Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg
Ryeqo je indiciran u odraslih žena reproduktivne dobi:
-
za liječenje umjerenih do teških simptoma fibroida maternice
-
za simptomatsko liječenje endometrioze u žena kod kojih je endometrioza prethodno liječena farmakološki ili kirurški (vidjeti dio 5.1).
Liječenje lijekom Ryeqo treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju fibroida maternice i/ili endometrioze nakon pažljivo utvrđene dijagnoze.
Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća. Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno.
Na početku liječenja potrebno je uzeti prvu tabletu u roku od 5 dana od početka menstruacijskog krvarenja. Ako liječenje započinje na koji drugi dan menstruacijskog ciklusa, na početku može doći do neredovitog i/ili obilnog krvarenja (vidjeti dio 4.8)..
Ryeqo se može uzimati bez prekida. Prekid liječenja potrebno je razmotriti kada bolesnica uđe u menopauzu jer s početkom menopauze može doći do regresije simptoma i fibroida maternice i endometrioze.
Gubitak mineralne gustoće kosti (BMD) i osteoporoza
Nakon godinu dana liječenja preporučuje se snimanje dvoenergetskom apsorpciometrijom X-zraka (engl. dual X-ray absorptiometry, DXA). U bolesnica s čimbenicima rizika za osteoporozu ili gubitak
koštane mase preporučuje se snimanje DXA-om prije početka liječenja lijekom Ryeqo (vidjeti
dio 4.4).
Kontraceptivna svojstva
Prije početka liječenja treba prekinuti svaku hormonsku kontracepciju jer je istodobna primjena hormonskih kontraceptiva kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Nehormonske metode kontracepcije moraju se primjenjivati tijekom najmanje jednog mjeseca od početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Nakon najmanje mjesec dana liječenja, ovulacija u žena koje uzimaju preporučenu dozu je inhibirana i
pruža odgovarajuću kontracepciju.
Žene reproduktivne dobi mora se obavijestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prekida liječenja. Zbog toga se prije prekida liječenja mora s bolesnicom razgovarati o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida liječenja započeti s primjenom drugih metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.4).
Propuštene doze
Ako se doza propusti, propuštenu tabletu potrebno je uzeti što je prije moguće, a liječenje treba nastaviti sljedećom tabletom u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
Ako se propuste dvije ili više tableta tijekom nekoliko uzastopnih dana, može doći do smanjenja kontracepcijske zaštite. Potrebno je primjenjivati nehormonsku metodu kontracepcije tijekom sljedećih 7 dana liječenja (vidjeti dio 4.6).
Starije osobe
Nema relevantne primjene ovog lijeka u starijoj populaciji (≥65 godina).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Ovaj lijek je kontraindiciran u žena s teškom bolesti jetre ako se vrijednosti jetrene funkcije nisu vratile na normalnu razinu (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Ryeqo u djece mlađe od 18 godina za indikaciju liječenja simptoma fibroida maternice.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Ryeqo u djece mlađe od 18 godina za liječenje endometrioze nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Ryeqo se može uzimati s hranom ili bez nje, približno u isto vrijeme svaki dan. Tablete treba uzeti s malo tekućine prema potrebi (vidjeti dio 5.2).
− Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
− Venski tromboembolijski događaj, prethodni ili postojeći (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4).
− Arterijska tromboembolijska kardiovaskularna bolest, prethodna ili postojeća (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni inzult, ishemijska bolest srca) (vidjeti dio 4.4).
− Potvrđeni trombofilni poremećaji (npr. nedostatak proteina C, nedostatak proteina S ili nedostatak antitrombina ili rezistencija na aktivirani protein C (APC), uključujući faktor V Leiden (vidjeti dio 4.4).
− Potvrđena osteoporoza (vidjeti dio 4.4).
− Glavobolje sa žarišnim neurološkim simptomima ili migrene s aurom (vidjeti dio 4.4).
− Potvrđene ili sumnja na zloćudne bolesti osjetljive na spolne steroide (npr. spolnih organa
ili dojki).
− Prisutnost ili povijest tumora jetre (benignih ili malignih) (vidjeti dio 4.4).
− Prisutnost ili povijest teške bolesti jetre sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalnu razinu (vidjeti dio 4.4).
− Trudnoća ili sumnja na trudnoću (vidjeti dio 4.6).
− Genitalno krvarenje nepoznate etiologije (vidjeti dio 4.4).
− Istodobna primjena hormonskih kontraceptiva.
Medicinski pregled/savjetovanje
Prije prvog ili ponovnog uvođenja ovog lijeka mora se uzeti u obzir cjelokupna povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu). Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3) i upozorenjima pri uporabi (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja obvezno je provođenje redovitih pregleda prema standardima kliničke prakse.
Prije prve primjene ili ponovnog uvođenja lijeka Ryeqo mora se isključiti trudnoća. Rizik za nastanak tromboembolijskih događaja
Primjena lijekova koji sadrže estrogen i progestagen povećava rizik od arterijske ili venske tromboembolije (ATE ili VTE) u odnosu na rizik kada se ne primjenjuju.
Rizik od ATE/VTE s ovim lijekom nije ustanovljen. Ovaj lijek sadrži niže doze estrogena i progestagena od doza korištenih u kombiniranim hormonskim kontraceptivima koje se daju u kombinaciji s relugoliksom, antagonistom receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) koji suprimira produkciju estrogena i progesterona u jajnicima. Razine estradiola uz Ryeqo su u granicama zapaženim tijekom rane folikularne faze menstruacijskog ciklusa (vidjeti dio 5.1).
Ako se pojavi ATE/VTE, liječenje se odmah mora prekinuti. Ovaj lijek je kontraindiciran u žena s prethodnom ili postojećom venskom ili arterijskom tromboembolijskom bolešću (vidjeti dio 4.3).
Čimbenici rizika za vensku tromboemboliju (VTE)
Rizik za venske tromboembolijske komplikacije u žena koje koriste lijek s estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni čimbenici rizika, posebice ako postoji više njih (vidjeti tablicu 1. u nastavku).
Tablica 1. Čimbenici rizika za VTE| Čimbenik rizika | Napomena |
| Pretilost (indeks tjelesne mase [ITM] veći od 30 kg/m2) | Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. |
| Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat ili velika trauma | U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu lijeka (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje četiri tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što prođu dva tjednaod potpune remobilizacije. |
| Čimbenik rizika | Napomena |
| Pozitivna obiteljska anamneza (VTE) u braće,sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine života. | Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu semora uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni lijeka. |
| Druga zdravstvena stanja povezana s VTE-om | Rak, sistemski eritemski lupus, hemolitičko-uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis)i anemija srpastih stanica. |
| Povećana dob | Osobito nakon 35. godine života. |
Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, osobito u razdoblju babinja od
6 tjedana (za informacije o „Trudnoći i dojenju” vidjeti dio 4.6).
Simptomi VTE-a (duboke venske tromboze i plućne embolije)
U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju ovaj lijek.
Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:
− unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi,
− bol ili osjetljivost noge koja se može osjećati samo pri stajanju ili hodanju,
− povećanu toplinu zahvaćene noge; crvenilo ili promjenu boje kože na nozi.
Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:
− iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja,
− iznenadni kašalj koji može biti povezan s hemoptizom,
− oštru bol u prsištu,
− jaku ošamućenost ili omaglicu,
− ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.
Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak zraka”, „kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekciju dišnih putova).
Čimbenici rizika za arterijsku tromboemboliju (ATE)
Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu lijekova koji sadrže estrogen/progestagen s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog inzulta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.
Rizik za arterijske tromboembolijske komplikacije u žena koje koriste lijek s estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni čimbenici rizika, posebice ako postoji više njih (vidjeti tablicu 2. u nastavku).
Tablica 2. Čimbenici rizika za ATE| Čimbenik rizika | Napomena |
| Povećana dob | Osobito nakon 35. godine života. |
| Pušenje | Ženama treba savjetovati da ne puše ako žele koristiti ovaj lijek. |
| Hipertenzija | |
| Pretilost (indeks tjelesne mase [ITM] veći od 30 kg/m2) | Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. |
| Pozitivna obiteljska anamneza (ATE) u braće,sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine života. | Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ženu semora uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni lijeka. |
| Čimbenik rizika | Napomena |
| Migrena | Povećana učestalost ili težina migrene tijekom primjene lijeka (koja može biti prodromalniznak cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog trenutnog prekida primjene. |
| Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvožilnim događajima | Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i fibrilacija atrija,dislipoproteinemija i sistemski eritemski lupus. |
Simptomi ATE-a
U slučaju simptoma, ženama treba savjetovati da hitno potraže medicinsku pomoć i da obavijeste liječnika da uzimaju ovaj lijek.
Simptomi cerebrovaskularnog inzulta mogu uključivati:
− iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela,
− iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije,
− iznenadnu smetenost, poteškoće s govorom ili razumijevanjem,
− iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka,
− iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka,
− gubitak svijesti ili nesvjesticu sa ili bez napadaja.
Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA). Simptomi infarkta miokarda mogu uključivati:
− bol, nelagodu, pritisak, osjećaj težine, stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili iza prsne kosti,
− nelagodu koja se širi u leđa, čeljust, grlo, ruku, trbuh,
− osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje,
− znojenje, mučninu, povraćanje ili omaglicu,
− izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak zraka,
− ubrzane ili nepravilne otkucaje srca. Rizik od gubitka koštane mase
Nakon početnog smanjenja mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) koje nije bilo klinički relevantno, gustoća kostiju se stabilizirala nakon 12-24 tjedna liječenja i nakon toga ostala stabilna (mjereno do 2 godine). Srednja vrijednost smanjenja BMD-a tijekom prve godine liječenja bila je 0,69%.
Međutim, smanjenja od >3% zabilježena su u 21% bolesnika. Stoga se preporučuje snimanje DXA-om nakon prvih 52 tjedna liječenja i nakon toga kada se smatra prikladnim. Ovisno o stupnju promjene BMD-a, možda će biti potrebno preispitati korist i rizike nastavka liječenja ovim lijekom.
Prije započinjanja liječenja potrebno je razmotriti koristi i rizike ovog lijeka u bolesnica koje u anamnezi imaju prijelom uz minimalnu traumu ili druge čimbenike rizika za osteoporozu ili gubitak kosti, uključujući one koje uzimaju lijekove koji mogu utjecati na BMD. U tih bolesnica preporučuje se snimanje DXA-om prije započinjanja liječenja. Ovaj lijek se ne smije započeti primjenjivati ako rizik povezan s gubitkom BMD-a nadmašuje moguću korist od liječenja (vidjeti dio 4.2).
Tumori jetre ili bolest jetre
Ovaj lijek je kontraindiciran u žena s tumorom jetre (dobroćudnim ili zloćudnim) ili s bolesti jetre dokle god se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalnu razinu (vidjeti dio 4.3). Liječenje se mora prekinuti ako se razvije žutica.
U kliničkim ispitivanjima u < 1% ispitanica liječenih ovim lijekom primijećene su asimptomatske prolazne povišene vrijednosti alanin aminotransferaze u serumu (ALT) čija je vrijednost barem 3 puta veća od gornje granične vrijednosti referentnog raspona. U slučaju akutnih abnormalnosti u jetrenim
probama možda će biti potrebno prekinuti primjenu ovog lijeka dok se rezultati jetrenih proba ne vrate u normalno stanje.
Oštećenje bubrežne funkcije
Izloženost relugoliksu povećana je u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2), iako nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2). Nije poznato koja se količina relugoliksa uklanja hemodijalizom.
Promjene obrasca menstruacijskog krvarenja
Bolesnice je potrebno informirati da liječenje obično uzrokuje smanjenje gubitka krvi menstruacijom ili amenoreju u roku od prva 2 mjeseca liječenja.
U većine žena koje su dobivale ovaj lijek za liječenje fibroida maternice zabilježena je amenoreja (51,6%) ili cikličko krvarenje (15,4%), a ostale (31,9%) su imale nepravilan obrazac krvarenja prilikom procjene u 24. tjednu. Nadalje, amenoreja je prilikom procjene u 52. tjednu i 104. tjednu zabilježena u 70,6% odnosno 58,3% žena.
U većine bolesnica s endometriozom (65,2%), amenoreja je zabilježena prilikom procjene u
24. tjednu, a u njih 76,6% odnosno 82,3% zabilježena je prilikom procjene u 52. odnosno 104. tjednu.
U slučaju prekomjernog krvarenja koje ne prestaje, bolesnice moraju obavijestiti svojeg liječnika. Kontraceptivna svojstva
Ovaj lijek pruža odgovarajuću kontracepciju kada se primjenjuje najmanje 1 mjesec (vidjeti dio 4.2). Međutim, žene reproduktivne dobi mora se obavijestiti da se ovulacija obično brzo vrati nakon prekida liječenja. Stoga je potrebno započeti s drugom metodom kontracepcije odmah nakon prekida liječenja.
Smanjena mogućnost prepoznavanja trudnoće
Žene koje uzimaju ovaj lijek često iskuse amenoreju ili smanjenje količine, intenziteta ili trajanja menstruacijskog krvarenja.
Ova promjena obrasca menstruacijskog krvarenja može smanjiti mogućnost pravovremenog prepoznavanja trudnoće. U slučaju sumnje na trudnoću obavite test na trudnoću i prekinite liječenje ako trudnoća bude potvrđena (vidjeti dio 4.3).
Prolaps ili ekspulzija fibroida maternice
Submukozni fibroidi maternice su česti (15% do 20% žena s fibroidima maternice), a u nekih žena može doći do prolapsa fibroida kroz vrat maternice ili ekspulzije, ponekad uz privremeno pogoršanje krvarenja iz maternice. Žene s potvrđenim submukoznim fibroidima maternice ili sumnjom na submukozne fibroide maternice moraju biti obaviještene o mogućnosti prolapsa ili ekspulzije fibroida maternice tijekom liječenja i trebaju kontaktirati svog liječnika ako se jako krvarenje ponovno pojavi nakon što su se simptomi krvarenja poboljšali tijekom liječenja.
Depresija
Žene s anamnezom depresije treba pažljivo pratiti, a liječenje treba prekinuti ako se depresija ponovno javi u ozbiljnom obliku. Podaci o povezanosti ovog lijeka ili drugih lijekova koji sadrže estradiol i progestine s nastupom depresije ili pogoršanjem postojeće depresije su ograničeni. Ženama se mora savjetovati da se obrate svom liječniku u slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresivnosti, uključujući i razdoblje ubrzo nakon početka liječenja.
Hipertenzija
Premda su zabilježena blaga povišenja krvnog tlaka, klinički značajna povišenja su rijetka (vidjeti
dio 4.8). Međutim, ako dođe do razvoja klinički značajne hipertenzije za vrijeme uzimanja, potrebno je liječiti hipertenziju i procijeniti korist od nastavka liječenja. U slučaju prekida liječenja, primjena se može ponovno započeti nakon što se antihipertenzivnom terapijom postignu normotenzivne vrijednosti.
Bolest žučnog mjehura
Zabilježeno je da se stanja kao što su bolest žučnog mjehura, kolelitijaza i kolecistitis javljaju ili pogoršavaju s primjenom estrogena i progestagena, uključujući ovaj lijek, ali dokazi o povezanosti s ovim lijekom nisu uvjerljivi.
Laboratorijske pretrage
Primjena estrogena i progestagena može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre jetrene, tiroidne, adrenalne i bubrežne funkcije, razine proteina (nosača) u plazmi, primjerice globulina koji veže kortikosteroide i lipid/lipoproteinske frakcije, parametre metabolizma ugljikohidrata te vrijednosti koagulacije i fibrinolize. Promjene uglavnom ostaju u granicama normalnih laboratorijskih nalaza.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Laktoza
Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Preporuke u pogledu interakcija s ovim lijekom temelje se na procjenama interakcija pojedinačnih komponenti.
Mogućnost utjecaja drugih lijekova na komponente lijeka Ryeqo
Relugoliks
Oralni inhibitori P-glikoproteina (P-gp):
Ne preporučuje se istodobna primjena s oralnim inhibitorima P-glikoproteina. Relugoliks je supstrat P-glikoproteina (vidjeti dio 5.2) i u ispitivanju interakcija s eritromicinom, koji je inhibitor P-glikoproteina i srednje jak inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4, površina pod krivuljom (AUC) i maksimalna koncentracija (Cmax) relugoliksa povećale su se 4,1 odnosno 3,8 puta. Istodobna primjena inhibitora P-glikoproteina može povećati izloženost relugoliksu, što uključuje neke antiinfektivne lijekove (npr. eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), antimikotike (ketokonazol, itrakonazol), antihipertenzive (npr. karvedilol, verapamil), antiaritmike (npr. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), antianginalne lijekove (npr. ranolazin), ciklosporin, inhibitore proteaze za virus humane imunodeficijencije (HIV) ili inhibitore proteaze za virus hepatitisa C (HCV) (npr. ritonavir, telaprevir). Ako je neizbježna istodobna primjena s oralnim inhibitorima P-glikoproteina koji se uzimaju jedanput ili dvaput na dan (npr. azitromicin), najprije primijenite Ryeqo i osigurajte vremenski razmak do doziranja inhibitora P-glikoproteina od najmanje 6 sati te češće pratite bolesnice zbog mogućih nuspojava.
Jaki induktori citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i/ili P-glikoproteina:
Istodobna primjena s jakim induktorima citokroma CYP3A4 i/ili P-glikoproteina se ne preporučuje. U
kliničkom ispitivanju interakcija s rifampicinom, jakim induktorom citokroma CYP3A4 i
P-glikoproteina, vrijednosti Cmax i AUC relugoliksa smanjile su se za 23% odnosno 55%. Lijekovi koji uzrokuju jaku indukciju citokroma CYP3A4 i/ili P-glikoproteina, kao što su antikonvulzivi (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat), antiinfektivni lijekovi (npr. rifampicin, rifabutin, grizeofulvin); gospina trava (Hypericum perforatum); bosentan te inhibitori proteaza HIV-a ili HCV-a (npr. ritonavir, boceprevir, telaprevir) i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz), mogu smanjiti koncentracije relugoliksa u plazmi i kao posljedicu imati smanjeni terapijski učinak.
Inhibitori citokroma CYP3A4
Istodobna primjena relugoliksa s jakim inhibitorima citokroma CYP3A4 bez inhibicije P-glikoproteina (vorikonazol) nije povećala izloženost relugoliksu na klinički značajan način. Nadalje, u kliničkom ispitivanju interakcije, istodobna primjena s atorvastatinom, slabim inhibitorom enzima CYP3A4,
nije promijenila izloženost relugoliksu na klinički značajan način.
Učinci istodobno primjenjivanih lijekova na izloženost relugoliksu, zabilježeni u kliničkim ispitivanjima, te vezane preporuke sažeto su prikazani u tablici 3.
Tablica 3. Učinci istodobno primjenjivanih lijekova na izloženost relugoliksu (AUC0-∞, Cmax; u padajućem nizu prema veličini učinka), zabilježeni u kliničkim ispitivanjima, te vezane preporuke| Režim primjene lijeka u interakciji | Režim primjene relugoliksa | Promjena vrijednosti AUC0-∞relugoliksa | Promjena vrijednostiCmax relugoliksa | Preporuka |
| eritromicin500 mg četiri puta na dan, višekratne doze | 40 mg, jednokratna doza | 4,1 put ↑ | 3,8 puta ↑ | Ne preporučuje se istodobna primjena s eritromicinom i drugim oralnim inhibitorimaP-glikoproteina. |
| azitromicin500 mg, jednokratna doza | 120 mg, jednokratna doza** | 1,5 puta ↑ | 1,6 puta ↑ | Ako se istodobna primjena s oralnim inhibitorimaP-glikoproteina koji se uzimaju jedanput ili dvaput na dan (npr. azitromicin) ne može izbjeći, najprije treba primijeniti Ryeqo, a zatim inhibitor P-glikoproteina najmanje 6 sati kasnije te češće pratiti bolesnice zbog mogućih nuspojava. |
| azitromicin500 mg, jednokratna doza, 6 sati nakon primjene relugoliksa | 1,4 puta ↑ | 1,3 puta ↑ | ||
| vorikonazol | 40 mg, | 51% ↑ | 21%↑ | Ne preporučuje se |
| 200 mg dvaput na dan, | jednokratna | prilagodba doze kod | ||
| višekratne doze | doza | istodobne primjene | ||
| relugoliksa i inhibitora | ||||
| flukonazol | 40 mg, | 19%↑ | 44% ↑ | enzima CYP3A4 koji ne |
| 200 mg jedanput na dan, | jednokratna | inhibiraju P-glikoprotein. | ||
| višekratne doze | doza |
| atorvastatin80 mg jedanput na dan, višekratne doze | 40 mg, jednokratna doza | 5%↓ | 22%↓ | |
| rifampicin | 40 mg, | 55%↓ | 23%↓ | Ne preporučuje se |
| 600 mg jedanput na dan, | jednokratna | istodobna primjena s | ||
| višekratne doze | doza | rifampicinom i drugim | ||
| lijekovima koji su ujedno | ||||
| induktori P-glikoproteina | ||||
| i jaki induktori enzima | ||||
| CYP3A4 jer bi se mogla | ||||
| smanjiti djelotvornost | ||||
| relugoliksa u ovom lijeku. |
* Podaci izraženi kao faktor promjene (x puta) predstavljaju omjer vrijednosti zabilježene kod istodobne primjene i one zabilježene kod primjene samo relugoliksa. Podaci izraženi kao postotna promjena (x%) odnose se na postotnu razliku u odnosu na vrijednost zabilježenu kod primjene samo relugoliksa.
** Za dodatne pojedinosti provjerite sažetak opisa svojstava lijeka za Orgovyx, učinak za dozu od 40 mg nije ispitan, ali se očekuje da će biti veći.
Povećanje je označeno kao „↑”, a smanjenje kao „↓”. AUC=površina ispod krivulje; Cmax= maksimalna koncentracija
Estradiol i noretisteronacetat
Inhibitori citokroma CYP3A4
Lijekovi koji inhibiraju aktivnost jetrenih enzima koji metaboliziraju lijekove, npr. ketokonazol, mogu povećati cirkulirajuće koncentracije estrogena i noretisterona koji su komponente lijeka Ryeqo.
Induktori CYP enzima
Metabolizam estrogena i progestagena može povećati istodobna primjena tvari za koje je poznato da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, specifično enzime citokroma P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir, telaprevir i nelfinavir, premda poznati kao jaki inhibitori, također su induktori te mogu smanjiti izloženost estrogenu i progestagenu.
Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena i progestagena. Klinički je utvrđeno da povećanje metabolizma estrogena može dovesti do smanjene učinkovitosti u pogledu zaštite od gubitka kosti. Stoga se ne preporučuje dugotrajna istodobna primjena induktora jetrenih enzima s ovim lijekom.
Mogućnost utjecaja komponenata lijeka Ryeqo na druge lijekove
Relugoliks
Relugoliks je slab induktor citokroma CYP3A4. Nakon istodobne primjene s dnevnim dozama relugoliksa od 40 mg, vrijednosti AUC i Cmax midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4, smanjile
su se za 18% odnosno 26%. Međutim, na temelju kliničkog ispitivanja s midazolamom, ne očekuju se klinički značajni učinci relugoliksa na druge supstrate CYP3A4.
Relugoliks je inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP) in vitro pa je stoga provedeno ispitivanje interakcije s rosuvastatinom, koji je supstrat BCRP-a i organskog anionskog transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1). Nakon istodobne primjene s dnevnim dozama relugoliksa od 40 mg, vrijednosti AUC i Cmax rosuvastatina smanjile su se za 13% odnosno 23%. Učinci se ne smatraju klinički značajnima pa se ne preporučuju prilagodbe doza rosuvastatina nakon istodobne primjene. Klinički učinci ovog lijeka na druge supstrate BCRP-a nisu procijenjeni i nije poznata važnost za druge supstrate BCRP-a.
Relugoliks može uzrokovati saturaciju crijevnog P-glikoproteina u dozi od 40 mg jer je farmakokinetika relugoliksa više nego proporcionalna dozi unutar raspona doza od 10 do 120 mg, što
bi moglo rezultirati povećanom apsorpcijom istodobno primijenjenih lijekova koji su osjetljivi supstrati P-glikoproteina. Nakon istodobne primjene s relugoliksom nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici dabigatraneteksilata (supstrata P-glikoproteina); ne očekuju se klinički značajni učinci relugoliksa na druge supstrate P-glikoproteina.
Estradiol i noretisteronacetat
Lijekovi koji sadrže estrogen i progestagen mogu utjecati na metabolizam nekih drugih djelatnih tvari. U skladu s time, koncentracije u plazmi mogu se povisiti (npr. ciklosporin) ili sniziti (npr. lamotrigin) s primjenom lijeka Ryeqo. Za te lijekove može biti potrebna prilagodba doze.
Žene u reproduktivnoj dobi
Ryeqo inhibira ovulaciju u žena koje uzimaju preporučenu dozu i pruža odgovarajuću kontracepciju. Preporučuje se primjena nehormonske metode kontracepcije tijekom jednog mjeseca od početka liječenja i 7 dana nakon propuštene 2 uzastopne doze ili više njih. Istodobna primjena hormonskih kontraceptiva je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnoj dobi mora se obavijestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prestanka primjene lijeka Ryeqo. Zbog toga se prije prekida liječenja mora s bolesnicom razgovarati o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida liječenja započeti s primjenom drugih metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni relugoliksa u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su da izlaganje relugoliksu u ranoj trudnoći može povećati rizik od ranog gubitka trudnoće (vidjeti dio 5.3). Na temelju farmakoloških učinaka nije moguće isključiti štetan učinak na trudnoću.
Ryeqo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Liječenje treba prekinuti ako dođe do trudnoće.
Zabilježen je malo ili nimalo povećan rizik od štetnih učinaka u djece koju su rodile žene koje su nehotice uzimale estrogene i progestagene kao oralnu kontracepciju za vrijeme rane trudnoće.
Povećani rizik od VTE-a u postporođajnom razdoblju mora se uzeti u obzir pri ponovnom uvođenju lijeka Ryeqo (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Male količine relugoliksa izlučuju se u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2). Učinak na novorođenčad/dojenčad nije poznat.
Mjerljive razine estrogena i progestagena zabilježene su u majčinom mlijeku žena koje primaju terapiju estrogenom i progestagenom. Nije moguće isključiti utjecaj na dojenu novorođenčad/djecu.
Ryeqo se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost
Ryeqo inhibira ovulaciju i često uzrokuje amenoreju. Ovulacija i menstruacijsko krvarenje vratit će se ubrzo nakon prekida liječenja (vidjeti dio 5.1).
Ovaj lijek ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u bolesnica liječenih zbog fibroida maternice ili endometrioze bile su glavobolja (13,2%), navale vrućine (10,3%) i krvarenje iz maternice (5,8%).
Nuspojave navedene u tablici 4. klasificirane su prema učestalosti i organskim sustavima. U pojedinačnim grupama nuspojava prema učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnijih do manje ozbiljnih. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablični popis nuspojava
Tablica 4. Nuspojave u bolesnica s fibroidima maternice i endometriozom| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | Razdražljivost Smanjen libido* |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | Glavobolja |
| Često | Omaglica |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | Navale vrućine |
| Rijetko | Hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često | Mučnina |
| Manje često | Dispepsija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Alopecija HiperhidrozaNoćno znojenje |
| Manje često | Angioedem Urtikarija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Često | Artralgija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| Često | Krvarenje iz maternice** Vulvovaginalna suhoća |
| Manje često | Cista u dojciEkspulzija mioma maternice |
* uključuje smanjen libido, gubitak libida i poremećaj libida.
** uključuje menoragiju (obilno menstruacijsko krvarenje), metroragiju (krvarenje između menstruacija), vaginalno krvarenje, krvarenje iz maternice, polimenoreju i neredovitu menstruaciju.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Pojedinačne doze relugoliksa do 360 mg (9 puta veće od preporučene kliničke doze od 40 mg) primijenjene su u zdravih muškaraca i žena i općenito su se dobro podnosile.
Predoziranja dozama do 2 puta većim od preporučene doze zabilježena su tijekom kliničkog razvoja relugoliksa u kombinaciji s estradiolom i noretisteronacetatom bez prijavljenih nuspojava.
Preporučuje se potporna njega u slučaju predoziranja. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.
Nisu prijavljeni ozbiljni štetni učinci u male djece u slučajevima akutnog uzimanja velikih doza lijeka koji sadrži estrogen. Predoziranje estradiolom i noretisteronacetatom može uzrokovati mučninu
i povraćanje, a kod žena može doći do prijelomnog krvarenja.
Farmakološka svojstva - Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, inhibitori oslobađanja gonadotropina, ATK oznaka: H01CC54
Mehanizam djelovanja
Relugoliks je nepeptidni antagonist receptora za GnRH koji se veže za receptore za GnRH u prednjem režnju hipofize i inhibira ih. U ljudi inhibicija receptora za GnRH dovodi do, o dozi ovisnog, smanjenja otpuštanja luteinizacijskog hormona (LH) i folikulostimulacijskog hormona (FSH) iz prednjeg režnja hipofize. Slijedom toga smanjuju se cirkulirajuće koncentracije LH-a i FSH-a.
Smanjenje koncentracija FSH-a sprječava folikularni rast i razvoj, čime se smanjuje stvaranje estrogena. Izostanak porasta lučenja LH-a sprječava ovulaciju i razvoj žutog tijela (corpus luteum), što sprječava proizvodnju progesterona. Stoga, ovaj lijek pruža odgovarajuću kontracepciju kada se uzima najmanje 1 mjesec (vidjeti dio 4.2).
Estradiol je identičan endogeno proizvedenom hormonu te je snažan agonist podtipova nuklearnog receptora estrogena (engl. estrogen receptor, ER). Egzogeno primijenjeni estradiol ublažava simptome povezane s hipoestrogenim stanjem, poput vazomotornih simptoma i smanjenja mineralne gustoće kosti.
Noretisteronacetat je sintetički progestagen. Kako estrogeni potiču rast endometrija, neoponirani estrogen povećava rizik od hiperplazije endometrija i raka. Dodavanje progestagena smanjuje estrogenom induciran rizik od hiperplazije endometrija u žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji.
Farmakodinamički učinci
Učinci na hormone hipofize i jajnika
Nakon primjene relugoliksa zapažaju se brza, o dozi ovisna smanjenja cirkulirajućih koncentracija LH-a, FSH-a i estradiola. Gotovo maksimalno smanjenje koncentracija estradiola zabilježeno je pri dozi od 40 mg do vrijednosti koje odgovaraju postmenopauzi. U više kliničkih ispitivanja prosječne koncentracije estradiola bile su dosljedno održane višima za barem 10 pg/ml pri uzimanju lijeka Ryeqo u odnosu na uzimanje samog relugoliksa. U kliničkim ispitivanjima faze III lijeka Ryeqo medijan koncentracije estradiola prije doziranja nakon 24 tjedna iznosio je otprilike 33 pg/ml u bolesnica s fibroidima maternice, dok je u bolesnica s endometriozom iznosio otprilike 38 pg/ml, što odgovara koncentracijama estradiola povezanima s ranom folikularnom fazom menstruacijskog ciklusa. Razine progesterona u obje populacije održane su na < 3,0 ng/ml pri uzimanju lijeka Ryeqo.
Učinci na ovulaciju
U ispitivanju na jednoj skupini zdravih predmenopauzalnih žena primjena lijeka Ryeqo jedanput na dan tijekom 84 dana znatno je suprimirala folikularni rast tijekom razdoblja liječenja od 84 dana (srednja veličina dominantnog folikula od približno 6 mm), a ovulacija je inhibirana u 100% žena, mjereno metodom Hooglanda i Skoubyja. Nakon prekida liječenja u svih procijenjenih žena
(66 od 67) ovulacija se vratila u roku od 43 dana (srednja vrijednost: 23,5 dana).
Fibroidi maternice
Djelotvornost i sigurnost tijekom 24 tjedna
Djelotvornost i sigurnost lijeka Ryeqo primijenjenog jedanput na dan u bolesnica s fibroidima maternice procijenjene su u dva replicirana, multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 24 tjedna u bolesnica u dobi od 18 – 50 godina s obilnim menstruacijskim krvarenjem povezanim s fibroidima maternice (ispitivanja L1 i L2).
Bolesnice su morale imati ultrazvukom potvrđene fibroide maternice i volumen gubitka krvi menstruacijom (engl. menstrual blood loss, MBL) ≥ 80 ml, utvrđeno metodom alkalnog hematina.
Oba ispitivanja imala su 3 liječene skupine: žene su bile randomizirane u skupine koje su dobivale relugoliks 40 mg + estradiol 1 mg i noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) tijekom 24 tjedna ili placebo tijekom 24 tjedna ili relugoliks 40 mg tijekom 12 tjedana, a potom relugoliks 40 mg primijenjen istodobno s lijekom E2/NETA tijekom 12 tjedana. Medijan dobi žena bio je 42 godine, a srednji indeks tjelesne mase bio je 31,7 kg/m2. Otprilike 49,4% žena bilo je crne, a 44,7% bijele rase, dok je 5,9% pripadalo drugim rasama.
Smanjenje obilnog menstruacijskog krvarenja
U oba ispitivanja statistički značajno viši postotak ispitanica s odgovorom, definiranim kao volumen MBL-a < 80 ml i smanjenje od početne vrijednosti volumena MBL-a za najmanje 50%, opažen je u žena koje su aktivno liječene u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (tablica 5). Smanjenja volumena MBL-a zapažena su već prilikom prve procjene (4. tjedan). Rezultati ostalih mjera sekundarnih ishoda povezanih s krvarenjem prikazani su u tablici 5. Sve ključne mjere sekundarnih ishoda bile su kontrolirane za pogrešku tipa I.
Tablica 5. Rezultati primarnih i izabranih sekundarnih procjena djelotvornosti u ispitivanjima L1 i L2 (fibroidi maternice)| Ispitivanje L1 | Ispitivanje L2 | |||
| Ryeqo (N = 128) | Placebo (N = 127) | Ryeqo (N = 125) | Placebo (N = 129) | |
| Broj (%) ispitanica s odgovoroma,b | 94 (73,4%) | 24 (18,9%) | 89 (71,2%) | 19 (14,7%) |
| Broj (%) bolesnica sMBL-om < 80 ml | 97 (75,8%) | 34 (26,8%) | 97 (73,6%) | 25 (19,4%) |
| Broj (%) bolesnica sa smanjenjem volumenaMBL-a ≥ 50% | 101 (78,9%) | 28 (22,1%) | 96 (76,8%) | 28 (21,7%) |
| Broj (%) bolesnica s amenorejomb,c | 67 (52,3%) | 7 (5,5%) | 63 (50,4%) | 4 (3,1%) |
| Broj (%) bolesnica s poboljšanjem u razinama hemoglobina >1,24 mmol/l (2 g/dl)d | 15 (50,0%) | 5 (21,7%) | 19 (61,3%) | 2 (5,4%) |
| Broj (%) bolesnica koje su postigle NRS ≤ 1b,e | 25 (43,1%) | 7 (10,1%) | 32 (47,1%) | 14 (17,1%) |
| Postotak promjene u volumenu primarnogfibroida maternice | -12,4 (5,62) | -0,3 (5,40) | -17,4 (5,93) | -7,4 (5,92) |
| Postotak promjene volumena maternice | -12,9 (3,08) | 2,2 (3,01) | -13,8 (3,39) | -1,5 (3,37) |
a Ispitanica s odgovorom se definira kao žena koja je postigla i volumen MBL-a < 80 ml i smanjenje volumena MBL-a za barem 50% u odnosu na početnu vrijednost tijekom posljednjih 35 dana liječenja. b p-vrijednost < 0,0001 je usporedba aktivnog liječenja s placebom stratificirana prema početnoj vrijednosti volumena MBL-a (< 225 ml, ≥ 225 ml) i geografskom području (Sjeverna Amerika, ostatak svijeta).
c Amenoreja se definira kao prijavljena amenoreja, točkasto ili zanemarivo krvarenje (MBL < 5 ml) uz sukladnost e-dnevnika i 2 uzastopne posjete.
d U bolesnica s početnom vrijednosti razine hemoglobina ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl)
e U bolesnica s umjerenom ili jakom boli na početku
Kratice: MBL = gubitak krvi menstruacijom; NRS = numerička ljestvica boli (engl. numerical rating scale, NRS); UFSQoL = upitnik za procjenu simptoma fibroida maternice i kvalitete života
Endometrioza
Djelotvornost i sigurnost tijekom 24 tjedna
Djelotvornost i sigurnost lijeka Ryeqo primijenjenog jedanput na dan procijenjene su u dva replicirana, 24-tjedna, multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnica u dobi od 18 – 50 godina s umjerenom do jakom boli povezanom s endometriozom (ispitivanja S1 i S2). Bolesnice su morale imati endometriozu potvrđenu izravnim vizualnim pregledom tijekom kirurškog zahvata i/ili histološkom analizom te su morale imati umjerenu do jaku bol prema rezultatu na NRS ljestvici od 11 bodova.
Oba su ispitivanja imala 3 liječene skupine: žene su bile randomizirane u skupine koje su primale relugoliks 40 mg + estradiol 1 mg i noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) tijekom 24 tjedna ili placebo tijekom 24 tjedna ili relugoliks 40 mg tijekom 12 tjedana, a potom relugoliks 40 mg primijenjen istodobno s lijekom E2/NETA tijekom 12 tjedana. Bolesnice su bile pogodne za uključivanje u ispitivanje ako su imale umjerenu do jaku bol prije razdoblja probira i nakon uvodnog razdoblja (tj. najmanje dva ciklusa). Kod velikog udjela (83,2%) ispitivane populacije u ispitivanjima S1 i S2 prethodno su provedeni kirurški zahvati/postupci za liječenje endometrioze. Nizak postotak (8%) ispitivane populacije nije prijavio prethodno kirurško ili farmakološko liječenje prije uključivanja u ispitivanja. Na početku ispitivanja većina je bolesnica (92,6%) uzimala analgetike za bol u zdjelici, uključujući 29,1% bolesnica u ispitivanju S1 odnosno njih 48,4% u ispitivanju S2 koje su uzimale opioide. Druge najčešće prijavljene farmakoterapije za endometriozu uključivale su dienogest (19,4%), oralne kontraceptive koji sadrže estrogen i progestin (15,2%) i agoniste GnRH-a (7,6%). Medijan dobi žena iznosio je 34 godine, a srednji indeks tjelesne mase 26 kg/m2. Približno 91% žena bile su bjelkinje, 6% crnkinje, a 3% pripadnice drugih rasa.
Smanjenje dismenoreje i boli u zdjelici koja nije povezana s menstruacijom
Ispitivanja S1 i S2 imala su dvije koprimarne mjere ishoda, koje su se sastojale od 2 analize ispitanica s odgovorom. U oba je ispitivanja opažen statistički značajno veći postotak ispitanica s odgovorom, koji se definirao kao smanjenje dismenoreje za najmanje 2,8 bodova tijekom posljednjih 35 dana liječenja u odnosu na početak ispitivanja, bez povećanja primjene analgetika (ibuprofena ili opioida), odnosno kao smanjenje boli u zdjelici koja nije povezana s menstruacijom za najmanje 2,1 bod tijekom posljednjih 35 dana liječenja u odnosu na početak ispitivanja, bez povećanja primjene analgetika (ibuprofena ili opioida) (tablica 6).
Tablica 6. Rezultati koprimarnih procjena djelotvornosti u ispitivanjima S1 i S2 (endometrioza)| Definicija mjere ishoda | Ispitivanje S1 | Ispitivanje S2 | ||
| Ryeqo (N = 212) | Placebo (N = 212) | Ryeqo (N = 206) | Placebo (N = 204) | |
| Broj (%) ispitanica s odgovorom za dismenorejua,c | 158 (74,5%) | 57 (26,9%) | 155 (75,2%) | 62 (30,4%) |
| Broj (%) ispitanica s odgovorom za bol u zdjelici koja nije povezana smenstruacijomb,c | 124 (58,5%) | 84 (39,6%) | 136 (66,0%) | 87 (42,6%) |
a Ispitanice s odgovorom bile su bolesnice kojima se do 24. tjedna / završetka liječenja rezultat na NRS ljestvici za dismenoreju smanjio za ≥ 2,8 bodova i kojima se planom ispitivanja predviđena primjena analgetika za bol u zdjelici u 24. tjednu / na završetku liječenja nije povećala u odnosu na početak ispitivanja.
b Ispitanice s odgovorom bile su bolesnice kojima se do 24. tjedna / završetka liječenja rezultat na NRS ljestvici za bol u zdjelici koja nije povezana s menstruacijom smanjio za ≥ 2,1 bod i kojima se planom ispitivanja predviđena primjena analgetika za bol u zdjelici u 24. tjednu / na završetku liječenja nije povećala u odnosu na početak ispitivanja
c p-vrijednost < 0,0001 odnosi se na usporedbu lijeka Ryeqo i placeba prilagođenu za početni rezultat za bol, vrijeme od prve kirurške dijagnoze endometrioze i geografsku regiju.
Kratice: N = broj bolesnica; NRS = numerička ljestvica boli (0=bez boli, 10=najgora zamisliva bol).
Rezultati za ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost prikazani su u tablici 7. Sve ključne sekundarne mjere ishoda bile su kontrolirane za pogrešku tipa I.
Tablica 7. Rezultati odabranih sekundarnih procjena djelotvornosti u ispitivanjima S1 i S2 (endometrioza)| Definicija mjere ishoda | Ispitivanje S1 | Ispitivanje S2 | ||
| Ryeqo (N = 212) | Placebo (N = 212) | Ryeqo (N = 206) | Placebo (N = 204) | |
| Promjena EHP-30 rezultata za domenu boli, LS srednja vrijednost(SE)a,b | -33,8 (1,83) | -18,7 (1,83) | -32,2 (1,68) | -19,9 (1,69) |
| Promjena srednje vrijednosti NRS rezultata za dismenoreju, LSsrednja vrijednost (SE)a,b | -5,1 (0,19) | -1,8 (0,19) | -5,1 (0,19) | -2,0 (0,19) |
| Promjena srednje vrijednosti NRS rezultata za bol u zdjelici koja nije povezana s menstruacijom, LSsrednja vrijednost (SE)a,b | -2,9 (0,18) | -2,0 (0,18) | -2,7 (0,17) | -2,0 (0,17) |
| Promjena NRS rezultata za dispareuniju, LS srednja vrijednost (SE)a,b | -2,4 (0,21) | -1,7 (0,22) | -2,4 (0,19) | -1,9 (0,19) |
| Udio bolesnica koje ne primjenjuju planom ispitivanja predviđene opioide za bol povezanu s endometriozom, n (%)c | 182 (85,8%) | 162 (76,4%) | 169 (82,0%) | 135 (66,2%) |
a LS srednje vrijednosti temeljile su se na modelu miješanih učinaka u kojem su liječenje, početna vrijednost, posjet, geografska regija (Sjeverna Amerika, ostatak svijeta), vrijeme od prve kirurške dijagnoze endometrioze (< 5 godina, ≥ 5 godina) i interakcija liječenja i posjeta bili fiksni učinci; posjet je također bio uključen u model kao intraindividualni nasumični učinak, a pretpostavljena je nestrukturirana matrica kovarijance.
b Promjena od početne vrijednosti do vrijednosti u 24. tjednu / EOT
c vrijednost u 24. tjednu / EOT
Kratice: EOT (engl. end of treatment) = kraj liječenja; LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata; N = broj bolesnica; NETA = noretisteronacetat; NRS = numerička ljestvica boli, SE (engl. standard error) = standardna pogreška.
Mjerenje mineralne gustoće kosti (BMD) tijekom 104 tjedna
Učinak na BMD procijenjen je s pomoću DXA-e u 12., 24., 36., 52. i 104. tjednu. Ukupno 477 žena s fibroidima maternice koje su završile pivotalna ispitivanja u trajanju od 24 tjedna (ispitivanja L1 i L2) uključeno je u otvoreni nastavak ispitivanja (ispitivanje L3) s jednom skupinom u kojoj su sve žene dobivale Ryeqo, u trajanju od 28 tjedana. Ukupno 228 žena koje su završile nastavak ispitivanja uključeno je u dodatno ispitivanje u trajanju od 52 tjedna (ispitivanje s randomiziranim povlačenjem) u kojem su ponovno randomizirane u skupinu koja je dobivala Ryeqo i u skupinu koja je dobivala placebo. Ukupno 802 žene s endometriozom koje su završile pivotalna ispitivanja u trajanju od
24 tjedna (ispitivanja S1 i S2) uključene su u nastavak ispitivanja (ispitivanje S3), u kojemu su sve bolesnice primale Ryeqo.
Rezultati mjerenja BMD-a tijekom 104 tjedna u bolesnica s fibroidima maternice i endometriozom sažeto su prikazani u tablici 8.
Tablica 8. Rezultati mjerenja mineralne gustoće kosti (BMD) tijekom 104 tjedna u bolesnica s fibroidima maternice i endometriozom| Ryeqo (N = 672) | Placebo (N = 672) | |
| Lumbalna kralježnica (L1 – L4) | ||
| Ispitivanja L1 i L2, S1 i S2 | ||
| 12. tjedan | ||
| N | 553 | 545 |
| LS srednja vrijednost postotne promjenea | -0,56 | 0,15 |
| (95% CI) | (-0,77; -0,36) | (-0,05; 0,36) |
| 24. tjedan | ||
| N | 528 | 516 |
| LS srednja vrijednost postotne promjenea | -0,59 | 0,13 |
| (95% CI) | (-0,82; -0,37) | (-0,09; 0,36) |
| Ispitivanja L3 i S3 | Ryeqo | Placebo Ryeqo |
| 36. tjedan | ||
| N | 387 | 379 |
| LS srednja vrijednost postotne promjenea | -0,66 | -0,00 |
| (95% CI) | (-0,93; -0,40) | (-0,27; 0,26) |
| 52. tjedan | ||
| N | 365 | 351 |
| LS srednja vrijednost postotne promjenea | -0,69 | -0,30 |
| (95% CI) | (-1,00; -0,38) | (-0,61; 0,01) |
| Ispitivanje s randomiziranimpovlačenjem i ispitivanje S3 | Ryeqo | Placebob |
| 104. tjedan | ||
| N | 221 | 229 |
| LS srednja vrijednost postotne promjenea | -0,40 | -0,18 |
| (95% CI) | (-0,82; 0,02) | (-0,60; 0,23) |
Kratice: LS (engl. least squares)= metoda najmanjih kvadrata; CI (engl. confidence interval)= interval pouzdanosti; N = broj bolesnica
a % promjene u odnosu na početnu vrijednost;
b Većina bolesnica randomiziranih za primanje placeba u sklopu ispitivanja s randomiziranim povlačenjem bila je aktivno liječena unutar približno 2 ciklusa nakon ponovnog nastupa obilnog menstruacijskog krvarenja.
U skupini koja je primala Ryeqo, srednja vrijednost postotne promjene početne vrijednosti BMD-a lumbalne kralježnice dobivena metodom najmanjih kvadrata iznosila je -0,69% u 52. tjednu odnosno -0,40% u 104. tjednu..
Tijekom razdoblja od 12 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Ryeqo, u bolesnica s endometriozom koje su zadovoljile kriterije gubitka BMD-a, dokaz oporavka ili trenda oporavka uočen je u 100% žena, na temelju mjerenja BMD-a lumbalne kralježnice.
Mjerenja BMD-a tijekom 12 tjedana u žena s fibroidima maternice i endometriozom koje su dobivale relugoliks kao monoterapiju
U žena koje su dobivale relugoliks kao jedini lijek (monoterapija) tijekom 12 tjedana u ispitivanjima L1 i L2 te S1 i S2, BMD na lumbalnoj kralježnici smanjio se za -1,86% u odnosu na početnu vrijednost. Razlika u postotku promjene BMD-a između žena koje su dobivale Ryeqo i onih koje su primale samo relugoliks bila je u 12. tjednu statistički značajna, što dokazuje učinkovitost primjene relugoliksa u kombinaciji s lijekom E2/NETA (Ryeqo) za ublažavanje gubitka kosti.
Radi pružanja konteksta za učinke lijeka Ryeqo na postotak promjene BMD-a tijekom 52 tjedna liječenja provedeno je opservacijsko ispitivanje neliječenih žena s fibroidima maternice i endometriozom (odgovarajućih po dobi) kako bi se okarakterizirao longitudinalni BMD predmenopauzalnih žena u dobi 18 – 50 godina (istraživanje prirodnog tijeka bolesti). Tijekom 52 tjedna praćenja zabilježena je minimalna promjena BMD-a tijekom liječenja lijekom Ryeqo u
odnosu na vrijednosti zabilježene u kohorti predmenopauzalnih žena iste dobi s fibroidima maternice i
endometriozom.
Učinci na endometrij
U kliničkim ispitivanjima nije opažen nijedan biopsijom utvrđen slučaj hiperplazije endometrija ni karcinoma endometrija u žena liječenih lijekom Ryeqo tijekom razdoblja trajanja do 52 tjedna.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ryeqo u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje fibroida maternice ili endometrioze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) nakon peroralne primjene jedne tablete lijeka Ryeqo u zdravih postmenopauzalnih žena u uvjetima natašte sažeti su u tablici 9.
Tablica 9. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron u postmenopauzalnih žena nakon primjene jedne doze| Relugoliks | Estradiol (E2) | Nekonjugirani Estron (E1) | Noretisteron (NET) | |
| AUC0-∞(ng*h/ml ili pg*h/ml) | 198,1 (111,6) | 818,7 (334,4) | 4126 (1650) | 17,5 (8,46) |
| Cmax (ng/ml ili pg/ml) | 25,99 (18,21) | 27,95 (19,15) | 188,4 (59,09) | 3,57 (1,43) |
| Tmax (h) | 2,00(0,25, 5,00) | 7,00(0,25, 24,00) | 6,00(2,00, 12,00) | 1,01(0,50, 4,00) |
| Terminalno t1/2 (h) | 61,5 (13,2) | 16,6 (7,67) | 15,9 (6,52) | 10,9 (3,05) |
Kratice: AUC0-∞ = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme od vremena 0 ekstrapolirana do beskonačnosti; Cmax = maksimalna opažena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = vrijeme do maksimalne opažene koncentracije; t1/2 = poluvrijeme eliminacije Napomena: farmakokinetički parametri prilagođeni za početnu vrijednost za estradiol i nekonjugirani E1 prikazani su u ovoj tablici. Prikazana je aritmetička sredina i standardna devijacija osim za tmax, za koji je prikazan medijan i raspon (minimum, maksimum). AUC0-∞ je izražen u ng*h/ml za relugoliks i NET te u pg*h/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1. Cmax je izražen u ng/ml za relugoliks i NET te u pg/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1.
Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene lijeka Ryeqo jedanput na dan tijekom 6 tjedana u zdravih predmenopauzalnih žena sažeti su u tablici 10.
Tablica 10. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron u predmenopauzalnih žena nakon primjene više doza| Relugoliks | Estradiol (E2) | Nekonjugirani Estron (E1) | Noretisteron (NET) | |
| AUC0-24(ng*h/ml ili pg*h/ml) | 157 (94,7) | 784 (262) | 4450 (1980) | 25,5 (11,4) |
| Cmax (ng/ml ili pg/ml) | 26 (21,4) | 46,8 (17,3) | 303 (137) | 5,21 (1,53) |
| Tmax (h) | 3 (0,5; 6) | 3 (0,50; 12,00) | 4 (1; 8,08) | 1 (1; 2) |
| Efektivno t1/2 (h) | ~25 | 17,1 (4,03) | 13,9 (4,14) | 8,28 (1,87) |
Kratice: AUC0-24 = površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom intervala doziranja (24); Cmax = maksimalna opažena koncentracija; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = noretisteron; tmax = vrijeme do maksimalne opažene koncentracije.
Napomena: prikazana je aritmetička sredina i standardna devijacija osim za tmax, za koji je prikazan medijan i raspon (minimum, maksimum). AUC0-24 je izražen u ng*h/ml za relugoliks i NET te u pg*h/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1. Cmax je izražen u ng/ml za relugoliks i NET te u pg/ml za nekonjugirani E2 i nekonjugirani E1. Efektivno poluvrijeme eliminacije za relugoliks procjenjuje se iz akumulacijskih omjera na temelju vrijednosti AUC nakon višekratne primjene relugoliksa u dozi od 40 mg.
Apsorpcija
Apsorpciju relugoliksa nakon peroralne primjene prvenstveno regulira P-gp transporter efluksa za koji je relugoliks supstrat. Nakon peroralne primjene relugoliks se brzo apsorbira i doseže početni vrhunac u roku od 0,25 sati nakon primjene doze, nakon čega slijedi jedan ili više naknadnih vrhunaca apsorpcije tijekom razdoblja od 12 sati nakon primjene doze. Apsolutna bioraspoloživost relugoliksa je 11,6%. Nakon primjene lijeka Ryeqo uz visokokaloričan obrok s visokim udjelom masti AUC0-∞
i Cmax relugoliksa smanjili su se za 38% odnosno 55% u odnosu na stanje natašte.
Nakon peroralne primjene jedne doze lijeka Ryeqo natašte koncentracija nekonjugiranog estradiola polako se povećala te je srednja vrijednost koncentracije dosegla vršnu razinu 8 sati nakon primjene doze. Nakon primjene lijeka Ryeqo nakon konzumiranja visokokaloričnog obroka s visokim udjelom masti nisu zabilježeni klinički značajni učinci hrane na izloženost metabolitima estradiola ili estrogena.
Nakon peroralne primjene noretisteronacetat prolazi brzu biotransformaciju u noretisteron (NET)
u crijevima i jetri. Nakon peroralne primjene jedne doze lijeka Ryeqo natašte, koncentracije NET-a mogle su se početno izmjeriti 0,5 sata poslije primjene doze, poslije toga su se brzo povećavale,
a srednja vrijednost koncentracije dosegla je vršnu razinu u roku od 1 sata.
Učinci hrane
Primjena s hranom smanjila je AUC i Cmax relugoliksa za 38% odnosno 55%, u odnosu na uzimanje natašte; međutim, smanjenje izloženosti relugoliksu ne smatra se klinički značajnim. Nisu zabilježeni klinički značajni učinci hrane na izloženost estradiolu, metabolitima estrogena ili noretisteronu.
Distribucija
Relugoliks je 68% do 71% vezan na proteine u ljudskoj plazmi, uz srednju vrijednost omjera koncentracija u punoj krvi i plazmi od 0,78. Estradiol i noretisteron koji cirkuliraju u krvi vežu se u sličnoj mjeri na globulin koji veže spolne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) (36% do 37%) i na albumin (61%), a samo je otprilike 1 – 2% nevezano. Vrijednost prividnog volumena distribucije (Vz) od 19 x 103 L, dobivena iz studije apsolutne bioraspoloživosti nakon intravenske primjene upućuje na to da se relugoliks široko distribuira u tkivima. Distribucija egzogenog i endogenog estradiola je slična. Estrogeni se široko raspodjeljuju u tijelu te se općenito mogu naći u višim koncentracijama u ciljnim organima djelovanja spolnih hormona.
Dojenje
U ispitivanju laktacije s jednom dozom provedenom isključivo na uzorcima majčinog mlijeka u
8 zdravih odraslih dojilja, nakon jednokratne peroralne primjene 40 mg relugoliksa u majke utvrđeno je da srednja vrijednost dnevne doze relugoliksa koju bi primilo dojenče iznosi 0,00116 mg/kg/dan. Izračun se temeljio na standardnom unosu majčinog mlijeka od 150 ml/kg/dan i pretpostavljenoj srednjoj vrijednosti tjelesne težine dojenčeta od 5 kg. Geometrijska srednja vrijednost relativne doze za dojenče (engl. relative infant dose, RID) iznosila je približno 0,20 % u odnosu na odgovarajuću dozu u majke prilagođenu prema tjelesnoj težini.
Srednja vrijednost ukupne količine relugoliksa izlučene u majčino mlijeko tijekom 120 sati (5 dana) nakon jednokratne peroralne primjene 40 mg u majke iznosila je 0,0042 mg. Približno 70 % ukupne količine relugoliksa izlučilo se u majčino mlijeko unutar 24 sata nakon jednokratne primjene.
Uzimajući u obzir približno dvostruku akumulaciju relugoliksa pri primjeni jedanput na dan, očekuje se da će koncentracije u majčinom mlijeku tijekom redovitog liječenja biti približno dvostruko više od onih opaženih nakon jednokratne doze, što rezultira procijenjenom geometrijskom srednjom vrijednošću RID-a od približno 0,39 %.
Biotransformacija
In vitro ispitivanja ukazuju na to da su primarni CYP enzimi koji pridonose ukupnom hepatičkom oksidacijskom metabolizmu relugoliksa bili CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) s oksidacijskim metabolitima, metabolitom-A i metabolitom-B, koje tvore CYP3A4/5 odnosno CYP2C8.
Metabolizam egzogenog i endogenog estradiola je sličan. Do metabolizma estradiola dolazi uglavnom u jetri i crijevima, ali i u ciljnim organima te uključuje stvaranje manje aktivnih ili neaktivnih metabolita, uključujući estron, kateholestrogene te nekoliko sulfata i glukuronida estrogena. Estrogeni se izlučuju putem žuči, hidrolizirani i reapsorbirani (enterohepatička cirkulacija) te se primarno eliminiraju putem urina u biološki neaktivnom obliku. Oksidacija estrona i estradiola uključuje enzime citokroma P450, uglavnom CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepatički), CYP3A4, CYP3A5, te CYP1B1 i CYP2C9.
Najvažniji metaboliti noretisterona su izomeri 5-alfa-dihidro-noretisterona i tetrahidro-noretisterona, koji se izlučuju uglavnom putem urina kao konjugati sulfata ili glukuronida.
Eliminacija
Nakon apsorpcije približno 20% relugoliksa se eliminira kao nepromijenjena djelatna tvar putem urina, a 80% se eliminira različitim manjim metaboličkim putovima i/ili sekrecijom nepromijenjene djelatne tvari putem žuči. Približno 38% primijenjene doze izlučuje se u obliku metabolita (koji nisu metabolit C) putem fecesa i urina. Metabolit C, koji formira crijevna mikroflora, primarni je metabolit u fecesu (51%) i dalje odražava neapsorbiranu djelatnu tvar.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) relugoliksa, estradiola i noretisterona nakon primjene jedne doze tablete lijeka Ryeqo je 61,5 sati odnosno 16,6 sati odnosno 10,9 sati. Stanje dinamičke ravnoteže relugoliksa postiže se nakon 12 do 13 dana primjene jedanput na dan. Akumulacija relugoliksa nakon primjene jedanput na dan približno je dvostruka, što odražava efektivno poluvrijeme od približno 25 sati i podupire primjenu relugoliksa jedanput na dan.
Utvrđeno je da je akumulacija za E2 i NET nakon primjene jedanput na dan 33% do 47%, iako je očekivana akumulacija za E2 slična ili malo niža kada se primjenjuje istodobno s relugoliksom, slabim induktorom intestinalnog (presistemskog) metabolizma posredovanog CYP3A-om.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost relugoliksu povećava se više nego proporcionalno s dozom, u rasponu doza od 1 do 80 mg, što je najizraženije pri dozama višim od 20 mg; i smatra se da je povezano sa saturacijom intestinalnog P-glikoproteina, što dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti.
Farmakokinetika relugoliksa nakon primjene relugoliksa 40 mg jedanput na dan neovisna je o vremenu.
Posebne populacije
Farmakokinetički parametri nakon jedne doze nisu se razlikovali između zdravih ispitanika japanskog podrijetla i bijele rase, što ukazuje na to da etničko podrijetlo ne utječe na farmakokinetiku relugoliksa. Populacijska farmakokinetičkaanaliza ukazuje na to da ne postoje klinički značajne razlike u izloženosti relugoliksu na temelju dobi, rase, etničke pripadnosti, težine ili ITM-a. Budući da su i estradiol i noretisteronacetat dobro poznate komponente kombiniranih hormonskih lijekova,
nisu provedena ispitivanja u posebnim populacijama.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, vrijednosti izloženosti AUC0-∞ i Cmax relugoliksu bile su povećane 1,5 odnosno 1,1 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom bubrežnom funkcijom. Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, vrijednosti izloženosti relugoliksu AUC0-∞ i Cmax bile su povećane 1,5 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom bubrežnom funkcijom. Blago oštećenje bubrežne funkcije nije bilo značajna kovarijata za bilo koji od farmakokinetičkih parametara relugoliksa u populacijskom farmakokinetičkom modelu. Iako je potreban oprez pri liječenju bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4), nije potrebna prilagodba doza u bolesnica s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Nije ispitan učinak završnog stadija bubrežne bolesti sa ili bez hemodijalize na farmakokinetiku estradiola, noretisterona i relugoliksa, sastojke lijeka Ryeqo, u predmenopauzalnih žena. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.
Oštećenje jetrene funkcije
Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u bolesnica s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3). Nije potrebna prilagodba doza u bolesnica s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2). Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s blagim oštećenjem jetrene funkcije vrijednosti AUC0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 31% odnosno 24% u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom jetrenom funkcijom. Nakon primjene jedne doze od 40 mg relugoliksa u bolesnica s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije vrijednosti AUC0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 5% odnosno povećale 1,2 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanice s normalnom jetrenom funkcijom.
Farmaceutski podaci - Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg
Laktoza hidrat Manitol (E 421)
Natrijev škroboglikolat Hidroksipropilceluloza (E 463) Magnezijev stearat (E 572) Hipromeloza tip 2910 (E 464) Titanijev dioksid (E 171) Triacetin (E 1518)
Žuti željezov oksid (E 172)
Bočica
Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa sredstvom za sušenje i zatvorene polipropilenskim čepom sigurnim za djecu koji sadrži zalijepljenu zaštitnu foliju sadrži 28 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži ili 28 ili 84 filmom obloženih tableta.
Blister
PVC/Al blister sa sredstvom za sušenje pakiran u vrećicu od PET/Al/PE triplex folije koja sadrži 14 filmom obloženih tableta. Svako pakiranje sadrži 28 ili 84 filmom obložene tablete.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.