Rybrevant 3520 mg otopina za injekciju

amivantamab
P

Ostala monoklonska protutijela i konjugati lijekova protutijela Monoklonalna antitijela i konjugati lijekova protutijela

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

P - Posebno skupi lijekovi

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

DS: Lijekovi koji se primjenjuju u drugim stacionarnim ustanovama.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

1. PSL Liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: U kombinaciji s lazertinibom za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR). Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na prijedlog multidisciplinarnog tima specijaliziranog za tumore torakalnih organa. Prvo odobrenje se daje na period od 3 mjeseca, nakon čega slijedi provjera rezultata liječenja. U slučaju pozitivnog odgovora na liječenje (kompletna remisija, parcijalna remisija ili stabilna bolest), liječenje se nastavlja d…

Više…

Smjernice

Nema smjernice.

Ostale informacije

Naziv

Rybrevant 3520 mg otopina za injekciju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Koncentrat za otopinu za infuziju

Zadnje ažuriranje SmPC-a

16. 07. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Rybrevant 3520 mg

Indikacije

Rybrevant u supkutanoj formulaciji indiciran je:

u kombinaciji s lazertinibom za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR).
u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske

mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR nakon neuspješnog prethodnog liječenja koje je uključivalo inhibitor tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) EGFR-a.
u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom u prvoj liniji liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR.
u monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR nakon neuspješnog liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini.

Doziranje i način primjene

Liječenje supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Prije uvođenja liječenja supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant mora se utvrditi status mutacija gena za EGFR na uzorku tumorskog tkiva ili plazme primjenom validirane metode testiranja. Ako se u uzorku plazme ne otkrije mutacija, potrebno je provesti test na uzorku tumorskog tkiva ako je dostupno u dostatnoj količini i ako je odgovarajuće kvalitete, zbog mogućih lažno negativnih rezultata testiranja na uzorku plazme. Kad se jednom utvrdi status mutacija gena za EGFR, testiranje se ne mora ponavljati (vidjeti dio 5.1).

Supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant mora primijeniti zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajućom medicinskom potporom za zbrinjavanje reakcija povezanih s primjenom lijeka ako se one pojave.

Za bolesnike koji trenutno primaju intravensku formulaciju amivantamaba, kao alternativa toj formulaciji može se koristiti supkutana formulacija lijeka Rybrevant počevši od sljedeće planirane doze.

Za bolesnike koji trenutno primaju supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant prema režimu doziranja svaka 2 tjedna kao alternativa se može koristiti režim doziranja svaka 4 tjedna počevši od sljedeće planirane doze.

Doziranje

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka kod primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant, potrebno je primijeniti premedikaciju (vidjeti odlomke „Prilagodbe doze” i

„Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu” u nastavku).

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom ili u monoterapiji

U Tablici 1 (primjena svaka 4 tjedna) i Tablici 2 (primjena svaka 2 tjedna) prikazano je preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant kad se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom ili u monoterapiji, koje se temelji na početnoj tjelesnoj težini.

Tablica 1: Preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom ili u monoterapiji (primjena svaka 4 tjedna)

Tjelesna težina na početku liječenja*	Preporučena doza	Raspored primjene
Manje od 80 kg	1600 mg
Manje od 80 kg	3520 mg
80 kg ili više	2240 mg
80 kg ili više	4640 mg

Jedanput tjedno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. tjedna

Svaka 4 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje

Jedanput tjedno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. tjedna

Svaka 4 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje

* Nije potrebno prilagođavati dozu kod naknadnih promjena tjelesne težine.

Tablica 2: Preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom ili u monoterapiji (primjena svaka 2 tjedna)

Tjelesna težina na početku liječenja*	Preporučena doza	Raspored primjene
Manje od 80 kg	1600 mg
80 kg ili više	2240 mg

Jedanput tjedno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. tjedna
Svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje

Jedanput tjedno (ukupno 4 doze) od 1. do 4. tjedna
Svaka 2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje

* Nije potrebno prilagođavati dozu kod naknadnih promjena tjelesne težine.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom i istoga dana, preporučuje se primijeniti supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant u bilo kojem trenutku nakon lazertiniba. Za informacije o preporučenom doziranju lazertiniba vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lazertinib.

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom

U Tablici 3 prikazano je preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant kad se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom, koje se temelji na početnoj tjelesnoj težini.

Tablica 3: Preporučeno doziranje supkutane formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (primjena svaka 3 tjedna)

Tjelesna težina na početku liječenja*	Preporučena doza	Raspored primjene
Manje od 80 kg	1600 mg	Prva doza daje se 1. dan 1. tjedna
Manje od 80 kg	2400 mg
80 kg ili više	2240 mg	Prva doza daje se 1. dan 1. tjedna
80 kg ili više	3360 mg

Jedanput tjedno (ukupno 3 doze) od 2. do 4. tjedna
Svaka 3 tjedna počevši od 7. tjedna nadalje

Jedanput tjedno (ukupno 3 doze) od 2. do 4. tjedna
Svaka 3 tjedna počevši od 7. tjedna nadalje

* Nije potrebno prilagođavati dozu kod naknadnih promjena tjelesne težine.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom, supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant treba primijeniti nakon karboplatina i pemetrekseda sljedećim redoslijedom: pemetreksed, karboplatin, a zatim Rybrevant. Vidjeti dio 5.1 te informacije o lijeku za upute o doziranju za karboplatin i pemetreksed.

Trajanje liječenja

Preporučuje se bolesnike liječiti supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Kod primjene svaka 4 tjedna ili svaka 2 tjedna: Ako bolesnik propusti dozu supkutane formulacije lijeka Rybrevant između 1. i 4. tjedna, treba je primijeniti unutar 24 sata. Ako bolesnik propusti dozu supkutane formulacije lijeka Rybrevant od 5. tjedna nadalje, treba je primijeniti unutar 7 dana.

Kod primjene svaka 3 tjedna: Ako bolesnik propusti dozu supkutane formulacije lijeka Rybrevant između 1. i 3. tjedna, treba je primijeniti unutar 24 sata. Ako bolesnik propusti dozu supkutane formulacije lijeka Rybrevant od 4. tjedna nadalje, treba je primijeniti unutar 7 dana.

Ako se propuštena doza ne primijeni u skladu s navedenim uputama, ne smije se primijeniti, a sljedeću dozu treba primijeniti prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodbe doze

U slučaju nuspojava 3. ili 4. stupnja, primjenu lijeka treba privremeno prekinuti dok se nuspojava ne ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost. Ako privremeni prekid primjene traje 7 dana ili kraće,

liječenje treba nastaviti istom dozom. Ako privremeni prekid primjene traje dulje od 7 dana, preporučuje se liječenje nastaviti smanjenom dozom, kako je prikazano u Tablici 4. Vidjeti i specifične preporuke za prilagodbu doze kod određenih nuspojava, navedene ispod Tablice 4.

Ako se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom, za informacije o prilagodbama doze vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lazertinib.

Tablica 4: Preporuke za prilagodbe doze zbog nuspojava

Doza*	Doza nakon 1. prekida zbog nuspojave	Doza nakon 2. prekida zbog nuspojave	Doza nakon 3. prekida zbog nuspojave
1600 mg	1050 mg	700 mg	Prekinuti liječenje supkutanom formulacijomlijeka Rybrevant
2240 mg	1600 mg	1050 mg	Prekinuti liječenje supkutanom formulacijomlijeka Rybrevant
2400 mg	1600 mg	1050 mg
3360 mg	2240 mg	1600 mg
3520 mg	2400 mg	1600 mg
4640 mg	3360 mg	2240 mg

* Doza pri kojoj je nastupila nuspojava

Reakcije povezane s primjenom lijeka

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka kod primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant, potrebno je primijeniti premedikaciju (vidjeti odlomak „Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu”). Na prvi znak reakcija povezanih s primjenom lijeka injekciju treba prekinuti. Sukladno kliničkoj indikaciji treba uvesti dodatne potporne lijekove (npr. dodatne glukokortikoide, antihistaminik, antipiretike i antiemetike) (vidjeti dio 4.4).

Reakcija 1. ‒ 3. stupnja (blaga - teška): Nakon povlačenja simptoma treba nastaviti s primjenom injekcija supkutane formulacije lijeka Rybrevant. Kod sljedeće doze treba primijeniti lijekove za istodobnu primjenu, uključujući deksametazon (20 mg) ili ekvivalent (vidjeti Tablicu 5).

Rekurentna reakcija 3. ili 4. stupnja (opasna za život): Liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti.

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

Na početku liječenja je u bolesnika koji primaju supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom potrebno profilaktički primjenjivati antikoagulanse radi prevencije VTE događaja.

Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (engl. direct oral anticoagulant, DOAC) ili heparina male molekularne mase

(engl. low molecular weight heparin, LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću (npr. zatajenjem dišnog sustava ili srčanom disfunkcijom) potrebno je privremeno prekinuti primjenu oba lijeka dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi. U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Rybrevant. Liječenje lazertinibom može se nastaviti u istoj dozi (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na koži i noktima

Preporučuje se profilaktička terapija peroralnim i topikalnim antibioticima kako bi se smanjio rizik i težina reakcija na koži i noktima u bolesnika koji primaju Rybrevant. Preporučuje se i primjena nekomedogenog preparata za ovlaživanje kože (poželjne su formulacije na bazi ceramida ili druge formulacije koje pružaju dugotrajnu hidraciju kože i ne sadrže sastojke koji isušuju) na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te otopina klorheksidina za pranje šaka i stopala. Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još 2 mjeseca po njegovu završetku. Za dodatne informacije o profilaksi reakcija na koži i noktima vidjeti dio 4.4.

Ako se u bolesnika javi reakcija 1. do 2. stupnja na koži ili noktima, treba uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji; ako nakon 2 tjedna ne dođe do poboljšanja perzistirajućeg osipa

stupnja, treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti Tablicu 4). Ako se u bolesnika javi reakcija
stupnja na koži ili noktima, treba uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji i razmotriti privremeni prekid primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant dok se nuspojava ne ublaži. Nakon što se reakcija na koži ili noktima ublaži do ≤ 2. stupnja, liječenje supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant treba nastaviti u smanjenoj dozi. Ako se u bolesnika jave kožne reakcije 4. stupnja, liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska bolest pluća

U slučaju sumnje na intersticijsku bolest pluća (IBP) ili nuspojave slične IBP-u (pneumonitis), primjenu supkutane formulacije lijeka Rybrevant potrebno je privremeno prekinuti. Ako se u bolesnika potvrdi IBP ili nuspojave slične IBP-u (npr. pneumonitis), liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka, prije primjene početne doze (1. dana 1. tjedna) potrebno je primijeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide (vidjeti Tablicu 5).

Prije sljedećih doza neophodno je primijeniti antihistaminike i antipiretike. Glukokortikoide treba ponovno uvesti i nakon duljih privremenih prekida primjene. Antiemetike treba primijeniti po potrebi.

Tablica 5: Raspored primjene premedikacije

Premedikacija	Doza	Put primjene	Preporučeno vrijeme primjene prije primjene supkutane formulacije lijekaRybrevant
Antihistaminik*	difenhidramin (25 ‒ 50 mg) ili ekvivalent	intravenski	15 ‒ 30 minuta
Antihistaminik*	difenhidramin (25 ‒ 50 mg) ili ekvivalent	peroralno	30 ‒ 60 minuta
Antipiretik*	paracetamol/acetaminofen (650 ‒ 1000 mg) ili ekvivalent	intravenski	15 ‒ 30 minuta
Antipiretik*	paracetamol/acetaminofen (650 ‒ 1000 mg) ili ekvivalent	peroralno	30 ‒ 60 minuta
Glukokortikoid†	deksametazon (20 mg) ili ekvivalent	intravenski	45 ‒ 60 minuta
Glukokortikoid†	deksametazon (20 mg) ili ekvivalent	peroralno	Najmanje 60 minuta
Glukokortikoid‡	deksametazon (10 mg) ili ekvivalent	intravenski	45 ‒ 60 minuta
Glukokortikoid‡	deksametazon (10 mg) ili ekvivalent	peroralno	60 ‒ 90 minuta

* Obvezno kod svih doza.

† Obvezno kod početne doze (1. dana 1. tjedna) ili kod prve sljedeće doze u slučaju reakcije povezane s primjenom lijeka.

‡ Neobvezno kod sljedećih doza.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene amivantamaba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje NSCLC-a.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja amivantamaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije jer se amivantamab nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se započne liječenje, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava i prilagoditi dozu prema prethodno navedenim preporukama.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja amivantamaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije jer se amivantamab nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se započne liječenje, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava i prilagoditi dozu prema prethodno navedenim preporukama.

Način primjene

Rybrevant otopina za injekciju namijenjena je isključivo za supkutanu primjenu.

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom u specificiranim dozama (vidjeti dio 6.6 za upute o rukovanju lijekom prije primjene).

Injicirajte potreban volumen supkutane formulacije lijeka Rybrevant u supkutano tkivo abdomena tijekom približno 5 minuta. Lijek se ne smije primijeniti na drugim mjestima na tijelu jer nema dostupnih podataka.

Privremeno prekinite ili usporite primjenu lijeka ako bolesnik osjeti bol. Ako se privremenim prekidom ili usporavanjem primjene lijeka bol ne ublaži, može se odabrati drugo mjesto injiciranja na suprotnoj strani abdomena kako bi se primijenila preostala doza.

Ako se lijek primjenjuje uz pomoć kompleta za supkutanu infuziju, treba osigurati primjenu cijele doze kroz komplet za infuziju. Za ispiranje preostalog lijeka kroz liniju može se upotrijebiti otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).

Lijek se ne smije injicirati u tetovaže ili ožiljke niti na područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena kao ni unutar 5 cm oko periumbilikalnog područja.

Kod svake sljedeće injekcije treba promijeniti mjesto injiciranja.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije povezane s primjenom lijeka

U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant javljale su se reakcije povezane s primjenom lijeka (vidjeti dio 4.8).

Da bi se smanjio rizik od reakcija povezanih s primjenom lijeka, prije prve injekcije (1. dan 1. tjedna) treba primijeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide. Prije sljedećih doza treba primijeniti antihistaminike i antipiretike.

Bolesnike treba liječiti u okruženju u kojem je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje reakcija povezanih s primjenom lijeka. Na prvi znak reakcija povezanih s primjenom lijeka bilo koje težine treba prekinuti primjenu injekcije, ako je ona u tijeku, te sukladno kliničkoj indikaciji primijeniti lijekove koji se daju nakon injekcije. Nakon povlačenja simptoma injekciju treba nastaviti. Kod reakcija povezanih s primjenom lijeka 4. stupnja ili rekurentnih reakcija povezanih s primjenom lijeka 3. stupnja liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Intersticijska bolest pluća

U bolesnika liječenih amivantamabom prijavljeni su intersticijska bolest pluća (IBP) i nuspojave nalik IBP-u (npr. pneumonitis), uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, vrućica). U slučaju razvoja tih simptoma liječenje lijekom Rybrevant treba privremeno prekinuti dok se simptomi ne istraže. U slučaju sumnje na IBP ili na nuspojave slične IBP-u treba provesti ocjenu i po potrebi uvesti odgovarajuće liječenje. U bolesnika kojima se potvrde IBP ili nuspojave slične IBP-u treba trajno prekinuti liječenje lijekom Rybrevant (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

U bolesnika koji su primali amivantamab u kombinaciji s lazertinibom prijavljeni su VTE događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE) (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su smrtni slučajevi kod intravenske formulacije amivantamaba.

Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (DOAC) ili heparina male molekularne mase (LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i simptoma VTE događaja. Bolesnici u kojih nastupe VTE događaji trebaju biti liječeni antikoagulacijskom terapijom sukladno kliničkoj indikaciji. Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću liječenje treba odgoditi dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi.

U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Rybrevant. Liječenje lazertinibom može se nastaviti u istoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na koži i noktima

U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus, suha koža i kožni ulkus (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još 2 mjeseca po njegovu završetku. Preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i kremu za zaštitu protiv širokog spektra UVA/UVB zraka. Preporučuje se profilaktički pristup prevenciji osipa. To uključuje profilaktičku terapiju, na početku liječenja, peroralnim antibiotikom (npr. doksiciklinom ili minociklinom u dozi od 100 mg dvaput na dan), počevši od

1. dana, tijekom prvih 12 tjedana liječenja te, nakon završetka peroralne antibiotičke terapije, topikalni antibiotički losion na vlasište (npr. klindamicin 1%) tijekom sljedećih 9 mjeseci liječenja. Preporučuje se primjena nekomedogenog preparata za ovlaživanje kože (poželjne su formulacije na bazi ceramida ili druge formulacije koje pružaju dugotrajnu hidraciju kože i ne sadrže sastojke koji isušuju) na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te otopina klorheksidina za pranje šaka i stopala počevši od 1. dana te tijekom trajanja liječenja.

Preporučuje se da u vrijeme primjene prve doze budu dostupni liječnički recepti za topikalne i/ili peroralne antibiotike i topikalne kortikosteroide kako bi se minimiziralo kašnjenje s uvođenjem reaktivnog liječenja ako se osip razvije unatoč profilaktičkom liječenju. U slučaju razvoja kožnih reakcija treba uvesti potporno liječenje, topikalne kortikosteroide i topikalne i/ili peroralne antibiotike. U slučaju događaja 3. stupnja ili događaja 2. stupnja koje bolesnik loše podnosi, treba primijeniti i sistemske antibiotike i peroralne steroide. Bolesnike s teškim osipom atipičnog izgleda ili distribucije ili one kod kojih se osip ne poboljša unutar 2 tjedna treba odmah uputiti dermatologu. Ovisno o težini osipa, treba smanjiti dozu lijeka Rybrevant, privremeno prekinuti njegovu primjenu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Prijavljena je toksična epidermalna nekroliza (TEN). Ako se TEN potvrdi, liječenje ovim lijekom treba trajno prekinuti.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (vidjeti

dio 4.8). Bolesnike u kojih dođe do pogoršanja očnih simptoma treba odmah uputiti oftalmologu, a oni moraju prekinuti korištenje kontaktnih leća do ocjene simptoma. Za prilagodbe doze kod poremećaja oka 3. ili 4 stupnja vidjeti dio 4.2.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija (vidjeti dio 6.6).

Sadržaj polisorbata

Ovaj lijek sadrži 0,6 mg polisorbata 80 u jednom ml, što odgovara 6 mg po bočici od 10 ml, 8,4 mg po bočici od 14 ml, 9 mg po bočici od 15 ml odnosno 13,2 mg po bočici od 22 ml. Polisorbati mogu uzrokovati reakcije preosjetljivosti.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Budući da je amivantamab monoklonsko IgG1 protutijelo, nije vjerojatno da će bubrežno izlučivanje i jetrenim enzimima posredovan metabolizam nepromijenjenog lijeka predstavljati važne putove eliminacije. Stoga se ne očekuje da će varijacije razina enzima koji metaboliziraju lijekove utjecati na eliminaciju amivantamaba. S obzirom na njegov visok afinitet za jedinstven epitop na EGFR-u i MET-u, ne očekuje se da će amivantamab promijeniti razine enzima koji metaboliziraju lijekove.

Cjepiva

Nema dostupnih kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti cjepiva u bolesnika liječenih amivantamabom. Treba izbjegavati primjenu živih ili živih atenuiranih cjepiva dok bolesnici primaju amivantamab.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja amivantamabom i još 3 mjeseca po završetku liječenja.

Trudnoća

Nema podataka prikupljenih u ljudi na temelju kojih bi se mogao ocijeniti rizik primjene amivantamaba tijekom trudnoće. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja na temelju kojih bi se utvrdili rizici povezani s lijekom. Primjena molekula koje inhibiraju EGFR i MET u gravidnih životinja povećala je incidenciju poremećaja embriofetalnog razvoja, smrtnost embrija i stopu pobačaja. Stoga bi s obzirom na mehanizam djelovanja i nalaze iz životinjskih modela amivantamab mogao naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Amivantamab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako se smatra da dobrobit liječenja za ženu nadmašuje mogući rizik za plod. Ako bolesnica zatrudni dok prima ovaj lijek, treba je upozoriti na mogući rizik za plod (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se amivantamab u majčino mlijeko u ljudi. Poznato je da se u ljudi IgG izlučuje u mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, no ubrzo nakon toga njegove koncentracije opadaju na nisku razinu. Premda je izgledno da se IgG razgrađuje u probavnom sustavu dojenčeta i da se ne apsorbira, ne može se isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja neposredno nakon poroda. Uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili privremenom/trajnom prekidu liječenja amivantamabom.

Plodnost

Nema podataka o učincima amivantamaba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu se ocjenjivali učinci na plodnost mužjaka i ženki.

Upravljanje vozila

Rybrevant može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vidjeti dio 4.8 (npr. omaglica, umor, poremećaj vida). Ako bolesnici primijete simptome povezane s liječenjem koji utječu na njihovu sposobnost koncentriranja i reagiranja, uključujući nuspojave

povezane s vidom, preporučuje se da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se ti učinci ne povuku.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Rybrevant u monoterapiji

U setu podataka o primjeni intravenske formulacije lijeka Rybrevant u monoterapiji (N = 380), najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su osip (76%), reakcije na infuziju (67%), toksični učinci na nokte (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), umor (26%), stomatitis (24%), mučnina (23%) i konstipacija (23%). Ozbiljne nuspojave uključivale su IBP (1,3%), reakcije na infuziju (1,1%) i

osip (1,1%). Tri posto (3%) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom Rybrevant zbog nuspojava. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su reakcija na infuziju (1,1%), IBP (0,5%) i toksični učinci na nokte (0,5%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 6 sažeto su prikazane nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u monoterapiji.

Prikazani podaci odražavaju izloženost intravenskoj formulaciji lijeka Rybrevant u 380 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspješnog liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini. Bolesnici su primali amivantamab u dozi od 1050 mg (za bolesnike tjelesne težine < 80 kg) ili 1400 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥ 80 kg). Medijan trajanja izloženosti amivantamabu iznosio je 4,1 mjesec (raspon: 0,0 – 39,7 mjeseci).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6: Nuspojave u bolesnika koji su primali lijek Rybrevant u monoterapiji (N = 380)

Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Kategorija učestalosti	Bilo koji stupanj (%)	Stupanj 3 ‒ 4 (%)
Poremećaji metabolizma i prehrane
hipoalbuminemija^* (vidjeti dio 5.1)	Vrlo često	31	2†
smanjen tek		16	0,5^†
hipokalcijemija		10	0,3^†
hipokalijemija	Često	9	2
hipomagnezijemija	Često	8	0
Poremećaji živčanog sustava
omaglica^*	Vrlo često	13	0,3^†
Poremećaji oka
poremećaj vida^*	Često	3	0
rast trepavica^*		1	0
drugi poremećaji oka^*		6	0
keratitis	Manje često	0,5	0
uveitis	Manje često	0,3	0

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
intersticijska bolest pluća^*	Često	3	0,5^†
Poremećaji probavnog sustava
proljev	Vrlo često	11	2†
stomatitis^*		24	0,5^†
mučnina		23	0,5^†
konstipacija		23	0
povraćanje		12	0,5^†
bol u abdomenu^*	Često	9	0,8^†
hemoroidi	Često	3,7	0
Poremećaji jetre i žuči
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze	Vrlo često	15	2
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze		13	1
povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi		12	0,5^†
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
osip^*	Vrlo često	76	3†
toksični učinci na nokte^*		47	2†
suha koža^*		19	0
pruritus		18	0
kožni ulkus	Manje često	0,8	0
toksična epidermalna nekroliza	Manje često	0,3	0,3^†
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
mialgija	Vrlo često	11	0,3^†
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
edem^*	Vrlo često	26	0,8^†
umor^*		26	0,8^†
pireksija		11	0
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
reakcija na infuziju	Vrlo često	67	2

* Grupni pojmovi

† Događaji samo 3. stupnja

Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom

Sveukupno je sigurnosni profil supkutane formulacije lijeka Rybrevant bio u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom intravenske formulacije lijeka Rybrevant, pri čemu je uz supkutanu formulaciju opažena manja incidencija reakcija povezanih s primjenom lijeka i VTE događaja u odnosu na intravensku formulaciju.

U setu podataka o primjeni lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom (N=829), najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 20% bolesnika) bile su osip (87%), toksični učinci na nokte (68%), hipoalbuminemija (49%), hepatotoksičnost (43%), stomatitis (43%),

edem (42%), umor (34%), parestezija (29%), proljev (26%), konstipacija (25%), suha koža (25%),

mučnina (24%), pruritus (24%) i smanjen tek (23%).

Opažene su klinički značajne razlike između intravenske i supkutane formulacije kod primjene u kombinaciji s lazertinibom s obzirom na reakcije povezane s primjenom lijeka (63% uz intravensku naspram 14% uz supkutanu formulaciju) i VTE događaje (37% uz intravensku naspram 11% uz supkutanu formulaciju).

U 14% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom prijavljene su ozbiljne nuspojave, uključujući IBP (4,2%), VTE događaje (2,2%),

hepatotoksičnost (2,2%) i umor (1,5%). Sedam posto (7%) bolesnika prekinulo je primjenu supkutane formulacije lijeka Rybrevant zbog nuspojava. U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 1% bolesnika) koje

su dovele do prekida liječenja supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant bile su IBP (3,7%), osip (1,2%) i toksični učinci na nokte (1,0%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 7 sažeto su prikazane nuspojave lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) kod primjene u kombinaciji s lazertinibom.

Podaci o sigurnosti navedeni u nastavku odražavaju izloženost lijeku Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom u 829 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om, uključujući 421 bolesnika u ispitivanju MARIPOSA, 202 bolesnika u kohortama 1, 5 i 6 u ispitivanju PALOMA-2 te 206 bolesnika u skupini liječenoj supkutanom formulacijom u ispitivanju PALOMA-3. Bolesnici su primali Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Sveukupan medijan trajanja liječenja amivantamabom u intravenskoj i supkutanoj formulaciji iznosio je 9,1 mjesec (raspon: 0,1 do 31,4 mjeseca). Medijan trajanja liječenja supkutanom formulacijom iznosio je 6,1 mjesec (raspon: 0,1 do 13,2 mjeseca), dok je medijan trajanja liječenja intravenskom formulacijom iznosio 18,5 mjeseci (raspon: 0,2 do 31,4 mjeseca).

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 7: Nuspojave lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) kod primjene u kombinaciji s lazertinibom (N = 829)

Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Kategorija učestalosti	Bilo koji stupanj (%)	Stupanj 3 – 4 (%)
Poremećaji metabolizma i prehrane
hipoalbuminemija^*	vrlo često	49	4,6
smanjen tek		23	0,7
hipokalcijemija		18	1,1
hipokalijemija		12	2,7
hipomagnezijemija	često	6	0
Poremećaji živčanog sustava
parestezija^*,^a	vrlo često	29	1,2
omaglica^*	vrlo često	12	0
Poremećaji oka
drugi poremećaji oka^*	vrlo često	19	0,5
poremećaj vida^*	često	3,6	0
keratitis		1,9	0,2
rast trepavica^*		1,8	0
Krvožilni poremećaji
venska tromboembolija
intravenski amivantamab^*,^b	vrlo često	37	11
supkutani amivantamab^*,^c	vrlo često	11	0,7
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
intersticijska bolest pluća^*	često	3,6	1,7
Poremećaji probavnog sustava
stomatitis^*	vrlo često	43	2,2
proljev		26	1,8
konstipacija		25	0
mučnina		24	0,7
povraćanje		15	0,5
bol u abdomenu^*	često	9	0,1
hemoroidi	često	8	0,1

Poremećaji jetre i žuči
hepatotoksičnost^*	vrlo često	43	7
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
osip^*	vrlo često	87	22
toksični učinci na nokte^*		68	8
suha koža^*		25	0,7
pruritus		24	0,4
kožni ulkus	često	3,7	0,5
sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije		3,5	0,1
urtikarija		1,6	0
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
mialgija	vrlo često	15	0,5
mišićni grčevi	vrlo često	13	0,4
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
edem^*	vrlo često	42	2,4
umor^*		34	3,4
pireksija		11	0
reakcije na mjestu injekcije^*,^c,^d	često	6	0
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
reakcije na infuziju/reakcije povezane s primjenom lijeka
intravenski amivantamab^b,^e	vrlo često	63	6
supkutani amivantamab^c,^f	vrlo često	14	0,5

* Skupni pojmovi.

Primjenjivo samo na lazertinib.
Učestalost se temelji samo na ispitivanju amivantamaba u intravenskoj formulaciji (MARIPOSA [N=421]).
Učestalost se temelji samo na ispitivanjima amivantamaba u supkutanoj formulaciji (kohorte 1 i 6 [N=125] te kohorta 5 [N=77] u ispitivanju PALOMA-2 i skupina liječena supkutanom formulacijom u ispitivanju PALOMA-3 [N=206]).
Reakcije na mjestu injekcije odnose se na lokalne znakove i simptome povezane sa supkutanom primjenom.
Reakcije na infuziju odnose se na sistemske znakove i simptome povezane s intravenskom infuzijom amivantamaba.
Reakcije povezane s primjenom lijeka odnose se na sistemske znakove i simptome povezane sa supkutanom primjenom amivantamaba.

Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom

U setu podataka o primjeni lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (N=444), najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 20% bolesnika) bile su osip (83%), toksični učinci na nokte (57%), neutropenija (56%), umor (46%), mučnina (44%),

stomatitis (42%), edem (41%), trombocitopenija (40%), konstipacija (39%), hipoalbuminemija (36%), smanjen tek (32%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (28%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (24%) i povraćanje (23%).

U 19% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom prijavljene su ozbiljne nuspojave, uključujući povraćanje (2,8%), IBP (2,8%), mučninu (2,1%), umor (2,1%), VTE (2,1%), neutropeniju (2,1%), proljev (1,4%) i

hipokalcijemiju (1,4%). Šest posto (6%) bolesnika prekinulo je primjenu supkutane formulacije lijeka Rybrevant zbog nuspojava. U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (≥ 1% bolesnika) koje su dovele do prekida liječenja supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant bile su IBP (2,8%) i osip (1,4%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 8 sažeto su prikazane nuspojave lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) kod primjene u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom.

Podaci o sigurnosti navedeni u nastavku odražavaju izloženost lijeku Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom u 444 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om, uključujući 151 bolesnika u ispitivanju PAPILLON,

130 bolesnika u ispitivanju MARIPOSA-2, 20 bolesnika u ispitivanju CHRYSALIS i 143 bolesnika u kohortama 2 i 3b u ispitivanju PALOMA-2. Bolesnici su primali Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Sveukupan medijan trajanja liječenja amivantamabom u intravenskoj i supkutanoj formulaciji iznosio je 7,4 mjeseca (raspon: 0,0 do 28,1 mjesec). Medijan trajanja liječenja supkutanom formulacijom iznosio je

6,9 mjeseci (raspon: 0,0 do 15,4 mjeseca), dok je medijan trajanja liječenja intravenskom formulacijom iznosio 7,7 mjeseci (raspon: 0,0 do 28,1 mjesec).

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 8: Nuspojave lijeka Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) kod primjene u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (N = 444)

Klasifikacija organskih sustavaNuspojava	Kategorija učestalosti	Bilo koji stupanj (%)	Stupanj 3 – 4 (%)
Poremećaji krvi i limfnog sustava
neutropenija	vrlo često	56	36
trombocitopenija	vrlo često	40	13
Poremećaji metabolizma i prehrane
hipoalbuminemija^*	vrlo često	36	5
smanjen tek		32	1,1
hipokalijemija		19	7
hipokalcijemija		14	2,0
hipomagnezijemija		11	1,8
Poremećaji živčanog sustava
omaglica^*	vrlo često	10	0,5
Poremećaji oka
drugi poremećaji oka^*	vrlo često	15	0
poremećaj vida^*	često	2,9	0
rast trepavica	manje često	0,7	0
keratitis		0,2	0
uveitis		0,2	0
Krvožilni poremećaji
venska tromboembolija
intravenski amivantamab^*,^a	vrlo često	14	3,0
supkutani amivantamab^*,^b	vrlo često	18	2,8
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
intersticijska bolest pluća^*	često	2,5	1,4
Poremećaji probavnog sustava
mučnina	vrlo često	44	1,4
stomatitis^*		42	4,3
konstipacija		39	0,2
povraćanje		23	2,9
proljev		19	2,5
bol u abdomenu^*		12	0,5
hemoroidi	često	8	0,5
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
osip^*	vrlo često	83	14
toksični učinci na nokte^*		57	4,3
suha koža^*		14	0,2
pruritus		12	0
kožni ulkus	često	3,2	0,7

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
mialgija	često	6	0,5
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
umor^*	vrlo često	46	6
edem^*		41	1,4
pireksija		13	0,2
reakcije na mjestu injekcije^*,^b,^c	često	3,5	0
Pretrage
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze	vrlo često	28	4,1
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze	vrlo često	24	1,4
povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi	često	8	0,2
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
reakcije na infuziju/reakcije povezane s primjenom lijeka
intravenski amivantamab^a,^d	vrlo često	51	3,0
supkutani amivantamab^b,^e	često	7	0

* Skupni pojmovi.

Učestalost se temelji samo na ispitivanjima amivantamaba u intravenskoj formulaciji (CHRYSALIS [N=20], PAPILLON [N=151], MARIPOSA-2 [N=130]).
Učestalost se temelji samo na ispitivanjima amivantamaba u supkutanoj formulaciji (kohorte 2 i 3b u ispitivanju PALOMA-2 [N=143]).
Reakcije na mjestu injekcije odnose se na lokalne znakove i simptome povezane sa supkutanom primjenom.
Reakcije na infuziju odnose se na sistemske znakove i simptome povezane s intravenskom infuzijom amivantamaba.
Reakcije povezane s primjenom lijeka odnose se na sistemske znakove i simptome povezane sa supkutanom primjenom amivantamaba.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije povezane s primjenom lijeka

Reakcije povezane s primjenom lijeka prijavljene su u 14% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom i 7% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom. Najčešći znakovi i simptomi reakcija povezanih s primjenom lijeka uključuju dispneju, navale crvenila, vrućicu, zimicu, mučninu i nelagodu u prsnom košu. U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom medijan vremena do nastupa prve reakcije povezane s primjenom lijeka iznosio je 1,9 sati (raspon: 0,0 do 176,5 sati), a većina reakcija povezanih s primjenom lijeka (96%) bila je 1. ili 2. stupnja težine. U bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom medijan vremena do nastupa prve reakcije povezane s primjenom lijeka iznosio je 2,1 sat (raspon: 0,7 do 3,1 sat), a sve su reakcije povezane s primjenom lijeka bile 1. ili 2. stupnja težine. U ispitivanju PALOMA-3 reakcije povezane s primjenom lijeka prijavljene su u 13% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom te 66% onih liječenih intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije na mjestu injekcije nastupile su u 6% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom i 3,5% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom. Sve reakcije na mjestu injekcije bile su

1. ili 2. stupnja težine. Najčešći simptom reakcija na mjestu injekcije bio je eritem.

Intersticijska bolest pluća

Kod primjene amivantamaba, ali i drugih inhibitora EGFR-a, prijavljene su intersticijska bolest pluća (IBP) ili nuspojave nalik IBP-u. IBP je prijavljen u 3,6% bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s lazertinibom, uključujući 2 (0,2%) slučaja sa smrtnim ishodom, te u 2,5% bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom. Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, uključujući IBP izazvan lijekovima ili radijacijski pneumonitis nisu mogli sudjelovati u kliničkim ispitivanjima PALOMA-2 i PALOMA-3.

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

VTE događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), prijavljeni su u 11% bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u ispitivanjima PALOMA-2 i PALOMA-3. Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a događaji

3. stupnja zabilježeni su u 3 (0,7%) bolesnika. Osim toga, 336 (82%) od tih 408 bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant primalo je profilaktičku antikoagulantnu terapiju, odnosno direktni oralni antikoagulans ili heparin male molekularne mase, unutar prva četiri mjeseca liječenja u ispitivanju.

Prema izravnoj usporedbi liječenih skupina u ispitivanju PALOMA-3, incidencija VTE događaja iznosila je 9% u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u odnosu na 14% kod primjene intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, uz slične stope profilaktičke primjene antikoagulansa u objema liječenim skupinama (80% u skupini koja je primala supkutanu formulaciju naspram 81% u skupini koja je primala intravensku formulaciju). Među bolesnicima koji nisu primali profilaktičke antikoagulanse, ukupna incidencija VTE događaja iznosila je 17% u bolesnika liječenih supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, pri čemu su svi prijavljeni VTE događaji bili 1. ‒ 2. stupnja težine, a ozbiljni VTE događaji prijavljeni su u 4,8% tih bolesnika, u odnosu na ukupnu incidenciju od 26% u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, pri čemu su VTE događaji 3. odnosno 4. stupnja težine prijavljeni u 10% odnosno 2,6% bolesnika, a ozbiljni VTE događaji u 10% tih bolesnika.

Reakcije na koži i noktima

U bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus i suha koža. Osip se javio u 87% bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, pri čemu je u njih 0,6% doveo do prekida liječenja lijekom Rybrevant; te u 83% bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom, pri čemu je u njih 0,5% doveo do prekida liječenja lijekom Rybrevant. Među bolesnicima liječenima lijekom Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom većina slučajeva bila je

1. ili 2. stupnja težine, dok su događaji 3. stupnja zabilježeni u 22%, a događaji 4. stupnja u

0,1% bolesnika. Među bolesnicima liječenima lijekom Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, dok su događaji 3. stupnja zabilježeni u 14% bolesnika.

Ispitivanje faze 2 u bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom bilo je provedeno radi procjene primjene profilaktičke terapije peroralnim antibiotikom, topikalnim antibiotikom na vlasištu, preparatom za ovlaživanje na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te antiseptikom na šakama i stopalima (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Pokazalo se smanjenje incidencije dermatoloških štetnih događaja ≥ 2. stupnja težine tijekom prvih 12 tjedana liječenja u odnosu na standardno dermatološko liječenje koje se primjenjuje u kliničkoj praksi (38,6% naspram 76,5%, p<0,0001). Osim toga, došlo je do smanjenja štetnih događaja ≥ 2. stupnja težine koji uključuju vlasište tijekom prvih 12 tjedana liječenja (8,6% naspram 29,4%) uz manju incidenciju smanjenja doze (7,1% naspram 19,1%), privremenih prekida primjene (15,7% naspram 33,8%) i prekida liječenja (1,4% naspram 4,4%) zbog dermatoloških štetnih događaja.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih lijekom Rybrevant (u intravenskoj ili supkutanoj formulaciji) zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis u 1,9% bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom te u 0,2% onih liječenih lijekom Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom. Druge prijavljene nuspojave uključivale su rast trepavica, poremećaj vida i druge poremećaje oka.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni amivantamaba u bolesnika u dobi od 75 ili više godina (vidjeti dio 5.1). Sveukupno nisu opažene razlike u sigurnosti između bolesnika u dobi od

≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nema podataka o predoziranju supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant kao ni poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje. U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti liječenje lijekom Rybrevant, nadzirati bolesnika zbog mogućih znakova ili simptoma štetnih događaja i odmah uvesti odgovarajuće opće potporne mjere dok se klinička toksičnost ne ublaži ili ne povuče.

Farmakološka svojstva - Rybrevant 3520 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX18

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant sadrži rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20). Ona ima lokalno i prolazno djelovanje na razgradnju hijaluronana (HA, prirodni glikoaminoglikan koji se nalazi po cijelom tijelu) u izvanstaničnom matriksu supkutanog prostora cijepanjem veze između dvaju šećera (N-acetilglukozamina i glukuronske kiseline) od kojih se sastoji HA.

Mehanizam djelovanja

Amivantamab je potpuno ljudsko bispecifično IgG1 protutijelo protiv EGFR-a i MET-a s niskim udjelom fukoze, koje usmjerava aktivnost imunosnih stanica i ciljano djeluje na tumore s aktivirajućim mutacijama gena za EGFR, kao što su delecije u egzonu 19, supstitucija L858R u egzonu 21 i insercijske mutacije u egzonu 20. Amivantamab se vezuje za izvanstanične domene EGFR-a i MET-a.

Amivantamab onemogućuje signalizacijske funkcije EGFR-a i MET-a tako što blokira vezivanje liganda i pospješuje razgradnju EGFR-a i MET-a, sprječavajući tako rast i progresiju tumora.

Prisutnost EGFR-a i MET-a na površini tumorskih stanica također omogućuje izvršnim stanicama imunosnog sustava, poput stanica prirodnih ubojica (engl. natural killer) i makrofaga, da ciljano unište te stanice mehanizmima stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima, odnosno trogocitoze.

Farmakodinamički učinci

Nakon primjene prve pune doze supkutane formulacije lijeka Rybrevant, srednje vrijednosti serumske koncentracije EGFR-a i MET-a znatno su se smanjile i ostale suprimirane za vrijeme cijelog trajanja liječenja pri svim ispitivanim dozama.

Albumin

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant snizila je serumsku koncentraciju albumina, što je farmakodinamički učinak inhibicije MET-a koji se obično javlja tijekom prvih 8 tjedana (vidjeti dio 4.8). Nakon toga, koncentracija albumina ostala je stabilna tijekom preostalog liječenja amivantamabom.

Kliničko iskustvo sa supkutanom formulacijom lijeka Rybrevant

Djelotvornost supkutane formulacije lijeka Rybrevant u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutacije gena za EGFR temelji se na postizanju neinferiorne farmakokinetičke izloženosti u odnosu na intravenski primijenjen amivantamab u ispitivanju neinferiornosti pod nazivom PALOMA-3 (vidjeti dio 5.2). To je ispitivanje pokazalo neinferiornu djelotvornost supkutane u odnosu na intravensku formulaciju amivantamaba primijenjenih u kombinaciji s lazertinibom u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutacije gena za EGFR kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja osimertinibom i kemoterapijom utemeljenom na platini.

Kliničko iskustvo s intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant

Prethodno neliječen NSCLC pozitivan na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) je randomizirano, otvoreno, aktivnim lijekom kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem se procjenjuju djelotvornost i sigurnost intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u odnosu na monoterapiju osimertinibom u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutacije gena za EGFR koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Uzorci prikupljeni od bolesnika morali su imati jednu od dvije česte mutacije gena za EGFR (deleciju u egzonu 19 ili supstitucijsku mutaciju L858R u egzonu 21), što se utvrđivalo lokalnim testiranjem. Uzorci tumorskog tkiva (94%) i/ili plazme (6%) svih bolesnika testirani su lokalno kako bi se utvrdio status delecije u egzonu 19 i/ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR metodom lančane reakcije polimerazom (engl.

Polymerase Chain Reaction, PCR) u 65% odnosno sekvenciranjem nove generacije (engl. Next Generation Sequencing, NGS) u 35% bolesnika.

Ukupno su 1074 bolesnika randomizirana (2:2:1) za primanje intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, osimertiniba u monoterapiji ili lazertiniba u monoterapiji do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Intravenska formulacija lijeka Rybrevant primjenjivala se intravenski u dozi od 1050 mg (u bolesnika tjelesne težine < 80 kg) ili 1400 mg (u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg) jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 2 tjedna, počevši od

5. tjedna. Lazertinib se primjenjivao u peroralnoj dozi od 240 mg jedanput dnevno. Osimertinib se primjenjivao u peroralnoj dozi od 80 mg jedanput dnevno. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu mutacije gena za EGFR (delecija u egzonu 19 ili supstitucijska mutacija L858R u egzonu 21), rasi (Azijci ili ostali) te anamnezi metastaza na mozgu (da ili ne).

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su ujednačene među liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 25 – 88 godina), pri čemu je 45% bolesnika imalo

≥ 65 godina; 62% činile su žene; njih 59% bili su Azijci, a njih 38% bijelci. Na početku ispitivanja 34% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 66% funkcionalni ECOG status 1; 69% ih nikad nije pušilo; 41% imalo je anamnezu metastaza na mozgu, a njih 90% je pri prvoj dijagnozi imalo rak stadija IV. S obzirom na status mutacija gena za EGFR, 60% ispitanika imalo je delecije u

egzonu 19, a njih 40% supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21.

Rybrevant u intravenskoj formulaciji u kombinaciji s lazertinibom ostvario je statistički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Završna analiza ukupnog preživljenja (engl. Overall Survival, OS) pokazala je statistički značajno poboljšanje OS-a za intravensku formulaciju lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom u usporedbi s osimertinibom (vidjeti Tablicu 9 i Sliku 2).

Tablica 9: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju MARIPOSA

	Intravenska formulacija lijeka Rybrevant + lazertinib(N = 429)	Osimertinib (N = 429)
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a
Broj događaja	192 (45%)	252 (59%)
Medijan; mjeseci (95% CI)	23,7 (19,1; 27,7)	16,6 (14,8; 18,5)
HR (95% CI); p-vrijednost	0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002
Ukupno preživljenje (OS)
Broj događaja	173 (40%)	217 (51%)
Medijan; mjeseci (95% CI)	NP (42,9; NP)	36,7 (33,4; 41,0)
HR (95% CI); p-vrijednost	0,75 (0,61; 0,92); p = 0,0048
Stopa objektivnog odgovora (ORR)a,b
ORR % (95% CI)	80% (76%; 84%)	77% (72%; 81%)
Trajanje odgovora (DOR)a,b
Medijan; mjeseci (95% CI)	25,8 (20,3; 33,9)	18,1 (14,8; 20,1)

BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti. Rezultati za PFS temelje se na podacima prikupljenima do 11. kolovoza 2023. uz medijan praćenja od 22,0 mjeseca. Rezultati za DOR (engl. duration of response) i ORR (engl. objective response rate) temelje se na podacima prikupljenima do 13. svibnja 2024. uz medijan praćenja od 31,3 mjeseca. Rezultati za OS temelje se na podacima prikupljenima do 4. prosinca 2024. uz medijan praćenja od 37,8 mjeseci.

Prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
Na temelju bolesnika s potvrđenim odgovorom.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om prema ocjeni BICR-a

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om

Unaprijed specificirane mjere ishoda u ispitivanju MARIPOSA bile su intrakranijalni ORR i DOR prema ocjeni BICR-a. U podskupini bolesnika s intrakranijalnim lezijama na početku ispitivanja zabilježen je sličan intrakranijalni ORR u skupini liječenoj kombinacijom intravenske formulacije lijeka Rybrevant i lazertiniba i kontrolnoj skupini. Prema planu ispitivanja u svih se bolesnika u ispitivanju MARIPOSA provodilo serijsko MR oslikavanje mozga radi procjene intrakranijalnog odgovora i njegova trajanja. Rezultati su sažeto prikazani u Tablici 10.

Tablica 10: Intrakranijalni ORR i DOR prema ocjeni BICR-a u ispitanika s intrakranijalnim lezijama na početku ispitivanja - MARIPOSA

	Intravenska formulacija lijeka Rybrevant + lazertinib(N = 180)	Osimertinib (N = 186)
Procjena intrakranijalnog tumorskog odgovora
Intrakranijalni ORR (CR+PR), %	78%	77%
(95% CI)	(71%; 84%)	(71%; 83%)
Potpun odgovor	64%	59%
Trajanje intrakranijalnog odgovora (DOR)
Broj bolesnika s odgovorom	140	144
Medijan, mjeseci (95% CI)	35,0 (20,4; NP)	25,1 (22,1; 31,2)

CI = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; NP = ne može se procijeniti; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor

Rezultati za intrakranijalni ORR i DOR temelje se na podacima prikupljenima do 4. prosinca 2024. uz medijan praćenja od 37,8 mjeseci.

Prethodno liječen NSCLC pozitivan na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR (MARIPOSA-2)

MARIPOSA-2 je randomizirano (2:2:1), otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR (testiranje mutacija moglo se provesti u vrijeme dijagnoze lokalno uznapredovale ili metastatske bolesti ili nakon toga. Testiranje se nije trebalo ponavljati u vrijeme ulaska u ispitivanje, ukoliko se već prethodno utvrdio EGFR mutacijski status) nakon neuspješnog prethodnog liječenja koje je uključivalo inhibitor tirozin kinaze EGFR-a treće generacije. U ispitivanje je randomizirano ukupno 657 bolesnika, od kojih su 263 primala karboplatin i pemetreksed (KP), dok je 131 bolesnik primao intravensku formulaciju lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (intravenski Rybrevant-KP). Uz to su u zasebnu skupinu u ispitivanju randomizirana 263 bolesnika koja su primala intravensku formulaciju lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, karboplatinom i pemetreksedom. Intravenska formulacija lijeka Rybrevant primjenjivala se intravenski u dozi od 1400 mg (u bolesnika tjelesne težine < 80 kg) odnosno 1750 mg (u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg) jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 3 tjedna u dozi od 1750 mg (u bolesnika tjelesne težine < 80 kg) odnosno 2100 mg (u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg), počevši od 7. tjedna pa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Karboplatin se primjenjivao intravenski u dozi određenoj prema površini ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena od 5 mg/ml/min (AUC 5) jedanput svaka 3 tjedna tijekom najviše

12 tjedana. Pemetreksed se primjenjivao intravenski u dozi od 500 mg/m² jedanput svaka 3 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Bolesnici su stratificirani prema terapijskoj liniji u kojoj su primali osimertinib (prva ili druga linija), prethodnim metastazama na mozgu (da ili ne) te Azijskoj rasi (da ili ne).

Među 394 bolesnika randomizirana u skupine koje su primale intravenski Rybrevant-KP ili KP, medijan dobi bio je 62 (raspon: 31 – 85) godine, pri čemu je 38% bolesnika imalo ≥ 65 godina;

60% činile su žene; njih 48% bili su Azijci, a njih 46% bijelci. Na početku ispitivanja 40% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status 0, a njih

60% funkcionalni ECOG status 1; 66% ih nikad nije pušilo; 45% imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a njih 92% je pri prvoj dijagnozi imalo rak stadija IV.

Intravenska formulacija lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom ostvarila je statistički značajno poboljšanje PFS-a u odnosu na karboplatin i pemetreksed, uz HR od 0,48 (95% CI: 0,36; 0,64; p < 0,0001). U vrijeme druge interim analize OS-a, nakon medijana praćenja od približno 18,6 mjeseci u skupini koja je primala intravenski Rybrevant-KP te približno 17,8 mjeseci u onoj koja je primala KP, HR za OS je bio 0,73 (95% CI: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Ovo nije bilo statistički značajno (ispitano na unaprijed određenim razinama značajnosti od 0,0142).

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 11.

Tablica 11: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju MARIPOSA-2

	Intravenska formulacija lijeka Rybrevant + karboplatin + pemetreksed(N = 131)	Karboplatin + pemetreksed(N = 263)
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)a
Broj događaja (%)	74 (57)	171 (65)
Medijan, mjeseci (95% CI)	6,3 (5,6; 8,4)	4,2 (4,0; 4,4)
HR (95% CI); p-vrijednost	0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001
Ukupno preživljenje (OS)
Broj događaja (%)	65 (50)	143 (54)
Medijan, mjeseci (95% CI)	17,7 (16,0; 22,4)	15,3 (13,7; 16,8)
HR (95% CI); p-vrijednost^b	0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386

Stopa objektivnog odgovoraa
ORR, % (95% CI)	64% (55%; 72%)	36% (30%; 42%)
Omjer izgleda (95% CI); p-vrijednost	3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001
Trajanje odgovoraa
Medijan (95% CI), mjeseci	6,90 (5,52; NP)	5,55 (4,17; 9,56)
Bolesnici s trajanjem odgovora≥ 6 mjeseci	31,9%	20,0%

CI = interval pouzdanosti NP = ne može se procijeniti

Rezultati za PFS, trajanje odgovora (DOR) i ORR dobiveni su na temelju podataka prikupljenih do 10. srpnja 2023., kada je provedeno testiranje hipoteze i završna analiza za te mjere ishoda. Rezultati za OS dobiveni su iz druge interim analize OS-a na temelju podataka prikupljenih do 26. travnja 2024.

Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (BICR).
p-vrijednost se uspoređuje s dvostranom razinom značajnosti od 0,0142. Stoga rezultati za OS nisu značajni u vrijeme druge interim analize.

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om prema ocjeni BICR-a

Korisni učinci na PFS opaženi uz intravenski Rybrevant-KP u odnosu na KP bili su dosljedni u svim unaprijed definiranim analiziranim podskupinama, uključujući podskupine prema etničkoj pripadnosti, dobi, spolu, pušenju u anamnezi te prisutnosti metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje.

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om

Podaci o djelotvornosti na intrakranijalne metastaze

U ispitivanje MARIPOSA-2 mogli su biti randomizirani bolesnici s asimptomatskim ili prethodno liječenim i stabilnim intrakranijalnim metastazama. Intravenski Rybrevant-KP bili su povezani s brojčanim povećanjem stope objektivnog intrakranijalnog odgovora (23,3% uz intravenski Rybrevant-KP naspram 16,7% uz KP, omjer izgleda: 1,52; 95% CI: 0,51; 4,50) i trajanja intrakranijalnog odgovora (13,3 mjeseci; 95% CI (1,4; NP) u skupini koja je primala intravenski Rybrevant-KP u odnosu na 2,2 mjeseca; 95% CI (1,4; NP) u skupini koja je primala KP). Medijan praćenja za intravenski Rybrevant-KP bio je približno 18,6 mjeseci.

Prethodno neliječen rak pluća nemalih stanica (NSCLC) pozitivan na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR (PAPILLON)

PAPILLON je randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem se uspoređuje liječenje intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom i liječenje samo kemoterapijom (karboplatinom i pemetreksedom) u prethodno neliječenih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR. Uzorci tumorskog tkiva (92,2%) i/ili plazme (7,8%) za svih

308 bolesnika testirani su lokalno kako bi se odredio status insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR, i to sekvenciranjem nove generacije (engl. next generation sequencing, NGS) u 55,5% bolesnika i/ili lančanom reakcijom polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) u 44,5% bolesnika. Provedeno je i testiranje u središnjem laboratoriju uporabom tkivnog testa AmoyDx^® LC10, ciljanog testa Thermo Fisher Oncomine Dx i plazmatskog testa Guardant 360^® CDx.

Bolesnici koji su pri probiru imali metastaze na mozgu mogli su sudjelovati u ispitivanju nakon što su primili definitivno liječenje, bili klinički stabilni, bez simptoma i bez primjene kortikosteroida najmanje 2 tjedna prije randomizacije.

Intravenska formulacija lijeka Rybrevant primjenjivala se intravenski u dozi od 1400 mg (u bolesnika tjelesne težine < 80 kg) odnosno 1750 mg (u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg) jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 3 tjedna u dozi od 1750 mg (u bolesnika tjelesne težine < 80 kg) odnosno 2100 mg (u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg), počevši od 7. tjedna pa do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Karboplatin se primjenjivao intravenski u dozi određenoj prema

površini ispod krivulje odnosa koncentracije i vremena od 5 mg/ml/min (AUC 5) jedanput svaka 3 tjedna tijekom najviše 12 tjedana. Pemetreksed se primjenjivao intravenski u dozi od 500 mg/m²

jedanput svaka 3 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana prema funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1) i prethodnim metastazama na mozgu (da ili ne). Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu karboplatinom i pemetreksedom kojima je potvrđena progresija bolesti mogli su prijeći na liječenje intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant u monoterapiji.

Ukupno je 308 bolesnika randomizirano (1:1) za liječenje intravenskom formulacijom lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (N=153) ili za liječenje karboplatinom i pemetreksedom (N=155). Medijan dobi bio je 62 (raspon: 27 – 92) godine, pri čemu je 39% ispitanika imalo ≥ 65 godina; 58% činile su žene; njih 61% bili su Azijci, a njih 36% bijelci. Na početku ispitivanja 35% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 64% funkcionalni ECOG status 1; 58% ih nikad nije pušilo; 23% imalo je metastaze na mozgu u anamnezi, a njih 84% je pri prvoj dijagnozi imalo rak stadija IV.

Primarna mjera ishoda za PAPILLON bio je PFS prema ocjeni BICR-a. Medijan praćenja iznosio je 14,9 mjeseci (raspon: 0,3 – 27,0).

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 12.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju PAPILLON

	Intravenska formulacija lijeka Rybrevant + karboplatin + pemetreksed(N = 153)	Karboplatin + pemetreksed(N = 155)
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) a
Broj događaja	84 (55%)	132 (85%)
Medijan, mjeseci (95% CI)	11,4 (9,8; 13,7)	6,7 (5,6; 7,3)
HR (95% CI); p-vrijednost	0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001
Stopa objektivnog odgovoraa, b
ORR, % (95% CI)	73% (65%, 80%)	47% (39%, 56%)
Omjer izgleda (95% CI); p-vrijednost	3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001
Potpun odgovor	3,9%	0,7%
Djelomičan odgovor	69%	47%
Ukupno preživljenje (OS)c
Broj događaja	40	52
Medijan OS-a, mjeseci (95% CI)	NP (28,3; NP)	28,6 (24,4; NP)
HR (95% CI); p-vrijednost	0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825

CI = interval pouzdanosti NP = ne može se procijeniti

Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (BICR) na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST.
Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru.
Na temelju rezultata ažurirane analize OS-a nakon medijana praćenja od 20,9 mjeseci. Analiza OS-a nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće učinke prelaska (78 [50,3%] bolesnika u skupini liječenoj karboplatinom + pemetreksedom koji su naknadno primali intravensku formulaciju lijeka Rybrevant u monoterapiji).

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om prema ocjeni BICR-a

Korisni učinci na PFS kod primjene intravenske formulacije lijeka Rybrevant u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom u odnosu na primjenu samo karboplatina i pemetrekseda bili su dosljedni u svim unaprijed definiranim podskupinama prema prisutnosti metastaza na mozgu pri uključivanju u ispitivanje (da ili ne), dobi (< 65 ili ≥ 65 ), spolu (muški ili ženski), rasi (Azijci ili ostali), tjelesnoj težini (< 80 kg ili ≥ 80 kg), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1) te pušenju u anamnezi (da ili ne).

Udio preživjelih

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja OS-a u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om

Prethodno neliječen rak pluća nemalih stanica (NSCLC) pozitivan na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR (CHRYSALIS)

CHRYSALIS je multicentrično, otvoreno, multikohortno ispitivanje provedeno radi ocjene sigurnosti i djelotvornosti intravenske formulacije lijeka Rybrevant u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om. Djelotvornost lijeka ocjenjivala se u 114 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon kemoterapije utemeljene na platini, a koji su bili praćeni tijekom medijana od 12,5 mjeseci. Uzorci tumorskog tkiva (93%) i/ili plazme (10%) za sve su bolesnike bili ispitani lokalno kako bi se odredio status insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR utvrđene sekvenciranjem nove generacije u 46% bolesnika ili lančanom reakcijom polimerazom (PCR) u 41% bolesnika; za 4% bolesnika metoda ispitivanja nije bila prijavljena.

Bolesnici s neliječenim metastazama na mozgu ili oni koji su imali IBP koji je zahtijevao produljeno liječenje steroidima ili drugim imunosupresivnim lijekovima unatrag 2 godine nisu bili pogodni za uključenje u ispitivanje. Intravenska formulacija lijeka Rybrevant primjenjivala se intravenski u dozi od 1050 mg u bolesnika tjelesne težine < 80 kg odnosno 1400 mg u bolesnika tjelesne težine ≥ 80 kg jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 2 tjedna, počevši od 5. tjedna pa do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača, koja se definirala kao potvrđen potpuni ili djelomični odgovor na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST). Osim toga, primarnu mjeru ishoda ocjenjivalo je i zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje odgovora.

Medijan dobi iznosio je 62 (raspon: 36 – 84) godine, pri čemu je 41% bolesnika imalo ≥ 65 godina; 61% činile su žene; njih 52% bili su Azijci, a njih 37% bijelci. Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 2 (raspon: 1 – 7 terapija). Na početku ispitivanja 29% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 70% funkcionalni ECOG status 1; 57% ispitanika nikad nije pušilo; njih 100% imalo je rak stadija IV; a njih 25% prethodno je primilo liječenje za metastaze na mozgu.

Insercije u egzonu 20 opažene su u 8 različitih ostataka; najčešći od njih bili su A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) i N771 (11%).

Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 13.

Tablica 13: Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja CHRYSALIS

	Ocjena ispitivača (N = 114)
Stopa ukupnog odgovoraa,b (95% CI)	37% (28%, 46%)
Potpun odgovor	0%
Djelomičan odgovor	37%
Trajanje odgovora
Medijan^c (95% CI), mjeseci	12,5 (6,5; 16,1)
Bolesnici s trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci	64%

CI = interval pouzdanosti

Potvrđen odgovor
Rezultati za ORR i trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača bili su u skladu s onima prema ocjeni BICR-a; ORR prema ocjeni BICR-a iznosio je 43% (34%, 53%), pri čemu je stopa potpunog odgovora iznosila 3%, a stopa djelomičnog odgovora 40%, medijan trajanja odgovora prema ocjeni BICR-a iznosio je 10,8 mjeseci (95% CI: 6,9; 15,0), dok je udio bolesnika s trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci prema ocjeni BICR-a iznosio 55%.
Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru.

Protutumorska aktivnost opažena je kod svih ispitivanih podvrsta mutacija. Imunogenost

Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) nisu bila često otkrivena nakon primjene supkutane formulacije lijeka Rybrevant. Nisu primijećeni dokazi o učinku ovih protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost lijeka. Među 741 sudionikom koji je primao supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant u monoterapiji ili u sklopu kombinirane terapije, 66 sudionika (9%) bilo

je pozitivno na protutijela na rHuPH20 koja su se razvila tijekom liječenja. Imunogenost na rHuPH20 opažena u tih sudionika nije utjecala na farmakokinetiku amivantamaba.

Starije osobe

Sveukupno nisu opažene razlike u učinkovitosti između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rybrevant u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje NSCLC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene, geometrijska srednja vrijednost (% CV) bioraspoloživosti amivantamaba iznosi 66,6% (14,9%), a medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije 3 dana, na temelju procjene pojedinačnih farmakokinetičkih parametara amivantamaba u sudionika koji su u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primali supkutanu formulaciju.

Kod režima supkutane primjene svaka 2 tjedna, geometrijska srednja vrijednost (% CV) maksimalne najniže koncentracije amivantamaba nakon 4. tjedne doze iznosila je 335 µg/ml (32,7%). Srednja vrijednost AUC1 tjedan povećala se 3,5 puta od prve doze do 1. dana 2. ciklusa. Maksimalne najniže koncentracije amivantamaba nakon supkutane primjene u monoterapiji ili u kombinaciji s lazertinibom obično se bilježe na kraju razdoblja primjene jedanput tjedno (1. dan 2. ciklusa). Koncentracije amivantamaba u stanju dinamičke ravnoteže dosežu se približno do 13. tjedna. Geometrijska srednja vrijednost (% CV) najniže koncentracije amivantamaba u stanju dinamičke ravnoteže 1. dana

4. ciklusa iznosila je 206 µg/ml (39,1%).

U Tablici 14 navedene su opažene geometrijske srednje vrijednosti (% CV) maksimalne najniže koncentracije amivantamaba (Ctrough 1. dana 2. ciklusa) i područje pod krivuljom koncentracije tijekom vremena u 2. ciklusu (AUC1.-15. dan) nakon supkutane odnosno intravenske primjene preporučenih doza amivantamaba u bolesnika s NSCLC-om. Te farmakokinetičke mjere ishoda bile su temelj za dokazivanje neinferiornosti koja podupire premošćivanje podataka za intravensku formulaciju na supkutanu formulaciju.

Tablica 14: Sažetak serumskih vrijednosti farmakokinetičkih parametara amivantamaba u bolesnika s NSCLC-om (ispitivanje PALOMA-3)

Parametar	Supkutana formulacija lijeka Rybrevant1600 mg(2240 mg kod tjelesne težine≥ 80 kg)	Intravenska formulacija lijeka Rybrevant1050 mg(1400 mg kod tjelesne težine≥ 80 kg)
Parametar	Geometrijska srednja vrijednost (%CV)
Ctrough 1. dana2. ciklusa (µg/ml)	335 (32,7%)	293 (31,7%)
AUC1.-15. dan u2. ciklusu (µg/ml)	135 861 (30,7%)	131 704 (24,0%)

Kod režima supkutane primjene svaka 3 tjedna geometrijska srednja vrijednost (%CV) maksimalne najniže koncentracije amivantamaba nakon 3. tjedne doze iznosila je 438 µg/ml (26,6%).

Geometrijska srednja vrijednost (%CV) najniže koncentracije amivantamaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 208 µg/ml (35,6%).

Kod režima supkutane primjene svaka 4 tjedna geometrijska srednja vrijednost (%CV) maksimalne najniže koncentracije amivantamaba nakon 4. tjedne doze iznosila je 350 µg/ml (30,5%).

Geometrijska srednja vrijednost (%CV) najniže koncentracije amivantamaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 131 µg/ml (55,9%).

Distribucija

Na temelju procjena pojedinačnih farmakokinetičkih parametara amivantamaba u sudionika koji su u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primali supkutanu formulaciju, geometrijska srednja vrijednost (%CV) ukupnog volumena distribucije supkutano primijenjenog amivantamaba iznosi 5,69 l (23,8%).

Eliminacija

Na temelju procjena pojedinačnih farmakokinetičkih parametara amivantamaba u sudionika koji su u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi primali supkutanu formulaciju, procijenjena geometrijska srednja vrijednost (%CV) linearnog klirensa (CL) iznosi 0,224 l/dan (26,0%), a terminalnog poluvijeka povezanog s linearnim klirensom 18,8 dana (34,3%).

Posebne populacije

Starije osobe

Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici amivantamaba s obzirom na dob (21 - 88 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije opažen klinički značajan učinak na farmakokinetiku amivantamaba u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] ≥ 60 i < 90 ml/min), umjerenim (CrCl ≥ 29 i

< 60 ml/min) ili teškim (CrCl ≥ 15 i < 29 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije. Podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ograničeni su (n = 1), no nema dokaza koji bi ukazivali na to da je u tih bolesnika potrebno prilagođavati dozu. Učinak završnog stadija bubrežne bolesti (CrCl

< 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije utjecati na eliminaciju amivantamaba jer se molekule utemeljene na IgG1, poput amivantamaba, ne metaboliziraju jetrenim putovima.

Nije opažen klinički značajan učinak na farmakokinetiku amivantamaba kod blagog (ukupni bilirubin

≤ gornja granica normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > GGN i ≤ 1,5 x GGN) ili umjerenog (ukupni bilirubin > 1,5 × GGN i ≤ 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenja jetrene funkcije. Podaci u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ograničeni su (n = 1), no nema dokaza koji bi ukazivali na to da je u tih bolesnika potrebno prilagođavati dozu. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 3 x GGN) na farmakokinetiku amivantamaba nije poznat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika amivantamaba nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika.

Farmaceutski podaci - Rybrevant 3520 mg

Popis pomoćnih tvari

rekombinantna ljudska hijaluronidaza (rHuPH20) dinatrijev edetat dihidrat

acetatna kiselina, ledena L-metionin

polisorbat 80 (E433) natrijev acetat trihidrat saharoza

voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Rok valjanosti

Neotvorena bočica 2 godine

Pripremljena štrcaljka

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni tijekom do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C te zatim do 24 sata na temperaturi od 15 °C do 30 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora upotrijebiti odmah, osim ako metoda pripreme doze ne isključuje rizik od mikrobnog onečišćenja. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon pripreme štrcaljke vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

10 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 1600 mg amivantamaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

14 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 2240 mg amivantamaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

15 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 2400 mg amivantamaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

22 ml otopine u staklenoj bočici (staklo tipa 1) zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom, koja sadrži 3520 mg amivantamaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.

Posebne mjere za zbrinjavanje

i druga rukovanja lijekom

Supkutana formulacija lijeka Rybrevant namijenjena je samo za jednokratnu uporabu i dolazi spremna za primjenu.

Korištenjem aseptične tehnike otopinu za injekciju treba pripremiti na sljedeći način: Priprema

Odredite potrebnu dozu i odgovarajuću(e) bočicu(e) supkutane formulacije lijeka Rybrevant

koja(e) će Vam biti potrebna(e) na temelju bolesnikove tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).
Kod primjene svaka 4 tjedna bolesnici s < 80 kg primaju 1600 mg jedanput tjedno od 1. do
1. tjedna, a zatim 3520 mg svaka 4 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje. Bolesnici s ≥ 80 kg primaju 2240 mg jedanput tjedno od 1. do 4. tjedna, a zatim 4640 mg svaka 4 tjedna počevši od
2. tjedna nadalje.
Kod primjene svaka 2 tjedna bolesnici tjelesne težine < 80 kg primaju 1600 mg, a bolesnici tjelesne težine ≥ 80 kg primaju 2240 mg jedanput tjedno od 1. do 4. tjedna, a zatim svaka

2 tjedna počevši od 5. tjedna nadalje.
Kod primjene svaka 3 tjedna bolesnici s < 80 kg primaju 1600 mg 1. dan 1. tjedna, zatim

2400 mg jedanput tjedno od 2. do 4. tjedna, a potom svaka 3 tjedna počevši od 7. tjedna nadalje. Bolesnici s ≥ 80 kg primaju 2240 mg 1. dan 1. tjedna, zatim 3360 mg jedanput tjedno od 2. do

4. tjedna, a potom svaka 3 tjedna počevši od 7. tjedna nadalje.
Izvadite odgovarajuću(e) bočicu(e) supkutane formulacije lijeka Rybrevant iz hladnjaka (2 °C – 8 °C).
Provjerite je li otopina lijeka Rybrevant bezbojna do blijedo žuta. Nemojte je upotrijebiti ako je promijenila boju ili ako sadrži neprozirne ili druge strane čestice.
Pustite da se supkutana formulacija lijeka Rybrevant ugrije na sobnu temperaturu (15 °C do 30 °C) tijekom najmanje 15 minuta. Nemojte zagrijavati supkutanu formulaciju lijeka Rybrevant ni na koji drugi način. Nemojte ju tresti.
Koristeći iglu za prijenos lijeka izvucite potreban volumen supkutane formulacije lijeka Rybrevant iz bočice u štrcaljku odgovarajuće veličine. Kod manjih štrcaljki potrebna je manja sila tijekom pripreme i primjene.
Volumen jedne injekcije ne smije biti veći od 15 ml. Doze koje zahtijevaju primjenu više od 15 ml podijelite na više štrcaljki koje sadrže približno jednak volumen lijeka.
Supkutana formulacija lijeka Rybrevant kompatibilna je s iglama za injekciju od nehrđajućeg čelika, štrcaljkama od polipropilena i polikarbonata te kompletima za supkutanu infuziju načinjenima od polietilena, poliuretana i polivinilklorida. Ako je potrebno, za ispiranje kompleta za infuziju može se koristiti i otopina natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%).
Zamijenite iglu za prijenos lijeka odgovarajućim nastavcima za prijenos ili primjenu. Kako bi se osigurala laka primjena, preporučuje se koristiti igle veličine od 21G do 23G ili komplet za infuziju.

Čuvanje pripremljene štrcaljke

Pripremljenu štrcaljku treba primijeniti odmah. Ako se ne može primijeniti odmah, pripremljenu štrcaljku treba čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C tijekom do 24 sata te zatim do 24 sata na sobnoj temperaturi od 15 °C do 30 °C. Pripremljenu štrcaljku treba baciti ako se čuvala dulje od 24 sata u hladnjaku ili dulje od 24 sata na sobnoj temperaturi. Ako se čuvala u hladnjaku, otopina treba dosegnuti sobnu temperaturu prije primjene.

Zbrinjavanje

Ovaj je lijek namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.