 1 odnosno na slici 3.
Tablica 6. Sažetak rezultata djelotvornosti—ispitivanje EMBRACA*
| Talazoparib | Kemoterapija | |
| PFS prema BICR-u | N = 287 | N = 144 |
| Događaji, broj (%) | 186 (65 %) | 83 (58 %) |
| Medijan (95 % CI), mjeseci | 8,6 (7,2; 9,3) | 5,6 (4,2; 6,7) |
| Omjer hazardaa (95 % CI) | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| p-vrijednost dvostranog testab | p < 0,0001 | |
| OS (završna analiza) | N = 287 | N = 144 |
| Događaji, broj (%) | 216 (75,3 %) | 108 (75 %) |
| Medijan (95 % CI), mjeseci | 19,3 (16,6; 22,5) | 19,5 (17,4; 22,4) |
| Omjer hazardaa (95% CI) | 0,85 (0,67; 1,07)c | |
| p-vrijednost dvostranog testab | p = 0,1693 | |
| Objektivni odgovor prema ispitivačud,e | N=219 | N=114 |
| ORR, % (95 % CI) | 62,6 (55,8; 69,0) | 27,2 (19,3; 36,3) |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 4,99 (2,93; 8,83) | |
| p-vrijednost dvostranog testaf | p < 0,0001 | |
| Trajanje odgovora prema ispitivačud | N = 137 | N = 31 |
| Medijan (IQR), mjeseci | 5,4 (2,8; 11,2) | 3,1 (2,4; 6,7) |
Kratice: BICR = slijepa neovisna centralna procjena (engl. blinded independent central review);
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CR = potpuni odgovor (engl. complete response); IQR = interkvartilni raspon (engl. interquartile range);
ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent-to-treat); N = broj bolesnika; ORR = stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); PARP = poli(adenozin difosfat-riboza) polimeraza; PFS = preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelomičan odgovor (engl. partial response); RECIST 1.1 = Kriteriji za procjenu odgovora kod solidnih tumora, verzija 1.1. (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
* PFS, ORR i trajanje odgovora temelje se na zaključnom datumu prikupljanja podataka 15. rujna 2017. i medijanu praćenja za PFS od 13,0 mjeseci (95 % CI: 11,1; 18,4) u skupini koja je primala talazoparib odnosno 7,2 mjeseca (95 % CI: 4,6; 11,1) u skupini koja je primala kemoterapiju. OS se temelji na zaključnom datumu prikupljanja podataka 30. rujna 2019. i medijanu praćenja od 44,9 mjeseci (95 % CI: 37,9; 47,0) u skupini koja je primala talazoparib odnosno 36,8 mjeseci (95 % CI: 34,3; 43,0) u skupini koja je primala kemoterapiju.
a. Omjer hazarda temeljen je na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu s liječenjem kao jedinom kovarijablom (čimbenici stratifikacije: broj prethodnih režima citotoksične kemoterapije, trostruko negativan status, metastaza u središnjem živčanom sustavu u anamnezi) i uspoređen s ukupnom kemoterapijom s < 1 u korist talazopariba.
b. Stratificirani log-rang test.
c. U vrijeme završne analize OS-a, 46,3 % naspram 41,7 % bolesnika randomiziranih u skupine koje su primale talazoparib odnosno kemoterapiju naknadno je primilo terapiju platinom, dok je 4,5 % naspram 32,6 % bolesnika naknadno primilo liječenje inhibitorima enzima poli(adenozin difosfat-riboza) polimeraze.
d. Provedeno na ITT populaciji s mjerljivom bolešću koja je imala objektivan odgovor. Ukupna stopa odgovora iznosila je 5,5 % za talazoparib u usporedbi s 0 % za skupinu liječenu kemoterapijom.
e. Potvrda CR/PR nije bila potrebna prema RECIST 1.1.
f. Stratificirani CMH test.
100
90
80
70
60
Talazoparib Medijan PFS-a=8,6 mjeseci 95% CI (7,2; 9,3) Kemoterapija Medijan PFS-a=5,6 mjeseci 95% CI (4,2; 6,7) Omjer hazarda=0,54 95% CI (0,41; 0,71) p<0.000150
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Trajanje PFS-a (u mjesecima)
Bolesnici izloženi riziku2 9 1 8 55 42 2 23 16
22 9 8 9 2 2
12
1
5 3 1
Kemoterapija144 68 34
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)
Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje PFS-a—ispitivanje EMBRACA
287
2
4
91
TalazoparibKratice: CI = interval pouzdanosti; PFS = preživljenje bez progresije bolesti.
Serija prethodno određenih analiza PFS-a podskupina provedena je na temelju prognostičkih čimbenika i početnih karakteristika kako bi se ispitala interna konzistencija učinka liječenja. U skladu s ukupnim rezultatima, smanjenje rizika progresije bolesti ili smrti u korist skupine liječene talazoparibom zabilježeno je u svim pojedinačnim podskupinama bolesnika (slika 2).
Slika 2. Grafikon raspona pouzdanosti analiza PFS-a za ključne podskupine—ispitivanje EMBRACA
431 (100) 0,54 (0,41; 0,71)
190 (44,1) 0,60 (0,41; 0,87)
241 (55,9) 0,47 (0,32; 0,71)
63 (14,6) 0,32 (0,15; 0,67)
368 (85,4) 0,58 (0,43; 0,78)
76 (17,6) 0,76 (0,40; 1,45)
355 (82,4) 0,52 (0,39; 0,71)
165 (38,3) 0,57 (0,34; 0,95)
161 (37,4) 0,51 (0,33; 0,80)
105 (24,4) 0,56 (0,34; 0,95)
ITT i podskupina
n (%)
Svi randomizirani bolesnici (ITT) Status hormonskih receptora
TNBC temeljen na najnovijoj biopsiji HR+ temeljen na najnovijoj biopsiji
Metastaza u CNS-u u anamnezi
Da Ne
Prethodno liječenje platinom
Da Ne
Prethodni režimi citotoksične kemoterapije za aBC
0
1
≥2
Broj bolesnika Omjer hazarda i 95 % CI
← U korist talazopariba ←
® U korist PCT-a ®
Kratice: aBC = uznapredovali rak dojke (engl. advanced breast cancer); CI = interval pouzdanosti;
CNS = središnji živčani sustav (engl. central nervous system); HR+ = s pozitivnim hormonskim receptorima; ITT = populacija predviđena za liječenje; PCT = liječnikov odabir liječenja (kemoterapija);
PFS = preživljenje bez progresije bolesti; TNBC = trostruko negativni rak dojke (engl. triple-negative breast cancer).
Slika 3. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja—ispitivanje EMBRACA
Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival). p-vrijednost primarne analize temeljena je na stratificiranom log-rang testu.
Metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (mCRPC) Ispitivanje TALAPRO-2
Ispitivanje TALAPRO-2 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u
kojem su bolesnici (N = 805) s mCRPC-om bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali lijek Talzenna u dozi od 0,5 mg jednom na dan u kombinaciji s enzalutamidom u dozi od 160 mg jednom na dan, naspram skupini s usporednim lijekom koja je primala placebo u kombinaciji s enzalutamidom u dozi od 160 mg jednom na dan. Svi su bolesnici primili analog hormona koji oslobađa gonadotropin ili su prethodno bili podvrgnuti obostranoj orhiektomiji te su trebali imati progresiju bolesti uz prethodnu terapiju deprivacijom androgena. Bilo je dozvoljeno prethodno liječenje abirateronom ili kemoterapijom temeljenom na taksanima za metastatski rak prostate osjetljiv na kastraciju
(engl. castration sensitive prostate cancer, mCSPC).
Randomizacija je bila stratificirana prema (1) prethodnom liječenju abirateronom ili kemoterapijom temeljenom na taksanima naspram izostanka prethodnog liječenja takve vrste te prema (2) statusu mutacije gena za popravak homolognom rekombinacijom koji je prospektivno bio ispitan sekvenciranjem nove generacije tumorskog tkiva primjenom testa FoundationOne® CDx ili cirkulirajuće tumorske DNA (ctDNA) primjenom testa FoundationOne® CDx; bolesnici s mutacijama gena za popravak homolognom rekombinacijom u tumoru (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ili RAD51C) naspram bolesnika bez mutacija gena za popravak homolognom rekombinacijom u tumoru ili s nepoznatim statusom.
Medijan dobi bio je 71 godina (u rasponu od 36 do 91) u obje skupine; 62 % ispitanika su bili bijele rase, 31 % su bili azijskog porijekla, dok je 2 % bilo crne rase. Funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (ECOG) većine bolesnika (66 %) u obje skupine iznosio je 0. Prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni (engl. blinded independent central review, BICR) kod bolesnika liječenih lijekom Talzenna je na početku ispitivanja udio bolesnika s mjerljivom bolešću prema Kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST), verzija 1.1., bio 30 %. Dvadeset osam posto (28 %) bolesnika je prethodno primilo abirateron ili kemoterapiju temeljenu na taksanima. Dvadeset posto (20 %) je imalo tumore s mutacijama gena za popravak homolognom rekombinacijom, dok je 80 % imalo tumore koji nisu imali mutacije gena za popravak homolognom rekombinacijom ili su imali nepoznati status.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je radiološki dokazano preživljenje bez progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS) procijenjeno u skladu s kriterijima RECIST 1.1 i
kriterijima (kosti) Radne skupine 3 za klinička ispitivanja raka prostate (PCWG3), prema procjeni BICR-a. Ukupno preživljenje bilo je mjera sekundarnog ishoda kontrolirana razinom značajnosti α.
Statistički značajno poboljšanje rPFS-a i ukupnog preživljenja prema procjeni BICR-a dokazano je za lijek Talzenna primijenjen u kombinaciji s enzalutamidom, u usporedbi s placebom primijenjenim u kombinaciji s enzalutamidom. Analiza osjetljivosti rPFS-a procijenjenog od strane ispitivača odgovarala je rezultatima rPFS-a prema procjeni BICR-a.
Rezultati djelotvornosti ispitivanja TALAPRO-2 prikazani su u tablicama 7 i 8 i na slikama 4, 5, 6 i 7.
Tablica 7. Sažetak rezultata djelotvornosti—TALAPRO-2 (mCRPC)*
| Talazoparib + enzalutamidN=402 | Placebo + enzalutamid N=403 | |
| rPFS prema BICR-u | ||
| Događaji, broj (%) | 151 (37,6) | 191 (47,4) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | ND (27,5; ND) | 21,9 (16,6; 25,1) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)a p-vrijednostb | 0,627 (0,506; 0,777) p<0,0001 | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Događaji, broj (%) | 211 (52,5) | 243 (60,3) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | 45,8 (39,4; 50,8) | 37 (34,1; 40,4) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)ap-vrijednostb | 0,796 (0,661; 0,958)p=0,0155 | |
Kratice: BICR = slijepa neovisna centralna procjena (engl. blinded independent central review); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CSPC = rak prostate osjetljiv na kastraciju (engl. castration-sensitive prostate cancer); HRR = popravak homolognom rekombinacijom (engl. homologous recombination repair); mCRPC = metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer); N = broj bolesnika; NHT = nova hormonska terapija (engl. novel hormone therapy); ND = nije dostignuto; OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); rPFS = radiološko preživljenje bez progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival).
* rPFS se temelji na zaključnom datumu prikupljanja podataka 16. kolovoza 2022. i medijanu praćenja za rPFS od 24,9 mjeseci (95 %-tni CI: 24,7; 25,3) u skupini koja je primala talazoparib u kombinaciji s enzalutamidom i 24,6 mjeseci (95 %-tni CI: 22,1; 24,9) u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s enzalutamidom. Ukupno preživljenje temelji se na zaključnom datumu prikupljanja podataka
3. rujna 2024. i medijanu praćenja za ukupno preživljenje od 52,5 mjeseci (95 %-tni CI: 49,9; 53,4) u skupini koja je primala talazoparib u kombinaciji s enzalutamidom i 53,0 mjeseci (95 %-tni CI: 50,6; 54,0) u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s enzalutamidom.
a Omjer hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda stratificiranom prema prethodnom liječenju s NHT-om (abirateron) ili kemoterapijom temeljenom na taksanima za CSPC (da naspram ne) i prema statusu mutacije HRR-a (nepotpun naspram potpun/nepoznat) s < 1 u prilog talazoparibu.
b. p-vrijednosti (dvostrane) iz log-rang testa stratificirane prema prethodnom liječenju s NHT-om (abirateron) ili kemoterapijom temeljenom na taksanima za CSPC i prema statusu mutacije HRR-a.
U vrijeme završne analize ukupnog preživljenja medijan rPFS-a bio je 33,1 mjesec
(95 %-tni CI: 27,4; 39,0) za bolesnike koji su primali lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom i 19,5 mjeseci (95 %-tni CI: 16,6; 24,7) za bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s enzalutamidom (omjer hazarda=0,667, 95 %-tni CI: 0,551; 0,807).
Tablica 8. Sažetak rezultata djelotvornosti za analizu podskupine—TALAPRO-2 (mCRPC)*
| Talazoparib + enzalutamid | Placebo + enzalutamid | |
| Analize podskupine s HRRm-oma | ||
| HRRm | N = 85 | N = 82 |
| rPFS prema BICR-u | ||
| Događaji, broj (%) | 37 (43,5) | 49 (59,7) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | 27,9 (16,8; ND) | 13,8 (10,9; 19,5) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)b | 0,424 (0,275; 0,653) | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Događaji, broj (%) | 41 (48,2) | 55 (67,1) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | 45,8 (36,4; ND) | 30,1 (25,6; 38,2) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)b | 0,524 (0,348; 0,787) | |
| Bez HRRm-a | N = 207 | N = 219 |
| rPFS prema BICR-u | ||
| Događaji, broj (%) | 73 (35,3) | 95 (43,4) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | ND (25,8; ND) | 22,4 (16,6; ND) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)b | 0,695 (0,511; 0,944) | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Događaji, broj (%) | 112 (54,1) | 133 (60,7) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | 45 (34,7; 53,3) | 37,4 (31,8; 41,4) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)b | 0,817 (0,635; 1,053) | |
| Analize podskupine s BRCAm-oma | ||
| BRCAm | N = 27 | N = 32 |
| rPFS prema BICR-u | ||
| Događaji, broj (%) | 8 (29,6) | 22 (68,7) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | ND (16,8; ND) | 11 (7,4; 24,6) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)b | 0,232 (0,101; 0,529) | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Događaji, broj (%) | 14 (51,9) | 23 (71,9) |
| Medijan mjeseci (95 %-tni CI) | 36,9 (24,9; ND) | 26,1 (15,2; 35,4) |
| Omjer hazarda (95 %-tni CI)b | 0,556 (0,285; 1,085) | |
Kratice: BICR = slijepa neovisna centralna procjena (engl. blinded independent central review);
BRCAm = mutirani gen raka dojke (engl. breast cancer gene mutated); CI = interval pouzdanosti
(engl. confidence interval); CSPS = rak prostate osjetljiv na kastraciju (engl. castration sensitive prostate cancer); ctDNA = cirkulirajuća tumorska DNA; HRRm = mutirani gen za popravak homolognom rekombinacijom (engl. homologous recombination repair gene mutated); mCRPC = metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer); N = broj bolesnika;
NHT = nova hormonska terapija (engl. novel hormone therapy); ND = nije dostignuto; OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); rPFS = radiološko preživljenje bez progresije bolesti
(engl. radiographic progression-free survival).
* Temelji se na zaključnom datumu prikupljanja podataka 16. kolovoza 2022. i medijanu praćenja za rPFS od 24,9 mjeseci (95 %-tni CI: 24,7; 25,3) u skupini koja je primala talazoparib u kombinaciji s enzalutamidom i 24,6 mjeseci (95 %-tni CI: 22,1; 24,9) u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s enzalutamidom. Ukupno preživljenje temelji se na zaključnom datumu prikupljanja podataka
3. rujna 2024. i medijanu praćenja za ukupno preživljenje od 52.5 mjeseci (95 %-tni CI: 49,9; 53,4) u skupini koja je primala talazoparib u kombinaciji s enzalutamidom i 53,0 mjeseci (95 %-tni: 50,6; 54,0) u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s enzalutamidom.
a. Izvedeno na temelju prospektivnih rezultata tumora temeljenih na tkivu (rezultati poznati prije randomizacije) i prospektivnih rezultata za ctDNA temeljenih na krvi (rezultati poznati prije randomizacije).
b Omjer hazarda temelji se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda stratificiranom prema prethodnom liječenju s NHT-om (abirateron) ili kemoterapijom temeljenom na taksanima za CSPC (da naspram ne) s < 1 u prilog talazoparibu.
U vrijeme završne analize ukupnog preživljenja u podskupini s HRRm-om medijan rPFS-a bio je 27,7 mjeseci (95 %-tni CI: 19,3; 38,4) za bolesnike koji su primali lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom i 13,8 mjeseci (95 %-tni CI: 10,8; 19,3) za bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s enzalutamidom (omjer hazarda=0,454, 95 %-tni CI: 0,305; 0,674). U podskupini bez HRRm-a medijan rPFS-a bio je 33,2 mjeseca (95 %-tni CI: 25,9; 44,2) za bolesnike koji su primali lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom i 22,1 mjesec (95 %-tni CI: 16,6; 30,4) za bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s enzalutamidom (omjer hazarda=0,740, 95 %-tni CI: 0,565;
0,969). U podskupini s BRCAm-om medijan rPFS-a nije dostignut (95 %-tni CI: 16,8, nije dostignuto) za bolesnike koji su primali lijek Talzenna u kombinaciji s enzalutamidom i 11 mjeseci (95 %-tni CI: 5,9; 13,8) za bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s enzalutamidom (omjer hazarda =0,259, 95 %-tni CI: 0,120; 0,558).
rPFS-a
100
80
60
40
20
0
Slika 4. Kaplan-Meierove krivulje za rPFS prema BICR-u—TALAPRO-2 (mCRPC)
Kratice: BICR = slijepa neovisna centralna procjena (engl. blinded independent central review); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); mCRPC = metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer); PFS = preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); rPFS = radiološko preživljenje bez progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival).
Slika 5. Grafikon raspona pouzdanosti analiza rPFS-a za ključne prethodno određene podskupine—TALAPRO-2 (mCRPC)
TALAZOPARIB+ENZA / PLACEBO+ENZA
Analiza osjetljivosti N(E)
Medijan (mjeseci)
Omjer hazarda (95 %-tni CI)
2-strana p- vrijedno st
| Svi bolesnici | 402 ( 151) / 403 ( 191) | NO / 21,9 | 0,627 (0,506; 0,777) | <0,0001 | |
| Gleason skor: <8 | 117 ( 34) / 113 ( 49) | NO / 24,6 | 0,601 (0,388; 0,932) | 0,0214 | |
| Gleason skor: >=8 | 281 ( 115) / 283 ( 137) | 33,1 / 19,4 | 0,667 (0,520; 0,855) | 0,0013 | |
| Stadij kod postavljanja dijagnoze: M0 | 172 ( 64) / 185 ( 92) | NO / 21,9 | 0,607 (0,441; 0,836) | 0,0020 | |
| Stadij kod postavljanja dijagnoze: M1 | 226 ( 86) / 215 ( 98) | NO / 21,9 | 0,687 (0,514; 0,919) | 0,0109 | |
| Tip progresije pri SE: samo PSA | 193 ( 70) / 206 ( 90) | NO / 24,9 | 0,673 (0,492; 0,921) | 0,0129 | |
| Tip progresije pri SE: radiološki dokaz progresije sa ili bez progresije PSA | 150 ( 64) / 138 ( 69) | 30,4 / 19,3 | 0,671 (0,477; 0,945) | 0,0213 | |
| Mjesto metastaze pri SE: samo kost | 169 ( 52) / 154 ( 63) | NO / 26,0 | 0,594 (0,411; 0,858) | 0,0050 | |
| Mjesto metastaze pri SE: samo meko tkivo | 48 ( 15) / 57 ( 29) | NO / 19,5 | 0,569 (0,304; 1,067) | 0,0748 | |
| Mjesto metastaze pri SE: kost i meko tkivo | 180 ( 82) / 188 ( 98) | 22,3 / 16,6 | 0,705 (0,525; 0,946) | 0,0192 | |
| Status HRR-a: HRRm | 85 ( 37) / 82 ( 49) | 27,9 / 13,8 | 0,444 (0,289; 0,682) | 0,0001 | |
| Status HRR-a: Bez HRRm-a | 207 ( 73) / 219 ( 95) | NO / 22,4 | 0,693 (0,511; 0,941) | 0,0182 | |
| Prethodni taksan ili NHT prema IWRS-u: DA | 109 ( 42) / 110 ( 58) | NO / 16,6 | 0,560 (0,376; 0,834) | 0,0038 | |
| Prethodni taksan ili NHT prema IWRS-u: NE | 293( 109) / 293( 133) | NO / 23,3 | 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 | 0,684 (0,530; 0,881) | 0,0031 |
<-U prilog TALA+ENZA U prilog PBO+ENZA->
Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ctDNA = cirkulirajuća tumorska DNA (engl. circulating tumour DNA); E=broj događaja; ENZA = enzalutamid; HRR = popravak homolognom
rekombinacijom (engl. homologous recombination repair); HRRm = popravak homolognom rekombinacijom mutiranog gena (engl. homologous recombination repair gene mutated); IWRS = interaktivni sustav mrežnog odgovora (engl. Interactive Web Response System); mCRPC = metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer); N = broj bolesnika; NO = nije ocjenjivo/nije dostignuto; NHT = nova hormonska terapija (engl. novel hormone therapy); PBO = placebo; PSA = prostata-specifični antigen; rPFS = radiološko preživljenje bez progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival); SE = uključivanje u ispitivanje (engl. study entry); TALA = talazoparib.
Omjer hazarda za sve bolesnike temeljio se na Coxovom modelu stratificiranom faktorima stratifikacije randomizacije. Za sve podskupine, omjer hazarda zasnovan je na nestratificiranom Coxovom modelu s liječenjem kao jedinom kovarijantom. Omjer hazarda < 1 pogoduje talazoparibu.
HRR status izveden je na temelju prospektivnih rezultata temeljenih na tumorskom tkivu i prospektivnih rezultata ctDNA utemeljenih na krvi.
Talazoparib + enzalutamid Medijan OS-a = 45,8 mjeseci 95 %-tni CI (39,4; 50,8)
Placebo + enzalutamid Medijan OS-a = 37 mjeseci 95 %-tni CI (34,1; 40,4)
Omjer hazarda = 0,796
95 %-tni CI (0,661; 0,958)
p = 0,0155
Vrijeme OS-a (mjeseci)
Broj bolesnika izloženih riziku
Talazoparib+enzalutamid
Placebo+enzalutamid
Vjerojatnost OS-a (%)
Slika 6. Kaplan-Meierove krivulje OS-a—TALAPRO-2 (mCRPC)
Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); mCRPC = metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival).
TALAZOPARIB+ENZA / PLACEBO+ENZA
A
<-U prilog TALA–ENZA U prilog P...
Slika 7. Grafikon raspona pouzdanosti analiza OS-a za ključne podskupine—TALAPRO-2 (mCRPC)
| Omjer hazarda (95 %-tni | 2-strana | |||
| naliza osjetljivosti N(E) Medijan (mjeseci) Cl) p-vrijednostSvi bolesnici 402 (211) / 403 (243) 45,8 / 37,0 0,796 (0,661; 0,958) 0,0155 | ||||
| Gleason skor: < 8 | 117 (56) / 113 (60) | 49,0 / 40,7 | 0,895 (0,622; 1,289) | 0,5522 |
| Gleason skor: > = 8 | 281 (153) / 283 (177) | 45,0 / 35,7 | 0,769 (0,619; 0,955) | 0,0174 |
| Stadij kod postavljanja dijagnoze: M0 | 172 (91) / 185 (111) | 45,1 / 38,8 | 0,828 (0,627; 1,093) | 0,1820 |
| Stadij kod postavljanja dijagnoze: M1 | 226 (118) / 215 (129) | 46,6 / 35,0 | 0,781 (0,609; 1,003) | 0,0525 |
| Tip progresije pri SE: samo PSA | 193 (89) / 206 (119) | 50,8 / 38,8 | 0,716 (0,543; 0,942) | 0,0167 |
| Tip progresije pri SE: radiološki dokaz progresije sa ili bez progresije PSA. | 150 (93) / 138 (94) | 37,2 / 32,2 | 0,817 (0,613; 1,089) | 0,1683 |
| Mjesto metastaze pri SE: samo kost | 168 (81) / 155 (95) | 50,8 / 35,7 | 0,676 (0,502; 0,910) | 0,0093 |
| Mjesto metastaze pri SE: samo meko tkivo | 48 (19) / 57 (25) | NO / 57,4 | 0,900 (0,495; 1,636) | 0,7299 |
| Mjesto metastaze pri SE: kost i meko tkivo | 181 (109) / 187 (121) | 34,0 / 33,7 | 0,868 (0,670; 1,125) | 0,2839 |
| Status HRR-a: HRRm | 85 (40) / 84 (56) | 45,8 / 30,8 | 0,542 (0,361; 0,814) | 0,0027 |
| Status HRR a: Bez HRRm-a | 317 (171) / 319 (187) | 45,5 / 38,3 | 0,874 (0,711; 1,076) | 0,2046 |
| Prethodni taksan ili NHT prema IWRS-u: DA | 109 (55) / 110 (74) | 45,0 / 33,9 | 0,663 (0,467; 0,940) | 0,0201 |
| Prethodni taksan ili NHT prema IWRS u: NE | 293 (156) / 293 (169) | 46,6 / 38,7 | 0,853 (0,686; 1,060) | 0,1512 |
Kratice: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); E = broj događaja; ENZA = enzalutamid;
HRR = popravak homolognom rekombinacijom (engl. homologous recombination repair); HRRm = popravak homolognom rekombinacijom mutiranog gena (engl. homologous recombination repair gene mutated);
IWRS = interaktivni sustav mrežnog odgovora (engl. Interactive Web Response System); mCRPC = metastatski rak prostate rezistentan na kastraciju (engl. metastatic castration-resistant prostate cancer); N = broj bolesnika; NHT = nova hormonska terapija (engl. novel hormone therapy); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); PSA = prostata-specifični antigen; SE = uključivanje u ispitivanje (engl. study entry);
TALA = talazoparib.
Omjer hazarda za sve bolesnike temeljio se na Coxovom modelu stratificiranom faktorima stratifikacije randomizacije. Za sve podskupine, omjer hazarda zasnovan je na nestratificiranom Coxovom modelu s liječenjem kao jedinom kovarijantom.
Izračunati postotci temelje se na N-u, broju bolesnika u potpunom skupu podataka za analizu u svakoj ispitivanoj skupini.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja talazopariba u svim podskupinama pedijatrijske populacije kod raka dojke i raka prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Izloženost talazoparibu uglavnom se povećavala proporcionalno s dozom u rasponu od 0,025 mg do 2 mg nakon svakodnevne primjene višekratnih doza. Nakon što je u bolesnika s rakom dojke primijenjena ponavljana dnevna doza monoterapije od 1 mg talazopariba, geometrijska srednja vrijednost (% koeficijent varijacije) područja ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) i maksimalne zabilježene koncentracije talazopariba u plazmi (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže kretala se u rasponu od 126 (107) ng•h/ml do 208 (37) ng•h/ml, odnosno od 11 (90) ng/ml do 19 (27)
ng/ml. Nakon peroralne primjene 0,5 mg talazopariba jednom na dan u kombinaciji s enzalutamidom u bolesnika s mCRPC-om geometrijska sredina (CV %) vrijednosti Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže tijekom svih posjeta kretala se u rasponu od 3,29 do 3,68 ng/ml (od 45 do 48 %), što je slično zabilježenim vrijednostima od 3,53 (61 %) ng/ml kada se monoterapija talazoparibom primjenjivala u dozi od 1 mg jednom na dan u bolesnika s rakom dojke. Nakon što je primijenjena ponavljana dnevna doza, koncentracije talazopariba u plazmi postignule su stanje dinamičke ravnoteže u roku od 2 do
3 tjedna kada se primjenjivao sam te približno unutar 9 tjedana kada se primjenjivao istodobno s enzalutamidom. Medijan omjera akumulacije talazopariba nakon ponavljane peroralne primjene doze monoterapije od 1 mg jednom na dan bio je u rasponu od 2,3 do 5,2. Talazoparib je supstrat za prijenosnike P-gp i BCRP.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene talazopariba medijan vremena do Cmax (Tmax) uglavnom se kretao između 1 do 2 sata nakon doziranja. Ispitivanje apsolutne bioraspoloživosti nije provedeno u ljudi. Međutim, na temelju podataka izlučivanja u urinu apsolutna bioraspoloživost iznosi najmanje 41 % dok apsorbirana frakcija iznosi najmanje 69 % (vidjeti dio „Eliminacija“). Ne očekuje se značajan učinak
lijekova za smanjenje kiseline na izloženost talazoparibu s obzirom na dostatnu topljivost talazopariba pri svim pH vrijednostima između 1 i 6,8. Dvadeset i osam posto (28 %) bolesnika u pivotalnom ispitivanju su uzimali lijekove za smanjenje kiseline, uglavnom inhibitore protonske pumpe.
Učinak hrane
Unos hrane smanjio je stopu, ali ne i omjer apsorpcije talazopariba. Nakon jednokratne peroralne doze talazopariba primijenjene s masnom, visokokaloričnom hranom (približno 827 kalorija, 57 % masti), srednja vrijednost Cmax talazopariba smanjila se za približno 46 %, medijan Tmax odgođen je s 1 na
4 sata, dok AUCinf nije bio promijenjen. Na temelju tih rezultata lijek Talzenna može se uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (Vss/F) talazopariba u populaciji iznosio je 420 l. In vitro vezanje talazopariba na proteine plazme iznosi približno 74 % bez ovisnosti o koncentraciji kod raspona koncentracije od 0,01 µM do 1 µM. Ne čini se da oštećenje funkcije bubrega ili jetre utječe na vezanje talazopariba na proteine jer nije postojao jasan trend u srednjoj vrijednosti frakcije nevezanog lijeka u ljudskoj plazmi in vivo kod pogoršanja funkcije bubrega ili funkcije jetre.
Biotransformacija
Talazoparib podliježe minimalnom jetrenom metabolizmu u ljudi. Nakon peroralne primjene jednokratne doze talazopariba od 1 mg [14C] u ljudi nije pronađen nijedan glavni cirkulirajući metabolit u plazmi, a talazoparib je bio jedini zabilježeni cirkulirajući entitet dobiven iz lijeka. Nijedan od metabolita koji su zasebno predstavljali više od 10 % primijenjene doze nije bio pronađen u urinu ili stolici.
In vitro, talazoparib nije bio inhibitor citokroma (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5 niti induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.
In vitro, talazoparib nije inhibirao nijedan od glavnih membranskih prijenosnika za crijeva, jetru ili bubrege (P-gp, BCRP, organski anionski transportni polipeptid [OATP]1B1, OATP1B3, transporter organskog kationa [OCT]1, OCT2, transporter organskog aniona [OAT]1, OAT3, pumpu za izvoz žučnih soli [BSEP], proteine ekstruzije više lijekova i toksina [MATE]1 i MATE2-K) pri klinički značajnim koncentracijama.
In vitro, talazoparib nije inhibirao niti jedan od glavnih izoformi uridin-difosfat- glukuronoziltransferaze (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 i 2B15) pri klinički značajnim koncentracijama.
Eliminacija
Bubrežna eliminacija nepromijenjenog lijeka (pasivna filtracija i aktivna sekrecija) je glavni put eliminacije talazopariba. Vjerojatno je da je P-gp uključen u aktivnu bubrežnu sekreciju talazopariba. Srednja vrijednost (± standardna devijacija) terminalnog poluvijeka talazopariba u plazmi iznosila je 90 (± 58) sati, a srednja vrijednost populacijskog (interindividualna varijabilnost) prividnog peroralnog klirensa iznosila je 6,5 (31 %) l/h u bolesnika koji boluju od raka. U 6 bolesnica koje su primile jednokratnu peroralnu dozu [14C]talazopariba pronađena je srednja vrijednost od 69 %
(± 8,6 %), odnosno 20 % (± 5,5 %) ukupne primijenjene radioaktivne doze u urinu i stolici. Izlučivanje nepromijenjenog talazopariba u urinu bio je glavni put eliminacije odgovoran za 55 % primijenjene doze, dok je nepromijenjeni talazoparib pronađen u stolici bio odgovoran za 14 %.
Posebne populacije
Dob, spol i tjelesna težina
Analiza populacijske farmakokinetike provedena je korištenjem podataka od 490 bolesnika koji boluju od raka, koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg jednom na dan, kako bi procijenila utjecaj dobi (u rasponu od 18 do 88 godina), spola (53 muškarca i 437 žena) i tjelesne težine (u rasponu od 35,7 kg do 162 kg) na farmakokinetiku talazopariba. Rezultati su pokazali da dob, spol i tjelesna težina nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku talazopariba.
Rasa
Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 490 bolesnika, koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg jednom na dan, od kojih je 41 bolesnik bio azijskog porijekla, a 449 bolesnika nisu bili azijskog porijekla (361 pripadnik bijele rase, 16 pripadnika crne rase, 9 ostalih, dok 63 bolesnika nisu prijavila rasu), prividni peroralni klirens talazopariba bio je veći u bolesnika azijskog porijekla, u usporedbi s bolesnicima koji nisu bili azijskog porijekla, što vodi
19 % nižoj izloženosti (AUC) u bolesnika azijskog porijekla.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika talazopariba nije procijenjena u bolesnika u dobi od < 18 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Monoterapija talazoparibom
Podaci dobiveni iz ispitivanja farmakokinetike u bolesnika s uznapredovalim rakom s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega pokazali su da se ukupna izloženost talazoparibu (AUC0-24) nakon višekratnih doza talazopariba primijenjenih jednom na dan povećala za 92 % odnosno 169 % u bolesnika s umjerenim (eGFR 30 – < 60 ml/min) i teškim (eGFR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min). Cmax talazopariba povećao se za 90 % odnosno 107 % u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Izloženost talazoparibu bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – < 90 ml/min) i bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Osim toga, na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 490 bolesnika, od kojih su 132 bolesnika imala blago oštećenje funkcije bubrega
(60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 33 bolesnika umjereno oštećenje funkcije bubrega
(30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min), a 1 bolesnik teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min), prividni peroralni klirens talazopariba smanjio se za 14 %, odnosno 37 % u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, što odgovara povećanju vrijednosti AUC-a od 17 % odnosno 59 %, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCL ≥ 90 ml/min).
Farmakokinetika talazopariba nije ispitivana u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena talazopariba s enzalutamidom
Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 412 bolesnika s mCRPC-om koji su istodobno primali talazoparib s enzalutamidom, od kojih su 152 bolesnika imala blago oštećenje funkcije bubrega (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min), 72 bolesnika umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 ml/min ≤ CrCL < 60 ml/min), a 2 bolesnika teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min), prividni peroralni klirens talazopariba smanjio se za 8 i 27%, što odgovara povećanju vrijednosti AUC od 9 % i 37 % u bolesnika s blagim odnosno umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom bubrega. Farmakokinetika talazopariba nije ispitivana u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre Monoterapija talazoparibom
Na temelju analize populacijske farmakokinetike koja je uključivala 490 bolesnika, koji su primali monoterapiju talazoparibom u dozi od 1 mg jednom na dan, od kojih je 118 bolesnika imalo
blago oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1,0 × GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koji AST), blago oštećenje funkcije jetre nije imalo učinka na farmakokinetiku talazopariba. U ispitivanju farmakokinetike ispitivana je farmakokinetika talazopariba u bolesnika s normalnom funkcijom jetre, blagim oštećenjem funkcije jetre, umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × GGN i bilo koji AST) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3,0 × GGN i bilo koji AST). Primjenom podataka iz navedenog ispitivanja farmakokinetike analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre nije imalo značajan utjecaj na farmakokinetiku talazopariba (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena talazopariba s enzalutamidom
Nije ispitana farmakokinetika talazopariba kada se primjenjivao u kombinaciji s enzalutamidom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Talzenna 0,35 mg
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična, silicificirana (mikrokristalična celuloza i silicijev dioksid) Ovojnica kapsule od 0,1 mg
hipromeloza
titanijev dioksid (E171) Ovojnica kapsule od 0,25 mg
hipromeloza
željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171)
Ovojnica kapsule od 0,35 mg
hipromeloza
željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171)
Ovojnica kapsule od 0,5 mg
hipromeloza
željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)
Ovojnica kapsule od 1 mg
hipromeloza
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) titanijev dioksid (E171)
Tinta
šelak (E904) propilenglikol (E1520) amonijev hidroksid (E527) željezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid (E525)
Talzenna 0,1 mg tvrde kapsule
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.
Talzenna 0,25 mg tvrde kapsule
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.
Polivinilkloridni/poliviniliden kloridni (PVC/PVdC) perforirani blister s jediničnim dozama zatvoren s aluminijskom folijom na otvoru koja se može odlijepiti. Veličine pakiranja: kutije s 30 × 1 kapsulom ili 60 × 1 kapsulom ili 90 × 1 kapsulom u blisterima s jediničnim dozama.
Talzenna 0,35 mg tvrde kapsule
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.
Talzenna 0,5 mg tvrde kapsule
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.
Talzenna 1 mg tvrde kapsule
Bočica (HDPE) sa (PP) zatvaračem, zatvorena zaštitnom folijom. Veličina pakiranja: kutije s 30 kapsula po HDPE bočici.
Polivinilkloridni/poliviniliden kloridni (PVC/PVdC) perforirani blister s jediničnim dozama zatvoren s aluminijskom folijom na otvoru koja se može odlijepiti. Veličina pakiranja: kutije s 30 × 1 kapsula u blisterima s jediničnim dozama.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.