Korjuny 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Korjuny 50 mikrograma
Korjuny je indiciran za intraperitonejsko liječenje malignog ascitesa u odraslih osoba s karcinomima pozitivnim na epitelnu staničnu adhezijsku molekulu (engl. epithelial cellular adhesion molecule, EpCAM) koji nisu podobni za daljnju sistemsku antitumorsku terapiju.
Lijek Korjuny mora se primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorskih
lijekova.
Testiranje na EpCAM
Ekspresija EpCAM-a u kliničkim ispitivanjima određivana je pomoću validiranog imunocitokemijskog testa primijenjenog na uzorcima malignog ascitesa, s pragom pozitivnosti od
≥ 400 EpCAM-pozitivnih stanica na 10⁶ analiziranih stanica ascitesa.
Kada CE-označeni in vitro dijagnostički uređaj s odgovarajućom namjenom nije dostupan, zamjenski testovi koji se koriste u kliničkoj praksi trebaju biti validirani i pokazati odgovarajuće analitičke performanse za ovu namjenu.
Doziranje
Prije intraperitonejske infuzije preporučuje se primjena lijekova za profilaktičko liječenje simptoma otpuštanja citokina, uključujući analgetike, antipiretike i nesteroidne protuupalne lijekove (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Nuspojave liječenja katumaksomabom treba liječiti kako je medicinski indicirano i u skladu s trenutnim standardom skrbi.
Raspored doziranja lijeka Korjuny uključuje četiri intraperitonejske infuzije navedene u tablici 1.
Tablica 1. Raspored doziranja lijeka Korjuny
| Broj infuzije | Doza | Dan |
| 1 | 10 mikrograma | 0 |
| 2 | 20 mikrograma | 3 |
| 3 | 50 mikrograma | 7 |
| 4 | 150 mikrograma | 10 |
Bolesnici trebaju ostati pod strogim liječničkim nadzorom najmanje 24 sata nakon prve infuzije lijeka Korjuny. Za preostale doze bolesnici trebaju biti hospitalizirani najmanje 6 sati ili dulje nakon infuzija lijeka Korjuny, ovisno o odluci nadležnog liječnika, kako bi se zajamčila sigurnost bolesnika.
Interval između dana infuzije može se prema odluci nadležnog liječnika produljiti ako je to potrebno kako bi se minimizirao rizik od nuspojava. Ukupno razdoblje liječenja ne smije biti dulje od 21 dan.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i/ili s više od 70 % jetre zahvaćene metastazama i/ili s trombozom/opstrukcijom portalne vene. U tih je bolesnika liječenje lijekom Korjuny potrebno razmotriti samo nakon temeljite procjene omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U tih je bolesnika liječenje lijekom Korjuny potrebno razmotriti samo nakon temeljite procjene omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Korjuny u djece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Korjuny se mora primijeniti isključivo kao intraperitonejska infuzija.
Korjuny se ne smije primjenjivati intraperitonejskim bolusom ili bilo kojim drugim putem primjene. Za informacije o perfuzijskom sustavu koji će se upotrebljavati vidjeti dio 6.5.
Korjuny se mora primjenjivati kao intraperitonejska infuzija konstantne brzine s trajanjem infuzije od najmanje 3 sata. U kliničkim ispitivanjima ispitano je trajanje infuzije od 3 sata i 6 sati. Za prvu od četiri doze može se razmotriti trajanje infuzije od 6 sati, ovisno o zdravstvenom stanju bolesnika.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije primjene lijeka
Prije primjene lijeka Korjuny, koncentrat za otopinu za infuziju razrjeđuje se u otopini natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Razrijeđena otopina za infuziju lijeka Korjuny primjenjuje se intraperitonejski kao infuzija konstantne brzine uz pomoć odgovarajuće infuzijske pumpe.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na bjelančevine glodavaca (štakora i/ili miševa).
Korjuny se ne smije primjenjivati kao bolus niti bilo kojim drugim putem osim intraperitonejski. Simptomi povezani s otpuštanjem citokina
Budući da je otpuštanje proupalnih i citotoksičnih citokina potaknuto vezivanjem katumaksomaba na imunosne i tumorske stanice, tijekom i nakon primjene katumaksomaba prijavljeni su klinički simptomi povezani s otpuštanjem citokina, uključujući slučajeve vrućice, hipotenzije, gastrointestinalnih simptoma, glavobolje, mialgije, artralgije, tahikardije, zimice, respiratornih simptoma, kožnih simptoma i umora.
Unatoč premedikaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1) u bolesnika se može pojaviti sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS), kako je prethodno opisano, s intenzitetom do
4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a pojave u bilo kojem trenutku. CRS je potrebno liječiti kako je medicinski indicirano i u skladu s trenutnim standardom skrbi.
Sindrom sistemskog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS)
Zabilježena je izolirana incidencija SIRS-a (s istodobnom vrućicom, povećanom srčanom frekvencijom i frekvencijom disanja te abnormalnim brojem leukocita) tijekom i nakon liječenja katumaksomabom. Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi SIRS-a pojave u bilo kojem trenutku. SIRS je potrebno liječiti kako je medicinski indicirano i u skladu s trenutnim standardom skrbi.
Akutne infekcije
U prisutnosti čimbenika koji ometaju imunosni sustav, posebno akutnih infekcija, ne preporučuje se primjena katumaksomaba. Bolesnike je potrebno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije prije i nakon primjene lijeka Korjuny te ih na odgovarajući način liječiti.
Stanja koja utječu na hemodinamički status bolesnika
Odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje vezano uz drenažu ascitesa preduvjet je za terapiju lijekom Korjuny kako bi se osigurale stabilne funkcije krvotoka i bubrega. To mora uključivati najmanje drenažu ascitesa do prekida spontanog protoka ili ublažavanja simptoma.
Prije svake infuzije lijeka Korjuny potrebno je procijeniti volumen krvi, bjelančevine u krvi, krvni tlak, puls i funkciju bubrega. Stanja kao što su hipovolemija, hipoproteinemija, hipotenzija, cirkulacijska dekompenzacija i akutno oštećenje bubrega moraju se izliječiti prije svake infuzije lijeka Korjuny.
Funkcija jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U kliničkim ispitivanjima primijećena su prolazna povišenja vrijednosti jetrenih parametara nakon infuzija katumaksomaba, što se naknadno poboljšalo u većine bolesnika, ubrzo nakon završetka posljednje infuzije katumaksomaba. U rijetkim slučajevima katumaksomab može izazvati oštećenje jetre uzrokovano lijekom (engl. drug induced liver injury, DILI) ili hepatitis, što može dovesti do zatajenja jetre, uključujući smrtni ishod. Bolesnike koji se liječe lijekom Korjuny treba pomno pratiti kako bi se uočili znakovi klinički značajnih porasta parametara jetre.
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i/ili sa zahvaćenošću više od 70 % volumena jetre metastatskom bolešću i/ili s trombozom/opstrukcijom portalne vene. U tih se bolesnika liječenje katumaksomabom može razmotriti tek nakon temeljite procjene omjera koristi i rizika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Katumaksomab se ne eliminira putem bubrega. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. U tih se bolesnika liječenje lijekom Korjuny može razmotriti tek nakon temeljite procjene omjera koristi i rizika (vidjeti dio 5.2).
Bol u abdomenu
Bol u abdomenu bila je često prijavljivana nuspojava. Taj prolazni učinak djelomično se smatra posljedicom intraperitonejskog puta primjene.
Praćenje
Preporučuje se odgovarajuće praćenje bolesnika nakon završetka infuzije lijeka Korjuny uz strogi medicinski nadzor tijekom najmanje 24 sata nakon prve infuzije lijeka Korjuny i najmanje 6 sati nakon sljedećih infuzija.
Funkcionalni status i indeks tjelesne mase (ITM)
U pivotalnom ispitivanju IP-REM-AC-01 nisu ispitivani bolesnici kod kojih je rezultat za funkcionalni status prema Karnofskyjevoj ljestvici iznosio < 60, a ITM < 17 ili > 40 kg/m2. Liječenje lijekom Korjuny u tih bolesnika ovisi o odluci nadležnog liječnika.
Kartica za bolesnika
Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima terapije lijekom Korjuny. Bolesniku je potrebno dati karticu za bolesnika i uputiti ga da je uvijek nosi sa sobom. Na kartici za bolesnika opisani su uobičajeni znakovi i simptomi CRS-a i SIRS-a te su navedene upute o tome kada bolesnik treba potražiti liječničku pomoć.
Pomoćna tvar
Ovaj lijek sadrži 21,6 mikrograma polisorbata 80 u jednoj Korjuny 10 mikrograma napunjenoj štrcaljki i 108 mikrograma polisorbata 80 u jednoj Korjuny 50 mikrograma napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Količina natrija primijenjena u jednoj infuziji veća je od one sadržane u lijeku zbog razrjeđivanja koncentrata otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Prije svake primjene lijeka Korjuny daje se dodatnih 500 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %), a 250 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) daje se paralelno sa svakom primjenom lijeka Korjuny. Vidjeti dio 6.6.
Žene reproduktivne dobi
Ne preporučuje se primjena lijeka Korjuny u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni katumaksomaba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Korjuny se ne preporučuje tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se katumaksomab/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Korjuny uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku katumaksomaba na plodnost.
Korjuny malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnicima koji imaju simptome povezane s infuzijom treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne upotrebljavaju strojeve dok se simptomi ne ublaže.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su pireksija (62 %), bol u abdomenu (42 %), mučnina (41 %) i povraćanje (38 %). Najozbiljnije nuspojave su sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) i zatajenje jetre.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su dobivene iz integrirane sigurnosne analize 11 ispitivanja, uključujući 4 ispitivanja u bolesnika s malignim ascitesom i 7 ispitivanja u bolesnika s različitim drugim vrstama raka. To uključuje podatke iz randomiziranog, kontroliranog glavnog razdoblja ispitivanja iz pivotalnog ispitivanja IP-REM-AC-01. Od 517 bolesnika uključenih u analizu, 293 bolesnika primilo je katumaksomab intraperitonejski kao infuziju u trajanju od 6 sati, a 224 bolesnika primilo je katumaksomab intraperitonejski kao infuziju u trajanju od 3 sata.
U tablici 2. nuspojave su navedene prema klasifikaciji MedDRA organskih sustava. Skupine učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Tablica 2. Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih katumaksomabom| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije iinfestacije | često | infekcija |
| manje često | oralna kandidijaza, infekcija kože, erythema induratum*, herpes simplex*, lokalizirana infekcija*, upala pluća*, infekcija mokraćnog sustava* | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | često | anemija, leukocitoza, limfopenija |
| manje često | koagulopatija*, leukopenija*, neutropenija*, trombocitopenija*, trombocitemija | |
| Poremećaji imunosnog sustava | vrlo često | sindrom otpuštanja citokina** |
| često | sindrom sistemskog upalnog odgovora, preosjetljivost* | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | često | smanjen apetit, dehidracija, hipokalijemija, hiponatrijemija, hipoalbuminemija, hiperglikemija*, hipokalcijemija*, hipoproteinemija* |
| manje često | zadržavanje tekućine*, hipoglikemija, polidipsija, hipomagnezijemija* | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | anksioznost* |
| manje često | agitacija, depresija* | |
| Poremećaji živčanog sustava | često | omaglica |
| manje često | sinkopa, tremor, parestezija, konvulzije*, letargija, periferna senzorna neuropatija*, polineuropatija*, disgeuzija* | |
| Poremećaji oka | manje često | zamućen vid* |
| Poremećaji uha i labirinta | manje često | vrtoglavica* |
| Srčani poremećaji | često | tahikardija |
| manje često | sinusna tahikardija, palpitacije*, aritmija*, zatajenje srca* | |
| Krvožilni poremećaji | često | hipertenzija, hipotenzija, navala crvenila, navala vrućine* |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | često | dispneja*, hipoksija, pleuralni izljev* |
| manje često | plućna embolija, sindrom akutnog respiratornog distresa*, bronhospazam*, kašalj*, štucanje*, infiltracija pluća*, faringolaringealna bol, respiratorni distres*, respiratorno zatajenje*, tahipneja*, piskanje pri disanju* | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev |
| često | nelagoda u abdomenu, distenzija abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, gastroezofagealna refluksna bolest, subileus, flatulencija* | |
| manje često | grčevi u abdomenu, suha usta, paralitički ileus, poremećeno pražnjenje želudca, rigidnost abdomena*, ascites*, duodenogastrični refluks*, poremećaj želudca*, |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| gastrointestinalni hipomotilitet*, žgaravica*, peritonitis*, nagon na povraćanje*, opstrukcija tankog crijeva*, nelagoda u želudcu*, bol u donjem dijelu abdomena, hematemeza*, stomatitis* | ||
| Poremećaj jetre i žući | često | hiperbilirubinemija, kolangitis* |
| manje često | citolitički hepatitis***, zatajenje jetre****, kolestaza*, abnormalna funkcija jetre*, toksični hepatitis*, žutica* | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | alergijski dermatitis, osip, eritem, hiperhidroza, pruritis |
| manje često | noćno znojenje, urtikarija, palmarni eritem*, pruritički osip*, kožna reakcija | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | bol u leđima, mialgija, artralgija* |
| manje često | bol u kostima, bol u bokovima*, mišićno-koštana bol*, bol u ekstremitetima* | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često | hematurija, proteinurija* |
| manje često | dizurija*, leukociturija, oligurija*, zatajenje bubrega*, akutno zatajenje bubrega*, bol u bubregu* | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | manje često | bol u zdjelici |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | pireksija, zimica, umor, bol |
| često | astenija*, upala, edem, bol u prsnom košu, bolest slična gripi*, malaksalost*, periferni edem* | |
| manje često | upala na mjestu primjene, bol na mjestu katetera, brzi osjećaj sitosti*, ekstravazacija, osjećaj hladnoće*, osjećaj vrućine*, reakcija na mjestu primjene injekcije*, upala sluznice*, žeđ, eritem na mjestu katetera*, opće pogoršanje fizičkog zdravlja* | |
| Pretrage | vrlo često | povišena C-reaktivna bjelančevina |
| često | povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena tjelesna temperatura, povišena gama-glutamiltransferaza, snižen hemoglobin, povišen broj neutrofila, snižene ukupne bjelančevine, smanjena težina, povišen broj leukocita, povišen kreatinin u krvi*, snižen kalij u krvi*, povišen jetreni enzim*, povišen prokalcitonin*, povišena urea u krvi, povišena amilaza u krvi*, povišena kreatinin fosfokinaza u krvi*, povišen broj trombocita* | |
| manje često | povišena razina konjugiranog bilirubina, snižena tjelesna temperatura, smanjena saturacija kisikom, povišene transaminaze, povišen fibrinogen u krvi*, snižena razina željeza u krvi*, povišena razina laktat dehidrogenaze u krvi*, povišen krvni tlak*, stanice u urinu*, povišene razine jetrenih enzima, smanjen hematokrit, povišena razina lipaze*, odstupanja u rezultatima pretraga funkcije jetre*, snižen broj eritrocita*, |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| prisutnost urobilina u urinu, pozitivan nalaz leukocita u urinu*, produljeno aktivirano tromboplastinsko vrijeme*, snižen klorid u krvi*, snižen natrij u krvi*, povišena mokraćna kiselina u krvi*, povišen međunarodni normalizirani omjer* | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | manje često | anastomotska komplikacija*, proceduralna bol*, dehiscencija rane* |
* pojmovi nuspojava označeni zvjezdicom uključeni su zbog obuhvaćanja n = 7 ispitivanja za indikacije različite od malignog ascitesa (npr. u ispitanika s karcinomom koji idu na kurativni zahvat i intraoperativnu primjenu katumaksomaba)
** n = 7 događaja sindroma otpuštanja citokina (CRS) posebno su prijavljeni kao pojmovi događaja u 6 od 517 ispitanika od kojih je svaki liječen katumaksomabom u 11 ispitivanja uključenih u analizu (kategorija učestalosti „često”).
Međutim, učestalost CRS-a prikazana u tablici iznad temelji se na retrospektivnoj analizi CRS-a utemeljenoj na algoritmu koja je upotrijebljena u pivotalnom ispitivanju IP-REM-AC-01 u kojem je algoritam uzeo u obzir dijagnoze CRS-a, kao i kombinaciju simptoma kao što su vrućica, hipotenzija, gastrointestinalni simptomi, glavobolja, mialgija, artralgija, tahikardija, zimica, respiratorni simptomi, simptomi na koži i umor.
*** n = 3 događaja citolitičkog hepatitisa prijavljena su u tri ispitanika; međutim, dva slučaja bila su blagog intenziteta, jedan je bio umjerenog intenziteta, a nijedan od ta tri događaja nije ocijenjen kao ozbiljan.
**** n = 5 događaja zatajenja jetre prijavljeno je u tri ispitanika; svi su događaji bili umjerenog intenziteta i nijedan nije ocijenjen kao ozbiljan. Većina tih događaja sastojala se od povećanih laboratorijskih jetrenih/hepatobilijarnih vrijednosti.
Opis odabranih nuspojava
Sindrom otpuštanja citokina
Sindrom otpuštanja citokina (CRS), utvrđen na temelju pojave karakterističnih simptoma za CRS (vrućica, hipotenzija, gastrointestinalni simptomi, glavobolja, mialgija, artralgija, tahikardija, zimica, respiratorni simptomi, simptomi na koži i umor) u bliskoj vremenskoj povezanosti (vrućica i najmanje dvije dodatne nuspojave unutar vremenskog okvira od četiri dana). U vrijeme provedbe pivotalnog ispitivanja, u 72 % bolesnika izloženih katumaksomabu (ISS2) pojavio se barem jedan štetni događaj koji je bio karakterističan simptom CRS-a tijekom ili unutar jednog dana nakon infuzije katumaksomaba. Budući da je analiza bila vrlo nespecifična, podaci iz pivotalnog ispitivanja ponovno su analizirani u skladu s algoritmom koji se temelji na trenutnim definicijama i smjernicama za CRS. Na temelju te ponovne analize, u 23 % bolesnika liječenih katumaksomabom CRS se pojavio u glavnom razdoblju ispitivanja ili u razdoblju prelaska u pivotalnom kliničkom ispitivanju faze II/III. U većini slučajeva, CRS je bio 1. ili 2. stupnja prema zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Od 41 sumnje na epizode CRS-a, 3 su bile 1. stupnja, 27 je bilo 2. stupnja, 10 je bilo 3. stupnja, a 1 je bila 4. stupnja.
Simptomi otpuštanja citokina mogu se ublažiti ili izbjeći premedikacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)
SIRS (s istodobnom vrućicom, povećanom srčanom frekvencijom i frekvencijom disanja te abnormalnim brojem leukocita) je prijavljen u 2 od 203 bolesnika izložena katumaksomabu u pivotalnom ispitivanju (157 u glavnom razdoblju ispitivanja i 46 nakon prelaska s kontrole na katumaksomab). U oba bolesnika SIRS je bio 4. stupnja, zahtijevao je hospitalizaciju/produljenje hospitalizacije i doveo do prekida liječenja.
Bol u abdomenu
U 38,9 % bolesnika u glavnom razdoblju pivotalnog ispitivanja prijavljena je bol u abdomenu kao nuspojava, koja je dosegla 3. ili viši stupanj u 8,9 % bolesnika, ali se povukla na simptomatsko liječenje.
Laboratorijske jetrene vrijednosti
Prolazna povišenja jetrenih enzima (alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST], alkalne fosfataze [ALP], gama-glutamil transferaze [GGT]) i ukupnog bilirubina često su primijećena nakon primjene katumaksomaba. Općenito, promjene laboratorijskih parametara nisu bile klinički relevantne i uglavnom su se vratile na početne vrijednosti nakon završetka liječenja. U pivotalnom kliničkom ispitivanju faze II/III, u 12 bolesnika (5,6 %) liječenih katumaksomabom došlo je do povišenja vrijednosti ALT-a od > 3 × gornja granica normale (GGN) u kombinaciji s bilirubinom > 2 × GGN. U 2 od 12 bolesnika vrijednosti su se nastavile povećavati nakon završetka infuzije, dok su u 10 od
12 bolesnika povišene vrijednosti bile reverzibilne i pokazivale su trend poboljšanja ubrzo nakon posljednje infuzije katumaksomaba. Samo u slučaju klinički relevantnog ili trajnog povećanja treba razmotriti daljnju dijagnostiku ili terapiju.
Trajanje infuzije
Podaci o trajanju infuzije katumaksomaba od 3 sata dostupni su iz ispitivanja malignog ascitesa i ispitivanja drugih onkoloških indikacija, uglavnom raka jajnika i raka želudca. Sigurnosni profil katumaksomaba koji se primjenjuje infuzijom u trajanju od 3 sata naspram 6 sati općenito je usporediv s obzirom na prirodu, učestalost i težinu nuspojava. Povećana učestalost nekih nuspojava uočena je u vezi s primjenom od 3 sata, uključujući zimicu i hipotenziju (1. ili 2. stupanj), proljev (svi stupnjevi), umor (1. ili 2. stupanj), anemiju (svi stupnjevi) i pleuralni izljev (1. ili 2. stupanj).
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Više planirane doze katumaksomaba ispitane su u ispitivanjima postupnog povišenja doze, do pojedinačnih ciklusa liječenja katumaksomabom od 10-20-50-200-200 mikrograma. Općenito su učinci opaženi pri dozama katumaksomaba višima od predložene bili u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom katumaksomaba i njegovim mehanizmom djelovanja.
Laboratorijske vrijednosti, posebno promjene parametara jetre, pokazale su prolazna povišenja koja
ovise o dozi i pokazuju tendenciju akumulacije. Liječenje
Nema dostupnog antidota za katumaksomab. U slučaju predoziranja potrebno je započeti simptomatsko liječenje prema odluci liječnika.
Farmakološka svojstva - Korjuny 50 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, druga monoklonska protutijela i konjugati protutijela i
lijeka, ATK oznaka: L01FX03 Mehanizam djelovanja
Katumaksomab je trifunkcionalno štakorsko-mišje hibridno monoklonsko protutijelo specifično usmjereno na epitelnu staničnu adhezijsku molekulu (EpCAM) i antigen CD3.
Antigen EpCAM je eksprimiran kod većine vrsta raka, posebice karcinoma. CD3 je eksprimiran na
zrelim T-stanicama kao sastavni dio receptora T-stanica. Treće funkcionalno vezno mjesto u Fc-
regiji katumaksomaba omogućuje interakciju s pomoćnim stanicama imunosnog sustava putem Fc-gama receptora. Zbog katumaksomabovih svojstava vezivanja, tumorske stanice, T-stanice i pomoćne stanice imunosnog sustava dolaze u neposrednu blizinu. Time se potiče usklađena imunosna reakcija protiv tumorskih stanica, što uključuje različite mehanizme djelovanja, kao što su aktivacija T-stanica, ubijanje posredovano T-stanicama putem granzima/perforina, stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), citotoksičnost ovisna o komplementu (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC) i fagocitoza. To dovodi do uništenja stanica tumora u peritonejskoj šupljini, čime se otklanja glavni uzrok malignog ascitesa.
Farmakodinamički učinci
Antitumorsko djelovanje katumaksomaba dokazano je in vitro i in vivo. Učinkovito ubijanje tumorskih stanica posredovano katumaksomabom in vitro uočeno je za ciljne stanice s niskom i visokom ekspresijom EpCAM antigena, neovisno o vrsti primarnog tumora. In vivo antitumorsko djelovanje katumaksomaba potvrđeno je u imunosno kompromitiranom mišjem modelu karcinoma jajnika, u kojem je razvoj tumora odgođen intraperitonejskim liječenjem katumaksomabom i ljudskim mononuklearnim stanicama periferne krvi.
Klinička djelotvornost
Djelotvornost katumaksomaba ocijenjena je u jednom kliničkom ispitivanju faze II/III. Bolesnici koji nisu bijelci nisu uključeni u ovo kliničko ispitivanje.
IP-REM-AC-01
Pivotalno, randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze II/III s dvije ispitivane skupine provedeno je u 258 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom koji je uzrokovan EpCAM-pozitivnim karcinomima, od kojih je 170 randomizirano na liječenje katumaksomabom. Prisutnost stanica pozitivnih na EpCAM u tekućini ascitesa utvrđena je imunohistokemijskim (engl. immunohistochemistry, IHC) testom. Bolesnici su ispunjavali uvjete za sudjelovanje ako je tekućina ascitesa sadržavala ≥ 400 stanica pozitivnih na EpCAM/106 analiziranih stanica ascitesa. U tom je ispitivanju paracenteza u kombinaciji s katumaksomabom uspoređena sa samo paracentezom (kontrolna skupina).
Katumaksomab je primijenjen u bolesnika u kojih standardna terapija nije bila dostupna ili više nije bila moguća i kod kojih je rezultat za funkcionalni status prema Karnofskyjevoj ljestvici iznosio najmanje 60. Katumaksomab je primijenjen kao četiri intraperitonejske infuzije s povećanjem doza od 10, 20, 50 i 150 mikrograma 0., 3., 7. i 10. dana. Na dane infuzije (0., 3., 7., 10. dan) bolesnici su ostali hospitalizirani najmanje 24 sata (vidjeti dio 4.2).
Među randomiziranim bolesnicima (n = 258), 79 % bolesnika bile su žene (100 % u stratumu s rakom jajnika, 59 % u stratumu s drugim vrstama raka (neovarijski rak)). Srednja vrijednost dobi iznosila je 58,5 godina u stratumu s rakom jajnika i 58,8 godina u stratumu s drugim vrstama raka. Bijelci su ukupno činili 99 % bolesnika. Najčešće vrste raka u stratumu s drugim vrstama raka bile su rak želudca (51 %), nakon čega slijedi rak dojke (10 %), dok su druge vrste raka (debelo crijevo, gušterača, pluća, endometrij, drugo) pojedinačno bile prisutne u < 10 % bolesnika u ovom stratumu.
U ovom je ispitivanju primarna mjera ishoda djelotvornosti bila preživljenje bez punkcije u randomiziranom, kontroliranom glavnom razdoblju ispitivanja, što je bila kompozitna mjera ishoda definirana kao vrijeme do prve potrebe za terapijskom punkcijom ascitesa ili smrti, ovisno o tome što se prvo dogodilo. Rezultati za preživljenje bez punkcije prikazani su u tablici 3. Procjene preživljenja bez punkcije prema Kaplan Meieru prikazane su na slici 1.
Tablica 3. Rezultati djelotvornosti (preživljenje bez punkcije) u ispitivanju IP-REM-AC-01| Rak jajnika | Druge vrste raka (neovarijski rak) | |||
| Katumaksomab | Kontrola | Katumaksomab | Kontrola | |
| Bolesnici, n | 85 | 44 | 85 | 44 |
| Bolesnici s događajem, n (%) | 58 (68,2) | 42 (95,5) | 73 (85,9) | 40 (90,9) |
| PuFS [dani], medijan | 48 | 11 | 30 | 14 |
| 95 % CI | 37; 59 | 9; 20 | 20; 45 | 8; 17 |
| p-vrijednost (log-rang test) | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| HR (95 % CI) | Nije izračunato | Nije izračunato | ||
Bolesnici koji su završili ispitivanje u planirano vrijeme bez terapijske punkcije cenzurirani su na datum planiranog završetka ispitivanja. Bolesnici koji su prekinuli ispitivanje nakon randomizacije, ali prije punkcije ili smrti kao mjere ishoda, cenzurirani su na datum prijevremenog prekida.
HR (engl. hazard ratio): omjer hazarda, PuFS (engl. puncture-free survival): preživljenje bez punkcije
Vrijeme (dani) do događaja
Liječenje:
Vrijeme (dani) do događaja
Liječenje:
katumaksomab (N = 85)
Kontrola (N = 44)
katumaksomab (N = 85)
Kontrola (N = 44)
Procijenjena vjerojatnost preživljenja bez punkcije (%)
Procijenjena vjerojatnost preživljenja bez punkcije (%)
Slika 1. Kaplan-Meirova krivulja procjene preživljenja bez punkcije u ispitivanju IP-REM-AC-01| Rak jajnika |
| Druge vrsteraka |
U usporedbi sa samom paracentezom (kontrolna skupina), liječenje paracentezom i katumaksomabom u bolesnika s malignim ascitesom koji je uzrokovan EpCAM-pozitivnim karcinomima produljilo je preživljenje bez punkcije sa 11 na 48 dana u bolesnica s rakom jajnika i sa 14 na 30 dana u bolesnika s drugim vrstama raka.
Nakon završetka glavnog razdoblja ispitivanja, bolesnici su bili dodatno promatrani do kraja života
kako bi se procijenilo ukupno preživljenje. Bolesnici koji su liječeni paracentezom (kontrolna skupina) mogli su prijeći na paracentezu i katumaksomab nakon završetka glavnog razdoblja ispitivanja; međutim, ti su bolesnici ubrojeni u bolesnike kontrolne skupine unatoč prelasku. Nije došlo do pogoršanja ukupnog preživljenja u bolesnika koji su liječeni paracentezom i katumaksomabom u odnosu na bolesnike koji su liječeni paracentezom (tablica 4.).
Tablica 4. Ukupno preživljenje u ispitivanju IP-REM-AC-01| Paracenteza + katumaksomab (N = 170) | Paracenteza (kontrolna skupina)1(N = 88) | |
| Omjer hazarda (HR) | 0,798 | |
| 95 % CI za HR | [0,606; 1,051] | |
| Stopa preživljenja od 6 mjeseci | 27,5 % | 17,1 % |
| Stopa preživljenja od 1 godine | 11,4 % | 2,6 % |
| Medijan ukupnog preživljenja (u danima) | 72 | 71 |
1 Bolesnici koji su prešli na liječenje paracentezom i katumaksomabom računali su se kao bolesnici iz kontrolne skupine unatoč prelasku, što je iznosilo 45 od 88 (51 %) bolesnika u kontrolnoj skupini.
Imunogenost
Stvaranje protutijela na katumaksomab svojstven je učinak mišjih monoklonskih protutijela. Podaci o katumaksomabu dobiveni iz pivotalnog ispitivanja pokazuju da je < 10 % bolesnika bilo pozitivno na protutijela na katumaksomab prije 4. infuzije.
Protutijela na katumaksomab bila su prisutna u 95 % bolesnika mjesec dana nakon posljednje infuzije katumaksomaba.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Korjuny u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju malignog ascitesa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika katumaksomaba tijekom i nakon četiri intraperitonejske infuzije od 10, 20, 50 i 150 mikrograma katumaksomaba u obliku infuzije u trajanju od 6 sati ispitana je u posebnom ispitivanju u 13 bolesnika sa simptomatskim malignim ascitesom koji je uzrokovan EpCAM-pozitivnim karcinomima.
Prisutnost katumaksomaba se mogla potvrditi u tekućini ascitesa i u plazmi. Koncentracije su se u većine bolesnika povećavale s brojem infuzija i doza koje su primijenjene. Razine u plazmi obično su se smanjivale nakon postizanja maksimalne razine nakon svake doze.
Apsorpcija
Katumaksomab se primjenjuje intraperitonejskim putem te je stoga odmah dostupan na ciljnom mjestu s malignim stanicama u peritonejskoj šupljini.
Distribucija
Nakon intraperitonejske infuzije, katumaksomab se distribuira u tekućini ascitesa kao mjestu djelovanja. Srednja vrijednost i medijan vrijednosti Cmax za tekućinu ascitesa iznosili su 7122, odnosno 3270 pg/ml.
Nakon intraperitonejske primjene i vezivanja za ciljne stanice u peritonejskoj šupljini, rezidualni katumaksomab postiže sistemsku cirkulaciju u netaknutom obliku. Geometrijska srednja vrijednost Cmax u plazmi iznosila je 0,5 ng/ml (raspon od 0 do 2,3), a geometrijska srednja vrijednost AUC-a u plazmi iznosila je 1,7 dana* ng/ml (raspon < LLOQ (donja granica kvantifikacije [engl. lower limit of quantification]) do 13,5).
Varijabilnost među ispitanicima u pogledu razina katumaksomaba u ascitesu i u plazmi bila je visoka zbog različitog volumena ascitesa i opterećenja malignim stanicama u peritonejskoj šupljini.
Metabolizam i eliminacija
Metabolizam i eliminacija katumaksomaba slični su endogenom IgG-u, odnosno odvijaju se prvenstveno putem proteolitičkog katabolizma u cijelom tijelu; primarni put eliminacije katumaksomaba nisu bubreg i jetra.
Za sistemski, tj. rezidualni katumaksomab (koji nije vezan za ciljno mjesto) koji je dosegao cirkulaciju iz peritonejske šupljine, geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka eliminacije iz plazme (t1/2) iznosila je 2,5 dana (raspon od 0,7 do 17,5).
Posebne populacije
Nisu provedena ispitivanja.
Farmaceutski podaci - Korjuny 50 mikrograma
natrijev citrat (E331)
citratna kiselina hidrat (E330) polisorbat 80 (E433)
voda za injekcije
3 godine
Nakon razrjeđivanja
Pripremljena otopina za infuziju fizikalno je i kemijski stabilna tijekom 48 sati pri temperaturi od 2 °C do 8 °C te tijekom 24 sata pri temperaturi koja nije viša od 25 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i u pravilu ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Napunjena štrcaljka (staklo tipa I, silikonizirano) s čepom klipa (bromobutilna guma) i luer lock sustavom (silikonizirani polipropilen i polikarbonat) sa zatvaračem vrha (bromobutilna guma). Kanila je priložena.
Korjuny 10 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju
Napunjena štrcaljka sadrži 0,1 ml koncentrata za otopinu i pakirana je u kutiju označenu plavom bojom.
Veličina pakiranja: 3 napunjene štrcaljke i 5 kanila Korjuny 50 mikrograma koncentrat za otopinu za infuziju
Napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml koncentrata za otopinu i pakirana je u kutiju označenu crvenom bojom.
Veličina pakiranja: 4 napunjene štrcaljke i 5 kanila Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Materijal i oprema potrebni za razrjeđivanje i primjenu lijeka Korjuny:
-
otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %)
-
polipropilenske štrcaljke od 50 ml
-
zatvarač za polipropilenske štrcaljke od 50 ml
-
polietilenske perfuzijske cjevčice unutarnjeg promjera 1 mm i duljine 150 cm
-
polikarbonatni infuzijski ventili / Y priključci
-
poliuretanski kateteri obloženi silikonom
-
precizna perfuzijska pumpa Razrjeđivanje prije primjene
Lijek Korjuny treba pripremiti zdravstveni radnik primjenom odgovarajuće aseptičke tehnike. Vanjska površina napunjene štrcaljke nije sterilna.
-
Volumen otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) naveden u tablici 5. izvlači se štrcaljkom od 50 ml.
-
Dodatni sloj zraka od najmanje 3 ml ostavi se u štrcaljki od 50 ml.
-
Napunjena(e) štrcaljka(e) lijeka Korjuny potrebne jačine navedena(e) u tablici 5. u nastavku treba vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost stranih čestica ili promjena boje.
-
Nježno se ukloni zatvarač vrha pri čemu je vrh napunjene štrcaljke usmjeren prema gore.
Nemojte odvrtati ni rotirati čep.
-
Priložena kanila se pričvrsti na napunjenu štrcaljku i ukloni štitnik kanile. Za svaku štrcaljku mora se upotrijebiti nova kanila.
-
Kanila se umetne kroz otvor štrcaljke od 50 ml tako da bude uronjena u otopinu natrijeva
klorida od 9 mg/ml (0,9 %) (slika 2).
Korjuny napunjenu štrcaljku nemojte primijeniti izravno bolesniku.
-
Cjelokupni sadržaj napunjene štrcaljke ubrizgava se u otopinu natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %).
-
Potisni klip se ne smije povlačiti unatrag radi ispiranja napunjene štrcaljke kako bi se izbjegla kontaminacija i osiguralo da je istisnut ispravan volumen.
-
Na temelju tablice 5 ponavljaju se prethodni koraci kako bi se ubrizgao potreban broj napunjenih štrcaljki u štrcaljku od 50 ml.
-
Štrcaljka od 50 ml se zatvori zatvaračem i lagano protrese kako bi se promiješala otopina.
-
Nakon uklanjanja zatvarača, svi mjehurići zraka uklanjaju se iz štrcaljke od 50 ml.
-
Crvena naljepnica koja se može odlijepiti, a koja se nalazi unutar poklopca kutije i prikazuje tekst „Razrijeđeni Korjuny. Samo za intraperitonejsku primjenu.” mora se pričvrstiti na štrcaljku od 50 ml. Radi se o mjeri opreza kako bi se osiguralo da se Korjuny primijeni samo intraperitonejski.
-
Štrcaljka od 50 ml umeće se u infuzijsku pumpu.
Tablica 5. Broj napunjenih štrcaljki i volumeni potrebni za pripremu Korjuny otopine za intraperitonejsku infuziju
Infuzija/doza Broj napunjenih štrcaljki od10 mikrograma Broj napunjenih štrcaljki od50 mikrograma Ukupan volumen Korjuny koncentrata zaotopinu za infuziju Otopina natrijeva klorida od9 mg/ml (0,9 %) Konačan volumen za primjenu 1. infuzija/10 mikrograma 1 --- 0,1 ml 10 ml 10,1 ml 2. infuzija/20 mikrograma 2 --- 0,2 ml 20 ml 20,2 ml 3. infuzija/50 mikrograma --- 1 0,5 ml 49,5 ml 50 ml 4. infuzija/150 mikrograma --- 3 1,5 ml 48,5 ml 50 ml Korjuny napunjena štrcaljka
Dodatni sloj zraka
Korjuny koncentrat za otopinu za infuziju
štrcaljka od 50 ml
Dodatni sloj zraka
9 mg/ml (0,9 %) otopina natrijeva klorida za injekciju
Način primjene
Kateter za intraperitonejsku primjenu postavlja uz pomoć ultrazvuka liječnik s iskustvom u
intraperitonejskoj primjeni lijeka. Kateter se koristi za drenažu ascitesa i primjenu razrijeđene otopine
za infuziju lijeka Korjuny i otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Preporučuje se da kateter ostane u trbušnoj šupljini tijekom cijelog razdoblja liječenja. Može se ukloniti na temelju prosudbe nadležnog liječnika dan nakon posljednje infuzije.
Prije svake primjene lijeka Korjuny tekućina ascitesa mora se drenirati do prestanka spontanog istjecanja ili do ublažavanja simptoma (vidjeti dio 4.4). Nakon toga se prije svake primjene lijeka Korjuny daje infuzija od 500 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) kako bi se omogućila distribucija protutijela u trbušnoj šupljini.
Razrijeđena otopina za infuziju lijeka Korjuny daje se intraperitonejski konstantnom primjenom infuzijskom pumpom tijekom najmanje 3 sata kako slijedi:
-
Povezana perfuzijska cjevčica infuzijske pumpe ispuni se razrijeđenom otopinom za infuziju.
-
Perfuzijska cjevčica se spoji na Y priključak.
-
Paralelno sa svakom primjenom lijeka Korjuny, 250 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) daje se infuzijom putem infuzijskog ventila / Y priključka u perfuzijskom dijelu katetera.
-
Brzina pumpe se prilagođava u skladu s volumenom koji se primjenjuje i predviđenim trajanjem
infuzije od najmanje tri sata.
-
Kada je štrcaljka od 50 ml koja sadrži razrijeđenu otopinu za infuziju lijeka Korjuny prazna, zamjenjuje se štrcaljkom od 50 ml koja sadrži 20 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) kako bi se iz linije isprala otopina zaostala u perfuzijskom dijelu (približno 2 ml), pod nepromijenjenim uvjetima primjene. Preostala otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9 %) može se baciti.
-
Kateter se drži zatvoren do sljedeće infuzije.
-
Dan nakon posljednje infuzije provodi se drenaža ascitesa do prestanka spontanog istjecanja. Nakon toga se kateter može ukloniti.
Zbrinjavanje
Nema posebnih zahtjeva.