Combivir 150 mg/300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Combivir 150 mg/300 mg
Combivir je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti dio 4.2).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Combivir se može uzimati sa ili bez hrane.
Kako bi se uzela cijela propisana doza, tabletu (tablete) treba progutati bez drobljenja. Bolesnicima koji tablete ne mogu progutati, dozvoljeno je tabletu izdrobiti i pomiješati s malom količinom kašaste hrane ili tekućine, te sve zajedno odmah progutati (vidjeti dio 5.2).
Odrasli i adolescenti tjelesne težine najmanje 30 kg
Preporučena doza Combivira je jedna tableta dva puta dnevno. Djeca s tjelesnom težinom između 21 kg i 30 kg
Preporučena oralna doza Combivira je pola tablete ujutro i jedna cijela tableta navečer. Djeca s tjelesnom težinom od 14 kg do 21 kg
Preporučena oralna doza Combivira je pola tablete dva puta dnevno.
Režim doziranja za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine od 14-30 kg se temelji prvenstveno na farmakokinetičkim modelima i podržan je podacima iz kliničkih studija s pojedinačnim komponentama lamivudinom i zidovudinom. Zbog mogućnosti farmakokinetičkog predoziranja zidovudinom, potrebno je pomno pratiti ove bolesnike. U slučaju pojave gastrointestinalne
nepodnošljivosti lijeka u bolesnika tjelesne težine od 21 do 30 kg, može se pokušati alternativni način doziranja s pola tablete tri puta dnevno, kako bi se poboljšala podnošljivost.
Combivir tablete ne bi trebalo primjenjivati u djece s tjelesnom težinom manjom od 14 kg zbog nemogućnosti odgovarajuće prilagodbe doze prema tjelesnoj težini djeteta. Ovi bolesnici trebaju uzimati lamivudin i zidovudin kao zasebne pripravke, prema preporučenim načinima doziranja za navedene lijekove. Za ove bolesnike i one koji ne mogu progutati tabletu, dostupne su oralne otopine lamivudina i zidovudina.
U slučajevima kada je potrebno ukinuti liječenje jednim od djelatnih tvari Combivira, ili ako je potrebno smanjiti dozu, moguće je liječenje odvojenim pripravcima lamivudina i zidovudina, koji su dostupni u obliku tableta/kapsula i oralne otopine.
Oštećenje bubrega
Koncentracije lamivudina i zidovudina su povišene u bolesnika s oštećenjem bubrega uslijed smanjenog klirensa (vidjeti dio 4.4). Stoga se, zbog moguće potrebe prilagodbe doze, bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤30 ml/min) preporučuje davanje odvojenih pripravaka lamivudina i zidovudina. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva lijeka.
Oštećenje jetre
Oskudni podaci kod bolesnika s cirozom jetre ukazuju na mogućnost nakupljanja zidovudina u bolesnika s oštećenjem jetre, uslijed smanjene glukuronidacije. Podaci dobiveni od bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre pokazuju da ono ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina. Međutim, zbog moguće potrebe za prilagodbom doze zidovudina, preporučuje se davanje odvojenih pripravaka lamivudina i zidovudina bolesnicima s teškim oštećenjem jetre. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva navedena lijeka.
Prilagodbe doze u bolesnika s nuspojavama hematološkog sustava
Može biti potrebna prilagodba doze zidovudina ako razina hemoglobina padne ispod 9 g/dL ili 5,59 mmol/l, ili broj neutrofila padne ispod 1,0 x 109/l (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kako prilagodba doze Combivira nije moguća, potrebno je primijeniti odvojene pripravke zidovudina i lamivudina. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva lijeka.
Doziranje u starijih bolesnika
Specifični podaci nisu dostupni, ali se preporučuje posebna pažnja kod ove dobne skupine zbog mogućeg slabljenja bubrežne funkcije i promjena hematoloških parametara uzrokovanih starenjem.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Zidovudin je kontraindiciran u bolesnika s izrazito niskim brojem neutrofila (<0,75 x 109/l), ili s izrazito niskom razinom hemoglobina (<7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l). Combivir je stoga kontraindiciran u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
U ovom su dijelu navedena posebna upozorenja i mjere opreza koja se odnose na lamivudin i zidovudin. Nema dodatnih upozorenja i mjera opreza koji se odnose na kombinaciju Combivir.
Preporučuje se odvojena primjena pripravaka lamivudina i zidovudina u slučajevima kada je potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). U tim slučajevima liječnik treba proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od ova dva lijeka.
Treba izbjegavati istodobno uzimanje stavudina i zidovudina (vidjeti dio 4.5). Oportunističke infekcije
Bolesnici koji uzimaju Combivir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razviti oportunističke infekcije, kao i ostale komplikacije HIV infekcije. Stoga je i dalje potreban strog i kontinuiran klinički nadzor liječnika specijalista s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Hematološke nuspojave
U bolesnika koji primaju zidovudin, može se očekivati pojava anemije, neutropenije i leukopenije (obično kao posljedica neutropenije). Ove nuspojave se javljaju češće u bolesnika koji primaju visoke doze zidovudina (1200-1500 mg/dan) i u bolesnika s iscrpljenim zalihama koštane srži prije početka liječenja, posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću. Stoga treba pažljivo pratiti hematološke parametre (vidjeti dio 4.3) u bolesnika koji dobivaju Combivir. Ovi učinci na hematološki sustav se obično ne javljaju tijekom prvih 4-6 tjedana liječenja. Za bolesnike s uznapredovalom simptomatskom HIV bolesti, općenito se preporučuje provođenje krvnih pretraga najmanje svaka dva tjedna tijekom prva tri mjeseca terapije, a nakon toga najmanje jednommjesečno.
U bolesnika koji su u ranoj fazi HIV bolesti hematološke nuspojave su manje česte. Ovisno o općem stanju bolesnika, krvne pretrage se mogu rjeđe provoditi; npr. svakih jedan do tri mjeseca. Mogu biti potrebne dodatne prilagodbe doziranja zidovudina u slučaju pojave teške anemije ili mijelosupresije za vrijeme liječenja s Combivirom, ili u bolesnika s postojećom bolesti koštane srži, tj. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/l) ili broj neutrofila <1,0 x 109/l (vidjeti dio 4.2). Kako prilagodba doze Combivira nije moguća, potrebno je dati odvojene pripravke zidovudina i lamivudina. Liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava za svaki od ova dva lijeka.
Pankreatitis
Laktacidoza
Kod primjene zidovudina zabilježena je laktacidoza koja je obično udružena s hepatomegalijom i steatozom jetre. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija), uključuju benigne probavne simptome (mučninu, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifičnu slabost, gubitak teka, gubitak na tjelesnoj težini, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motoričku slabost).
Laktacidoza ima visoku smrtnost i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre ili bubrega. Laktacidoza se obično pojavljivala nakon nekoliko mjeseci liječenja.
Liječenje zidovudinom treba prekinuti u slučaju simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke acidoze/laktacidoze, progresivne hepatomegalije, ili naglog povećanja razine aminotransferaza.
Zidovudin se mora primjenjivati s oprezom u svih bolesnika (osobito u gojaznih žena), u kojih postoje hepatomegalija, hepatitis ili drugi poznati faktori rizika za bolest jetre i steatozu jetre (uključujući neke
Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa u bolesnika liječenih lamivudinom i zidovudinom. Međutim, nije u potpunosti razjašnjeno je li pankreatitis u tom slučaju posljedica uzimanja antivirusne terapije ili same HIV bolesti. Ukoliko se jave klinički znakovi, simptomi ili abnormalni laboratorijski nalazi koji ukazuju na pankreatitis, treba smjesta prekinuti liječenje Combivirom.
lijekove i uživanje alkohola). Poseban rizik mogu predstavljati bolesnici istodobno zaraženi hepatitisom C koji se liječe alfa interferonom i ribavirinom.
Bolesnike s povećanim rizikom treba pažljivo pratiti.
Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero
Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.
Lipoatrofija
Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom supkutanog masnog tkiva, što je bilo povezano s toksičnim učinkom na mitohondrije. Incidencija i težina lipoatrofije povezane su s kumulativnom izloženosti lijeku. Taj gubitak masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici ne mora biti reverzibilan se kad se prijeđe na režim liječenja bez zidovudina. Tijekom liječenja zidovudinom i lijekovima koji sadrže zidovudin (Combivir i Trizivir), bolesnike valja redovito ocjenjivati na znakove lipoatrofije. U slučaju sumnje na razvoj lipoatrofije potrebno je prijeći na alternativni režim liječenja.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om, koji u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, eng. combination antiretroviral therapy) imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje postojećih simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis jirovecii (koja se često naziva PCP). Svaki simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.
Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.
Bolest jetre
Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i infekcije virusom hepatitisa B (HBV), dodatne informacije o primjeni lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u Sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix.
U bolesnika s ozbiljnom postojećom bolešću jetre nije ustanovljena sigurnost i djelotvornost zidovudina.
Bolesnici s kroničnim B ili C hepatitisom koji su na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećani rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju da bolesnik istodobno prima neku antivirusnu terapiju za hepatitis B ili C, molimo pogledajte također odgovarajuće Sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.
Ako se ukida liječenje Combivirom u bolesnika istodobno zaraženih i HBV, preporučuje se periodičko praćenje testova jetrene funkcije i markera HBV replikacije tijekom 4 mjeseca, budući da prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa.
U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije, te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.
Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa C
Istodobna primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od anemije (vidjeti dio 4.5).
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi osteonekroze naročito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.
Combivir se ne bi smio uzimati sa drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin. Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).
Primjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
Bolesnici s klirensom kreatinina između 30 i 49 l/min koji primaju Combivir mogu imati 1,6 do 3,3 puta veću izloženost lamivudinu (AUC) u odnosu na bolesnike s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min. Nema podataka o sigurnosti iz randomiziranih, kontroliranih ispitivanja u kojima se Combivir uspoređuje s pojedinačnim sastavnicama u bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min, a koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U izvornim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veće izloženosti lamivudinu povezivale su se s većim stopama hematoloških toksičnosti (neutropenija i anemija), premda je prekid sudjelovanja zbog neutropenije ili anemije zabilježen u < 1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi štetni događaji povezani s lamivudinom (poput poremećaja probavnog sustava i poremećaja jetre).
Bolesnike sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primaju Combivir treba pratiti na štetne događaje vezane uz lamivudin, osobito hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je indicirano u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne može postići lijekom Combivir. Primjenu lijeka Combivir treba prekinuti, a sastavnice koristiti za uspostavu režima liječenja.
Pomoćne tvari
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Combivir sadrži lamivudin i zidovudin, stoga bilo koja uočena interakcija za individualne komponente je relevantna i za Combivir. Kliničke studije su pokazale da ne postoje klinički značajne interakcije između lamivudina i zidovudina.
Zidovudin se primarno metabolizira putem UGT enzima; u istodobnoj primjeni s induktorima ili inhibitorima UGT enzima može uzrokovati promjenu izloženosti zidovudinu. Lamivudin se uklanja putem bubrega. Aktivna renalna sekrecija lamivudina u urin je posredovana putem transportera organskog kationa (OCTs); istodobna primjena lamivudina s inhibitorima OCT ili nefrotoksičnim lijekovima može povisiti izloženost lamivudinu.
Lamivudin i zidovudin se ne metaboliziraju značajno putem enzima citokroma P450 (kao što je CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) niti oni inhibiraju ili induciraju ovaj enzimatski sustav. Stoga postoji nizak potencijal za interakcije s antiretrovirusnim inhibitorima protease, nenukleozidima i ostalim lijekovima koji se metaboliziraju putem glavnih P450 enzima.
Studije interakcija provedene su samo kod odraslih. Niže navedeni popis ne bi se trebao smatrati kao konačan, već predstavlja ispitivane skupine lijekova.
| Lijekovi prema terapijskom području | Interakcija Geometrijska sredina promjene (%)(Mogući mehanizam) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| didanozin/lamivudin | Nema studija interakcije. | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| didanozin/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| stavudin/lamivudin | Nema studija interakcije. | Kombinacija se ne preporučuje. |
| stavudin/zidovudin | In vitro antagonizam anti-HIV aktivnosti između stavudina i zidovudina može rezultirati sniženom djelotvornosti za obalijeka | |
| ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI | ||
| atovakon/lamivudin | Nema studija interakcije. | Zbog ograničenih podataka nije poznata klinička važnost. |
| atovakvon/zidovudin(750 mg dva puta dnevno uz hranu/200 mg tri puta dnevno) | zidovudin AUC ↑33% atovakvon AUC ↔ | |
| klaritromicin/lamivudin | Nema studija interakcije. | Odvojena primjena Combivira i klaritromicina kroz najmanje dva sata |
| klaritromicin/zidovudin (500 mg dva putadnevno/100 mg svakih 4 sata ) | zidovudin AUC ↓12% | |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamivudin (160 mg/800 mg jedanput dnevno tijekom 5 dana/300 mg jednokratna doza) | lamivudin: AUC ↑40%trimetoprim: AUC ↔sulfametoksazol: AUC ↔(inhibicija transportera organskog kationa) | Nije potrebno prilagođavanje doze Combivira, osim ako bolesnik ima oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.2).Kada je neizbježna istodobna primjena s kotrimoksazolom, bolesnik bi se trebao klinički nadzirati. Visoke doze.trimetoprima/ sulfametoksazola za liječenje Pneumocystis jirovecii pneumonije (PCP) i toksoplazmoze nisu proučavane, te bi ih trebaloizbjegavati |
| trimetoprim/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| ANTIMIKOTICI | ||
| flukonazol/lamivudin | Nema studija interakcije. | Dostupni su samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzor nad znakovima toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8). |
| flukonazol/zidovudin (400 mg jedanput dnevno/200 mg triput dnevno) | zidovudin AUC ↑74%(UGT inhibicija) | |
| ANTIMIKOBAKTERICI | ||
| rifampicin/lamivudin | Nema studija interakcije. | Nedostatni podaci za preporuku prilagodbe doze. |
| rifampicin/zidovudin (600 mg jedanput dnevno/200 mg tri puta dnevno) | zidovudin AUC ↓48%(UGT indukcija) | |
| ANTIEPILEPTICI | ||
| fenobarbital/lamivudin | Nema studija interakcije. | |
| fenobarbital/zidovudin | Nema studija interakcije.Potencijalno lagano smanjivanje koncentracije zidovudina u plazmi zbog UGT indukcije | Nedostatni podaci za preporuku prilagodbe doze. |
| fenitoin/lamivudin | Nema studija interakcije. | Nadzor nad koncentracijama fenitoina. |
| fenitoin/zidovudin | Fenitoin AUC ↑↓ | |
| Na-valproat (valproična kiselina)/lamivudin | Nema studija interakcije. | Dostupni su ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzor nad znakovima toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8). |
| Na-valproat (valproična kiselina)/zidovudin (250 mg ili 500 mg tri puta dnevno/100 mg tri puta dnevno) | zidovudin AUC ↑80% (UGT inhibicija) | |
| ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI HISTAMIN H1 RECEPTORA) | ||
| ranitidin/lamivudin | Nema studija interakcije.Klinički značajna interakcija malo vjerojatna. Ranitidin se samo djelomično eliminiraputem renalnog organsko kationskog transportnog sustava. | Bez potrebe za prilagodbom doze. |
| ranitidin/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| cimetidin/lamivudin | Nema studija interakcije.Klinički značajna interakcija malona. Cimetidin se samo djelomično eliminira putem renalnog organsko kationskogtransportnog sustava. | Bez potrebe za prilagodbom doze. |
| cimetidin/zidovudin | Nema studija interakcije. | |
| CITOTOKSICI | ||
| kladribin/lamivudin | Nema studija interakcije.In vitro lamivudin inhibira unutarstaničnu fosforilaciju kladribina što dovodi do potencijalne opasnosti gubitka djelotvornosti kladribina u slučaju kombinacije u kliničkom okruženju. Neki klinički nalazi također ukazuju na mogućuinterakciju između lamivudina i kladribina. | Stoga se ne preporučuje istodobna primjena kladribina i lamivudina (vidjeti dio 4.4). |
| OPIOIDI | ||
| metadon/lamivudin | Nema studija interakcije. | Dostupni su samo ograničeni podaci te klinička značajnost nije poznata. Nadzor nad znakovima toksičnosti zidovudina (vidjeti dio 4.8).Potreba za prilagodbom doze za metadon je malovjerojatna kod većine |
| metadon/zidovudin(30 do 90 mg jedanput dnevno/200 mg svakih 4 sata ) | zidovudin AUC ↑43% metadon AUC ↔ | |
| bolesnika; povremeno može biti potrebna retitracijametadona. | ||
| URIKOZURICI | ||
| probenecid/lamivudin | Nema studija interakcije. | Dostupni su samo ograničeni podaci te klinički značaj nije poznat. Nadzor zbog znakova toksičnosti zidovudina(vidjeti dio 4.8). |
| probenecid/zidovudin (500 mg četiri putadnevno/2 mg/kg triput dnevno) | zidovudin AUC ↑106%(UGT inhibicija) | |
| OSTALO | ||
| otopina sorbitola (3.2 g, 10.2 g,13.4 g)/lamivudin | Jednokratna doza oralne otopine lamivudina od 300 mg lamivudin:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | Kada je moguće, izbjegavajte dugotrajnu istodobnu primjenu Combivira i lijekova koji sadrže sorbitol ili neki drugi polialkohol ili monosaharidni alkohol s osmotskim djelovanjem (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Razmotrite češće praćenje virusnog opterećenja HIV-1 u slučaju kada se dugotrajna istodobnaprimjena ne može izbjeći. |
Skraćenice : ↑ = povišenje; ↓= sniženje; ↔= bez značajne promjene; AUC=područje ispod krivulje koncentracije u odnosu na vrijeme; Cmax=maksimalna promatrana koncentracija; CL/F= prividni oralni klirens
Egzacerbacija anemije zbog ribavirina bila je uočena kada je zidovudin bio dio terapijskog režima kojim se liječio HIV iako se točan mehanizam još treba ustanoviti. Istodobna primjena ribavirina sa zidovudinom nije preporučena zbog povišenog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4).
Trebalo bi razmotriti zamjenu zidovudina u kombiniranom ART režimu liječenja ako je on već započeo. To je izuzetno važno u bolesnika kod kojih je ranije ustanovljena anemija inducirana zidovudinom.
Istodobna terapija, osobito akutna terapija s potencijalno nefrotoksičnim ili mijelosupresivnim lijekovima (npr. sistemski pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin i doksorubicin) mogu također povisiti rizik za razvoj nuspojava na zidovudin. Ako je istodobna terapija s Combivirom i bilo kojim od navedenih lijekova neophodna, potreban je poseban nadzor nad renalnom funkcijom i hematološkim parametrima, te ako je potrebno i smanjenje doze jednog ili više lijekova.
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na značajno povišen rizik za razvoj nuspojava na zidovudin sa kotrimoksazolom (vidjeti informacije vezane za interakcije u tablici iznad koje se odnose lamivudin i kotrimoksazol), aerosolni pentamidin, pirimetamin i aciklovir u dozama primijenjenim kao profilaksa.
Trudnoća
Opće pravilo je, da se kod odluke za primjenom antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV-a u trudnica i posljedično za smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenčad, trebaju uzeti u obzir i podaci dobiveni na životinjama kao i kliničko iskustvo kod trudnica. U ovom trenutku, primjena zidovudina kod trudnica, te naknadna terapija novorođene djece, pokazala je smanjeni postotak prijenosa HIV-a sa majke na fetus. Velika količina podataka koja se odnosi na trudne žene
koje su uzimale lamivudin ili zidovudin ukazuje da ne postoji malformacijska toksičnost (više od 3000 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra, od kojih je preko 2000 ishoda uključivalo izloženost i lamivudinu i zidovudinu). Uzimajući u obzir spomenutu veliku količinu podataka, rizik od malformacija kod ljudi je malo vjerojatan.
Djelatne tvari Combivira mogu inhibirati replikaciju stanične DNA i zidovudin se pokazao transplacentalno kancerogen u jednoj studiji na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata.
Za bolesnice s ko-infekcijom virusom hepatitisa, a koje su liječene s lijekovima koji sadržavaju lamivudin, kao što je i Combivir te u međuvremenu ostanu trudne, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa prilikom obustave terapije lamivudinom.
Disfunkcija mitohondrija: nukleozidni i nukleotidni analozi su do sada pokazali u in vitro i in vivo studijama da uzrokuju promjenljiv stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća koja govore u prilog disfunkcije mitohondrija u HIV-negativne djece izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
I lamivudin i zidovudin se izlučuju u majčino mlijeko u koncentracijama koje su slične onima u serumu.
Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši
24 tjedna. Nema raspoloživih podataka o sigurnosti lamivudina kad se primjenjuje bebama mlađim od tri mjeseca.
Nakon primjene jedne doze od 200 mg zidovudina ženama zaraženim HIV-om, srednja koncentracija zidovudina bila je slična u ljudskom mlijeku i u serumu.
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV- a.
Plodnost
Niti zidovudin niti lamivudin nisu pokazali dokaze za oštećenje fertiliteta u studijama na muškim ili ženskim štakorima. Ne postoje podaci koji govore u prilog takvog oštećenja humanog fertiliteta u žena.
U muškaraca nije pokazano da primjena zidovudina ima utjecaj na broj, morfologiju ili pokretljivost spermija.
Nisu provedena ispitivanja učinka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Prijavljene su nuspojave tijekom liječenja HIV bolesti lamivudinom, zidovudinom kao i kombinacijom ovih dvaju lijekova. U mnogim slučajevima nije sasvim jasno jesu li one povezane s lamivudinom, zidovudinom, velikim brojem lijekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije ili su posljedica same bolesti.
Budući da Combivir sadrži i lamivudin i zidovudin, mogu se očekivati nuspojave karakteristične za oba lijeka. Nema dokaza o dodatnoj toksičnosti uslijed istodobne primjene ova dva lijeka.
Prilikom primjene zidovudina, prijavljeni su slučajevi laktacidoze, obično udružene s teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, a ponekad i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Kombinirana antiretrovirusna terapija u bolesnika zaraženih virusom HIV-a, povezana je s preraspodjelom masnog tkiva (lipodistrofijom), uključujući gubitak perifernog i potkožnog masnog tkiva na licu, porast intraabdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i nakupljanje masnog tkiva u dorzalnom području vrata (bivolja grba).
Kombinirana antiretrovirusna terapija povezana je s metaboličkim poremećajima poput hipertrigliceridemije, hiperkolesterolemije, inzulinske rezistencije, hiperglikemije i hiperlaktatemije (vidjeti dio 4.4).
Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Bolesnike koji primaju Combivir potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekovima Combivir/Trizivir (vidjeti dio 4.4).
Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika zaraženih virusom HIV-a koji u trenutku započinjanja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, naročito u bolesnika s dobro poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost navedenog nije poznata (vidjeti dio 4.4).
Lamivudin
Nuspojave koje se barem dijelom mogu pripisati liječenju navedene su prema organskim sustavima i ukupnoj učestalosti. Prema učestalosti nuspojave su definirane kao vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), manje česte (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10 000 do <1/1000) i vrlo rijetke (<1/10 000). Unutar svake skupine nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Manje često: neutropenija i anemija (obje ponekad teške), trombocitopenija
Vrlo rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo rijetko: laktacidoza
Poremećaji živčanog sustava
Često: glavobolja, nesanica
Vrlo rijetko: periferna neuropatija (ili parestezije) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Često: kašalj, simptomi rinitisa
Poremećaji probavnog sustava
Često: mučnina, povraćanje, abdominalna bol ili grčevi, proljev
Rijetko: pankreatitis, porast serumskih amilaza Poremećaji jetre i žuči
Manje česte: prolazni porast jetrenih enzima (AST, ALT)
Rijetke: hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, alopecija
Rijetko: angioedem
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: artralgija, mišićni poremećaji
Rijetko: rabdomioliza
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor, slabost, vrućica
Zidovudin
Profil nuspojava je sličan u odraslih i u adolescenata. Najteže nuspojave uključuju anemiju (koja katkada zahtijeva transfuziju), neutropeniju i leukopeniju. Ovo se češće događa prilikom uzimanja viših doza (1200-1500 mg/dan), kao i u bolesnika s uznapredovalom HIV bolesti (posebice kada je rezerva koštane srži bila slaba i prije početka liječenja), a naročito u bolesnika s brojem CD4 stanica
<100/mm3 (vidjeti dio 4.4).
Incidencija neutropenije bila je također povećana u onih bolesnika čiji su broj neutrofila, razina hemoglobina i razina vitamina B12 u serumu bili niski na početku liječenja zidovudinom.
Nuspojave koje se barem dijelom mogu pripisati liječenju su svrstane prema organskim sustavima i ukupnoj učestalosti. Prema učestalosti nuspojave su definirane kao vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 do
<1/10), manje česte (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10 000 do <1/1000) i vrlo rijetke (<1/10 000). Unutar svake skupine nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Često: anemija, neutropenija i leukopenija
Manje često: trombocitopenija i pancitopenija (s hipoplazijom koštane srži)
Rijetko: aplazija crvenih krvnih stanica
Vrlo rijetko: aplastična anemija Poremećaji metabolizma i prehrane
Rijetko: laktacidoza u odsutnosti hipoksemije, anoreksija Psihijatrijski poremećaji
Rijetko: anksioznost i depresija
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često: glavobolja
Često: omaglica
Rijetko: nesanica, parestezije, somnolencija, gubitak mentalne oštrine, konvulzije Srčani poremećaji
Rijetko: kardiomiopatija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Manje često: dispneja
Rijetko: kašalj
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često: mučnina
Često: povraćanje, bol u abdomenu i proljev
Manje često: flatulencija
Rijetko: pigmentacija oralne sluznice, promjene osjeta okusa i dispepsija, pankreatitis Poremećaji jetre i žuči
Često: povišene razine jetrenih enzima i bilirubina u krvi
Rijetko: poremećaji jetre poput teške hepatomegalije sa steatozom Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Manje često: osip i svrbež
Rijetko: pigmentacija kože i noktiju, urtikarija i znojenje Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: mijalgija
Manje često: miopatija
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Rijetko: učestalo mokrenje
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Rijetko: ginekomastija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: slabost
Manje često: vrućica, generalizirana bol i astenija
Rijetko: zimica, bolovi u prsnom košu i sindrom nalik na gripu
Podaci dostupni iz placebom kontroliranih i otvorenih ispitivanja upućuju da se incidencija mučnine i ostalih čestih nuspojava konzistentno smanjuje s vremenom tijekom prvih nekoliko tjedana terapije zidovudinom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika primjene lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem Combivirom je ograničeno. Nisu uočeni specifični simptomi niti znakovi kao posljedica akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama.
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je nadzirati bolesnika kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8.), kao i primijeniti uobičajene mjere suportivnog liječenja, ukoliko se za to ukaže potreba. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom, iako ta mjera do sada nije bila ispitivana. Čini se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza imaju ograničen učinak na eliminaciju zidovudina, ali pospješuju eliminaciju metabolita glukuronida. Za detaljnije informacije liječnici trebaju proučiti Sažetke opisa svojstava lijeka lamivudina i zidovudina.
Farmakološka svojstva - Combivir 150 mg/300 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije, ATK oznaka: J05AR01.
Lamivudin i zidovudin su analozi nukleozida s aktivnošću protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Dodatno, lamivudin pokazuje aktivnost protiv virusa hepatitisa B (HBV). Oba se lijeka u stanicama metaboliziraju u svoje aktivne oblike, lamivudin 5'–trifosfat (TP) i zidovudin 5'-TP. Njihov glavni način djelovanja je prekidanje lanca reverzne transkripcije virusa. Lamivudin-TP i zidovudin- TP pokazuju selektivnu inhibicijsku aktivnost prema HIV-1 i HIV-2 replikaciji in vitro, a lamivudin djeluje i protiv kliničkog izolata HIV-a rezistentnog na zidovudin. Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin i nevirapin). Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom zidovudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi:abakavir, didanozin i interferon alfa).
Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ta je varijanta prisutna in vitro kao i u HIV-1 zaraženih bolesnika koji primaju antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin. Mutante M184V imaju znatno smanjenu osjetljivost na lamivudin i umanjeni kapacitet replikacije virusa in vitro. Ispitivanja in vitro pokazuju da zidovudin–rezistentni izolati virusa mogu postati osjetljivi na zidovudin istodobno kad postanu rezistentni na lamivudin. Međutim, kliničko značenje ovih nalaza nije dobro definirano.
Rezultati testova in vitro sugeriraju da nastavak primjene lamivudina u antivirusnom liječenju unatoč razvoju M184V može osigurati ostatnu antiretrovirusnu aktivnost (najvjerojatnije putem smanjenog infektivnog virusnog potencijala). Klinički značaj navedenog nije utvrđen; klinički podaci su oskudni i onemogućavaju pouzdane zaključke. U svakom slučaju, preferira se započinjanje liječenja osjetljivim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRI) u odnosu na nastavak terapije lamivudinom. Stoga se nastavak terapije lamivudinom unatoč pojavi M184V mutacija treba razmotriti samo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni NNRI.
Križna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na skupinu antiretrovirusnih lijekova nazvanih inhibitorima nukleozida. Zidovudin i stavudin održavaju antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1 rezistentnih na lamivudin. Abakavir održava antiretrovirusno djelovanje protiv HIV-1
rezistentnih na lamivudin koji imaju samo mutaciju M184V. Mutant M184V RT pokazuje gotovo četverostruko smanjenje osjetljivosti na didanozin, ali kliničko značenje tog nalaza nije poznato. Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizirani i rezultati mogu varirati ovisno o primijenjenoj metodi.
Lamivudin pokazuje nisku citoksičnost prema perifernim limfocitima, prema diferenciranim staničnim linijama limfocita i monocita–makrofaga i prema brojnim progenitornim stanicama koštane srži u in vitro uvjetima. Rezistencija na analoge timidina (zidovudin je jedan od njih) je dobro karakterizirana stupnjevitom akumulacijom do 6 specifičnih mutacija na HIV reverznoj transkriptazi, na kodonima 41, 67, 70, 210, 215 i 219. Virusi posjeduju fenotipsku rezistenciju na analoge timidina putem kombinacije mutacija na kodonima 41 i 215 ili akumulacije najmanje 4 od 6 mutacija. Ove mutacije analoga timidina ne uzrokuju visoki stupanj ukrižene rezistencije niti na jedan od drugih nukleozida, što omogućuje naknadnu primjenu bilo kojeg odobrenog inhibitora reverzne transkriptaze.
Dva su uzorka mutacija za rezistenciju na veliki broj lijekova: prvi karakterizira mutacija HIV reverzne transkriptaze na kodonima 62, 75, 77, 116 i 151, a druga uključuje mutaciju T69S uz umetanje 6-baznih parova na istom mjestu, što za posljedicu ima fenotipsku rezistenciju na AZT kao i na druge registrirane nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bilo koji od ovih uzoraka mutacija nukleozidne rezistencije ozbiljno ograničavaju buduće terapijske opcije.
Kliničko iskustvo
U kliničkim ispitivanjima, lamivudin je u kombinaciji sa zidovudinom smanjio broj čestica HIV-1 virusa i povećao broj CD4 stanica. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da kombinacija lamivudina i zidovudina znatno smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti.
Lamivudin i zidovudin se široko primjenjuju kao komponente u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji s drugim antiretrovirusnim lijekovima iste skupine (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) ili drugih skupina (inhibitori proteaze, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).
Kombinirana antiretrovirusna terapija koja sadrži lamivudin pokazala se djelotvornom u bolesnika koji prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove kao i u bolesnika kojima su izolirani virusi s mutacijama M184V.
U kliničkim ispitivanjima je dokazano da kombinacija lamivudina i zidovudina odgađa pojavu zidovudin-rezistentnih izolata u osoba koje ranije nisu dobivale nikakvu antiretrovirusnu terapiju. U bolesnika koji se liječe lamivudinom i zidovudinom sa ili bez drugih antiretrovirusnih lijekova, a u kojih je već prisutan mutant virusa M184V, mutacije koje uzrokuju rezistenciju na zidovudin i stavudin također nastupaju kasnije (mutacije analoga timidina).
I dalje se ispituje odnos između osjetljivosti HIV-a na lamivudin i zidovudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadrži lamivudin/zidovudin.
Lamivudin u dozi od 100 mg jedanput na dan pokazao se djelotvornim i u liječenju odraslih bolesnika s kroničnom hepatitis B infekcijom (za detalje pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka Zeffix). Međutim, za liječenje HIV infekcije djelotvorna je jedino doza od 300 mg lamivudina na dan (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima).
Nisu provedena posebna ispitivanja lamivudina u bolesnika koji su zaraženi i HIV i HBV-om.
Apsorpcija
Lamivudin i zidovudin se dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost oralnog lamivudina u odraslih normalno iznosi između 80-85%, a bioraspoloživost zidovudina 60-70%.
U studiji bioekvivalencije uspoređivao se Combivir s lamivudinom 150 mg i zidovudinom 300 mg u obliku tableta, uzimanih zajedno. Također je ispitivan učinak hrane na brzinu i opseg apsorpcije.
Pokazano je da je Combivir bioekvivalentan lamivudinu od 150 mg i zidovudinu od 300 mg ako se daju bolesnicima natašte kao odvojene tablete.
Nakon primjene jedne doze Combivira zdravim dobrovoljcima, srednje (CV) vrijednosti Cmax lamivudina iznosile su 1,6 μg/ml (32%), a zidovudina 2,0 μg/ml (40%), a odgovarajuće vrijednosti AUC bile su 6,1 μg h/ml (20%), odnosno 2,4 μg h/ml (29%). Medijan (raspon) tmax za lamivudin iznosio je 0,75 sata (0,50-2,00), a za zidovudin 0,50 sata (0,25-2,00). Opseg apsorpcije lamivudina i zidovudina (AUC∞) i procijenjeni poluvijek nakon primjene Combivira s hranom bili su slični vrijednostima dobivenima nakon primjene Combivira bolesnicima natašte, iako se brzina apsorpcije (Cmax,tmax) smanjila. Na osnovu ovih podataka, ustanovljeno je da se Combivir može uzimati sa i bez hrane.
Primjena drobljene tablete s malom količinom kašaste hrane ili tekućine, ne bi trebala utjecati na farmakološku djelotvornost lijeka, pa se ne očekuje niti promjena kliničkog učinka. Ovi se zaključci temelje na fizikalno-kemijskim i farmakokinetičkim podacima, ali pod pretpostavkom da je bolesnik u odmah uzeo 100% zdrobljene tablete.
Raspodjela
U intravenskim studijama izmjerene su srednje vrijednosti prividnog volumena raspodjele od 1,3 l/kg za lamivudin i 1,6 l/kg za zidovudin. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veže za glavni protein u plazmi-albumin (<36% serumskog albumina in vitro). Zidovudin se veže za proteine plazme u rasponu od 34% do 38%. Za Combivir se ne očekuju interakcije lijekova koje uključuju promjene mjesta vezanja.
Podaci ukazuju da lamivudin i zidovudin prodiru u središnji živčani sustav i ulaze u cerebrospinalni likvor. Srednji omjer koncentracija lamivudina u likvoru i serumu 2-4 sata nakon oralne primjene iznosi oko 0,12, a zidovudina 0,5. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji živčani sustav i povezanost s kliničkom djelotvornosti nije poznat.
Biotransformacija
Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom izlučuje iz organizma putem bubrega, u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je vrlo mala zbog niskog opsega metabolizma u jetri (5- 10%) i slabog vezanja za proteine plazme.
Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5'-glukuronid i u tom se obliku bubrezima izlučuje 50- 80% primijenjene doze lijeka. Zidovudin se nakon intravenske primjene jednim dijelom metabolizira u 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT).
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18-19 sati. Prosječna vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, s predominantnim bubrežnim klirensom (>70%) putem organskog kationskog transportnog sistema. Studije na bolesnicima s oštećenjem bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporuča se smanjenje doze lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina ≤30 ml/min (vidjeti dio 4.2).
U ispitivanjima s intravenski primijenjenim zidovudinom, izmjerena srednja vrijednost terminalnog poluvijeka u plazmi iznosila je 1,1 sat, a prosječni sistemski klirens iznosio je 1,6 l/h/kg. Renalni klirens zidovudina procijenjen je na 0,34 l/h/kg, ukazujući na pretežno izlučivanje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Koncentracije zidovudina su povišene u bolesnika s uznapredovalim zatajenjem bubrega.
Farmakokinetika u djece
Farmakokinetički profil zidovudina u djece starije od 5-6 mjeseci života je sličan onome u odraslih. Zidovudin se dobro apsorbira iz crijeva i u svim ispitivanim dozama, u djece i odraslih, bioraspoloživost se kretala između 60 i 74%, sa srednjom vrijednosti od 65%. Vrijednosti CSSmax su bile 4,45 μM (1,19 μg/ml) nakon primjene 120 mg zidovudina (u otopini)/m2 površine tijela, te 7,7 μM (2,06 μg/ml) nakon doze od 180 mg/m2 površine tijela. Lijek primijenjen u djece u dozi od 180 mg/m2 četiri puta dnevno imao je sličnu sistemsku izloženost (24-satna ukupna bioraspoloživost AUC
40,0 h μM ili 10,7 h μg/ml), kao i doza od 200 mg šest puta dnevno primijenjene u odraslih (40,7 h μM ili 10,9 h μg/ml).
Farmakokinetika zidovudina ispitivana je u šestero djece inficirane virusom HIV-a, dobi od 2 do
13 godina, koja su primala zidovudin u dozi od 120 mg/m2 tri puta dnevno, te ponovo nakon promjene doze na 180 mg/m2 dvaput dnevno. Sistemska izloženost (dnevni AUC i Cmax) u plazmi nakon primjene lijeka dvaput dnevno pokazala se ekvivalentnom ukupnoj dnevnoj dozi primijenjenoj u tri zasebne doze [Bergshoeff, 2004].
Farmakokinetika lamivudina u pedijatrijskih bolesnika i odraslih je podjednaka. Doduše, apsolutna bioraspoloživost (otprilike 55-65%) je smanjena u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina. Uz to su vrijednosti sistemskog klirensa veće u mlađih pedijatrijskih bolesnika i opadaju s dobi, te dosežu vrijednosti kao u odraslih oko dvanaeste godine života. Temeljem tih razlika, preporučena doza lamivudina u djece (starije od 3 mjeseca i tjelesne težine manje od 30 kg) je 4 mg/kg u dvije dnevne doze. Ta će doza postići prosječni AUC0-12 u rasponu 3800-5300 ng h/ml. Najnoviji nalazi upućuju na to da se izloženost u djece ispod 6 godina može smanjiti za otprilike 30% u odnosu na druge starosne skupine. Dodatni podaci vezani za navedeno se očekuju, a za sada dostupni podaci ne ukazuju na smanjenu djelotvornost lamivudina u ovoj dobnoj skupini oboljelih.
Farmakokinetika u trudnoći
Farmakokinetička svojstva lamivudina i zidovudina su slična onima u žena koje nisu trudne.
Farmaceutski podaci - Combivir 150 mg/300 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat
silicijev dioksid, koloidni magnezijev stearat
Film ovojnica tablete
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400
polisorbat 80
Kartonska kutija sadrži neprozirna polivnilklorid/aluminijska blister pakiranja.
Kartonska kutija sadrži bijelu bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za djecu. Obje vrste pakiranja sadrže 60 filmom obloženih tableta.