Roxiper 20 mg/8 mg/2,5 mg filmom obložene tablete

Roxiper je indiciran za prevenciju ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika s hiperkolesterolemijom i esencijalnom hipertenzijom u kojih su ti faktori rizika odgovarajuće kontrolirani istodobnom primjenom rosuvastatina, perindoprila i indapamida u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Roxiper je jedna tableta na dan, po mogućnosti uzeta ujutro natašte.

Roxiper nije prikladan za početak liječenja. Dozu lijeka Roxiper treba odrediti prema dozama pojedinih komponenti kombinacije s kojima je bolesnik kontroliran.

Ako je tijekom liječenja potrebno promijeniti dozu bilo koje djelatne tvari lijeka, potrebno je ponovno primjenjivati pojedine komponente kako bi se odredila odgovarajuća doza.

Starije osobe

Starije osobe mogu se liječiti nakon razmatranja funkcije bubrega i odgovora krvnog tlaka. Prije početka liječenja treba ispitati funkciju bubrega i razine kalija. Početna se doza zatim prilagođava prema odgovoru krvnog tlaka, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastup hipotenzije.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) liječenje je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >60 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze. Uobičajeno medicinsko praćenje treba uključiti čestu kontrolu razine kreatinina i kalija.

Oštećenje funkcije jetre

Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije ili aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Nije bilo porasta sustavne izloženosti rosuvastatinu u osoba koje prema Child-Pughovoj klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. No povećana sustavna izloženost zabilježena je u osoba kojima je broj bodova prema Child-Pughovoj klasifikaciji bio 8 i 9 (vidjeti dio 5.2.). U tih se bolesnika mora procijeniti stanje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4.). Nema iskustva s primjenom u osoba kojima je prema Child-Pughovoj klasifikaciji broj bodova viši od 9.

Rasa

Povećana sustavna izloženost rosuvastinu uočena je u pripadnika mongoloidne rase (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.). U tih je bolesnika kontraindicirana primjena rosuvastatina u dozi od 40 mg.

Genetski polimorfizam

Pokazalo se da su genotipovi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA povezani s povećanjem izloženosti rosuvastatinu. Za bolesnike za koje se zna da imaju genotip c.521CC ili c.421AA, preporučuje se polovica uobičajeno preporučene doze i maksimalna doza od 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.).

U nekih od tih bolesnika kontraindicirana je primjena doze od 40 mg (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.). Kad god je to moguće treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te, po potrebi, razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama kada je istodobna primjena navedenih lijekova s rosuvastatinom neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizici istodobne primjene kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5.).

Pedijatrijska populacija

Roxiper se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata jer djelotvornost i sigurnost primjene lijeka nije utvrđena u toj populaciji.

Način primjene

Peroralna primjena. Tabletu treba progutati s čašom vode.

• preosjetljivost na rosuvastatin, perindopril ili neki drugi ACE inhibitor, indapamid ili na bilo koje druge sulfonamide ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• povijest pojave angioedema (Quinckeov edem) povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4.).

• hereditarni/idiopatski angioedem.

• istodobna primjena lijeka Roxiper s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

• hipokalemija.

• bolesnicima s neliječenim dekompenziranim zatajenjem srca.

• umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) ili u bolesnika na dijalizi.

• aktivna bolest jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza i bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti.

• hepatička encefalopatija.

• bolesnici s miopatijom.

• istodobna primjena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5.).

• bolesnici koji istodobno dobivaju ciklosporin.

• trudnoća i dojenje te u žena fertilne dobi koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

• izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.).

• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

  Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindicirana u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su bolesnici sa slijedećim stanjima:

• umjereno narušena funkcija bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min)

• hipotireoza

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom

• zlouporaba alkohola

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi

• pripadnici mongoloidne rase

• istodobna primjena fibrata.

Litij

Istodobna primjena litija i kombinacije perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati s osobitim oprezom u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, kod imunosupresivne terapije, liječenja alopurinolom ili prokainamidom, ili kod kombinacije ovih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je prisutno postojeće oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril primjenjuje u takvih bolesnika, savjetuje se periodički nadzor broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolju, vrućicu) (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se može pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima, odmah se mora prekinuti primjena perindoprila te započeti odgovarajući nadzor kako bi osigurali nestanak svih simptoma prije otpuštanja bolesnika. U slučajevima kada je oteknuće ograničeno na lice i usne, stanje se uglavnom popravlja bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s laringealnim edemom može biti fatalan. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, što može dovesti do opstrukcije zračnih putova, potrebna je odgovarajuća terapija. Liječenje uključuje primjenu otopine adrenalina supkutano 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili hitne mjere koje osiguravaju prohodnost zračnih putova.

U bolesnika negroidne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabilježena je veća učestalost angioedema u usporedbi s bolesnicima drugih rasa.

Bolesnici s anamnezom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik nastanka angioedema kod primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima rijetko je zabilježen angioedem crijeva. Ovi su bolesnici imali bol u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima nije prethodio angioedem lica, a razine C-1 esteraze bile su normalne. Angioedem je dijagnosticiran postupcima koji su obuhvaćali CT snimanje abdomena ili ultrazvuk ili operativni zahvat, a simptomi su se povukli nakon prestanka primjene ACE inhibitora.

Angioedem crijeva mora biti uključen u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji primaju ACE inhibitore i imaju bolove u abdomenu.

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3.). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom

prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.). Istodobna primjena ACE inhibitora s drugim NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može također povećati rizik nastanka angioedema

(npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5.). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenja racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzitizacije

Postoje izolirana izvješća bolesnika u kojih su se pojavile produljene životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije pri uzimanju ACE inhibitora tijekom liječenja desenzitizacijom na otrove opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitori se moraju oprezno primjenjivati u alergičnih bolesnika liječenih desenzitizacijom te ih izbjegavati u onih koji se podvrgavaju imunoterapiji otrovima.

Međutim, ove se reakcije mogu izbjeći privremenom obustavom ACE inhibitora barem 24 sata prije liječenja u bolesnika kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzitizacija.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL afereze

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom rijetko su nastale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbjegle su se privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika dijaliziranih visokoprotočnim membranama

(npr. AN 69®) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih se bolesnika mora razmotriti primjena drugačijeg tipa dijalizne membrane ili druge skupine antihipertenziva.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Razine kalija

Deplecija kalija s hipokalemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima sličnih diuretika. Hipokalemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu ozbiljne hipokalemije. Rizik nastanka sniženih razina kalija

(< 3,4 mmol/l) mora se spriječiti u nekih visoko rizičnih populacija kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira na to uzimaju li više lijekova ili ne, bolesnici s cirozom, edemom i ascitesom, bolesnici s bolesnim srcem i bolesnici sa zatajenjem srca. U takvim slučajevima hipokalemija povećava toksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja ritma. U bolesnika koji imaju dugi QT interval također postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, predstavljaju faktor za nastup teških poremećaja ritma, posebno torsades de pointes, što može biti i fatalno.

U svim je slučajevima potrebno učestalije određivanje razine kalija. Prvo mjerenje treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja.

Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu može biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Kombinacija perindoprila i indapamida ne prevenira pojavu hipokalemije, posebno u dijabetičara ili u bolesnika sa zatajenjem funkcije bubrega. Kao i u ostalih antihipertenzivnih lijekova u kombinaciji s diuretikom, potrebno je redovito nadziranje plazmatskih razina kalija.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Diuretici koji štede kalij, suplementi kalija ili nadomjesci soli koji sadržavaju kalij

Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, suplementi kalija ili nadomjesci soli kalija koji sadržavaju kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Hiperkalemija

Povišene razine kalija u serumu uočene su u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju bolesnike s insuficijencijom bubrega, pogoršanjem funkcije bubrega, dobi (> 70 godina), dijabetesom melitusom, interkurentnim događajima, posebno s dehidracijom, akutnom srčanom dekompenzacijom i metaboličkom acidozom, te istodobnom primjenom diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), uporabom dodataka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili obuhvaćaju bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.). Primjena dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij, posebno u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može dovesti do značajnog porasta serumskog kalija. Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istodobna primjena navedenih lijekova smatra primjerenom, preporučuje se redovito praćenje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.5.).

Fotosenzitivnost

Zabilježeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti kod primjene tiazida i tiazidima sličnih diuretika (vidjeti dio 4.8.). Ako se tijekom liječenja pojavi reakcija fotoosjetljivosti, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnih izvora UV zračenja.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) liječenje je kontraindicirano (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).

U hipertenzivnih bolesnika bez prethodno očitih bubrežnih lezija u kojih krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega liječenje treba prekinuti i eventualno ponovno započeti s niskom dozom ili samo s jednom od djelatnih tvari.

U ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje uključivati će učestali nadzor razine kalija i kreatinina, nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom razdoblja stabilizacije liječenja. Zatajenje bubrega zabilježeno je uglavnom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podležećim zatajivanjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze renalne arterije ili stenoze kod jednog funkcionalnog bubrega.

Uglavnom je tubularna proteinurija otkrivena indikatorskom trakom u bolesnika koji su liječeni višim dozama rosuvastatina, posebice dozom od 40 mg. U većini slučajeva proteinurija je bila prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bolesti bubrega (vidjeti dio 4.8.). Učestalost prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih nuspojava je veća za dozu od 40 mg. Tijekom rutinskoga praćenja bolesnika koji uzimaju dozu od 40 mg treba razmotriti i procjenu funkcije bubrega.

Bubrežna funkcija i diuretici

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici potpuno su učinkoviti samo kada je funkcija bubrega normalna ili samo blago oštećena (razine kreatinina niže od približno 25 mg/l, tj. 220 µmol/l za odraslu osobu). U starijih osoba vrijednosti razina kreatinina u plazmi moraju se prilagoditi kako bi se u obzir uzela dob, težina i spol bolesnika, prema Cockroftovoj formuli:

Cl^cr = (140 - dob) × tjelesna masa/0,814 × razina kreatinina u plazmi u µmol/l. pri čemu je:

• dob izražena u godinama,

• tjelesna masa u kg,

• razina kreatinina u plazmi u mikromolima/l.

Ova formula prikladna je za starije muškarce i mora se prilagoditi za žene množenjem rezultata s 0,85.

Hipovolemija nastala zbog gubitka vode i natrija uzrokovana diuretikom na početku liječenja indapamidom uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može rezultirati povećanjem razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema štetne posljedice u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje bubrega.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita

Postoji rizik nastanka iznenadne hipotenzije u prisutnosti prethodno postojeće deplecije natrija (osobito u pojedinaca sa stenozom bubrežne arterije). Stoga se moraju provesti sustavna testiranja na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita do kojih može doći uz interkurentnu epizodu proljeva ili povraćanja. U takvih se bolesnika mora provoditi redoviti nadzor razine elektrolita u plazmi.

Kod izrazite hipotenzije može biti potrebna primjena intravenozne infuzije izotonične fiziološke otopine.

Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja. Nakon ponovne uspostave zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje može opet započeti ili pri sniženoj dozi ili sa samo jednim sastojkom.

Rizik od arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučajevima insuficijencije srca, deplecije vode i elektrolita, itd.)

Opažena je izrazita stimulacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, posebno tijekom znatnih deplecija vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produženo liječenje diureticima), u bolesnika čiji je krvni tlak na početku bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemima i ascitesom.

Blokiranje ovog sustava inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima može stoga uzrokovati, osobito tijekom prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadno sniženje krvnog tlaka i/ili povećanje razina kreatinina u plazmi, što ukazuje na funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, ona može nastati akutno, iako rijetko te s promjenjivim vremenom do pojave.

U takvim slučajevima liječenje mora započeti nižom dozom perindoprila i postupno je povećavati. Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3.). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika.

Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu biti korisni u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Liječenje kombinacijom perindopril/indapamid u bolesnika s poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije mora započeti u bolnici.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori moraju se oprezno primjenjivati u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke.

Kašalj

Kod primjene inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je suhi kašalj. Karakterizira ga dugo trajanje i nestanak nakon prekida liječenja. U slučaju ovog simptoma mora se uzeti u obzir jatrogena etiologija i razmotriti potrebu za nastavak liječenja ACE-inhibitorom.

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća je bila prijavljivana u iznimnim slučajevima, tijekom liječenja nekim

statinima, naročito za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8.). Simptomi bolesti mogu uključiti dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak tjelesne mase i vrućica). Ako se posumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Zatajenje jetre

Rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. U bolesnika koji primaju ACE inhibitore u kojih se razvije žutica ili izrazito povise enzimi jetre mora se prekinuti primjena ACE inhibitora te provoditi prikladno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8.).

Hepatička encefalopatija

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu, osobito u slučajevima neuravnoteženosti elektrolita, uzrokovati hepatičku encefalopatiju. Ako se to dogodi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.

Učinci na funkciju jetre

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin s oprezom moraju uzimati bolesnici koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Preporuča se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage jetrene funkcije. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se doza mora sniziti kad su vrijednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti.

Učestalost prijava ozbiljnih jetrenih nuspojava (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet je veća pri primjeni doze od 40 mg.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije terapije rosuvastatinom.

Razine natrija

Razine natrija se moraju provjeriti prije početka liječenja, a potom u redovitim intervalima. Snižavanje razina natrija može u početku biti asimptomatsko te je stoga ključno redovito provjeravanje.

Provjeravanje se mora provoditi češće u starijih i u bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8. i 4.9.). Svako liječenje diureticima može izazvati sniženje razine natrija koje može imati ozbiljne posljedice. Hiponatremija s hipovolemijom mogu biti odgovorne za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju.

Istodobni gubitak kloridnih iona može dovesti do kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka je blagi.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom te uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Izrazito povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. U takvim je slučajevima liječenje potrebno prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika može biti povećana sklonost napadima gihta.

Starije osobe

Bubrežnu funkciju i razine kalija treba ispitati prije početka liječenja. Početna se doza zatim prilagođava prema odgovoru krvnog tlaka, posebno u slučajevima deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegao iznenadni nastup hipotenzije.

Bolesnici s potvrđenom aterosklerozom

Rizik pojave hipotenzije postoji u svih bolesnika, ali posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom, kojima liječenje perindoprilom treba započeti niskom dozom.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu (spontana sklonost povišenim vrijednostima kalija) liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom nižom početnom dozom.

Glikemijske razine treba pažljivo pratiti u dijabetičara prethodno liječenih oralnim antidijabeticima ili inzulinom, tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).

Nadziranje glukoze u krvi važno je u dijabetičara, osobito kada su razine kalija niske.

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika s visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu uzrokovati hiperglikemiju koju treba liječiti kao dijabetes. Ovaj je rizik, međutim, prevladan redukcijom vaskularnog rizika primjenom statina i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (s vrijednostima glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², povišenim trigliceridima, hipertenzijom) treba nadzirati klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER učestalost prijave šećerne bolesti bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika u kojih je vrijednost glukoze u krvi natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Zatajenje srca/teška insuficijencija srca

U bolesnika s teškom srčanom insuficijencijom (IV. stupanj), liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom i sniženom početnom dozom. Liječenje beta-blokatorima u hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom ne smije se prekidati: ACE inhibitor treba dodati beta-blokatoru.

Etničke razlike

Kao i kod drugih inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, perindopril je očigledno manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika negroidne rase nego u pripadnika ostalih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji pripadnika negroidne rase.

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloženost rosuvastatina u pripadnika mongoloidne rase u usporedbi s pripadnicima kavkaske rase (vidjeti dijelove 4.2., 4.3. i 5.2.).

Kirurški zahvati/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno kada je primijenjeni anestetik sredstvo s hipotenzivnim potencijalom.

Stoga se preporučuje prekinuti liječenje dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, kao što je perindopril, jedan dan prije operativnog zahvata, gdje je to moguće.

Sportaši

Sportaši moraju imati na umu da ovaj lijek sadržava djelatnu tvar indapamid koja može uzrokovati pozitivnu reakciju u doping testovima.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a obično se javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnestički podatak o alergijama na sulfonamide ili penicilin.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i rijetko rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika liječenih rosuvastatinom u svim terapijskim dozama, a osobito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize pri istodobnoj primjeni ezetimiba i inhibitora HMG-CoA

reduktaze. Farmakodinamička interakcija ne može se isključiti (vidjeti dio 4.5.) i potreban je oprez kod primjene ove kombinacije lijekova. Nakon stavljanja lijeka u promet, kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost prijavljivanja rabdomiolize veća je kod primjene doze od 40 mg.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Roxiper potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) se ne smije određivati nakon napornog vježbanja ili kad postoji bilo kakav prihvatljivi alternativni uzrok njenom povećanju koji može utjecati na interpretaciju rezultata. Ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje se mora ponoviti unutar 5-7 dana. Ako ponovljeno mjerenje potvrdi da su početne vrijednosti kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, liječenje rosuvastatinom se ne smije započeti.

Prije liječenja rosuvastatinom

Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze nužno je propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim faktorima rizika za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

• oštećenu funkciju bubrega,

• hipotireozu,

• osobnu ili obiteljsku anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja,

• prethodnu povijest mišićne toksičnosti s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima,

• zloupotrebu alkohola,

• dob višu od 70 godina,

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.2., 4.5. i 5.2.),

• istodobnu primjenu fibrata.

U tih se bolesnika rizik liječenja mora razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), ne smije se započeti liječenje.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zatražiti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, osobito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza.

Liječenje treba prekinuti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je vrijednost kreatin kinaze povišena 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Kad se simptomi povuku, a vrijednosti kreatin kinaze vrate na normalu, tada treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižim dozama, uz pomni nadzor. Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Vrlo rijetko su prijavljena izvješća o imunološki posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze koji se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neki drugi lijek. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila se ne preporučuje. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni rosuvastatina i fibrata ili niacina treba pažljivo ocijeniti prema potencijalnim rizicima takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doze od 30 mg ili 40 mg

rosuvastatina i fibrata (vidjeti dijelove 4.3., 4.5. i 4.8.).

Rosuvastatin ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirane konvulzije).

Roxiper se ne smije davati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5.). Bolesnike se mora uputiti da se odmah obrate liječniku ako se jave simptomi slabosti mišića, bolova u mišićima ili osjetljivosti mišića na dodir.

Terapija statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline treba razmotriti individualno i pod strogim liječničkim nadzorom.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u osoba koje su rosuvastatin primale istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena s određenim inhibitorima proteaze bez prilagodbe doze rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.).

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Roxiper treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene lijeka Roxiper bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom Roxiper u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.)

Povezano s perindoprilom

Aliskiren: U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje: Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Sakubitril/valsartan: Istodobna primjena kombinacije perindopril 10 mg/indapamid sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer istodobna inhibicija neprilizina i ACE povećava rizik nastanka angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze kombinacije perindopril 10 mg/indapamid. Primjena perindoprila smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Istodobna primjena se ne preporučuje

Povezano s kombinacijom perindoprila i indapamida

Litij: Reverzibilan porast koncentracije litija u serumu te toksičnost zabilježeni su tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima. Ne preporučuje se primjena perindoprila u kombinaciji s indapamidom s litijem, ali ako je kombinacija neophodna, mora se provesti pažljivi nadzor razina litija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

Povezano s perindoprilom

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora: U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s brižnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Aliskiren: U ostalih bolesnika, osim u onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećavaju se rizici od nastanka hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti (vidjeti dio 4.4.).

Estramustin: Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) imaju povećani rizik za nastanak hiperkalemije (vidjeti dio 4.4.).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalemiju: Neki lijekovi ili terapijske klase povisuje pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa,

trimetoprim. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4.).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid, itd.), kalij (soli): Hiperkalemija (moguće životno ugrožavajuća), osobito povezana s oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4.).

Međutim, ako je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim određivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca vidjeti dio „Istodobna primjena zahtijeva posebnu pozornost“.

Istodobna primjena koja zahtijeva poseban oprez

Povezano s kombinacijom perindoprila i indapamida

Baklofen: Potenciranje antihipertenzivnog učinka. Nadzor krvnog tlaka i funkcije bubrega te prilagodba doze antihipertenziva, ako je potrebno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u dozama ≥ 3g/dan): Kada se ACE inhibitori primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatnom kiselinom u režimima protuupalnog doziranja, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL-ima), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega te do porasta kalija u serumu, osobito u bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Kombinacija se mora oprezno primjenjivati, osobito u starijih. Bolesnici se moraju prikladno hidrirati i mora se obratiti pažnja na praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istodobne terapije te povremeno nakon toga.

Povezano s perindoprilom

Antidijabetici (inzulin, oralni hipoglikemijski lijekovi): Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, oralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij: U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton): sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora: U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se pomno praćenje kalemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Racekadotril: Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj se rizik može povećati uz istodobnu primjenu s racekadotrilom (lijek za liječenje akutnog proljeva) (vidjeti dio 4.4.).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima, mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Povezano s indapamidom

Lijekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika pojave hipokalemije, indapamid se mora primjenjivati s oprezom kada se koristi s lijekovima koji induciraju torsades de pointes kao što su antiaritmici skupine IA (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); antiaritmici skupine III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, sotalol); neki neuroleptici (klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge tvari poput bepridila, cisaprida, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vincamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razina treba obaviti ako je potrebno praćenje QT intervala.

Lijekovi koji uzrokuju hipokalemiju: amfotericin B (iv. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavna primjena), tetrakosaktid, stimulirajući laksativi: Povećan rizik pojave niskih razina kalija (aditivni učinak). Praćenje razina kalija i njihovu korekciju treba obaviti ako je to potrebno; posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja s digitalisom. Trebaju se primjenjivati nestimulativni laksativi.

Preparati digitalisa: Hipokalemija i/ili hipomagnezemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke digitalisa. Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija u krvnoj plazmi, EKG-a te po potrebi, prilagodba liječenja.

Alopurinol: Istodobna primjena s indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istodobna primjena koja zahtijeva umjeren oprez

Povezano s kombinacijom perindoprila i indapamida

Antidepresivi slični imipraminu (triciklici), neuroleptici: Povećan antihipertenzivni učinak i povećan rizik pojave ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Povezano s perindoprilom

Antihipertenzivi i vazodilatatori: Pri istodobnoj primjeni s tim lijekovima može se povećati hipotenzijski učinak perindoprila. Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak može još više sniziti.

Alopurinol, citostatici i imunosupresivi, sustavni kortikosteroidi ili prokainamid: Istodobna primjena s ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika pojave leukopenije (vidjeti dio 4.4.).

Anestetici: ACE-inhibitori mogu povećati hipotenzivne učinke određenih anestetika (vidjeti dio 4.4.).

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Povišen rizik od nastanka angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) uzrokovane gliptinom, uz istodobnu

primjenu s ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.4.).

Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

Soli zlata: nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene u bolesnika na terapiji s injektibilnim zlatom (natrij-aurotiomalat) i kod istodobne terapije ACE inhibitorima uključujući perindopril.

Povezano s indapamidom

Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok su ove racionalne kombinacije u nekih bolesnika korisne, mogu se ipak pojaviti hipokalemija ili hiperkalemija (pogotovo u bolesnika s bubrežnim zatajenjem ili dijabetesom). Potrebno je pratiti razinu kalija u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.

Metformin: Laktatna acidoza zbog metformina uzrokovana je mogućom insuficijencijom bubrežne funkcije koja je povezana s diureticima te osobito s diureticima Henleove petlje. Ne smije se primjenjivati metformin kada razina kreatinina u plazmi premašuje 15 mg/l (135 mikromola/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 mikromola/l) u žena.

Jodirano kontrastno sredstvo: U slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećani rizik pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se treba obaviti prije primjene jodirane komponente.

Kalcij (soli): Rizik od povećanih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

Ciklosporin, takrolimus: Rizik od povećanih razina kreatinina bez promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i ako ne postoji deplecija vode i soli.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjen antihipertenzivni učinak (zadržavanje soli i vode zbog kortikosteroida).

Povezano s rosuvastatinom

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina, uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.5., Tablica 1).

Ciklosporin: Tijekom istodobne primjene ciklosporina i rosuvastatina, vrijednosti AUC rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih primijećenih u zdravih ispitanika (vidjeti Tablicu 1).

Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3.). Istodobna primjena nije utjecala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može jako povećati raspoloživost rosuvastatina (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja Cmax rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na temelju očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.5., Tablica 1).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida: Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila

rezultira dvostrukim povećanjem Cmax i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.).

Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija ne očekuje se bilo kakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina), koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan ili više), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Do toga vjerojatno dolazi zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju kao monoterapija. Kontraindicirana je istodobna primjena rosuvastatina u dozi od

40 mg sa fibratima (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Ovi bolesnici trebaju također započeti terapiju s 5 mg rosuvastatina.

Ezetimib: Istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba povećala je za 1,2 puta AUC rosuvastatina u osoba s hiperkolesterolemijom (Tablica 1). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezetimiba koja bi mogla dovesti do nuspojava (vidjeti dio 4.4.).

Antacidi: Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadrži aluminijev i magnezijev hidroksid rezultira smanjenjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

Eritromicin: Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira 20%-tnim smanjenjem površine ispod krivulje (AUC^(0-t)) i 30%-tnim smanjenjem vršne koncentracije (Cmax) rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije između lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti i Tablicu 1): Kad se rosuvastatin mora primjenjivati zajedno s drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, mora se prilagoditi doza rosuvastatina. Započinje se s dozom rosuvastatina od 5 mg jednom na dan ako je očekivano povećanje izloženosti (AUC) približno dvostruko ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne prijeđe onu koja se postiže primjenom dnevne doze rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez popratnih lijekova koji mogu izazvati interakciju, primjerice doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje od

1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavira/ritonavira (povećanje od 3,1 puta).

Tikagrelor: Tikagrelor može uzrokovati bubrežnu insuficijenciju te može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize. Preporučeno je kontrolirati bubrežnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze tijekom istodobne primjene tikagrelora i rosuvastatina.

Za lijekove koji uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta nije potrebno sniziti početnu dozu, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

Tablica 1. Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Dvostruko ili veće povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC)

Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju Režim doziranja rosuvastatina

Promjene AUC

rosuvastatina

Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voksilaprevir (100 mg) OD 15 dana

10 mg, jedna doza 7,4 puta ↑

Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 mjeseci 10 mg OD, 10 dana 7,1 puta ↑

Darolutamid 600 mg BID, 5 dana 5 mg, jedna doza 5,2 puta ↑

Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana 5 mg jedna doza 3,8 puta ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dana 10 mg, jedna doza 3,1 puta ↑

Roksadustat 200 mg QOD 10 mg, jedna doza 2,9 puta ↑

Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jedna doza 2,7 puta ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/

dasabuvir 400 mg BID, 14 dana

5 mg, jedna doza 2,6 puta ↑

Teriflunomid Nije dostupno 2,5 puta ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dana 10 mg, jedna doza 2,3 puta ↑

Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana 5 mg OD, 7 dana 2,2 puta ↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dana 20 mg OD, 7 dana 2,1 puta ↑

Kapmatinib 400 mg BID 10 mg, jedna doza 2,1 puta ↑

Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi, te dodatno 75 mg nakon 24 sata

20 mg, jedna doza 2 puta ↑

Fostamatinib 100 mg BID Febuksostat 120 mg OD

20 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza

2,0 puta ↑

1,9 puta ↑

Tafamidis 61 mg BID na dane 1 i 2, nakon toga OD na dane 3 do 9

10 mg, jedna doza 2,0 puta ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza 1,9 puta ↑

Povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od dvostruko

Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju Režim doziranja rosuvastatina

Promjene AUC

rosuvastatina

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1,6 puta ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dana 10 mg OD, 7 dana 1,5 puta ↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dana 10 mg, jedna doza 1,4 puta ↑

Dronedaron 400 mg BID Nije dostupno 1,4 puta ↑

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1,4 puta ↑^**

Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg, OD, 14 dana

1,2 puta ↑^**

Sniženje izloženosti rosuvastatinu (AUC)

Režim doziranja lijeka koji izaziva interakciju Režim doziranja rosuvastatina

Promjene AUC

rosuvastatina

Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 80 mg, jedna doza 20% ↓

Baikalin 50 mg TID, 14 dana 20 mg, jedna doza 47% ↓

*Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer između primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kao % promjene predstavljaju

% razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog. Porast je prikazan kao “↑”, bez promjene kao “↔”, sniženje kao “↓”.

**Provedeno je više ispitivanja interakicja s različitim dozamat rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer.

AUC = površina ispod krivulje, OD = jednom dnevno; BID = dvaput dnevno; TID = triput dnevno; QID = četiri puta dnevno

Sljedeći lijekovi/kombinacije nemaju klinički značajan utjecaj na izloženost rosuvastatinu (AUC) tijekom istodobne primjene: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol 200 mg OD, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol 200 mg

BID, 7 dana, Rifampin 450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5 dana.

Učinak rosuvastatina na istodobno primijenjene lijekove

Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulant) može rezultirati povećanjem INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili sniženje doze rosuvastatina može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je primjereno praćenje INR-a.

Peroralni hormonski kontraceptivi i hormonsko nadomjesno liječenje (HNL): Istodobna primjena rosuvastatina i nekog peroralnog kontraceptiva rezultira povećanjem površine ispod krivulje (AUC) etinilestradiola i norgestrela za 26%, odnosno 34%. To povećanje razine u plazmi treba uzeti u obzir kad se određuje doza peroralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.

Ostali lijekovi

Digoksin: Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

Fusidatna kiselina: Ispitivanja interakcija s rosuvastatinom i fusidatnom kiselinom nisu provedena. Rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom primjenom sistemske fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo farmakodinamički ili farmakokinetički ili oboje) je još uvijek nepoznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje rosuvastatinom se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti također dio 4.4.

Roxiper je kontraindiciran u trudnoći i za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3.). Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Kada se utvrdi trudnoća, liječenje statinima i ACE inhibitorima se mora odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju.

Trudnoća

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.).

Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci vezani uz teratogenost ACE inhibitora u prvom tromjesečja trudnoće nisu jednoznačni, međutim mali se rizik ne može isključiti. Ako nije neophodan nastavak terapije ACE inhibitorom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensku terapiju antihipertenzivima koja ima utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorom tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3.). Ako je došlo do izloženosti ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. Dojenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore potrebno je pomno pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloženost tiazidima tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i utero-placentarni protok krvi što može uzrokovati feto-placentarnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu indapamida tijekom trudnoće.

Dojenje

Roxiper je kontraindiciran za vrijeme dojenja zbog djelovanja rosuvastatina i indapamida.

Budući da nema dostupnih podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, perindopril se ne preporučuje. Za vrijeme dojenja prednost treba dati zamjenskim terapijama s bolje utvrđenim sigurnosnim profilima, osobito tijekom dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Nedostaju podaci o izlučivanju indapamida/metabolita u majčinom mlijeku. Moguća je i pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida ili hipokalemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa smanjenjem ili čak supresijom izlučivanja mlijeka tijekom dojenja.

Primjena indapamida se ne preporučuje tijekom dojenja.

Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća pokazuju da je rosuvastatin prisutan u majčinom mlijeku. Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Zbog mehanizma djelovanja rosuvastatina, postoji potencijalni rizik od nuspojava u dojenčeta.

Plodnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti za perindopril i indapamid su pokazala da nema učinka na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3.). Ne očekuju se učinci na ljudsku plodnost.

Nema poznatih učinaka na plodnost nakon primjene rosuvastatina.

U pasa i majmuna primjena viših doza rosuvastatina uzrokovala je testikularnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Perindopril i indapamid ne utječu na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja strojevima, međutim, u pojedinih bolesnika mogu se pojaviti individualne reakcije povezane s niskim krvnim tlakom, osobito na početku liječenja ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima.

Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Na temelju farmakodinamičkih svojstava malo je vjerojatno da bi rosuvastatin mogao utjecati na tu sposobnost. Pri upravljanju vozilom ili strojem treba uzeti u obzir da se tijekom uzimanja ovog lijeka može javiti omaglica.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima može biti smanjena.

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Primjena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron os i pokazuje tendenciju k smanjivanju gubitka kalija koji je uzrokovao indapamid.

   Najčešće prijavljene nuspojave su:

   • za perindopril: omaglica, glavobolja, parestezije, disgeuzija, poremećaji vida, vrtoglavica, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bolovi u abdomenu, konstipacija, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, spazam mišića i astenija.

   • za indapamid: hipokalemija i reakcije preosjetljivosti, u prvom redu kožne u osoba predisponiranih za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularni osip.

2. Tablični prikaz nuspojava

- Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

*Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava

1 Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti drugih faktora rizika (vrijednosti glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u povijesti bolesti)

Opis odabranih nuspojava

Dodatne informacije vezane uz rosuvastatin

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.

Učinci na bubrege: Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularne naravi, primijećena je u bolesnika koji su se liječili rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od

„negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ (vrlo pozitivno) ili više primijećene su u <1% bolesnika tijekom liječenja s 10 i 20 mg te u približno 3% koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od

„negativnog“ ili „u tragovima“ do + (pozitivno) primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija slabi ili nestaje spontano tijekom liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Opažena je hematurija u bolesnika pri primjeni rosuvastatina i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza prijavljeni su u bolesnika koji su se liječili bilo kojom dozom rosuvastatina, a osobito s dozom višom od 20 mg.

O dozi ovisno povećanje kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju vrijednosti kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, uzimanje lijeka treba prekinuti (vidjeti

dio 4.4.).

Učinci na jetru: Kao i slučaju svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, o dozi ovisno povećanje transaminaza primijećeno je u malog broja bolesnika koji su uzimali rosuvastatin. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće nuspojave su prijavljene pri liječenju pojedinim statinima:

• poremećaji seksualne funkcije

• iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4.).

  Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih nuspojava i ozbiljnih jetrenih događaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je pri dozi od 40 mg.

  Dodatne informacije vezane uz indapamid

  Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su uspoređeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

• indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 10% bolesnika, a

  < 3,2 mmol/l u 4% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

• indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 25% bolesnika, a

< 3,2 mmol/l u 10% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Najvjerojatnija nuspojava u slučaju predoziranja je hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem, grčevima, omaglicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može napredovati do anurije (zbog hipovolemije). Mogu se pojaviti poremećaji razina soli i vode (niske razine natrija, niske razine kalija).

Zbrinjavanje

Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i po potrebi uvesti potporne mjere. Prve mjere koje treba poduzeti sastoje se od ispiranja želuca i/ili primjene aktivnog ugljena, a zatim uspostavljanja ravnoteže tekućine i elektrolita sve do stabilizacije općeg stanja. Ako se pojavi izrazita hipotenzija, bolesnika je potrebno postaviti u ležeći položaj s glavom postavljenom niže. Ako je potrebno može se dati intravenska infuzija fiziološke otopine ili primijeniti bilo koja druga metoda ekspanzije volumena. Moraju se nadzirati funkcija jetre i vrijednosti CK.

Perindoprilat, djelatni metabolit perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti dio 5.2.). Što se tiče rosuvastatina, hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.