Vumerity 231 mg tvrde želučanootporne kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vumerity 231 mg
Vumerity je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama za koje je ustanovljena djelotvornost).
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze (MS). Doziranje
Početna doza je 231 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana dozu je potrebno povisiti na preporučenu dozu održavanja od 462 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).
Privremeno smanjenje doze na 231 mg dvaput na dan može smanjiti pojavu navala crvenila i nuspojave probavnog sustava. Unutar mjesec dana potrebno je nastaviti s preporučenom dozom od 462 mg dvaput na dan.
Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku dozu. Bolesnik smije uzeti propuštenu dozu samo ako će između doza biti razmak od 4 sata. U suprotnom, bolesnik treba pričekati vrijeme kada prema rasporedu uzima sljedeću dozu.
Posebne populacije Starije osobe
Na temelju podataka iz nekontroliranih ispitivanja sigurnosni profil diroksimelfumarata u bolesnika u dobi od 55 i više godina čini se sličnim onome u bolesnika mlađih od 55 godina. U kliničkim ispitivanjima s diroksimelfumaratom izloženost bolesnika u dobi od 65 i više godina bila je ograničena i nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Na temelju mehanizma djelovanja djelatne tvari, nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Dugoročna sigurnost diroksimelfumarata nije ispitivana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Diroksimelfumarat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Vumerity u djece i adolescenata u dobi od 10 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema relevantne primjene lijeka Vumerity u djece mlađe od 10 godina za indikaciju relapsno-remitirajuće multiple skleroze.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Kapsule se moraju progutati cijele i u neoštećenom stanju. Kapsule se ne smiju drobiti ili žvakati, a sadržaj se ne smije posipati po hrani jer acidorezistentna ovojnica kapsule sprječava iritirajući učinak na crijeva.
Vumerity se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka Vumerity s hranom može poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navale crvenila ili gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili druge estere fumaratne kiseline (vidjeti dio 4.5).
Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
Pri peroralnoj primjeni, diroksimelfumarat i dimetilfumarat metaboliziraju se u monometilfumarat (vidjeti dio 5.2). Očekuje se da su rizici povezani s diroksimelfumaratom slični onima zabilježenim uz dimetilfumarat, premda nisu svi rizici navedeni u nastavku opaženi specifično uz diroksimelfumarat.
Krvni/laboratorijski testovi
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih dimetilfumaratom primijećene su promjene u laboratorijskim testovima bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja lijekom Vumerity, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci te kako je klinički indicirano.
Liječenje dimetilfumaratom može za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišenje jetrenih enzima (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povišenje razina ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena. Nestanak nuspojava opažen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i razine ukupnog bilirubina kako je klinički indicirano.
Bolesnici liječeni diroksimelfumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja mora se provesti pretraga kompletne krvne slike, uključujući broj limfocita. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba obaviti temeljitu procjenu mogućih uzroka prije početka liječenja. Vumerity nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Liječenje se ne smije počinjati u bolesnika s teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l).
Nakon početka terapije, pretraga kompletne krvne slike, uključujući broj limfocita, mora se provesti svaka 3 mjeseca.
Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML-a) u bolesnika s limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:
-
Liječenje je potrebno prekinuti u bolesnika s dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita
< 0,5 × 109/l) koja traje dulje od 6 mjeseci.
-
U bolesnika s trajnim umjerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 × 109/l do
< 0,8 × 109/l dulje od 6 mjeseci potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.
-
U bolesnika s brojem limfocita nižim od vrijednosti donje granice normale (DGN) definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija, preporučuje se redovito praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne čimbenike koji bi mogli dodatno povećati pojedinačni rizik od PML-a (vidjeti dio o PML-u u nastavku).
Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o tome da li ponovno započeti liječenje lijekom Vumerity nakon prekida terapije treba temeljiti na kliničkoj procjeni.
Snimanje magnetskom rezonancijom (MR)
Prije početka liječenja treba biti na raspolaganju početni MR nalaz (napravljen obično unutar
3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim pregledima MR-om treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah provesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
PML je zabilježen u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunninghamov virus (JCV), a može biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost.
Do pojave PML-a došlo je uz dimetilfumarat i druge lijekove koji sadrže fumarate u prisutnosti limfopenije (broj limfocita manji od donje granice normalnih vrijednosti [DGN]). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija uz primjenu dimetilfumarata povećava rizik od PML-a, ali rizik se ne može isključiti ni u bolesnika s blagom limfopenijom.
Dodatni čimbenici koji bi mogli pridonijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:
-
trajanje terapije lijekom Vumerity. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 1 do
5 godina liječenja dimetilfumaratom, iako točna povezanost s trajanjem liječenja nije poznata.
-
značajna smanjenja broja T stanica CD4+ i posebice CD8+ koje su važne za imunološku obranu (vidjeti dio 4.8)
-
prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (vidjeti u nastavku).
Liječnici moraju procijeniti stanje bolesnika da bi odredili upućuju li simptomi na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.
Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Vumerity i provesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrđivanje prisutnosti DNA JCV-a
u cerebrospinalnoj tekućini metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti. Liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnik možda neće primijetiti. Uz to, bolesnicima je potrebno savjetovati da partnera ili njegovatelja obavijeste o svom liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.
PML se može pojaviti samo u prisutnosti JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom ili lijekom Vumerity. Potrebno je imati na umu i to da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.
Ako se u bolesnika razvije PML, potrebno je trajno prekinuti liječenje lijekom Vumerity. Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije
Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti diroksimelfumarata prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti. Prethodna imunosupresivna terapija može pridonijeti razvoju PML-a.
Slučajevi PML-a zabilježeni su u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Liječnici trebaju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.
Uz to, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je u bolesnika koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.
Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na Vumerity, treba uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak uz istodobno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučuje se provesti kompletnu krvnu sliku prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).
Teško oštećenje funkcije bubrega
Dugoročna sigurnost diroksimelfumarata nije ispitivana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih bolesnika potreban oprez (vidjeti
Teško oštećenje funkcije jetre
Diroksimelfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih bolesnika potreban oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Teška aktivna bolest probavnog sustava
Diroksimelfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškom aktivnom bolešću probavnog sustava. Stoga je pri razmatranju liječenja takvih bolesnika potreban oprez.
Navala crvenila
U ključnim kliničkim ispitivanjima dimetilfumarata, 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome navale crvenila koje su vjerojatno bile reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Te nuspojave nisu bile opasne po život, ali je zbog njih bila
potrebna hospitalizacija. Propisivači i bolesnici trebaju obratiti pozornost na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navala crvenila povezanih s lijekom Vumerity (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Podaci iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima upućuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajno liječenje dozom od
75 mg acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentne ovojnice može imati povoljan učinak u bolesnika s nepodnošljivim navalama crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i težina navale crvenila u razdoblju doziranja.
Anafilaktičke reakcije
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaksije/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksiju nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se također mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja te biti ozbiljne i opasne po život. Bolesnicima se mora savjetovati da prestanu uzimati Vumerity i potraže hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilaksije. Ne smije se ponovno započeti s liječenjem (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 s dimetilfumaratom incidencija infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili onih koji su dobivali placebo.
Diroksimelfumarat pokazuje imunomodulatorna svojstva (vidjeti dio 5.1).
Bolesnicima koji uzimaju Vumerity treba savjetovati da o simptomima infekcije obavijeste liječnika. Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja i ponovno procijeniti omjer koristi i rizika prije nastavka terapije. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje sve dok infekcija ne bude izliječena.
Nije uočena povećana incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika liječenih dimetilfumaratom s brojem limfocita < 0,8 × 109/l ili < 0,5 × 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija lijekom Vumerity nastavi uz prisutnu umjerenu do tešku produljenu limfopeniju, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti odlomak o PML-u).
Herpes zoster infekcije
Tijekom primjene diroksimelfumarata i dimetilfumarata zabilježeni su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva povezana s dimetilfumaratom nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sustava, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom te meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi se događaji mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, osobito ako je istodobno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. U bolesnika s ozbiljnim infekcijama potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja dok se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).
Početak liječenja
Liječenje treba započeti postupno kako bi se smanjila učestalost navala crvenila i gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Fanconijev sindrom
Prijavljeni su slučajevi Fanconijeva sindroma povezani s primjenom lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline. Rano dijagnosticiranje Fanconijeva sindroma i prekid liječenja lijekom Vumerity važni su za sprječavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi su najvažniji znakovi proteinurija, glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istodobno s hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokaliziranim bolovima u kostima, povišenom razinom alkalne fosfataze u serumu i prijelomima zamora (stres frakturama). Važno je imati na umu da se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.
Tijekom liječenja potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu drugih estera fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).
Diroksimelfumarat se ne smije primjenjivati istodobno s dimetilfumaratom.
Potencijalni rizici interakcija nisu ustanovljeni u in vitro i/ili in vivo ispitivanjima inhibicije prijenosnika, in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a ili ispitivanju vezanja diroksimelfumarata i njegovih glavnih metabolita, aktivnog metabolita monometilfumarata (MMF) i neaktivnog metabolita 2-hidroksietilsukcinimida (HES) na proteine.
Učinci dimetilfumarata na druge tvari
Iako nisu provedena ispitivanja s diroksimelfumaratom, in vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istodobna primjena dimetilfumarata s kombiniranim oralnim kontraceptivom (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se učinak diroksimelfumarata na izloženost tim kontraceptivima.
Antineoplastična, imunosupresivna ili kortikosteroidna terapija
Diroksimelfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima MS-a, istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.
Cjepiva
Tijekom terapije lijekom Vumerity mogu se razmotriti istodobna cijepljenja neživim cjepivima prema nacionalnom programu cijepljenja. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 bolesnika s
relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, bolesnici koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno najmanje 6 mjeseci (n = 38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 mjeseca (n = 33) razvili su usporediv imunološki odgovor (definiran kao povećanje titra poslije cijepljenja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije cijepljenja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugirano cjepivo protiv meningokoka skupine C (novi antigen), dok je imunološki
odgovor na različite serotipove nekonjugiranog 23-valentnog polisaharidnog pneumokoknog cjepiva (antigen neovisan o T-stanicama) varirao u obje terapijske skupine. Pozitivan imunosni odgovor definiran kao povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na ta tri cjepiva postigao je manji broj bolesnika u obje terapijske skupine. Zabilježen je nešto veći broj bolesnika s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u skupini koja je primala nepegilirani interferon.
Nema kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti živih oslabljenih cjepiva u bolesnika koji uzimaju diroksimelfumarat. Živa cjepiva mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se davati bolesnicima, osim u iznimnim slučajevima kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako ga se ne cijepi.
Učinci drugih tvari na dimetilfumarat
Dokazi iz ispitivanja provedenih u zdravih dobrovoljaca upućuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. U dvama ispitivanjima s dimetilfumaratom provedenim u zdravih dobrovoljaca, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentne ovojnice 30 minuta prije dimetilfumarata, tijekom 4 dana odnosno 4 tjedna doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. U bolesnika s relapsno-remitirajućom MS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istodobno s diroksimelfumaratom.
Dugotrajna (> 4 tjedna) neprekidna primjena acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti dijelove 4.4
i 4.8).
Istodobna terapija nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) može povećati mogućnost bubrežnih nuspojava (npr. proteinurije, vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji uzimaju diroksimelfumarat (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni diroksimelfumarata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti diroksimelfumarat tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.5). Diroksimelfumarat se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je to izrazito potrebno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se diroksimelfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Vumerity uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učincima diroksimelfumarata na plodnost u ljudi. Podaci iz ispitivanja na životinjama s diroksimelfumaratom nisu pokazala štetan utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Vumerity ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Pri peroralnoj primjeni, diroksimelfumarat i dimetilfumarat brzo se metaboliziraju u monometilfumarat, prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju pa su nuspojave oba lijeka nakon metaboliziranja slične.
Najčešće nuspojave dimetilfumarata bile su navale crvenila (35%) i gastrointestinalni događaji (tj. proljev 14%, mučnina 12%, bol u abdomenu 10%, bol u gornjem dijelu abdomena 10%). Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u bolesnika liječenih dimetilfumaratom bile su navale crvenila (3%) i gastrointestinalne nuspojave (4%).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje su češće zabilježene u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u dva ključna placebom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3 i nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u tablici 1.
Nuspojave su prikazane kao MedDRA preporučeni pojmovi prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Incidencija nuspojava prikazana je prema sljedećim kategorijama: vrlo često
(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | gastroenteritis | često |
| progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)1 | nepoznato | |
| herpes zoster1 | nepoznato | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | limfopenija1,2 | često |
| leukopenija | često | |
| trombocitopenija | manje često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | manje često |
| anafilaksija | nepoznato | |
| dispneja | nepoznato | |
| hipoksija | nepoznato | |
| hipotenzija | nepoznato | |
| angioedem | nepoznato | |
| Poremećaji živčanog sustava | osjećaj žarenja | često |
| Krvožilni poremećaji | navala crvenila1 | vrlo često |
| navala vrućine | često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | rinoreja | nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često |
| mučnina | vrlo često | |
| bol u gornjem dijelu abdomena | vrlo često | |
| bol u abdomenu | vrlo često | |
| povraćanje | često | |
| dispepsija | često | |
| gastritis | često | |
| poremećaj probavnog sustava | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišena aspartat aminotransferaza1 | često |
| povišena alanin aminotransferaza1 | često |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| oštećenje jetre izazvano lijekom | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus | često |
| osip | često | |
| eritem | često | |
| alopecija | često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurija | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | osjećaj vrućine | često |
| Pretrage | ketoni mjereni u mokraći | vrlo često |
| prisutnost albumina u mokraći | često | |
| snižen broj bijelih krvnih stanica | često |
1 Za više informacija vidjeti „Opis odabranih nuspojava“.
2 Limfopenija je u nekontroliranom, otvorenom ispitivanju faze 3 s diroksimelfumaratom prijavljena s učestalošću „vrlo često“
Opis odabranih nuspojava
Navala crvenila
U placebom kontroliranim ispitivanjima dimetilfumarata, incidencija navala crvenila (34% naspram 5%) i navala vrućine (7% naspram 2%) bila je veća u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nego u onih koji su primali placebo. Navala crvenila obično je opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali može uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbež i osjećaj žarenja). Događaji navala crvenila obično se pojave rano u tijeku liječenja (većinom u prvom mjesecu), a u bolesnika u kojih se pojave, ti se događaji mogu nastaviti ponavljati na mahove tijekom cijelog liječenja dimetilfumaratom. U većine takvih bolesnika, događaji navale crvenila bili su blage ili umjerene težine. Sveukupno 3% bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog navala crvenila. Incidencija ozbiljnih navala crvenila, koje se mogu karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili pruritus, zabilježena je u manje od 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
U dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 s diroksimelfumaratom (vidjeti dio 5.1) navale crvenila i navale vrućine zabilježene su u 32,8% odnosno 1,6% bolesnika liječenih diroksimelfumaratom te u 40,6% odnosno 0,8% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Nije bilo ozbiljnih događaja navala crvenila ili prekida liječenja zbog navala crvenila.
Gastrointestinalne nuspojave
Incidencija gastrointestinalnih događaja bila je veća u bolesnika liječenih dimetilfumaratom nego u onih koji su primali placebo (npr. proljev [14% naspram 10%], mučnina [12% naspram 9%], bol u gornjem dijelu abdomena [10% naspram 6%], bol u abdomenu [9% naspram 4%], povraćanje [8% naspram 5%] i dispepsija [5% naspram 3%]). Gastrointestinalni događaji obično se pojave rano u tijeku liječenja (većinom u prvom mjesecu), a u bolesnika u kojih se pojave, ti se događaji mogu nastaviti ponavljati na mahove tijekom liječenja dimetilfumaratom. U većine bolesnika u kojih su se pojavili, ti su gastrointestinalni događaji bili blage ili umjerene težine. Četiri posto (4%) bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja. Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih događaja, uključujući gastroenteritis i gastritis, zabilježena je u 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalne nuspojave zabilježene u kliničkom ispitivanju s diroksimelfumaratom i dimetilfumaratom opisane su u dijelu 5.1.
Funkcija jetre
Na temelju podataka iz ispitivanja dimetilfumarata kontroliranih placebom, većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine < 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Veća incidencija povišenih jetrenih transaminaza u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno
2% bolesnika koji su primali placebo te 6% i 2% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Do prekida liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza došlo je u < 1% bolesnika, i to slično u bolesnika liječenih dimetilfumaratom i onih koji su primali placebo. Povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istodobna povišenja ukupnog bilirubina > 2 puta GGN, što ukazuje na oštećenje funkcije jetre izazvano lijekom, nisu zabilježena tijekom ispitivanja kontroliranih placebom, ali su prijavljena uz primjenu dimetilfumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a povukla su se s prestankom liječenja.
Limfopenija
U otvorenom, nekontroliranom ispitivanju faze 3 s diroksimelfumaratom, liječenje je prekinuto u bolesnika s potvrđenim brojem limfocita < 0,5 × 109/l u trajanju ≥ 4 tjedna.
U placebom kontroliranim ispitivanjima dimetilfumarata, većina bolesnika (> 98%) imala je normalne vrijednosti limfocita prije početka liječenja. Pri liječenju dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost broja limfocita i medijan ostali su u granicama normale. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 × 109/l opažene su u < 1% bolesnika koji su primali placebo i u 6% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 × 109/l opažen je u 1 bolesnika liječenog dimetilfumaratom i u nijednog bolesnika koji je dobivao placebo.
U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim) 41% bolesnika liječenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definiranu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 109/l do < 0,91 × 109/l) zabilježena je u 28% bolesnika, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je u 11% bolesnika, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je u 2% bolesnika. U skupini s teškom limfopenijom, uz nastavak terapije broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 × 109/l.
Osim toga, u prospektivnom nekontroliranom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. tjednu liječenja dimetilfumaratom (n = 185), broj T stanica CD4+ smanjio se umjereno (broj stanica od ≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 109/l) ili jako (< 0,2 × 109/l) u do 37% odnosno 6% bolesnika, dok su T stanice CD8+ češće bile smanjene u do 59% bolesnika s brojem stanica < 0,2 × 109/l i 25 % bolesnika s brojem stanica < 0,1 × 109/l.
U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, bolesnike s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom pratilo se do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
Uz primjenu dimetilfumarata zabilježeni su slučajevi infekcije JCV-om koja je prouzročila PML (vidjeti dio 4.4). PML može biti smrtonosan ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan bolesnik koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/l tijekom 3,5 godina) sa smrtnim ishodom. Do pojave PML-a došlo je i nakon stavljanja lijeka u promet u prisutnosti umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/l do < DGN-a definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija).
U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podskupine T stanica određene u vrijeme dijagnoze PML-a, broj T stanica CD8+ bile su smanjene na < 0,1 × 109/l, dok je smanjenje broja T stanica CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 × 109/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (od < 0,5 × 109/l do
< DGN). Slijedom toga, omjer stanica CD4+/CD8+ u tih je bolesnika bio povećan.
Čini se da uz primjenu dimetilfumarata, a također i diroksimelfumarata, dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a, ali PML se razvio i u bolesnika s blagom limfopenijom koji su liječeni dimetilfumaratom. Uz to, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je u bolesnika u dobi > 50 godina.
Uz primjenu dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi infekcija herpes zosterom. U dugotrajnom produžetku kliničkog ispitivanja u kojemu je dimetilfumaratom liječeno 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, u 5% bolesnika došlo je do jedne ili više pojava infekcije herpes zosterom koje su većinom bile blage do umjerene težine. U većine ispitanika, uključujući i one u kojih je infekcija herpes zosterom bila ozbiljna, broj limfocita bio je iznad DGN-a. U većine bolesnika s istodobnim brojem limfocita nižim od DGN-a, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, u većini slučajeva infekcija herpes zosterom nije bila ozbiljna te se liječenjem povukla. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) u bolesnika s infekcijom herpes zosterom iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, u vrijeme prijave limfopenije, većina je bolesnika imala umjerenu (≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) ili tešku (< 0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).
Laboratorijske abnormalnosti
U placebom kontroliranim ispitivanjima dimetilfumarata, izmjereni ketoni u mokraći (1+ ili više) bili su viši u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (45%) nego u onih koji su primali placebo (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu opažene nepovoljne kliničke posljedice.
Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotnog smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio
je 25% odnosno 15%), a razine paratireoidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotnog povećanja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.
Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije dimetilfumaratom.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost diroksimelfumarata u pedijatrijskih bolesnika nije još ustanovljena. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi opisani u zabilježenim slučajevima predoziranja bili su u skladu s poznatim profilom nuspojava lijeka. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju diroksimelfumarata i nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započeti potporno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.
Farmakološka svojstva - Vumerity 231 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi. ATK oznaka: L04AX09 Mehanizam djelovanja
Mehanizam kojim diroksimelfumarat terapijski djeluje na MS nije u potpunosti razjašnjen. Diroksimelfumarat djeluje putem glavnog aktivnog metabolita, monometilfumarata. Neklinička ispitivanja pokazuju da su farmakodinamički odgovori koje izaziva monometilfumarat barem djelomično posredovani aktivacijom transkripcijskog puta Nrf2, nuklearnom faktoru (derivat eritroida 2)-sličan čimbenik 2 (engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2). Pokazalo se da dimetilfumarat u bolesnika potiče ekspresiju antioksidacijskih gena ovisnih o Nrf2.
Farmakodinamički učinci
Učinci na imunološki sustav
U kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat (aktivni metabolit diroksimelfumarata i dimetilfumarata) značajno smanjuju aktivaciju imunosnih stanica i posljedično otpuštanje proupalnih citokina kao odgovor na upalni podražaj i osim toga, utječu na fenotipove limfocita putem smanjenja proizvodnje proupalnih citokina (TH1, TH17) i sklonosti prema protuupalnoj produkciji (TH2). U ispitivanjima faze 3 provedenim u bolesnika s multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), pri liječenju dimetilfumaratom srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, bolesnike koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 stanica/mm3) pratilo se do povratka broja limfocita na DGN.
Na slici 1. je prikazan udio bolesnika bez produljene teške limfopenije procijenjenih da će dosegnuti DGN na temelju Kaplan-Meierove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definirana kao zadnja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja dimetilfumaratom. Procijenjeni udio bolesnika s blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 × 109/l) u 12. tjednu i 24. tjednu, prikazan je u tablicama 2., 3. i 4., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preživljenja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.
Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika u kojih se broj limfocita oporavio do
≥ 910 stanica/mm3 DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)
Tablica 2.: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom
| Broj bolesnika s blagom limfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN = 86 | 12. tjedanN = 12 | 24. tjedanN = 4 |
| Udio koji je dostigao DGN (95% CI) | 0,81(0,71; 0,89) | 0,90(0,81; 0,96) |
a Bolesnici s ABL < 910 i ≥ 800 stanica/mm3 pri RBL, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.
Tablica 3.: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom
| Broj bolesnika s umjerenom limfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN = 124 | 12. tjedanN = 33 | 24. tjedanN = 17 |
| Udio koji je dostigao DGN (95% CI) | 0,57(0,46; 0,67) | 0,70(0,60; 0,80) |
a Bolesnici s ABL < 800 i ≥ 500 stanica/mm3 pri RBL, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.
Table 4: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom
| Broj bolesnika s teškom limfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN = 18 | 12. tjedanN = 6 | 24. tjedanN = 4 |
| Udio koji je dostigao DGN (95% CI) | 0,43(0,20; 0,75) | 0,62(0,35; 0,88) |
a Bolesnici s ABL < 500 stanica/mm3 pri RBL, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pri peroralnoj primjeni, diroksimelfumarat i dimetilfumarat brzo se metaboliziraju esterazama u jednaki aktivni metabolit, monometilfumarat, i to prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju. Dokazana je farmakokinetička usporedivost diroksimelfumarata i dimetilfumarata u analizi izloženosti monometilfumaratu (vidjeti dio 5.2), stoga se očekuje da su njihovi profili djelotvornosti slični.
Klinička ispitivanja s dimetilfumaratom
Provedena su dva 2-godišnja, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s RRMS-om (DEFINE s 1234 bolesnika i CONFIRM s 1417 bolesnika). Bolesnici s progresivnim oblikom MS-a nisu bili uključeni u ova ispitivanja.
Djelotvornost (vidjeti tablicu u nastavku) i sigurnost dokazane su rezultatom u rasponu od 0 do uključivo 5 bodova na proširenoj ocjenskoj ljestvici onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u bolesnika koji su imali barem 1 relaps tijekom godine prije randomizacije ili im je u 6 tjedana prije randomizacije provedena magnetska rezonancija (MR) mozga koja je pokazala barem jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slijepo za ocjenjivača
(tj. liječnik/ispitivač koji procjenjuje odgovor na liječenje u ispitivanju ne zna koju tvar uzima ispitanik) i uključivalo je za usporedbu referentni lijek glatirameracetat.
U ispitivanju DEFINE vrijednosti medijana značajki bolesnika na početku ispitivanja bile su sljedeće: dob 39 godina, trajanje bolesti 7 godina, EDSS bodovi 2. Osim toga, 16% bolesnika imalo je
> 3,5 EDSS bodova, 28% imalo je ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% prethodno je liječeno drugim odobrenim liječenjem za MS. U MR kohorti 36% bolesnika koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 1,4).
U ispitivanju CONFIRM vrijednosti medijana značajki bolesnika na početku ispitivanja bile su sljedeće: dob 37 godina, trajanje bolesti 6 godina, EDSS bodovi 2,5. Osim toga, 17% bolesnika imalo je > 3,5 EDSS bodova, 32% imalo je ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% prethodno je liječeno drugim odobrenim liječenjem za MS. U MR kohorti 45% bolesnika koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 2,4).
U usporedbi s placebom, bolesnici liječeni dimetilfumaratom imali su klinički značajno i statistički značajno smanjenje u mjeri primarnog ishoda u ispitivanju DEFINE, udio bolesnika s relapsom nakon 2 godine, i mjeri primarnog ishoda u ispitivanju CONFIRM, anualizirana stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) nakon 2 godine.
ARR za glatirameracetat i placebo iznosio je 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013).
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetilfumar at240 mgdvaput na dan | Placebo | Dimetilfumar at240 mgdvaput na dan | Glatiramer acetat | |
| Kliničke mjere ishodaa | |||||
| Broj ispitanika | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Godišnja stopa relapsa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Omjer stopa (95% CI) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Udio s relapsom | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Udio s 12-tjednom potvrđenom progresijom onesposobljenosti | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Udio s 24-tjednom potvrđenom progresijomonesposobljenosti | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetilfumar at240 mg dvaput na dan | Placebo | Dimetilfumar at240 mg dvaput na dan | Glatiramer acetat | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Mjere ishoda MRb | |||||
| Broj ispitanika | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Srednja vrijednost (medijan) broja novih ilinovoproširenih T2 lezija tijekom 2 godine | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Omjer srednje vrijednosti lezija(95% CI) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Srednja vrijednost(medijan) broja Gd lezija nakon 2 godine | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Omjer izgleda (95% CI) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Srednja vrijednost (medijan) broja novih hipointenzivnih T1 lezijatijekom 2 godine | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Omjer srednje vrijednosti lezija (95% CI) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aSve analize kliničkih ishoda odnose se na populaciju planiranu za liječenje; bMR analiza odnosi se na MR kohortu.
*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nije statistički značajno
U otvoreni nekontrolirani 8-godišnji produžetak ispitivanja (ENDORSE) bilo je uključeno 1736 prikladnih bolesnika s RRMS-om iz glavnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj ispitivanja bio je procijeniti dugoročnu sigurnost dimetilfumarata u bolesnika s RRMS-om. Od 1736 bolesnika, približno polovica bolesnika (909, 52%) liječena je 6 godina ili dulje. U sva
3 ispitivanja 501 bolesnik kontinuirano je liječen dimetilfumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan, a 249 bolesnika koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM primali placebo, primali su u ispitivanju ENDORSE 240 mg dvaput na dan. Bolesnici koji su terapiju primali kontinuirano dvaput na dan, liječeni su do 12 godina.
Tijekom ispitivanja ENDORSE, više od polovice svih bolesnika liječenih dimetilfumaratom u dozi od 240 mg dvaput na dan nije imalo relaps. U bolesnika koji su kontinuirano liječeni dvaput na dan u sva 3 ispitivanja, prilagođen ARR iznosio je 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) u ispitivanju ENDORSE. U bolesnika koji su prethodno primali placebo, prilagođen ARR smanjio se s 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) u ispitivanju ENDORSE.
U ispitivanju ENDORSE većina bolesnika (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mjereno kao 6-mjesečna neprekidna progresija onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz triju ispitivanja pokazali su u bolesnika liječenih dimetilfumaratom dosljedne i niže stope potvrđene progresije onesposobljenosti, uz neznatni porast srednjih vrijednosti u rezultatima EDSS u ispitivanju ENDORSE. Procjene MR snimaka (do 6. godine), uključujući 752 bolesnika koji su prethodno bili uključeni u MR kohortu u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM, pokazale su da većina bolesnika (približno 90%) nije imala Gd-pozitivne lezije. Nakon 6 godina, srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija i novih T1 lezija prilagođena za godišnju razinu, ostala je niska.
Djelotvornost u bolesnika s visokoaktivnom bolešću:
U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan učinak liječenja na pojavu relapsa u podskupini bolesnika s visokoaktivnom bolešću, dok učinak na vrijeme do 3-mjesečne kontinuirane progresije onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog ustroja ispitivanja, visokoaktivna bolest definirana je kako slijedi:
-
bolesnici s 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR snimkama mozga (n = 42 u ispitivanju DEFINE; n = 51 u ispitivanju CONFIRM) ili
-
bolesnici koji nisu imali odgovor na potpun i odgovarajući ciklus liječenja (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, imali su najmanje 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili najmanje 1 Gd-pozitivnu leziju, ili bolesnici s nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u usporedbi s prethodne 2 godine (n = 177 u ispitivanju DEFINE; n = 141 u ispitivanju CONFIRM).
Klinička ispitivanja s lijekom Vumerity
Gastrointestinalna podnošljivost diroksimelfumarata procijenjena je u randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (EVOLVE-MS-2) u 504 odrasla bolesnika s RRMS-om. Ispitivanje je obuhvaćalo 5-tjedno razdoblje dvostruko slijepog liječenja dviju skupina. Bolesnici su nakon
1-tjedne titracije randomizirani (1 : 1) u skupinu koja je primala diroksimelfumarat u dozi od 462 mg
dvaput na dan (n = 253) ili onu koja je primala dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan
(n = 251). Medijani značajki bolesnika na početku ispitivanja bili su sljedeći: dob 44 godina, trajanje bolesti 6 godina, EDSS bodovi 2,5. U ovom je ispitivanju gastrointestinalna podnošljivost ispitana primjenom ljestvice individualnih gastrointestinalnih simptoma i utjecaja (engl. Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS) koja je procijenila incidenciju, intenzitet, pojavu, trajanje i funkcionalni utjecaj pet individualnih gastrointestinalnih simptoma: mučnine, povraćanja, boli u gornjem dijelu abdomena, boli u donjem dijelu abdomena i proljeva.
Gastrointestinalne nuspojave su uočene u 34,8% bolesnika liječenih diroksimelfumaratom i u 49,0% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Do prekida liječenja došlo je u ukupno 1,6% i 6,0% bolesnika liječenih diroksimelfumaratom odnosno dimetilfumaratom. Prekidi zbog gastrointestinalne podnošljivosti zabilježeni su u 0,8% i 4,8% bolesnika liječenih diroksimelfumaratom odnosno dimetilfumaratom. Gastrointestinalne nuspojave nastale tijekom liječenja ≥ 5% za diroksimelfumarat i dimetilfumarat, bili su: proljev (15,4% i 22,3%), mučnina (14,6% i 20,7%), bol u gornjem dijelu abdomena (6,7% i 15,5%), bol u abdomenu (6,3% i 9,6%), bol u donjem dijelu abdomena (5,9% i 6,8%) i povraćanje (3,6% i 8,8%).
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost lijeka Vumerity u pedijatrijskih bolesnika nije ustanovljena.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Vumerity u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju MS-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Peroralno primijenjeni diroksimelfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se prvenstveno u svoj aktivni metabolit, monometilfumarat, i glavni neaktivni metabolit HES. Diroksimelfumarat se ne može kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene. Prema tome, sve farmakokinetičke analize povezane s diroksimelfumaratom, provedene su s koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci dobiveni su iz 10 kliničkih ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima, 2 ispitivanja s bolesnicima s MS-om i analiza populacijske farmakokinetike. Farmakokinetička procjena pokazala je da je nakon peroralne primjene 462 mg diroksimelfumarata i 240 mg dimetilfumarata u odraslih izloženost monometilfumaratu bioekvivalentna, stoga se očekuje da je profil ukupne djelotvornosti i sigurnosti diroksimelfumarata sličan profilu dimetilfumarata.
Apsorpcija
Medijan Tmax monometilfumarata iznosi 2,5 do 3 sata. U ispitivanom rasponu (od 49 mg do 980 mg), vršna koncentracija u plazmi (Cmax) i ukupna izloženost (AUC) povećavali su se proporcionalno dozi. Nakon primjene diroksimelfumarata u dozi od 462 mg dvaput na dan bolesnicima s MS-om u ispitivanju EVOLVE-MS-1, srednja vrijednost Cmax monometilfumarata iznosila je 2,11 mg/l. Srednja vrijednost AUClast nakon jutarnje doze iznosila je 4,15 mg.h/l. Procijenjeno je da u bolesnika s MS-om dnevna srednja vrijednost AUC-a (AUCss) monometilfumarata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,32 mg.h/l.
Istodobna primjena diroksimelfumarata i visokokaloričnog obroka s velikim udjelom masti nije utjecala na AUC monometilfumarata, ali je u usporedbi s primjenom natašte rezultirala smanjenjem vrijednosti Cmax od približno 44%. Kod primjene s obrocima s malim i umjerenim udjelom masti, vrijednost Cmax smanjila se približno 12% odnosno 25%.
Hrana nema klinički značajan učinak na izloženost monometilfumaratu. Stoga se Vumerity može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Nakon primjene diroksimelfumarata zdravim ispitanicima, prividni volumen distribucije (Vd) monometilfumarata iznosio je između 72 l i 83 l. Vezanje monometilfumarata na proteine u ljudskoj plazmi bilo je manje od 25% i nije ovisilo o koncentraciji.
Biotransformacija
Diroksimelfumarat u ljudi, prije nego što dođe u sistemski krvotok, opsežno metaboliziraju esteraze koje su prisutne svuda u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Metabolizmom diroksimelfumarata pomoću esteraza većinom nastaju monometilfumarat, aktivan metabolit, i HES, neaktivan metabolit.
Monometilfumarat se dalje metabolizira esterazama, nakon čega slijedi ciklus trikarboksilatne kiseline (TCA) bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Fumaratna i citratna kiselina te glukoza, rezultirajući su metaboliti monometilfumarata u plazmi.
Eliminacija
Monometilfumarat se uglavnom eliminira kao ugljični dioksid u izdahnutom zraku, a samo se u tragovima nađe u mokraći. Terminalni poluvijek (t1/2) monometilfumarata iznosi približno 1 sat, a uz primjenu višestrukih doza diroksimelfumarata nije došlo do akumulacije i izloženosti monometilfumaratu u plazmi. U ispitivanju s dimetilfumaratom, utvrđeno je da je glavni put eliminacije izdisanje CO2, čime se eliminira približno 60% doze. Eliminacija putem bubrega i fecesa sekundarni su putovi eliminacije i čine 15,5% odnosno 0,9% doze.
HES se eliminira iz plazme uz terminalni poluvijek t1/2 od 10,7 sati do 14,8 sati. HES se uglavnom izlučuje putem mokraće.
Linearnost
Pri jednokratnim i višekratnim dozama, izloženost monometilfumaratu u ispitivanom rasponu od 49 mg do 980 mg povećava se približno proporcionalno dozi.
Farmakokinetički odnosi u posebnim skupinama bolesnika
Tjelesna težina glavna je kovarijata pri izloženosti monometilfumaratu koja povećava vrijednosti Cmax i AUC u ispitanika manje tjelesne težine nakon primjene diroksimelfumarata. U kliničkim
ispitivanjima nije ustanovljen utjecaj na procjenjivane mjere sigurnosti i djelotvornosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze na temelju tjelesne težine.
Spol i dob nisu imali statistički značajan utjecaj na Cmax i AUC diroksimelfumarata. Farmakokinetika u bolesnika u dobi od 65 i više godina nije ispitivana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil monometilfumarata nakon primjene diroksimelfumarata nije ispitivan. Farmakokinetički parametri monometilfumarata nakon primjene diroksimelfumarata u korelaciji su s tjelesnom težinom. Stoga se očekuje da će u pedijatrijskih bolesnika manje tjelesne težine jednaka doza dovesti do veće izloženosti nego u odraslih. Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivane dvaput na dan procijenjen je u malom, otvorenom, nekontroliranom ispitivanju u bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (n = 21). Farmakokinetika dimetilfumarata u ovih adolescentnih bolesnika bila je sukladna onoj prethodno opaženoj u odraslih bolesnika.
Rasa i etnička pripadnost
Rasa i etnička pripadnost ne utječu na farmakokinetički profil monometilfumarata ili HES-a nakon primjene diroksimelfumarata.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju u kojemu se istraživao učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetički profil diroksimelfumarata, ispitanici s blagim (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2), umjerenim
(eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nisu imali klinički relevantne promjene u izloženosti MMF-u. Međutim, izloženost HES-u povećala se 1,3, 1,8 i 2,7 puta uz blago, umjereno odnosno teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti diroksimelfumarata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Budući da se diroksimelfumarat i monometilfumarat metaboliziraju esterazama, bez sudjelovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u osoba s oštećenjem jetre nije bila provedena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Vumerity 231 mg
Sadržaj kapsule
metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, vrsta A krospovidon vrsta A
celuloza, mikrokristalična
silicijev dioksid, koloidni bezvodni trietilcitrat
talk
magnezijev stearat Ovojnica kapsule
hipromeloza
titanijev dioksid (E171) kalijev klorid karagenan
Označavanje na kapsuli (crna tinta)
šelak
kalijev hidroksid
željezov oksid, crni (E172)
Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.
Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage.
HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i sredstvom za sušenje od silikagela. Veličina pakiranja:
Pakiranje od 120 (1 bočica) ili 360 (3 bočice) želučanootpornih tvrdih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.