Vocabria 600 mg suspenzija za injekciju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - 400 600 mg
Vocabria za injekcijsku primjenu indicirana je u kombinaciji s injekcijom rilpivirina za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) u odraslih osoba i adolescenata (u dobi od najmanje 12 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg) u kojih je stabilnim antiretrovirusnim režimom postignuta virološka supresija (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml), a koji trenutno ne pokazuju niti su ranije pokazivali znakove virusne rezistencije na lijekove iz skupine nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non‑nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) ili inhibitora integraze i koji prethodno nisu doživjeli virološki neuspjeh tijekom liječenja tim lijekovima (vidjeti dijelove 5.1).
Lijek Vocabria moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Svaku injekciju mora primijeniti zdravstveni radnik.
Budući da su injekcije lijeka Vocabria indicirane za liječenje HIV-1 infekcije u kombinaciji s injekcijama rilpivirina, treba pročitati informacije o lijeku za rilpivirin injekcije za preporuke o doziranju tog lijeka.
Prije početka liječenja Vocabria injekcijama zdravstveni radnici trebali su pažljivo odabrati bolesnike koji prihvaćaju predviđeni raspored primjene injekcija te ih upoznati s važnošću pridržavanja zakazanih termina primjene lijeka kako bi se održala virusna supresija i smanjio rizik od ponovnog porasta virusnog opterećenja i potencijalnog razvoja rezistencije zbog propuštanja doza.
Nakon prekida liječenja injekcijama lijeka Vocabria i rilpivirina neophodno je najkasnije mjesec dana nakon posljednje injekcije lijeka Vocabria kod primjene jednom mjesečno, odnosno najkasnije dva mjeseca nakon posljednje injekcije lijeka Vocabria kod primjene svaka 2 mjeseca, uvesti neki drugi antiretrovirusni režim koji dovodi do potpune virusne supresije (vidjeti dio 4.4).
Zdravstveni radnik i bolesnik mogu odlučiti koristiti tablete kabotegravira kao uvodno peroralno liječenje prije uvođenja injekcija kabotegravira kako bi se ocijenila podnošljivost kabotegravira (vidjeti tablicu 1) ili mogu liječenje započeti izravno injekcijama kabotegravira (vidjeti tablicu 2 za preporuke za doziranje kod primjene jednom mjesečno i tablicu 3 za doziranje kod primjene svaka dva mjeseca).
Doziranje
Odrasli i adolescenti (u dobi od najmanje 12 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg)
Uvodno peroralno liječenje
Kod uvodnog peroralnog liječenja, bolesnik treba približno mjesec dana (najmanje 28 dana) uzimati oralni kabotegravir u kombinaciji s oralnim rilpivirinom kako bi se ocijenila podnošljivost kabotegravira i rilpivirina (vidjeti dio 4.4). Potrebno je uzimati jednu tabletu kabotegravira od 30 mg zajedno s jednom tabletom rilpivirina od 25 mg jedanput na dan. Kod primjene u kombinaciji s rilpivirinom, tablete kabotegravira treba uzimati uz obrok (vidjeti informacije o lijeku za tablete kabotegravira).
Tablica 1 Raspored primjene kod uvodnog peroralnog liječenja
| UVODNO PERORALNO LIJEČENJE | |
| Lijek | Tijekom mjesec dana (najmanje 28 dana), nakon čega slijedi početakinjekcijske terapijea |
| Kabotegravir | 30 mg jedanput na dan |
| Rilpivirin | 25 mg jedanput na dan |
a vidjeti tablicu 2 za raspored kod primjene injekcija jednom mjesečno i tablicu 3 za raspored kod primjene injekcija svaka 2 mjeseca.
Primjena jednom mjesečno
Injekcija za početak liječenja (doza od 600 mg, što odgovara količini od 3 ml)
Preporučena doza Vocabria injekcije za početak injekcijske terapije je jedna intramuskularna injekcija od 600 mg, koja se primjenjuje posljednjeg dana trenutne antiretrovirusne terapije ili uvodnog peroralnog liječenja. Injekcije lijeka Vocabria i rilpivirina treba primijeniti u različite dijelove glutealnog mišića tijekom istog posjeta.
Injekcija za nastavak liječenja (doza od 400 mg, što odgovara količini od 2 ml)
Nakon primjene početne injekcije, doza lijeka Vocabria za nastavak injekcijske terapije je jedna intramuskularna injekcija od 400 mg jednom mjesečno. Injekcije lijeka Vocabria i rilpivirina treba primijeniti u različite dijelove glutealnog mišića tijekom istog posjeta. Bolesnicima se injekcije mogu primijeniti do 7 dana prije ili nakon datuma primjene predviđenog rasporedom primjene injekcija od 400 mg jednom mjesečno.
Tablica 2 Preporučeni raspored liječenja intramuskularnim injekcijama jednom mjesečno
| INJEKCIJA ZA POČETAK LIJEČENJA | INJEKCIJA ZANASTAVAK LIJEČENJA | |
| Lijek | Uvesti injekcijsku terapiju posljednjeg dana trenutne antiretrovirusne terapije ili uvodnogperoralnog liječenja (ako se koristi) | Mjesec dana nakon injekcije za početak liječenja, a zatim jednom mjesečno |
| Vocabria | 600 mg | 400 mg |
| Rilpivirin | 900 mg | 600 mg |
Primjena svaka 2 mjeseca
Injekcije za početak liječenja – u razmaku od mjesec dana (600 mg)
Preporučena doza Vocabria injekcije je jedna intramuskularna injekcija od 600 mg, koja se primjenjuje posljednjeg dana trenutne antiretrovirusne terapije ili uvodnog peroralnog liječenja.
Mjesec dana kasnije treba primijeniti još jednu intramuskularnu injekciju lijeka Vocabria od 600 mg. Bolesnici drugu injekciju za početak liječenja od 600 mg mogu primiti do 7 dana prije ili nakon predviđenog datuma primjene.
Injekcije lijeka Vocabria i rilpivirina treba primijeniti u različite dijelove glutealnog mišića tijekom
istog posjeta.
Injekcije za nastavak liječenja – u razmaku od 2 mjeseca (600 mg)
Nakon primjene početnih injekcija, preporučena doza lijeka Vocabria za nastavak injekcijske terapije je jedna intramuskularna injekcija od 600 mg koja se primjenjuje svaka 2 mjeseca. Injekcije lijeka Vocabria i rilpivirina treba primijeniti u različite dijelove glutealnog mišića tijekom istog posjeta.
Bolesnicima se injekcije mogu primijeniti do 7 dana prije ili nakon datuma primjene prema rasporedu
liječenja injekcijama od 600 mg svaka 2 mjeseca.
Tablica 3 Preporučeni raspored liječenja intramuskularnim injekcijama svaka 2 mjeseca
| INJEKCIJE ZA POČETAK LIJEČENJA | INJEKCIJE ZA NASTAVAKLIJEČENJA | |
| Lijek | Uvesti injekcijsku terapiju posljednjeg dana trenutne antiretrovirusne terapije ili uvodnog peroralnog liječenja (ako se koristi). Mjesec dana nakon toga treba primijeniti drugu injekciju za početakliječenja. | Dva mjeseca nakon zadnje injekcije za početak liječenja i svaka 2 mjeseca nadalje |
| Vocabria | 600 mg | 600 mg |
| Rilpivirin | 900 mg | 900 mg |
Preporučeno doziranje kod prelaska s primjene jednom mjesečno na primjenu svaka 2 mjeseca
Bolesnici koji prelaze s primjene injekcija za nastavak liječenja jednom mjesečno na primjenu svaka
2 mjeseca moraju primiti jednu intramuskularnu injekciju kabotegravira od 600 mg mjesec dana nakon posljednje injekcije od 400 mg, a zatim liječenje nastaviti dozom od 600 mg svaka 2 mjeseca.
Preporučeno doziranje kod prelaska s primjene svaka 2 mjeseca na primjenu jednom mjesečno Bolesnici koji prelaze s primjene injekcija za nastavak liječenja svaka 2 mjeseca na primjenu jednom mjesečno moraju primiti jednu intramuskularnu injekciju kabotegravira od 400 mg 2 mjeseca nakon posljednje injekcije od 600 mg, a zatim liječenje nastaviti dozom od 400 mg jednom mjesečno.
Propuštene doze
Bolesnike koji propuste dogovoren termin za primjenu injekcije treba ponovno klinički ocijeniti kako bi se utvrdilo je li nastavak liječenja za njih i dalje prikladan. Za preporuke za doziranje nakon propuštene injekcije vidjeti tablice 4 i 5.
Propuštena injekcija kod primjene jednom mjesečno
Ako bolesnik planira propustiti predviđeni posjet radi primjene injekcije za više od 7 dana od dogovorenog termina, može uzimati peroralnu terapiju (jednu tabletu kabotegravira od 30 mg i jednu tabletu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan) kao zamjenu za najviše 2 uzastopne mjesečne injekcije. Dostupni su ograničeni podaci o premošćujućoj peroralnoj terapiji drugim antiretrovirusnim režimima koji dovode do potpune virusne supresije (najčešće utemeljenima na inhibitoru integraze), vidjeti
dio 5.1. Za peroralnu terapiju dulju od dva mjeseca preporučuje se primjena nekog drugog peroralnog režima.
Prvu dozu peroralne terapije treba uzeti mjesec dana (+/- 7 dana) nakon posljednjih injekcijskih doza lijeka Vocabria i rilpivirina. Primjenu injekcijskih doza treba nastaviti na dan dovršetka peroralne terapije, u skladu s preporukama u tablici 4.
Tablica 4 Preporuke za doziranje lijeka Vocabria nakon propuštenih injekcija ili oralne
terapije u bolesnika koji injekcije primaju jednom mjesečno
| Vrijeme od posljednje injekcije | Preporuka |
| ≤ 2 mjeseca: | Nastaviti injekcijsku terapiju dozom od 400 mg jednom mjesečno štoje prije moguće. |
| > 2 mjeseca: | Ponovno primijeniti početnu dozu od 600 mg, a zatim nastavitiliječenje injekcijom od 400 mg jednom mjesečno. |
Propuštena injekcija kod primjene svaka 2 mjeseca
Ako bolesnik planira propustiti posjet radi primjene injekcije lijeka Vocabria za više od 7 dana od dogovorenog termina, može uzimati peroralnu terapiju (jednu tabletu kabotegravira od 30 mg i jednu tabletu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan) kao zamjenu za jednu injekciju kod primjene svaka
2 mjeseca. Dostupni su ograničeni podaci o premošćujućoj peroralnoj terapiji drugim antiretrovirusnim režimima koji dovode do potpune virusne supresije (najčešće utemeljenima na inhibitoru integraze), vidjeti dio 5.1. Za peroralnu terapiju dulju od dva mjeseca preporučuje se primjena nekog drugog peroralnog režima.
Prvu dozu peroralne terapije treba uzeti dva mjeseca (+/- 7 dana) nakon posljednjih injekcijskih doza kabotegravira i rilpivirina. Primjenu injekcija treba nastaviti na dan dovršetka peroralne terapije, u skladu s preporukama u tablici 5.
Tablica 5 Preporuke za doziranje lijeka Vocabria injekcije nakon propuštenih injekcija ili
peroralne terapije u bolesnika koji injekcije primaju svaka 2 mjeseca
| Propuštenainjekcija | Vrijeme od posljednje injekcije | Preporuka (sve su injekcije volumena 3 ml) |
| 2. injekcija | ≤ 2 mjeseca | Nastaviti injekcijsku terapiju dozom od 600 mg što je prije moguće i zatim slijediti raspored primjeneinjekcija svaka 2 mjeseca. |
| > 2 mjeseca | Ponovno primijeniti početnu dozu od 600 mg, a mjesec dana kasnije i drugu injekciju za početak liječenja od 600 mg. Nakon toga slijediti raspored primjeneinjekcija svaka 2 mjeseca. | |
| 3. ili kasnija injekcija | ≤ 3 mjeseca | Nastaviti injekcijsku terapiju dozom od 600 mg što je prije moguće i zatim slijediti raspored primjeneinjekcija svaka 2 mjeseca. |
| > 3 mjeseca | Ponovno primijeniti početnu dozu od 600 mg, a mjesec dana kasnije i drugu injekciju za početak liječenja od 600 mg. Nakon toga slijediti raspored primjeneinjekcija svaka 2 mjeseca. |
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni
kabotegravira u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (klirens kreatinina ≥ 60 i < 90 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina ≥ 30 i < 60 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥15 i < 30 ml/min i bez dijalize [vidjeti dio 5.2]). Kabotegravir se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni onih liječenih bubrežnom nadomjesnom terapijom. Budući da se više od 99% kabotegravira vezuje za proteine, ne očekuje se da će dijaliza izmijeniti izloženost kabotegraviru. Ako se daje bolesniku koji prima bubrežnu nadomjesnu terapiju, kabotegravir treba primjenjivati uz oprez.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Kabotegravir se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C [vidjeti dio 5.2]). Ako se daje bolesniku s teškim oštećenjem jetrene funkcije, kabotegravir treba primjenjivati uz oprez.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Vocabria u djece mlađe od 12 godina i adolescenata tjelesne težine
manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za intramuskularnu primjenu. Potreban je oprez kako bi se izbjeglo nehotično injiciranje u krvnu žilu.
Za upute za primjenu vidjeti dio „Upute za uporabu” u uputi o lijeku. Prilikom pripreme suspenzije za
injekciju potrebno je pažljivo slijediti te upute kako bi se izbjeglo istjecanje lijeka.
Injekcija lijeka Vocabria uvijek se mora primijeniti zajedno s injekcijom rilpivirina. Redoslijed
primjene injekcija nije važan.
Kod primjene injekcije lijeka Vocabria zdravstveni radnici trebaju uzeti u obzir bolesnikov indeks
tjelesne mase (ITM) kako bi bili sigurni da je igla dovoljno duga da dođe do glutealnog mišića.
Bočicu treba čvrsto držati i snažno tresti punih 10 sekundi. Bočicu zatim treba preokrenuti i provjeriti izgled suspenzije. Mora izgledati jednolično. Ako suspenzija nije jednolična, bočicu treba ponovno protresti. Maleni zračni mjehurići normalna su pojava.
Injekcije se moraju primijeniti u ventroglutealno (preporučeno) ili dorzoglutealno područje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
Istodobna primjena s rifampicinom, rifapentinom, karbamazepinom, okskarbazepinom, fenitoinom ili fenobarbitalom (vidjeti dio 4.5).
Rizik od rezistencije nakon prekida liječenja
Da bi se minimizirao rizik od razvoja virusne rezistencije, neophodno je najkasnije mjesec dana nakon posljednje injekcije lijeka Vocabria kod primjene jednom mjesečno, odnosno najkasnije dva mjeseca nakon posljednje injekcije lijeka Vocabria kod primjene svaka 2 mjeseca, uvesti neki drugi antiretrovirusni režim koji dovodi do potpune virusne supresije.
Ako se sumnja na virološki neuspjeh, zamjenski režim liječenja treba uvesti što prije. Dugodjelujuća svojstva Vocabria injekcija
Rezidualne koncentracije kabotegravira mogu se zadržati u sistemskoj cirkulaciji bolesnika tijekom duljeg razdoblja (do 12 mjeseci ili dulje) pa liječnici trebaju uzeti u obzir dugodjelujuća svojstva Vocabria injekcija kod prekida liječenja tim lijekom (vidjeti dijelove 4.9).
Početni faktori povezani s virološkim neuspjehom
Prije uvođenja ovog režima treba uzeti u obzir da multivarijatne analize ukazuju na to da bi kombinacija najmanje dvaju od sljedećih početnih faktora mogla biti povezana s povećanim rizikom od virološkog neuspjeha: mutacije koje uzrokuju rezistenciju na rilpivirin u anamnezi, HIV-1 podtipa A6/A1 ili ITM ≥ 30 kg/m2. Dostupni podaci ukazuju na to da se virološki neuspjeh javlja češće kad se ti bolesnici liječe prema režimu primjene svaka 2 mjeseca u odnosu na režim primjene jednom mjesečno. U bolesnika s nepotpunom ili nesigurnom terapijskom anamnezom u kojih nisu provedene analize rezistencije prije liječenja preporučuje se oprez ako je ITM ≥ 30 kg/m2 ili je prisutan HIV-1 podtipa A6/A1 (vidjeti dio 5.1).
Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
Teške kožne nuspojave, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN), koje mogu biti opasne za život ili smrtonosne, prijavljene su vrlo rijetko u vezi s liječenjem kabotegravirom.
U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno obavijestiti o znakovima i simptomima te ih pomno pratiti radi moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu kabotegravira i razmotriti zamjensko liječenje (kako je prikladno). Ako se u bolesnika tijekom primjene kabotegravira razviju ozbiljne reakcije kao što su SJS ili TEN, liječenje kabotegravirom se u tog bolesnika ne smije ni u kojem trenutku ponovno započeti.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod primjene inhibitora integraze, uključujući kabotegravir. Te su se reakcije manifestirale osipom, sustavnim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući oštećenje jetre. Potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Vocabria i drugih suspektnih lijekova ako se razviju znakovi ili simptomi preosjetljivosti (uključujući, između ostaloga, težak osip ili osip praćen vrućicom, opću malaksalost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehure na koži, lezije u usnoj šupljini, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofiliju ili angioedem). Treba pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze, te uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2, odlomak „Dugodjelujuća svojstva Vocabria injekcija” te dijelove 4.8 i 5.1).
Hepatotoksičnost
Kod ograničenog broja bolesnika liječenih lijekom Vocabria prijavljena je hepatotoksičnost, neovisno o otprije postojećoj jetrenoj bolesti (vidjeti dio 4.8). Uvodno peroralno liječenje kabotegravirom primijenjeno je u kliničkim ispitivanjima kako bi pomoglo utvrditi koji bi bolesnici mogli biti izloženi riziku hepatotoksičnosti.
Preporučuje se praćenje biokemijskih parametara jetrene funkcije, a u slučaju sumnje na hepatotoksičnost liječenje lijekom Vocabria treba prekinuti (vidjeti odlomak „Dugodjelujuća svojstva Vocabria injekcija”).
Istodobna infekcija HBV-om/HCV-om
U ispitivanja lijeka Vocabria nisu se uključivali bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B. Ne preporučuje se uvoditi lijek Vocabria bolesnicima s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B. Liječnici trebaju pogledati trenutne smjernice za liječenje HIV infekcije u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa C. U bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa C preporučuje se praćenje jetrene funkcije.
Interakcije s drugim lijekovima
Potreban je oprez pri propisivanju lijeka Vocabria za injekcijsku primjenu zajedno s lijekovima koji
mogu smanjiti izloženost tom lijeku (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobna primjena Vocabria injekcija s rifabutinom (vidjeti dio 4.5).
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske
infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis jirovecii. Treba ocijeniti svaki upalni simptom i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke rekonstitucije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do njihove pojave je različito, pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.
Oportunističke infekcije
Bolesnike treba upozoriti da liječenje lijekom Vocabria ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju tih bolesti povezanih s HIV infekcijom.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži polisorbat 20 (vidjeti dio 2), koji može uzrokovati alergijske reakcije.
Budući da su Vocabria injekcije indicirane za liječenje HIV-1 infekcije u kombinaciji s injekcijama rilpivirina, treba pročitati informacije o lijeku za rilpivirin injekcije za interakcije povezane s tim lijekom.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku kabotegravira
Kabotegravir se prvenstveno metabolizira djelovanjem uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1, a u manjoj mjeri i djelovanjem UGT1A9. Očekuje se da će lijekovi koji su snažni induktori UGT1A1 ili UGT1A9 sniziti plazmatske koncentracije kabotegravira i tako smanjiti njegovu djelotvornost (vidjeti dio 4.3 i tablicu 6 u nastavku). U slabih metabolizatora UGT1A1, kod kojih dolazi do maksimalne kliničke inhibicije UGT1A1, srednja vrijednost AUC, Cmax i Ctau oralnog kabotegravira povećala se za do 1,5 puta. Utjecaj inhibitora UGT1A1 mogao bi biti malo izraženiji; međutim, s obzirom na sigurnosne granične vrijednosti kabotegravira, ne očekuje se da će to povećanje biti klinički relevantno. Stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu lijeka Vocabria u prisutnosti inhibitora UGT1A1 (npr. atazanavira, erlotiniba, sorafeniba).
Kabotegravir je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP); međutim, zbog njegove visoke permeabilnosti ne očekuje se promjena apsorpcije kad se primjenjuje istodobno s inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a.
Učinak kabotegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
In vivo kabotegravir nije utjecao na midazolam, probni supstrat enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4). In vitro kabotegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4.
Kabotegravir je in vitro inhibirao prijenosnike organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) i 3 (IC50 = 0,41 µM). Stoga se preporučuje oprez pri istodobnoj primjeni lijekova uskog terapijskog indeksa koji su supstrati OAT1/3 (npr. metotreksata).
Injekcije lijeka Vocabria i rilpivirina namijenjene su za primjenu kao cjelovit režim za liječenje
HIV-1 infekcije i ne smiju se primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje
HIV infekcije. Sljedeće informacije o interakcijama s drugim antiretrovirusnim lijekovima navode se za slučaj da se prekine primjena injekcija lijeka Vocabria ili rilpivirina i da treba uvesti neku drugu antivirusnu terapiju (vidjeti dio 4.4). S obzirom na profil djelovanja in vitro i profil kliničkih interakcija s drugim lijekovima, ne očekuje se da će kabotegravir izmijeniti koncentracije drugih antiretrovirusnih lijekova, uključujući inhibitore proteaze, nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, inhibitore integraze, inhibitore ulaska u stanicu ili ibalizumab.
Nisu provedena ispitivanja interakcija između injekcijskog kabotegravira i drugih lijekova. Podaci o interakcijama s drugim lijekovima navedeni u tablici 6 proizlaze iz ispitivanja oralnog kabotegravira (povećanje je označeno kao ‘↑’, smanjenje kao ‘↓’, stanje bez promjene kao ‘↔’, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme kao ‘AUC’, maksimalna zabilježena koncentracija kao ‘Cmax’, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao ‘Cτ’).
Tablica 6 Interakcije s drugim lijekovima
| Lijekovi prema terapijskimpodručjima | InterakcijaPromjena geometrijske srednje vrijednosti (%) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| Antivirusni lijekovi za HIV-1 infekciju | ||
| Nenukleozidni | kabotegravir ↔ | Etravirin nije značajno izmijenio plazmatsku |
| inhibitor reverzne | AUC ↑ 1% | koncentraciju kabotegravira. Nije potrebno |
| transkriptaze: | Cmax ↑ 4% | prilagođavati dozu lijeka Vocabria pri |
| Etravirin | Cτ ↔ 0% | uvođenju injekcijske terapije nakon primjene |
| etravirina. | ||
| Nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze: Rilpivirin | kabotegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14% | Rilpivirin nije značajno izmijenio plazmatsku koncentraciju kabotegravira. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Vocabria za injekcijsku primjenu pri istodobnoj primjeni srilpivirinom. |
| rilpivirin ↔AUC ↓ 1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% | ||
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin | kabotegravir ↓ | Metabolički induktori mogli bi značajno sniziti |
| Okskarbazepin | plazmatsku koncentraciju kabotegravira. | |
| Fenitoin | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti | |
| Fenobarbital | dio 4.3). | |
| Antimikobakterijski lijekovi | ||
| Rifampicin | kabotegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% | Rifampicin je značajno snizio plazmatsku koncentraciju kabotegravira, što će vjerojatno dovesti do gubitka terapijskog učinka. Budući da nisu ustanovljene preporuke za doziranje kod istodobne primjene lijeka Vocabria s rifampicinom, istodobna primjena lijeka Vocabria i rifampicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Rifapentin | kabotegravir ↓ | Rifapentin bi mogao značajno snizitiplazmatske koncentracije kabotegravira.Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Rifabutin | kabotegravir ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% | Rifabutin bi mogao sniziti plazmatsku koncentraciju kabotegravira. Istodobnu primjenu treba izbjegavati. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol (EE) / levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% | Kabotegravir nije značajno izmijenio plazmatske koncentracije etinilestradiola i levonorgestrela u klinički važnoj mjeri. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva pri istodobnoj primjeni s lijekom Vocabria. |
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni kabotegravira u trudnica. Nije poznat učinak lijeka Vocabria na trudnoću u ljudi.
Kabotegravir nije bio teratogen kad se ispitivao na skotnim ženkama štakora i kunića, ali su kod razina izloženosti većih od onih koje se postižu terapijskom dozom zabilježeni toksični učinci na reprodukciju životinja (vidjeti dio 5.3). Nije poznat značaj za trudnoću u ljudi.
Ne preporučuje se primjena injekcija lijeka Vocabria tijekom trudnoće, osim ako očekivana korist opravdava mogući rizik za plod.
Utvrđena je prisutnost kabotegravira u sistemskoj cirkulaciji tijekom razdoblja do 12 mjeseci ili više
nakon primjene injekcije (vidjeti dio 4.4). Dojenje
Na temelju podataka iz ispitivanja na životinjama, očekuje se da će se kabotegravir izlučivati u majčino mlijeko, premda to nije potvrđeno u ljudi. Kabotegravir može biti prisutan u majčinom mlijeku tijekom razdoblja do 12 mjeseci ili dulje nakon posljednje injekcije kabotegravira.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Plodnost
Nema podataka o učincima kabotegravira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala ni na kakve učinke kabotegravira na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Bolesnike treba upozoriti da su tijekom liječenja Vocabria injekcijama prijavljeni omaglica, umor i somnolencija. Kad se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba imati na umu kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava lijeka Vocabria za injekcijsku primjenu.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su reakcije na mjestu injiciranja, glavobolja i pireksija5.
Teške kožne nuspojave SJS i TEN prijavljene su u vezi s liječenjem kabotegravirom (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave utvrđene kod primjene kabotegravira ili rilpivirina navedene su u tablici 7 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 7 Tablični prikaz nuspojava1
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave lijeka Vocabria + rilpivirina |
| Poremećaji imunološkogsustava | manje često | preosjetljivost* |
| Psihijatrijski poremećaji | često | depresija anksioznost neuobičajeni snovinesanica |
| manje često | pokušaj suicida; suicidalne ideacije (osobitou bolesnika s već postojećom psihijatrijskom bolešću u anamnezi) | |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja |
| često | omaglica | |
| manje često | somnolencijavazovagalne reakcije (na injekcije) | |
| Poremećaji probavnogsustava | često | mučnina povraćanjebol u abdomenu2 flatulencija proljev |
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | hepatotoksičnost |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | osip3 |
| manje često | urtikarija* angioedem* | |
| vrlo rijetko | Stevens-Johnsonov sindrom*, toksičnaepidermalna nekroliza* | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | često | mialgija |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | vrlo često | reakcije na mjestu injiciranja (bol4 inelagoda, nodul, induracija) pireksija5 |
| često | reakcije na mjestu injiciranja (oticanje, eritem, pruritus, stvaranje modrica, toplina, hematom)umor astenijamalaksalost | |
| manje često | reakcije na mjestu injiciranja (celulitis, apsces, anestezija, krvarenje, promjena bojekože) | |
| Pretrage | često | povećanje tjelesne težine |
| manje često | povišene vrijednosti transaminaza povišene vrijednosti bilirubina u krvi |
1 Učestalost utvrđenih nuspojava temelji se na svim prijavljenim slučajevima te nije ograničena samo na one kod kojih je ispitivač utvrdio barem moguću povezanost s lijekom.
2 Bol u abdomenu uključuje sljedeće objedinjene MedDRA preferirane pojmove: bol u abdomenu, bol u gornjem
dijelu abdomena.
3 Osip uključuje sljedeće objedinjene MedDRA preferirane pojmove: osip, eritemski osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, morbiliformni osip, papularni osip, pruritički osip.
4 U rijetkim slučajevima može dovesti do privremenog poremećaja hoda.
5 Pireksija uključuje sljedeće objedinjene MedDRA preferirane pojmove: osjećaj vrućine, povišena tjelesna
temperatura. Većina slučajeva pireksije prijavljena je unutar tjedan dana od injekcije.
* Vidjeti dio 4.4.
Ukupan sigurnosni profil u 96. i 124. tjednu u ispitivanju FLAIR bio je u skladu s onim zabilježenim u
48. tjednu, bez utvrđenih novih sigurnosnih nalaza. U produžetku ispitivanja FLAIR, kod započinjanja injekcijske terapije lijekom Vocabria i rilpivirinom uz izravno uvođenje injekcijske terapije bez uvodnog peroralnog liječenja, nisu utvrđeni nikakvi novi sigurnosni problemi povezani s izostavljanjem uvodnog peroralnog liječenja (vidjeti dio 5.1).
Opis odabranih nuspojava
Lokalne reakcije na mjestu injiciranja
Do 1% ispitanika prekinulo je liječenje lijekom Vocabria plus rilpivirinom zbog reakcija na mjestu injiciranja. Kod primjene jednom mjesečno, do 84% ispitanika prijavilo je reakcije na mjestu injiciranja; od ukupno 30 393 injekcije prijavljeno je 6815 reakcija na mjestu injiciranja. Kod primjene svaka 2 mjeseca,76% bolesnika prijavilo je reakcije na mjestu injiciranja; od ukupno 8470 injekcija prijavljeno je 2507 reakcija na mjestu injiciranja.
Reakcije na mjestu injiciranja u načelu su bile blage (1. stupnja u 70 – 75% ispitanika) ili umjerene (2. stupnja u 27 – 36% ispitanika). U 3 – 4% ispitanika zabilježene su teške (3. stupnja) reakcije na mjestu injiciranja. Medijan trajanja svih reakcija na mjestu injiciranja iznosio je 3 dana. Postotak ispitanika koji su prijavljivali reakcije na mjestu injiciranja smanjivao se s vremenom.
Povećanje tjelesne težine
U ispitanika iz ispitivanja FLAIR i ATLAS koji su primali lijek Vocabria plus rilpivirin u 48. tjednu zabilježeno je povećanje tjelesne težine za 1,5 kg (medijan), dok je u ispitanika koji su nastavili liječenje dotadašnjim antiretrovirusnim režimom medijan povećanja tjelesne težine iznosio 1 kg (analiza objedinjenih podataka). U pojedinačnim ispitivanjima FLAIR i ATLAS medijan povećanja tjelesne težine u skupinama koje su primale lijek Vocabria plus rilpivirin iznosio je 1,3 kg odnosno 1,8 kg, dok je u onima koje su nastavile primati dotadašnji antiretrovirusni režim iznosio 1,5 kg odnosno 0,3 kg.
U 48. tjednu ispitivanja ATLAS-2M medijan povećanja tjelesne težine iznosio je 1,0 kg i u skupini koja je primala lijek Vocabria plus rilpivirin jednom mjesečno i u onoj koja je tu kombinaciju primala svaka 2 mjeseca.
Promjene biokemijskih laboratorijskih parametara
Kod liječenja lijekom Vocabria plus rilpivirinom opažena su mala, neprogresivna povišenja vrijednosti ukupnog bilirubina (bez kliničke žutice). Te se promjene ne smatraju klinički relevantnima jer su vjerojatno odraz kompeticije kabotegravira i nekonjugiranog bilirubina za zajednički put klirensa (UGT1A1).
U ispitanika koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek Vocabria plus rilpivirin opažene su povišene vrijednosti transaminaza (alanin transaminaze [ALT]/aspartat transaminaze [AST]). Te su se povišene vrijednosti prvenstveno pripisivale akutnom virusnom hepatitisu. Nekoliko je ispitanika koji su primali peroralnu terapiju imalo povišene vrijednosti transaminaza koje su pripisane sumnji na hepatotoksičnost povezanu s lijekom; te su se promjene povukle nakon prekida liječenja (vidjeti
dio 4.4).
Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Vocabria plus rilpivirina opažene su povišene vrijednosti lipaza; incidencija povišenja vrijednosti lipaza 3. i 4. stupnja bila je veća uz lijek Vocabria plus rilpivirin nego uz dotadašnji antiretrovirusni režim. Ta su povišenja načelno bila asimptomatska i nisu dovela do prekida liječenja lijekom Vocabria plus rilpivirinom. U ispitivanju ATLAS-2M prijavljen je jedan slučaj pankreatitisa sa smrtnim ishodom, koji je bio praćen povišenjem vrijednosti lipaze 4. stupnja i ometajućim faktorima (uključujući pankreatitis u anamnezi) i za koji se nije mogla isključiti uzročna povezanost s injekcijskim režimom.
Pedijatrijska populacija
Na temelju podataka iz analiza provedenih u 16. tjednu (kohorta 1C; n = 30) i 24. tjednu (kohorta 2; n = 144) ispitivanja MOCHA (IMPAACT 2017) nisu zabilježeni novi sigurnosni problemi u adolescenata (u dobi od najmanje 12 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg) u odnosu na sigurnosni profil utvrđen u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ne postoji specifično liječenje za predoziranje lijekom Vocabria. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti potporno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor.
Poznato je da se kabotegravir u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi pa nije vjerojatno da će dijaliza pridonijeti uklanjanju lijeka iz tijela. Pri liječenju predoziranja injekcijama lijeka Vocabria treba uzeti u obzir dugotrajnu izloženost lijeku nakon injiciranja.
Farmakološka svojstva - 400 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sistemskih virusnih infekcija, inhibitori integraze, ATK oznaka: J05AJ04.
Mehanizam djelovanja
Kabotegravir inhibira integrazu HIV-a vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.
Farmakodinamički učinci
Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi
Kabotegravir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv laboratorijskih sojeva virusa HIV-1 divljeg tipa, uz srednju vrijednost koncentracije kabotegravira potrebnu za smanjenje virusne replikacije za 50% (EC50) od 0,22 nM u mononuklearnim stanicama periferne krvi, 0,74 nM u stanicama 293T te 0,57 nM u stanicama MT-4. Kabotegravir je u staničnoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv panela od 24 klinička izolata HIV-1 (po 3 izolata podtipa A, B, C, D, E, F i G iz skupine M te 3 izolata iz skupine O) uz vrijednosti EC50 za HIV-1 u rasponu od 0,02 nM do 1,06 nM. Vrijednosti EC50 kabotegravira protiv triju kliničkih izolata virusa HIV-2 kretale su se u rasponu od 0,10 nM do
0,14 nM. Nema dostupnih kliničkih podataka za bolesnike s HIV-2 infekcijom.
Antivirusna aktivnost u kombinaciji s drugim lijekovima
Nijedan lijek s inherentnom aktivnošću protiv HIV-a nije djelovao antagonistički na antiretrovirusnu aktivnost kabotegravira (ocjene su provedene in vitro u kombinaciji s rilpivirinom, lamivudinom, tenofovirom i emtricitabinom).
Rezistencija in vitro
Izolacija iz HIV-1 divljeg tipa i aktivnost protiv rezistentnih sojeva: Tijekom 112-dnevne pasaže soja IIIB nisu opaženi virusi za koje se EC50 kabotegravira povećao > 10 puta. Nakon pasaže HIV-1 divljeg tipa (s polimorfizmom T124A) u prisutnosti kabotegravira pojavile su se sljedeće mutacije integraze: Q146L (raspon faktora promjene: 1,3 – 4,6), S153Y (raspon faktora promjene: 2,8 – 8,4) i I162M (faktor promjene: 2,8). Kako je gore navedeno, detekcija T124A znači izdvajanje otprije postojeće manjinske varijante koja ne pokazuje diferencijalnu osjetljivost na kabotegravir. Nisu izdvojene aminokiselinske supstitucije u integraznoj regiji pri pasaži HIV-1 divljeg tipa (soj NL-342) u prisutnosti 6,4 nM kabotegravira tijekom razdoblja do 56. dana.
Među virusima s više mutacija najveći faktor promjene opažen je kod mutanata koji su sadržavali Q148K ili Q148R. Kombinacija mutacija E138K/Q148H smanjila je osjetljivost na kabotegravir 0,92 puta, dok je kombinacija E138K/Q148R smanjila osjetljivost na kabotegravir 12 puta, a E138K/Q148K čak 81 puta. Mutacije G140C/Q148R i G140S/Q148R smanjile su osjetljivost na kabotegravir 22 odnosno 12 puta. Iako mutacija N155H nije promijenila osjetljivost na kabotegravir, kombinacija N155H/Q148R smanjila ju je 61 puta. Druge višestruke mutacije koje su dovele do faktora promjene od 5 – 10 uključuju: T66K/L74M (faktor promjene: 6,3), G140S/Q148K (faktor promjene: 5,6), G140S/Q148H (faktor promjene: 6,1) i E92Q/N155H (faktor promjene: 5,3).
Rezistencija in vivo
Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja FLAIR i ATLAS, broj ispitanika koji su zadovoljili kriterije za potvrđen virološki neuspjeh (engl. Confirmed Virologic Failure, CVF), bio je malen. Prema analizi objedinjenih podataka, zabilježeno je 7 slučajeva potvrđenog virološkog neuspjeha uz kabotegravir plus rilpivirin (7/591; 1,2%) te 7 slučajeva potvrđenog virološkog neuspjeha uz nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom (7/591; 1,2%). Tri ispitanika koja su doživjela potvrđen virološki neuspjeh uz kabotegravir plus rilpivirin u ispitivanju FLAIR i za koje su bili dostupni podaci o rezistenciji imala su podtip A1. Uz to, u 2 od ta 3 slučaja potvrđenog virološkog neuspjeha se tijekom liječenja pojavila supstitucija Q148R povezana s rezistencijom na inhibitore integraze, dok je u jednom od njih pronađena mutacija G140R praćena smanjenom fenotipskom osjetljivošću na kabotegravir. Sva 3 ispitanika s potvrđenim virološkim neuspjehom imala su jednu supstituciju povezanu s rezistencijom na rilpivirin (K101E, E138E/A/K/T ili E138K), a dvoje od njih pokazivalo je smanjenu fenotipsku osjetljivost na rilpivirin. Tri ispitanika koja su doživjela potvrđen virološki neuspjeh u ispitivanju ATLAS imala su podtipove A, A1 i AG. U jednog od ta tri ispitanika je pri utvrđivanju virološkog neuspjeha pronađena supstitucija N155H povezana s rezistencijom na
inhibitore integraze, praćena smanjenom fenotipskom osjetljivošću na kabotegravir. U sva tri ispitanika je pri utvrđivanju virološkog neuspjeha pronađena supstitucija povezana s rezistencijom na rilpivirin (E138A, E138E/K ili E138K) te su oni pokazivali smanjenu fenotipsku osjetljivost na rilpivirin. U dva od ta tri ispitanika s potvrđenim virološkim neuspjehom, mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin opažene pri utvrđivanju virološkog neuspjeha također su pronađene na početku ispitivanja u HIV-1 DNA u mononuklearnim stanicama periferne krvi. Sedmi ispitanik s potvrđenim virološkim neuspjehom (FLAIR) nikad nije primio injekciju.
Supstitucije povezane s rezistencijom na dugodjelujuće injekcije kabotegravira zabilježene u objedinjenim podacima iz ispitivanja ATLAS i FLAIR, bile su G140R (n = 1), Q148R (n = 2) i N155H (n = 1).
Tijekom 48 tjedana ispitivanja ATLAS-2M kriterije za potvrđen virološki neuspjeh zadovoljilo je
10 ispitanika: 8 ispitanika (1,5%) u skupini liječenoj svakih 8 tjedana te 2 ispitanika (0,4%) u skupini
liječenoj svaka 4 tjedna. Osam ispitanika postiglo je kriterije za potvrđen virološki neuspjeh u
24. tjednu ili prije toga.
U skupini liječenoj svakih 8 tjedana je na početku ispitivanja 5 ispitanika imalo mutacije Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ili E138E/A povezane s rezistencijom na rilpivirin, dok je 1 ispitanik imao mutaciju G140G/R povezanu s rezistencijom na kabotegravir (uz prethodno spomenute mutacije Y188Y/F/H/L povezane s rezistencijom na rilpivirin). U skupini liječenoj svakih 8 tjedana je u trenutku sumnje na virološki neuspjeh 6 ispitanika imalo mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin, od kojih se u 2 ispitanika između početka liječenja i sumnje na virološki neuspjeh pojavila i mutacija K101E, a u 1 ispitanika mutacija E138E/K. U 7 ispitanika faktor promjene za rilpivirin bio je iznad biološke granične vrijednosti te se kretao u rasponu od 2,4 do 15. Pet od 6 ispitanika sa supstitucijom povezanom s rezistencijom na rilpivirin također je imalo supstitucije povezane s rezistencijom na inhibitore prijenosa lanca integraze (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI): N155H (n = 2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). Supstitucija L741, povezana s rezistencijom na INSTI, primijećena je u 4/7 ispitanika. U jednog ispitanika testiranje na genotipsku i fenotipsku rezistenciju na inhibitore integraze nije bilo uspješno, a za drugog ispitanika nisu bili dostupni podaci o fenotipskoj rezistenciji na kabotegravir. Faktori promjene za ispitanike
liječene svakih 8 tjedana kretali su se od 0,6 do 9,1 za kabotegravir, od 0,8 do 2,2 za dolutegravir te od 0,8 do 1,7 za biktegravir.
U skupini liječenoj svaka 4 tjedna nijedan ispitanik nije na početku ispitivanja imao supstitucije povezane s rezistencijom na rilpivirin ili INSTI. Jedan je ispitanik imao supstituciju G190Q povezanu s rezistencijom na NNRTI, u kombinaciji s polimorfizmom V189I, također povezanim s rezistencijom na NNRTI. U trenutku sumnje na virološki neuspjeh jedan je ispitanik imao mutacije K101E + M230L povezane s rezistencijom na rilpivirin, koje su se pojavile tijekom liječenja, a kod drugog su se zadržale supstitucije G190Q + V189I povezane s rezistencijom na NNRTI, uz dodatak V179V/I. Oba su ispitanika pokazivala smanjenu fenotipsku osjetljivost na rilpivirin. Osim toga, oba su ispitanika u trenutku sumnje na virološki neuspjeh imala mutacije povezane s rezistencijom na INSTI, bilo Q148R
+ E138E/K ili N155N/H, a jedan je ispitanik imao smanjenu osjetljivost na kabotegravir. Nijedan od tih dvaju ispitanika nije imao supstituciju L74I povezanu s rezistencijom na INSTI. Faktori promjene za ispitanike liječene svaka 4 tjedana iznosili su 1,8 i 4,6 za kabotegravir, 1,0 i 1,4 za dolutegravir te 1,1 i 1,5 za biktegravir.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Odrasli
Djelotvornost kabotegravira plus rilpivirina ocjenjivala se u dvama randomiziranim, multicentričnim, aktivnim lijekom kontroliranim, otvorenim ispitivanjima neinferiornosti faze III s paralelnim skupinama pod nazivom FLAIR (ispitivanje 201584) i ATLAS (ispitivanje 201585). Primarna analiza provedena je nakon što su svi ispitanici dovršili posjet u 48. tjednu ili prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju.
Bolesnici s virološkom supresijom (postignutom prethodnim režimom utemeljenim na dolutegraviru
tijekom 20 tjedana)
U ispitivanju FLAIR, 629 ispitanika s HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ART) primalo je tijekom 20 tjedana režim koji je sadržavao INSTI dolutegravir (dolutegravir/abakavir/lamivudin ili dolutegravir plus 2 druga nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze ako su ispitanici bili pozitivni na HLA-B*5701). Ispitanici koji su postigli virološku supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml, n = 566) naknadno su bili randomizirani (1:1) za primanje kabotegravira plus rilpivirina ili nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom. Ispitanici randomizirani za primanje kabotegravira plus rilpivirina terapiju su započeli uvodnim peroralnim liječenjem jednom tabletom kabotegravira od 30 mg plus jednom tabletom rilpivirina od 25 mg jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna, a zatim su primali injekcije kabotegravira (1. mjesec: injekcija od 600 mg; od 2. mjeseca nadalje: injekcija od 400 mg) plus injekcije rilpivirina (1. mjesec: injekcija od 900 mg; od 2. mjeseca nadalje: injekcija od 600 mg) jednom mjesečno tijekom dodatna 44 tjedna. Ispitivanje je trajalo 96 tjedana.
Bolesnici s virološkom supresijom (postignutom stabilnom prethodnom antiretrovirusnom terapijom tijekom najmanje 6 mjeseci)
U ispitivanju ATLAS, 616 ispitanika s HIV-1 infekcijom koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju i postigli virološku supresiju (u trajanju od najmanje 6 mjeseci) (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bilo je randomizirano (1:1) za primanje kabotegravira plus rilpivirina ili nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom. Ispitanici randomizirani za primanje kabotegravira plus rilpivirina terapiju su započeli uvodnim peroralnim liječenjem jednom tabletom kabotegravira od
30 mg plus jednom tabletom rilpivirina od 25 mg jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna, a zatim su primali injekcije kabotegravira (1. mjesec: injekcija od 600 mg; od 2. mjeseca nadalje: injekcija od 400 mg) plus injekcije rilpivirina (1. mjesec: injekcija od 900 mg; od 2. mjeseca nadalje: injekcija od 600 mg) jednom mjesečno tijekom dodatna 44 tjedna. U ispitivanju ATLAS, 50% ispitanika je kao treću terapijsku skupinu u sklopu osnovnog antiretrovirusnog režima prije randomizacije primalo NNRTI, njih 17% inhibitor proteaze, a njih 33% inhibitor integraze; situacija je bila slična u obje liječene skupine.
Objedinjeni podaci
Prema analizi objedinjenih podataka, na početku ispitivanja je u skupini liječenoj kabotegravirom plus rilpivirinom medijan dobi ispitanika iznosio 38 godina, 27% ispitanika bile su žene, njih 27% nisu bili bijelci, 1% ispitanika imalo je ≥ 65 godina, a njih 7% imalo je broj CD4+ stanica manji od
350 stanica/mm3; te su značajke bile slične u objema liječenim skupinama.
Primarna mjera ishoda u obama je ispitivanjima bio udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [engl. snapshot algorithm] za populaciju prethodno izloženih bolesnika predviđenih za liječenje [engl. intent-to-treat exposed, ITT-E]).
Prema analizi objedinjenih podataka iz dvaju pivotalnih ispitivanja, kombinacija kabotegravir plus rilpivirin bila je neinferiorna dotadašnjem antiretrovirusnom režimu s obzirom na udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (1,9% naspram 1,7%). Prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom i dotadašnjim antiretrovirusnim režimom (0,2; 95% CI: -1,4; 1,7) u analizi objedinjenih podataka zadovoljila je kriterij za neinferiornost (gornja granica 95% CI ispod 4%).
Primarna mjera ishoda i drugi ishodi u 48. tjednu ispitivanja FLAIR i ATLAS, uključujući ishode prema ključnim početnim faktorima, prikazani su u tablicama 8 i 9.
Tablica 8 Virološki ishodi randomiziranog liječenja u 48. tjednu u ispitivanjima FLAIR i ATLAS (analiza podataka prikupljenih pri samo jednom posjetu [engl. snapshot analiza])
| FLAIR | ATLAS | Objedinjeni podaci | ||||
| Kabotegravir+ RPV N = 283 | DAR N = 283 | Kabotegravir+ RPV N = 308 | DAR N = 308 | Kabotegravir+ RPV N = 591 | DAR N = 591 | |
| HIV-1 RNA≥ 50 kopija/ml† (%) | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10 (1,7) |
| Razlika između liječenja % (95% CI)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 RNA< 50 kopija/ml (%) | 265 (93,6) | 264 (93,3) | 285 (92,5) | 294 (95,5) | 550 (93,1) | 558 (94,4) |
| Razlika između liječenja %(95% CI)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Nema viroloških podataka u 48. tjednu (%) | 12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11 (3,6) | 30 (5,1) | 23 (3,9) |
| Razlozi | ||||||
| Prekid sudjelovanja u ispitivanju/ primjene ispitivane terapije zbog nuspojave ilismrti (%) | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Prekid sudjelovanja u ispitivanju/ primjene ispitivane terapijezbog drugih razloga (%) | 4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16 (2,7) |
| Nema podataka za promatrano razdoblje, ali bolesnik sudjelujeu ispitivanju (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Prilagođeno za početne stratifikacijske faktore.
† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nedostatne djelotvornosti i one koji su ga prekinuli prije postizanja virološke supresije.
N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini, CI = interval pouzdanosti; DAR = dotadašnji antiretrovirusni režim.
Tablica 9 Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml u
48. tjednu prema ključnim početnim faktorima (ishodi snapshot analize)
| Početni faktori | Objedinjeni podaci iz ispitivanja FLAIR i ATLAS | ||
| Kabotegravir +RPV N = 591n/N (%) | Dotadašnji antiretrovirusni režim N = 591n/N (%) | ||
| Početni broj CD4+ stanica (stanice/mm3) | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| ≥ 350 i < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 | |
| ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) | |
| Spol | Muški | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| Ženski | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Rasa | Bijelci | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| Crnci/Afroamerikanci | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| Azijci/drugo | 0/52 | 0/48 | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Dob (godine) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Početna antivirusna terapija prirandomizaciji | Inhibitor proteaze | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| Inhibitor integraze | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) | |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
ITM = indeks tjelesne mase
NNRTI = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze
U ispitivanjima FLAIR i ATLAS razlike između liječenja bile su usporedive kod svih početnih značajki (broj CD4+ stanica, spol, rasa, ITM, dob, terapijska skupina trećeg lijeka u sklopu antiretrovirusnog režima na početku ispitivanja).
96. tjedan ispitivanja FLAIR
Rezultati opaženi nakon 96 tjedana ispitivanja FLAIR ostali su dosljedni onima zabilježenima nakon 48 tjedana. Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml iznosio je 3,2% u skupini koja je primala kabotegravir plus rilpivirin (n = 283) te 3,2% u onoj koja je nastavila primati dotadašnji antiretrovirusni režim (n = 283) (prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom i dotadašnjim antiretrovirusnim režimom [0,0; 95% CI: -2,9; 2,9]). Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA < 50 kopija/ml iznosio je 87% u skupini koja je primala kabotegravir plus rilpivirin te 89% u onoj koja je nastavila primati dotadašnji antiretrovirusni režim (prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom i dotadašnjim antiretrovirusnim režimom [-2,8; 95% CI: -8,2; 2,5]).
124. tjedan ispitivanja FLAIR, izravno uvođenje injekcijske terapije u odnosu na uvodno peroralno liječenje
U ispitivanju FLAIR, provedena je ocjena sigurnosti i djelotvornosti u 124. tjednu za bolesnike koji su se odlučili na prelazak (u 100. tjednu) s abakavira/dolutegravira/lamivudina na kabotegravir i rilpivirin u produžetku ispitivanja. Ispitanici su dobili mogućnost prelaska uz uvodno peroralno liječenje ili bez njega, te su uključeni u skupinu koja je primala peroralno uvodno liječenje (n = 121) ili u skupinu s izravnim uvođenjem injekcijske terapije (n = 111).
U 124. tjednu udio ispitanika s HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml iznosio je 0,8% u skupini s uvodnim peroralnim liječenjem odnosno 0,9% u skupini s izravnim uvođenjem injekcijske terapije. Stope virološke supresije (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) bile su slične u skupini s uvodnim peroralnim liječenjem (93,4%) i u skupini s izravnim uvođenjem injekcijske terapije (99,1%).
Primjena svaka 2 mjeseca
Bolesnici s virološkom supresijom (postignutom stabilnom prethodnom antiretrovirusnom terapijom tijekom najmanje 6 mjeseci)
Djelotvornost i sigurnost injekcije kabotegravira primijenjene svaka 2 mjeseca ocjenjivala se u jednom randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze IIIb s paralelnim skupinama pod nazivom ATLAS-2M (207966). Primarna analiza provedena je nakon što su svi ispitanici dovršili posjet u 48. tjednu ili prijevremeno prekinuli sudjelovanje u ispitivanju.
U ispitivanju ATLAS-2M, 1045 ispitanika s HIV-1 infekcijom koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju i postigli virološku supresiju bilo je randomizirano (1:1) za primanje injekcija kabotegravira plus rilpivirina svaka 2 mjeseca ili jednom mjesečno. Ispitanici koji su prije početka ispitivanja primali neku drugu terapiju koja nije uključivala kabotegravir/rilpivirin primili su uvodno peroralno liječenje koje se sastojalo od jedne tablete kabotegravira od 30 mg plus jedne tablete rilpivirina od 25 mg jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna. Ispitanici randomizirani za liječenje jednom mjesečno primali su injekcije kabotegravira (1. mjesec: injekcija od 600 mg; od 2. mjeseca nadalje: injekcija od 400 mg) i injekcije rilpivirina (1. mjesec: injekcija od 900 mg; od 2. mjeseca nadalje: injekcija od 600 mg) tijekom dodatna 44 tjedna. Ispitanici randomizirani za liječenje svaka
2 mjeseca primali su injekcije kabotegravira (injekcija od 600 mg u 1., 2. i 4. mjesecu, a zatim svaka 2 mjeseca) i injekcije rilpivirina (injekcija od 900 mg u 1., 2. i 4. mjesecu, a zatim svaka 2 mjeseca) tijekom dodatna 44 tjedna. Prije randomizacije 63% ispitanika primalo je kabotegravir plus rilpivirin tijekom 0 tjedana, njih 13% tijekom 1 – 24 tjedna, a 24% tijekom > 24 tjedna.
Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika iznosio je 42 godine, 27% ispitanika bile su žene, njih
27% nisu bili bijelci, 4% imalo je ≥ 65 godina, a njih 6% imalo je broj CD4+ stanica manji od 350 stanica/mm3; te su značajke bile slične u objema liječenim skupinama.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju ATLAS-2M bio je udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (snapshot algoritam za ITT-E populaciju).
U ispitivanju ATLAS-2M, kabotegravir i rilpivirin primijenjeni svaka 2 mjeseca bili su neinferiorni kabotegraviru i rilpivirinu primijenjenima jednom mjesečno s obzirom na udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml (1,7% odnosno 1,0%). Prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom i rilpivirinom primijenjenima svaka 2 mjeseca i jednom mjesečno (0,8; 95% CI: -0,6; 2,2) zadovoljila je kriterij za neinferiornost (gornja granica 95% CI ispod 4%).
Tablica 10 Virološki ishodi randomiziranog liječenja u 48. tjednu ispitivanja ATLAS-2M (snapshot analiza)
| Primjena svaka 2 mjeseca (svakih 8 tjedana) | Primjena jednommjesečno (svaka 4 tjedna) | |
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml† (%) | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Razlika između liječenja %(95% CI)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 RNA < 50 kopija/ml (%) | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Razlika između liječenja %(95% CI)* | 0,8 (-2,1; 3,7) | |
| Nema viroloških podataka u 48.tjednu | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Razlozi: | ||
| Prekid sudjelovanja u ispitivanjuzbog nuspojave ili smrti (%) | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Prekid sudjelovanja u ispitivanju zbog drugih razloga (%) | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Bolesnik sudjeluje u ispitivanju, ali nema podataka za promatranorazdoblje (%) | 0 | 0 |
* Prilagođeno za početne stratifikacijske faktore.
† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nedostatne djelotvornosti i one koji su ga prekinuli prije postizanja virološke supresije.
N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini, CI = interval pouzdanosti.
Tablica 11 Udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/mL u
48. tjednu prema ključnim početnim faktorima (ishodi snapshot analize)
| Početni faktori | Broj ispitanika s koncentracijom HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml / ukupan brojocijenjenih ispitanika (%) | ||
| Primjena svaka 2 mjeseca (svakih8 tjedana) | Primjena jednommjesečno (svaka4 tjedna) | ||
| Početni broj CD4+stanica (stanice/mm3) | < 350 | 1/35 (2,9) | 1/27 (3,7) |
| 350 do < 500 | 1/96 (1,0) | 0/89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Spol | Muški | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Ženski | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Rasa | Bijelci | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Ispitanici koji nisu bijelci | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Crnci/Afroamerikanci | 4/101 (4,0) | 0/90 | |
| Ispitanici koji nisu crnci/Afroamerikanci | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| ITM | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Dob (godine) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 do < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Prethodna izloženostkabotegraviru/rilpivirinu | Ne | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1 – 24 tjedna | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 tjedna | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
ITM = indeks tjelesne mase
U ispitivanju ATLAS-2M, razlike između liječenja s obzirom na postizanje primarne mjere ishoda ovisno o početnim značajkama (broj CD4+ limfocita, spol, rasa, ITM, dob i prethodna izloženost kabotegraviru/rilpivirinu) nisu bile klinički značajne.
Rezultati za djelotvornost u 96. tjednu u skladu su s rezultatima za primarnu mjeru ishoda u 48. tjednu. Injekcije kabotegravira plus rilpivirina primijenjene svaka 2 mjeseca neinferiorne su kabotegraviru i rilpivirinu primijenjenima jednom mjesečno. Udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija
HIV-1 RNA u 96. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml iznosio je 2,1% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina svaka 2 mjeseca (n = 522) odnosno 1,1% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina jednom mjesečno (n = 523) (prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom primijenjenima svaka 2 mjeseca i jednom mjesečno [1,0; 95% CI: -0,6; 2,5]). Udio ispitanika s
plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 96. tjednu iznosio je 91% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina svaka 2 mjeseca odnosno 90,2% kod primjene lijeka Vocabria plus rilpivirina jednom mjesečno (prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom primijenjenima svaka 2 mjeseca i jednom mjesečno [0,8; 95% CI: -2,8; 4,3]).
Rezultati za djelotvornost u 152. tjednu u skladu su s rezultatima za primarnu mjeru ishoda u 48. i
96. tjednu. Injekcije kabotegravira plus rilpivirina primijenjene svaka 2 mjeseca neinferiorne su kabotegraviru i rilpivirinu primijenjenima jednom mjesečno. U analizi ITT populacije udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 152. tjednu iznosila ≥ 50 kopija/ml iznosio je 2,7% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina svaka 2 mjeseca (n = 522) odnosno 1,0% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina jednom mjesečno (n = 523) (prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom primijenjenima svaka 2 mjeseca i jednom mjesečno [1,7; 95% CI: 0,1; 3,3]). U analizi ITT populacije udio ispitanika s plazmatskom koncentracijom HIV-1 RNA
< 50 kopija/ml u 152. tjednu iznosio je 87% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina svaka
2 mjeseca odnosno 86% kod primjene kabotegravira plus rilpivirina jednom mjesečno (prilagođena razlika između liječenja kabotegravirom plus rilpivirinom primijenjenima svaka 2 mjeseca i jednom mjesečno [1,5; 95% CI: -2,6; 5,6]).
Post-hoc analize
U multivarijatnim analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3 (do 96. tjedna u ispitivanju ATLAS, do 124. tjedna u ispitivanju FLAIR te do 152. tjedna u ispitivanju ATLAS-2M) ispitivao se utjecaj različitih faktora na rizik od potvrđenog virološkog neuspjeha. U analizi početnih faktora ispitivale su se početne značajke virusa i sudionika te režim primjene, dok su u multivarijatnu analizu uključeni početni faktori te inkorporirane predviđene plazmatske koncentracije lijeka nakon početka liječenja i njihov utjecaj na potvrđen virološki neuspjeh primjenom regresijskog modeliranja uz postupak odabira varijabli. Nakon ukupno 4291 bolesnik-godine izloženosti, neprilagođena stopa incidencije potvrđenog virološkog neuspjeha iznosila je 0,54 na 100 bolesnik-godina; prijavljena su 23 slučaja potvrđenog virološkog neuspjeha (1,4% od 1651 osobe u tim ispitivanjima).
Analiza početnih faktora pokazala je da su mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin (omjer stopa incidencije [engl. incidence rate ratio, IRR] = 21,65; p < 0,0001), HIV-1 podtipa A6/A1
(IRR = 12,87; p < 0,0001) i ITM (IRR = 1,09 za povećanje za 1 jedinicu, p = 0,04; IRR = 3,97 za ITM
≥ 30 kg/m2; p = 0,01) povezani s potvrđenim virološkim neuspjehom. Druge varijable, uključujući primjenu svaka 4 tjedna ili svakih 8 tjedana, ženski spol ili mutacije povezane s rezistencijom na kabotegravir/INSTI, nisu bile u značajnoj mjeri povezane s potvrđenim virološkim neuspjehom.
Kombinacija najmanje dvaju sljedećih ključnih početnih faktora bila je povezana s povećanim rizikom od potvrđenog virološkog neuspjeha: mutacije povezane s rezistencijom na rilpivirin, HIV-1
podtipa A6/A1 ili ITM ≥ 30 kg/m2 (vidjeti tablicu 12).
Tablica 12 Virološki ishodi prema prisutnosti ključnih početnih faktora: mutacija povezanih s
rezistencijom na rilpivirin, virusa podtipa A6/A11 i ITM-a ≥ 30 kg/m2
| Početni faktori (broj) | Virološki uspjeh (%)2 | Potvrđen virološki neuspjeh(%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| UKUPNO(interval pouzdanosti od 95%) | 1231/1431 (86,0)(84,1%; 87,8%) | 23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%) |
1 Klasifikacija podtipa virusa HIV-1 (A1 ili A6) temelji se na panelu iz baze podataka o sekvencama HIV-a Nacionalnog laboratorija u Los Alamosu (lipanj 2020.).
2 RNA < 50 kopija/ml na temelju snapshot algoritma američke Uprave za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA) u 48. tjednu u ispitivanju ATLAS, 124. tjednu u ispitivanju FLAIR i 152. tjednu u ispitivanju ATLAS-2M.
3 Definira se kao HIV RNA ≥ 200 kopija/ml pri dva uzastopna mjerenja.
4 Pozitivna prediktivna vrijednost (PPV) < 2%; negativna prediktivna vrijednost (NPV) 98,5%; osjetljivost 34,8%; specifičnost 71,9%
5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; osjetljivost 47,8%; specifičnost 96,7%
6 Skup podataka za analizu sa svim dostupnim kovarijatama za početne faktore (od ukupno 1651 osobe).
Među bolesnicima s najmanje dva od tih faktora rizika opažen je veći udio ispitanika s potvrđenim virološkim neuspjehom nego među bolesnicima bez faktora rizika ili s jednim faktorom rizika, pri čemu je potvrđeni virološki neuspjeh utvrđen kod 6/24 bolesnika [25,0%, 95% CI: (9,8%; 46,7%)] liječenih prema režimu primjene svaka 2 mjeseca odnosno 5/33 bolesnika [15,2%; 95% CI: (5,1%; 31,9%)] liječenih prema režimu primjene jednom mjesečno.
Premošćujuća peroralna terapija drugim antiretrovirusnim režimima
Retrospektivna analiza objedinjenih podataka iz 3 klinička ispitivanja (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE-2/ispitivanje 200056) obuhvatila je 29 ispitanika koji su tijekom liječenja dugodjelujućim intramuskularnim injekcijama kabotegravira plus rilpivirina primali premošćujuću peroralnu terapiju antiretrovirusnim režimom koji ne uključuje kabotegravir plus rilpivirin (alternativna premošćujuća
peroralna terapija) tijekom medijana od 59 dana (25. i 75. percentil: 53 – 135). Medijan dobi ispitanika bio je 32 godine, 14% ispitanika bile su žene, 31% nisu bili bijelci, njih 97% je kao alternativnu premošćujuću peroralnu terapiju primalo režim utemeljen na inhibitoru integraze, njih 41% u sklopu režima alternativne premošćujuće peroralne terapije primalo je NNRTI (uključujući rilpivirin u
11/12 slučajeva), a njih 62% primalo je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI). Tri ispitanika povukla su se iz ispitivanja tijekom ili ubrzo nakon premošćujuće peroralne terapije zbog razloga nevezanih uz sigurnost. Većina
( ≥ 96%) ispitanika održala je virološku supresiju (plazmatska koncentracija HIV-1 RNA
< 50 kopija/ml). Tijekom primjene alternativne premošćujuće peroralne terapije i tijekom razdoblja nakon alternativne premošćujuće peroralne terapije (do 2 injekcije kabotegravira plus rilpivirina nakon premošćujuće peroralne terapije) nije opažen nijedan slučaj potvrđenog virološkog neuspjeha (plazmatska koncentracija HIV-1 RNA ≥ 200 kopija/ml).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost, podnošljivost i farmakokinetika dugodjelujućeg injekcijskog kabotegravira u kombinaciji s dugodjelujućim rilpivirinom u adolescenata ocjenjivale su se u multicentričnom, otvorenom, neusporednom ispitivanju faze I/II pod nazivom MOCHA (IMPAACT 2017), koje je u tijeku.
U kohorti 2 ovog ispitivanja 144 virološki suprimirana adolescenta prekinula su režim kombinirane antiretrovirusne terapije koji su primali prije ispitivanja te su primala tabletu kabotegravira od 30 mg i tabletu rilpivirina od 25 mg jedanput na dan tijekom najmanje 4 tjedna, a nakon toga svaka 2 mjeseca intramuskularne injekcije kabotegravira (1. i 2. mjesec 600 mg, a zatim 600 mg svaka 2 mjeseca) i intramuskularne injekcije rilpivirina (1. i 2. mjesec 900 mg, a zatim 900 mg svaka 2 mjeseca).
Na početku ispitivanja medijan dobi sudionika iznosio je 15,0 godina, medijan tjelesne težine 48,5 kg (raspon: 35,2 – 100,9), medijan ITM-a 19,5 kg/m2 (raspon: 16,0 – 34,3), 51,4% bilo je ženskog spola, 98,6% njih nisu bili bijelci, a 4 sudionika imala su broj CD4+ stanica manji od 350 stanica/mm3.
Antivirusna aktivnost procjenjivala se kao sekundarni cilj, a virološka supresija (vrijednost HIV-1 RNA u plazmi < 50 kopija/ml) se u 24. tjednu održala u 139 od 144 sudionika (96,5% [snapshot algoritam]).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kabotegravir filmom obloženih tableta i suspenzije za injekciju s produljenim oslobađanjem u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje HIV-1 infekcije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Odrasli
Farmakokinetika kabotegravira slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV infekcijom. Kabotegravir pokazuje umjeren do visok stupanj farmakokinetičke varijabilnosti. Interindividualni CVb% za Ctau među ispitanicima s HIV infekcijom koji su sudjelovali u ispitivanjima faze III kretao se između
39% i 48%. Nakon primjene jedne dugodjelujuće injekcijske doze kabotegravira zabilježena je viša interindividualna varijabilnost, koja se kretala između 41% i 89%.
Tablica 13. Farmakokinetički parametri nakon peroralne primjene kabotegravira jedanput na dan te nakon intramuskularnih injekcija za početak liječenja odnosno za nastavak liječenja jednom mjesečno ili svaka 2 mjeseca u odraslih sudionika
| Faza liječenja | Režimdoziranja | Geometrijska srednja vrijednost (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Uvodno peroralnoliječenjec | 30 mg jedanput na dan | 145(93,5; 224) | 8,0(5,3; 11,9) | 4,6(2,8; 7,5) |
| Početnainjekcijad | početna doza od600 mg i.m. | 1591(714; 3245) | 8,0(5,3; 11,9) | 1,5(0,65; 2,9) |
| Injekcija jednommjesečnoe | 400 mg i.m.mjesečno | 2415(1494; 3645) | 4,2(2,5; 6,5) | 2,8(1,7; 4,6) |
| Injekcija svaka2 mjesecae | 600 mg i.m.svaka 2 mjeseca | 3764(2431; 5857) | 4,0(2,3; 6,8) | 1,6(0,8; 3,0) |
a Vrijednosti farmakokinetičkih parametara temeljile su se na pojedinačnim post-hoc procjenama iz populacijskih farmakokinetičkih modela koji su za režim primjene jednom mjesečno obuhvatili bolesnike iz ispitivanja FLAIR i ATLAS, a za režim primjene svaka 2 mjeseca bolesnike iz ispitivanja ATLAS-2M.
b tau se odnosi na interval doziranja: 24 sata za peroralnu primjenu; 1 mjesec za i.m. injekcije suspenzije s
produljenim oslobađanjem.
c Vrijednosti farmakokinetičkih parametara kod uvodnog peroralnog liječenja odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
d Vrijednosti Cmax nakon početne injekcije prvenstveno odražavaju vrijednosti nakon peroralne primjene jer je početna injekcija primijenjena istog dana kao i posljednja peroralna doza; međutim, vrijednosti AUC(0-tau) i Ctau odražavaju početnu injekciju. Kada se primjenjuje bez uvodnog peroralnog liječenja (izravno uvođenje injekcijske terapije n = 110), primijećena srednja geometrijska vrijednost (5.; 95. percentil) CAB Cmax (1 tjedan nakon početne injekcije) iznosila je 1,89 µg/ml (0,438; 5,69), a CAB Ctau 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).
e Vrijednosti farmakokinetičkih parametara za injekcije primijenjene svakih mjesec dana i svaka 2 mjeseca podaci su iz 48. tjedna.
Apsorpcija
Kabotegravir za injekcijsku primjenu pokazuje kinetiku ograničenu brzinom apsorpcije (flip-flop farmakokinetiku), koja je rezultat spore apsorpcije iz glutealnog mišića u sistemsku cirkulaciju, što dovodi do održanih plazmatskih koncentracija. Nakon primjene jedne intramuskularne doze plazmatske koncentracije kabotegravira dosežu mjerljivu razinu već prvog dana, a zatim se postupno povećavaju da bi dosegle maksimalnu vrijednost uz medijan Tmax od 7 dana. Kabotegravir je nakon primjene samo jedne injekcije bio prisutan u plazmi tijekom do 52 tjedna ili dulje. Stanje farmakokinetičke ravnoteže postiže se do 44. tjedna.
Plazmatska izloženost kabotegraviru povećava se proporcionalno ili malo manje nego proporcionalno
dozi nakon primjene jedne ili više i.m. injekcija u dozama od 100 do 800 mg. Distribucija
Prema podacima in vitro, kabotegravir se u velikoj mjeri (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije (Vz/F) u plazmi nakon peroralne primjene tableta iznosila je 12,3 l. U ljudi je Vc/F kabotegravira u plazmi procijenjen na 5,27 l, a Vp/F na 2,43 l. Te procjene volumena, u kombinaciji s pretpostavkom visoke bioraspoloživosti, ukazuju na određenu distribuciju kabotegravira u izvanstanični prostor.
Kabotegravir je pronađen u genitalnom traktu žena i muškaraca. Medijan omjera koncentracija u cervikalnom i vaginalnom tkivu i onih u plazmi u 4., 8. i 12. tjednu nakon primjene jedne intramuskularne (i.m) injekcije od 400 mg iznosio je 0,16 – 0,28, a medijan omjera koncentracija u rektalnom tkivu i plazmi ≤ 0,08.
Kabotegravir je pronađen u cerebrospinalnoj tekućini. U ispitanika s HIV infekcijom koji su primali injekcije kabotegravira plus rilpivirina, omjer koncentracija kabotegravira u cerebrospinalnoj tekućini i plazmi [medijan (raspon)] (n = 16) tjedan dana nakon injekcije dugodjelujućeg kabotegravira u stanju dinamičke ravnoteže (primjena svaka 4 tjedna ili svakih 8 tjedana) iznosio je 0,003 (raspon:
0,002 – 0,004). U skladu s terapijskim koncentracijama kabotegravira u cerebrospinalnoj tekućini,
koncentracija HIV-1 RNA u cerebrospinalnoj tekućini (n = 16) iznosila je < 50 kopija/ml u 100% ispitanika, a u njih 15/16 (94%) iznosila je < 2 kopije/ml. U istoj je vremenskoj točki koncentracija HIV-1 RNA u plazmi iznosila < 50 kopija/ml u 100% ispitanika (n = 18), a u njih 12/18 (66,7%) iznosila je < 2 kopije/ml.
Kabotegravir in vitro nije bio supstrat polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP2B1 i OATP1B3 ni prijenosnika organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1).
Biotransformacija
Kabotegravir se prvenstveno metabolizira djelovanjem UGT1A1, a u manjoj mjeri i djelovanjem UGT1A9. Kabotegravir je najzastupljeniji cirkulirajući spoj u plazmi, koji čini > 90% ukupnog radioaktivnog izotopa 14C u plazmi. Nakon peroralne primjene u ljudi kabotegravir se prvenstveno eliminira metabolizmom, dok je stopa eliminacije nepromijenjenog kabotegravira kroz bubrege niska (< 1% doze). Četrdeset i sedam posto (47%) ukupne peroralne doze izlučuje se kroz feces u obliku nepromijenjenog kabotegravira. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorbiranog lijeka ili izlučivanja glukuronidnog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi do ishodišnog spoja. Kabotegravir je pronađen u uzorcima žuči iz dvanaesnika. Glukuronidni metabolit također je pronađen u nekim uzorcima žuči iz dvanaesnika, ali ne u svima. Dvadeset i sedam posto (27%) ukupne peroralne doze izlučuje se kroz mokraću, prvenstveno u obliku glukuronidnog metabolita (75% radioaktivnosti u mokraći, 20% ukupne doze).
Kabotegravir nije klinički relevantan inhibitor sljedećih enzima i prijenosnika: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 i UGT2B17, P-gp-a, BCRP-a, pumpe za
izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteina za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1 i MATE2-K, proteina koji uzrokuju rezistenciju na veći broj lijekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) 2 ili 4.
Eliminacija
Srednja vrijednost prividnog poluvijeka kabotegravira u terminalnoj fazi ograničena je brzinom apsorpcije, a procjenjuje se da nakon jedne i.m. injekcijske doze iznosi 5,6 – 11,5 tjedana. Značajno dulji prividni poluvijek u odnosu na peroralnu primjenu odraz je eliminacije s mjesta injiciranja u sistemsku cirkulaciju. Prividni CL/F iznosio je 0,151 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Plazmatska izloženost kabotegraviru povećava se proporcionalno ili malo manje nego proporcionalno
dozi nakon primjene jedne i ponovljenih i.m. injekcija u dozama od 100 do 800 mg. Polimorfizmi
Prema metaanalizi podataka iz ispitivanja u kojima su sudjelovali zdravi ispitanici i osobe s HIV infekcijom, nakon injiciranja dugodjelujuće formulacije u ispitanika s HIV infekcijom i
genotipovima UGT1A1 koji su uzrokovali loš metabolizam kabotegravira zabilježena je srednja vrijednost porasta vrijednosti AUC, Cmax i Ctau kabotegravira u stanju dinamičke ravnoteže za 1,2 puta u odnosu na ispitanike s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1. Te se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu u ispitanika s polimorfizmima UGT1A1.
Posebne populacije bolesnika
Spol
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajan utjecaj spola na izloženost kabotegraviru, pa nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola.
Rasa
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajan utjecaj rase na izloženost kabotegraviru, pa nije potrebno prilagođavati dozu na temelju rase.
Indeks tjelesne mase (ITM)
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale na klinički značajan utjecaj ITM-a na izloženost kabotegraviru, pa nije potrebno prilagođavati dozu na temelju ITM-a.
Starije osobe
Populacijske farmakokinetičke analize podataka o kabotegraviru nisu ukazale na klinički značajan utjecaj dobi na izloženost tom lijeku. Podaci o farmakokinetici kabotegravira u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu primijećene klinički važne farmakokinetičke razlike između ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 15 i < 30 ml/min, bez dijalize) i uparenih zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (koji nisu na dijalizi). Kabotegravir se nije ispitivao u bolesnika na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu primijećene klinički važne farmakokinetičke razlike između ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i uparenih zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku kabotegravira nije se ispitivao.
Pedijatrijska populacija
U populacijskim farmakokinetičkim simulacijama nisu otkrivene klinički značajne razlike u izloženosti između adolescentnih sudionika (u dobi od najmanje 12 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg) i odraslih sudionika s HIV-1 infekcijom i bez HIV-1 infekcije iz programa razvoja kabotegravira. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu u adolescenata tjelesne težine ≥ 35 kg.
Tablica 14 Farmakokinetički parametri nakon peroralne primjene kabotegravira jedanput na dan i nakon intramuskularnih injekcija za početak liječenja te jednom mjesečno i svaka 2 mjeseca u adolescentnih sudionika u dobi od 12 do < 18 godina (≥ 35 kg)
| Faza liječenja | Režimdoziranja | Geometrijska srednja vrijednost(5.; 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Uvodno peroralnoliječenjec | 30 mg jedanput na dan | 203 (136; 320) | 11 (7,4; 16,6) | 6,4 (4,2; 10,5) |
| Početnainjekcijad | 600 mg i.m.početna doza | 2085 (1056; 4259) | 11 (7,4; 16,6) | 1,9 (0,80; 3,7) |
| Injekcija jednommjesečnoe | 400 mg i.m. jednommjesečno | 3416 (2303; 5109) | 5,7 (3,8; 8,9) | 4,2 (2,7; 6,5) |
| Injekcija svaka2 mjesecae | 600 mg i.m.svaka 2 mjeseca | 5184 (3511; 7677) | 5,1 (3,1; 8,2) | 2,5 (1,3; 4,2) |
a Vrijednosti farmakokinetičkih parametara temeljile su se na pojedinačnim post-hoc procjenama iz populacijskih farmakokinetičkih modela i u populaciji adolescenata s HIV-1 infekcijom (n = 147) tjelesne težine 35,2 – 98,5 kg i u populaciji adolescenata bez HIV-1 infekcije (n = 62) tjelesne težine 39,9 – 167 kg.
b tau se odnosi na interval doziranja: 24 sata za peroralnu primjenu; 1 mjesec za početnu injekciju i i.m. injekcije jednom mjesečno odnosno 2 mjeseca za i.m. injekcije suspenzije s produljenim oslobađanjem svaka 2 mjeseca.
c Vrijednosti farmakokinetičkih parametara kod uvodnog peroralnog liječenja odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
d Vrijednosti Cmax nakon početne injekcije prvenstveno odražavaju vrijednosti nakon peroralne primjene jer je početna injekcija primijenjena istoga dana kao i posljednja peroralna doza. Međutim vrijednosti AUC(0-tau) i Ctau odražavaju početnu injekciju.
e Vrijednosti farmakokinetičkih parametara odnose se na stanje dinamičke ravnoteže.
