Rukobia 600 mg tablete s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rukobia 600 mg
Lijek Rukobia moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije. Doziranje
Preporučena doza je 600 mg fostemsavira dvaput na dan.
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti uzeti dozu fostemsavira, treba uzeti propuštenu dozu čim se sjeti, osim ako je već skoro vrijeme za sljedeću dozu. U tom slučaju, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu uzeti prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dvostruku dozu da bi nadoknadio zaboravljenu dozu.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ni onih na hemodijalizi
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost fostemsavira u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Peroralna primjena.
Fostemsavir se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tabletu s produljenim
oslobađanjem treba progutati cijelu s vodom. Ne smije se žvakati, drobiti ni lomiti.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP3A, koji između ostalih uključuju: karbamazepin, fenitoin, mitotan, enzalutamid, rifampicin i gospinu travu (vidjeti dio 4.5).
Upalni sindrom imunološke rekonstitucije
U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (ART) može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično primijećene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja ART-a.
Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocystis jiroveci (ranije zvana P. carinii). Potrebno je bez odlaganja procijeniti sve upalne simptome i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke rekonstitucije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barréov sindrom); međutim, vrijeme do njihove pojave je varijabilno te oni mogu nastupiti mjesecima nakon uvođenja liječenja, ponekad s atipičnom kliničkom slikom.
Produljenje QTc intervala
Pokazalo se da doza fostemsavira veća od terapijske (kojom se postiže Cmax približno 4,2 puta veći nego kod primjene terapijske doze) značajno produljuje QTc interval na elektrokardiogramu (vidjeti dio 5.1). Fostemsavir treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju produljenje QT intervala, pri istodobnoj primjeni s lijekom za koji se zna da može uzrokovati torsade de pointes (npr. amiodaronom, dizopiramidom, ibutilidom, prokainamidom, kinidinom ili sotalolom) te u
bolesnika s relevantnom otprije postojećom srčanom bolešću. Stariji bi bolesnici mogli biti podložniji
lijekom izazvanom produljenju QT intervala.
Bolesnici istodobno zaraženi virusom hepatitisa B ili C
U bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih parametara jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U slučaju istodobne primjene antiretrovirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitajte relevantne informacije o lijeku i za te lijekove.
Oportunističke infekcije
Bolesnike treba upozoriti da liječenje fostemsavirom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju tih bolesti povezanih s HIV infekcijom.
Osteonekroza
Premda se smatra da osteonekroza ima više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida i bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi te bolesti prijavljeni su u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili onih dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da zatraže liječničku pomoć ako primijete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.
Ograničen raspon antivirusne aktivnosti
Podaci prikupljeni in vitro ukazuju na to da je antivirusna aktivnost temsavira ograničena na sojeve virusa HIV-1 iz skupine M. Rukobia se ne smije koristiti za liječenje infekcija koje uzrokuju sojevi virusa HIV-1 koji ne pripadaju skupini M (vidjeti dio 5.1).
Unutar sojeva iz skupine M bilježi se znatno manja antivirusna aktivnost protiv virusa
podtipa CRF01_AE. Dostupni podaci pokazuju da taj podtip ima prirodnu rezistenciju na temsavir (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se koristiti lijek Rukobia za liječenje infekcija uzrokovanih sojevima virusa HIV-1 iz skupine M koji su podtipa CRF01_AE.
Interakcije s drugim lijekovima
Ne preporučuje se istodobna primjena fostemsavira s elbasvirom/grazoprevirom jer bi povišene koncentracije grazoprevira mogle povećati rizik od porasta vrijednosti ALT-a (vidjeti dio 4.5).
Kad se primjenjuju istodobno s fostemsavirom, preporučuje se prilagodba i/ili pažljiva titracija doze određenih statina koji su supstrati prijenosnika OATP1B1/3 ili BCRP-a (rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin, simvastatin i fluvastatin) (vidjeti dio 4.5).
Kad se fostemsavir primjenjivao istodobno s oralnim kontraceptivima, temsavir je povisio koncentracije etinilestradiola. U bolesnika koji se liječe fostemsavirom doze terapija utemeljenih na estrogenu, uključujući oralne kontraceptive, ne smiju sadržavati više od 30 µg etinilestradiola na dan (vidjeti dio 4.5). Nadalje, oprez se osobito preporučuje u bolesnika koji imaju dodatne faktore rizika za tromboembolijske događaje.
Kad se fostemsavir primjenjuje istodobno s tenofoviralafenamidom (TAF), očekuje se da će temsavir
povisiti plazmatske koncentracije TAF-a zbog inhibicije prijenosnika OATP1B1/3 i/ili BCRP-a.
Preporučena doza TAF-a pri istodobnoj primjeni s fostemsavirom iznosi 10 mg (vidjeti dio 4.5).
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku temsavira
Temsavir je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), ali ne i prijenosnika organskih aniona OATP1B1 i OATP1B3. Njegova biotransformacija do dvaju cirkulirajućih metabolita, BMS-646915 i
BMS-930644, odvija se putem neidentificiranih esteraza (36,1%) odnosno enzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) (21,2%).
Kad se fostemsavir primjenjivao istodobno sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A, opaženo je značajno sniženje plazmatskih koncentracija temsavira. Do značajnih sniženja plazmatskih koncentracija temsavira može doći i kad se fostemsavir primjenjuje istodobno s drugim snažnim induktorima CYP3A, što može dovesti do gubitka virološkog odgovora (vidjeti dio 4.3).
Temeljem rezultata kliničkih ispitivanja interakcija s drugim lijekovima u kojima su se primjenjivali kobicistat i ritonavir, fostemsavir se može primjenjivati istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4, proteina BCRP i/ili P-gp (npr. klaritromicinom, itrakonazolom, posakonazolom i vorikonazolom) bez prilagođavanja doze.
Učinak temsavira na farmakokinetiku drugih lijekova
Temsavir je in vitro inhibirao OATP1B1 i OATP1B3 (IC50 = 32 odnosno 16 µM). Uz to, temsavir i njegova dva metabolita (BMS-646915 i BMS-930644) inhibirali su BCRP (IC50 = 12, 35 odnosno 3,5 - 6,3 µM). Prema tim podacima, očekuje se da će temsavir utjecati na farmakokinetiku djelatnih tvari koje su supstrati prijenosnika OATP1B1/3 ili BCRP-a (npr. rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin i fluvastatin). Stoga se za određene statine preporučuje prilagodba i/ili pažljiva titracija doze.
Tablica interakcija
Odabrane interakcije između lijekova prikazane su u Tablici 1. Preporuke se temelje na ispitivanjima interakcija između lijekova ili interakcijama predviđenima na temelju očekivane veličine interakcije i mogućnosti nastupa ozbiljnih nuspojava ili gubitka djelotvornosti. (Kratice: ↑ = povećanje;
↓ = smanjenje; ↔ = nema značajne promjene; AUC = područje ispod krivulje koncentracije kroz
vrijeme; Cmax = maksimalna opažena koncentracija, Cτ =koncentracija na kraju intervala doziranja;
* = na temelju usporedbe podataka iz različitih ispitivanja s prethodno poznatim farmakokinetičkim
podacima (povijesnim kontrolama)).
Tablica 1: Interakcije
| Istodobno primijenjen lijek prema terapijskompodručju | Učinak na koncentracijutemsavira ili istodobno primijenjenog lijeka | Preporuka za istodobnu primjenu |
| Antivirotici za HIV-1 | ||
| Nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze | ||
| Efavirenz (EFV) | Temsavir ↓ (indukcija enzima CYP3A)1 | Ova se interakcija nije ispitivala. Očekuje se da će efavirenz sniziti plazmatske koncentracije temsavira.Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Etravirin (ETR) bez pojačanih inhibitora proteaze | Temsavir ↓AUC ↓ 50%Cmax ↓ 48%Cτ ↓ 52% (indukcija enzima CYP3A)1 | Etravirin je snizio plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu nijednoga od tih lijekova. |
| ETR ↔ | ||
| Nevirapin (NVP) | Temsavir ↓ (indukcija enzima CYP3A)1 | Ova se interakcija nije ispitivala. Očekuje se da će nevirapin sniziti plazmatske koncentracije temsavira.Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze | ||
| Tenofovirdizoproksil (TDF) | Temsavir ↔AUC ↔Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 13% | Nije potrebno prilagođavati dozunijednoga od tih lijekova. |
| Tenofovir ↑AUC ↑ 19%Cmax ↑ 18%Cτ ↑ 28% | ||
| Tenofoviralafenamid (TAF) | TAF ↑(inhibicija OATP1B1/3 i/ili BCRP-a) | Ova se interakcija nije ispitivala.Očekuje se da će temsavir povisitiplazmatske koncentracije |
| tenofoviralafenamida. Preporučenadoza TAF-a pri istodobnoj primjeni s fostemsavirom iznosi 10 mg. | ||
| Inhibitor proteaze | ||
| Atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) | Temsavir ↑AUC ↑ 54%Cmax ↑ 68%Cτ ↑ 57%(inhibicija enzima CYP3A i proteina P-gp)1ATV ↔RTV ↔ | Atazanavir /ritonavir povisio je koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu nijednoga od tih lijekova. |
| Darunavir (DRV)/kobicistat | Temsavir ↑AUC ↑ 97%Cmax ↑ 79%Cτ ↑ 124%(inhibicija enzima CYP3A, proteina P-gp i/iliBCRP-a)1 | Darunavir/kobicistat povisio je plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Darunavir (DRV)/ritonavir | Temsavir ↑AUC ↑ 63%Cmax ↑52% Cτ ↑ 88%(inhibicija enzima CYP3A i proteina P-gp)1 | Darunavir/ritonavir povisio je plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu nijednoga od tih lijekova pri njihovoj istodobnoj primjeni. |
| DRV ↔AUC ↓ 6%Cmax ↓ 2%Cτ ↓ 5% | ||
| RTV ↔AUC ↑ 15%Cmax ↔Cτ ↑ 19% | ||
| Darunavir (DRV)/ritonavir+ etravirin | Temsavir ↑AUC ↑ 34%Cmax ↑ 53%Cτ ↑ 33%Darunavir ↓AUC ↓ 6%Cmax ↓ 5%Cτ ↓ 12% | Darunavir/ritonavir primijenjen istodobno s etravirinom povisio je plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu nijednoga od tih lijekova pri njihovoj istodobnoj primjeni. |
| Ritonavir ↑AUC ↑ 9%Cmax ↑ 14%Cτ ↑ 7% | ||
| Etravirin ↔ | ||
| AUC ↑ 28%Cmax ↑ 18%Cτ ↑ 28% | ||
| Farmakokinetički pojačivač | ||
| Kobicistat (KOBI) | Temsavir ↑AUC ↑ 93%Cmax ↑ 71%Cτ ↑ 136%(inhibicija enzima CYP3A, proteina P-gp i/iliBCRP-a)1 | Kobicistat je povisio plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Ritonavir | Temsavir ↑AUC ↑ 45%Cmax ↑ 53%Cτ ↑ 44%(inhibicija enzima CYP3A i proteina P-gp)1RTV ↔ | Ritonavir je povisio plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu nijednoga od tih lijekova. |
| Ostalo | ||
| Maravirok (MVK) | Temsavir ↔Cmax ↑ 13%AUC ↑ 10%Cτ ↓ 10%MVK ↔AUC ↑ 25%Cmax ↑ 1%Cτ ↑ 37% | Nije potrebno prilagođavati dozunijednoga od tih lijekova. |
| Raltegravir (RAL) | Temsavir ↔*RAL ↔* | Nije potrebno prilagođavati dozunijednoga od tih lijekova. |
| Drugi lijekovi | ||
| Buprenorfin/nalokson | Buprenorfin ↔AUC ↑ 30%Cmax ↑ 24%Norbuprenorfin ↔AUC ↑ 39%Cmax ↑ 24% | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Metadon | Metadon ↔R-metadon AUC ↑ 13%Cmax ↑ 15%S-metadon AUC ↑ 15%Cmax ↑ 15% | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antagonisti H2-receptora: Famotidin | Temsavir ↔AUC ↑ 4%Cmax ↑ 1%Cτ ↓ 10% | Nije potrebno prilagođavati dozu kod istodobne primjene s lijekovima koji povisuju želučani pH. |
| Oralni kontraceptivi: Etinilestradiol (EE)Noretindronacetat (NE) | EE ↑AUC ↑ 39%Cmax ↑ 40%(inhibicija enzima CYP i/ili BCRP-a)1NE ↔AUC ↑ 8%Cmax ↑ 8% | EE se ne smije primjenjivati u dozi većoj od 30 µg na dan. Preporučuje se oprez, osobito u bolesnika koji imaju dodatne faktore rizika za tromboembolijske događaje (vidjeti dio 4.4).Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Rifabutin | Temsavir ↓AUC ↓ 30%Cmax ↓ 27%Cτ ↓ 41% (indukcija enzimaCYP3A)1 | Rifabutin je snizio plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Rifabutin + ritonavir | Temsavir ↑AUC ↑ 66%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 158% | Rifabutin primijenjen istodobno s ritonavirom povisio je plazmatske koncentracije temsavira. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Rifampicin | Temsavir ↓AUC ↓ 82%Cmax ↓ 76%(indukcija enzima CYP3A) | Istodobna primjena rifampicina mogla bi dovesti do gubitka virološkog odgovora na fostemsavir zbog značajnih sniženja plazmatskih koncentracija temsavira uzrokovanih snažnom indukcijom CYP3A4. Stoga je istodobna primjena fostemsavira i rifampicina kontraindicirana.Iako se nije ispitivala, istodobna primjena fostemsavira i drugih snažnih induktora CYP3A4 je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rosuvastatin Atorvastatin Pitavastatin Fluvastatin SimvastatinPravastatin | Rosuvastatin ↑AUC ↑ 69%Cmax ↑ 78%(inhibicija OATP1B1/3 i/ili BCRP-a)Pravastatin ↑ | Istodobna primjena fostemsavira povisuje plazmatske koncentracije rosuvastatina zbog inhibicije prijenosnika OATP1B1/3 i/ili BCRP-a djelovanjem temsavira. Stoga treba primijeniti najmanju moguću početnu dozu rosuvastatina, uz pažljivo praćenje.Iako se njihova interakcija nije ispitivala, treba primjenjivati najmanje moguće početne doze drugih statina koji su supstrati prijenosnika OATP1B1/3 i/ili BCRP-a, uz pažljivo praćenje zbog mogućih nuspojava povezanih s inhibitorima HMG-CoA reduktaze.Iako se njegova primjena nije ispitivala, ne očekuju se klinički značajna povišenja plazmatskih |
| koncentracija pravastatina jer on nije supstrat BCRP-a. Nije potrebnoprilagođavati dozu. | ||
| Direktno djelujući antivirotici protiv virusa hepatitisa C (engl. hepatitis C virusdirect-acting antivirals, HCV DAA):Elbasvir/grazoprevir | Grazoprevir ↑(inhibicija OATP1B1/3) | Ova se interakcija nije ispitivala. Temsavir bi mogao povisiti plazmatske koncentracije grazoprevira u klinički značajnoj mjeri zbog inhibicije prijenosnika OATP1B1/3 djelovanjem temsavira. Ne preporučuje se istodobna primjena fostemsavira s elbasvirom/grazoprevirom jer bi povišene koncentracije grazoprevira mogle povećati rizik od porasta vrijednosti ALT-a. |
| Sofosbuvir Ledipasvir Velpatasvir Voksilaprevir Ombitasvir Paritaprevir Dasabuvir GlekaprevirPibrentasvir Daklatazvir | HCV DAA ↑ | Iako se to nije ispitivalo, temsavir bi mogao povisiti plazmatske koncentracije drugih HCV DAA. Nije potrebno prilagođavati dozu. |
1Potencijalni mehanizam interakcije između lijekova
Lijekovi koji produljuju QT interval
Nema dostupnih informacija o mogućnosti farmakodinamičke interakcije između fostemsavira i lijekova koji produljuju QTc interval na EKG-u. Međutim, prema podacima iz ispitivanja provedenog u zdravih ispitanika, u kojem su doze fostemsavira veće od terapijskih produljile QTc interval, fostemsavir treba primjenjivati uz oprez kada se istodobno primjenjuju lijekovi s poznatim rizikom za razvoj torsade de pointes (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni fostemsavira u trudnica ili su oni ograničeni (manje od 300 ishoda
trudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na reprodukciju pri razinama izloženosti temsaviru koje su bile unutar raspona izloženosti postignutih preporučenom dozom za ljude (vidjeti dio 5.3). U skotnih ženki štakora fostemsavir i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz posteljicu i distribuiraju se u sva tkiva ploda.
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Rukobia tijekom trudnoće. Dojenje
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.
Nije poznato izlučuju li se fostemsavir/temsavir u majčino mlijeko. Dostupni toksikokinetički podaci prikupljeni u ženki štakora u laktaciji pokazali su da se fostemsavir/temsavir izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Nema podataka o učincima fostemsavira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju ni na kakve učinke fostemsavira na plodnost mužjaka ili ženki pri klinički relevantnim dozama (vidjeti dio 5.3).
Fostemsavir malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba reći da su tijekom liječenja fostemsavirom prijavljeni glavobolja, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Kad se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava fostemsavira.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnija nuspojava bio je upalni sindrom imunološke rekonstitucije (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave bile su proljev (24%), glavobolja (17%), mučnina (15%), osip (12%), bol u abdomenu (12%) i povraćanje (11%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima navedene su u Tablici 2 prema organskom sustavu i
učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava
| Organski sustav | Učestalost1 | Nuspojave |
| Poremećaji imunološkog sustava | često | upalni sindrom imunološke rekonstitucije2 (vidjeti dio 4.4) |
| Psihijatrijskiporemećaji | često | nesanica |
| Poremećaji živčanogsustava | vrlo često | glavobolja |
| često | omaglica, somnolencija, disgeuzija | |
| Srčani poremećaji | često | produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (vidjeti dio 4.4). |
| Poremećajiprobavnog sustava | vrlo često | proljev, mučnina, bol u abdomenu,3 povraćanje |
| često | dispepsija, flatulencija | |
| Poremećaji jetre i žuči | često | povišene vrijednosti transaminaza4 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | osip5 |
| često | pruritus6 | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | često | mialgija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | umor |
| Pretrage | često | povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišenevrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
1 Izračunato na temelju podataka o sigurnosti prikupljenih u 570 ispitanika (n=370 iz ispitivanja faze III [BRIGHTE] u 144. tjednu te n=200 iz ispitivanja faze IIb, čije je srednje trajanje iznosilo 174 tjedna).
2Uključuje upalni sindrom imunološke rekonstitucije u središnjem živčanom sustavu i upalni sindrom
imunološke rekonstitucije.
3Uključuje nelagodu u abdomenu, bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.
4Uključuje povišene vrijednosti ALT-a, AST-a, jetrenih enzima i transaminaza.
5Uključuje osip, eritemski osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni
osip, pruritički osip i vezikularni osip.
6Uključuje pruritus i generalizirani pruritus.
Opis odabranih nuspojava
Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara
Nakon liječenja fostemsavirom opažena su povišenja vrijednosti kreatin fosfokinaze, koja su uglavnom bila blaga ili umjerena. Te su promjene rijetko bile povezane s mišićno-koštanim tegobama te se nisu smatrale klinički važnima.
Klinički važna povišenja serumskih vrijednosti kreatinina prvenstveno su zabilježena u bolesnika s prepoznatljivim faktorima rizika za smanjenu bubrežnu funkciju, uključujući bubrežnu bolest u anamnezi i/ili istodobnu primjenu lijekova za koje se zna da povisuju vrijednosti kreatinina. Nije utvrđena uzročna povezanost između fostemsavira i porasta serumskih vrijednosti kreatinina.
Asimptomatska povišenja vrijednosti kreatinina, kreatin fosfokinaze i jetrenih enzima uglavnom su
bila 1. ili 2. stupnja težine i nisu zahtijevala privremeni prekid liječenja.
Nakon liječenja fostemsavirom opažena su povišenja vrijednosti direktnog (konjugiranog) bilirubina. Klinički značajni slučajevi bili su manje česti, a njihovo je prepoznavanje ometala prisutnost interkurentnih ozbiljnih medicinskih događaja koji nisu bili povezani s primjenom ispitivanog lijeka (npr. sepsa, kolangiokarcinom ili druge komplikacije istodobne infekcije virusom hepatitisa). U ostalim prijavljenim slučajevima povišenja vrijednosti direktnog bilirubina (bez kliničke žutice) obično su bila prolazna, javljala su se bez porasta vrijednosti jetrenih transaminaza te su se povukla uz nastavak liječenja fostemsavirom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema specifičnog liječenja za predoziranje fostemsavirom. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje. Prema potrebi treba primijeniti standardne potporne mjere, uključujući praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Budući da se temsavir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.
Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama centra za trovanja, ako on
postoji.
Farmakološka svojstva - Rukobia 600 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje sistemskih virusnih infekcija, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX29.
Mehanizam djelovanja
Fostemsavir je predlijek bez značajne antivirusne aktivnosti koji se hidrolizira do djelatne tvari, temsavira, nakon cijepanja fosfono-oksimetilne skupine in vivo (vidjeti dio 5.2). Temsavir se izravno vezuje za podjedinicu gp120 unutar glikoproteina gp160 na ovojnici virusa HIV-1 te selektivno inhibira interakciju između virusa i staničnog receptora CD4, čime sprječava ulazak virusa u stanicu domaćina i njezinu infekciju.
Farmakodinamički učinci
Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi
Temsavir je pokazao varijabilnu aktivnost kod različitih podtipova virusa HIV-1. Vrijednost IC50 temsavira protiv kliničkih izolata podtipova A, B, B', C, D, F, G i CRF01_AE u mononuklearnim stanicama periferne krvi kretala se u rasponu od 0,01 do > 2000 nM. Temsavir nije bio aktivan protiv virusa HIV-2. Zbog velike učestalosti polimorfizama S375H (98%) i S375M/M426L/M434I (100%) temsavir nije aktivan protiv skupine O i skupine N (vidjeti dio 4.4).
U panelu od 1337 kliničkih izolata za koje se koristio test PhenoSense Entry, srednja vrijednost IC50 iznosila je 1,73 nM (raspon: 0,018 do > 5000 nM). Testirani izolati uključivali su podtipove
B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) i CRF01_AE (n=5).
Podtip CRF01_AE bio je povezan s višim vrijednostima IC50 (za 5/5 izolata je IC50 temsavira iznosio
-
100 nM). Na temelju dostupnih podataka smatra se da je CRF01_AE prirodno rezistentan na temsavir zbog prisutnih polimorfizama na mjestima S375H i M475I (vidjeti u nastavku).
Antivirusna aktivnost u kombinaciji s drugim antiviroticima
U ispitivanjima istodobne primjene s temsavirom in vitro nije primijećen antagonistički učinak abakavira, didanozina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovirdizoproksila, zidovudina, efavirenza, nevirapina, atazanavira, indinavira, lopinavira, ritonavira, sakvinavira, enfuvirtida, maraviroka, ibalizumaba, delavirdina, rilpivirina, darunavira, dolutegravira ni raltegravira. Uz to, antivirotici bez inherentne aktivnosti protiv HIV-a (entekavir, ribavirin) nemaju primjetnog učinka na aktivnost temsavira.
Rezistencija in vitro
Serijska pasaža laboratorijskih sojeva LAI, NL4-3 ili Bal uz izlaganje sve većim koncentracijama temsavira (TMR) tijekom 14 - 49 dana dovela je do supstitucija u glikoproteinu gp120 na mjestima L116, A204, M426, M434 i M475. Ispitivali su se fenotipovi rekombinantnih virusa soja LAI koji su sadržavali supstitucije izdvojene temsavirom. Uz to, ocjenjivali su se fenotipovi virusa sa supstitucijama na mjestu S375 koji su identificirani u uzorcima prikupljenima prije liječenja u kliničkim ispitivanjima fostemsavira. Fenotipovi onih koji su se smatrali klinički relevantnima navedeni su u sljedećoj tablici (Tablica 3).
Tablica 3: Fenotipovi rekombinantnih virusa soja LAI koji sadrže klinički relevantne supstitucije u glikoproteinu gp120
Supstitucije Faktor promjene u odnosu na EC50 za virus divljeg tipa Učestalost u bazi podataka LANL(2018.)% Divlji tip 1 - S375H 48 10,71 S375I 17 1,32 S375M 47 1,17 S375N 1 1,96 S375T 1 8,86 S375V 5,5 - S375Y > 10000 0,04 M426L 81 5,33 M426V 3,3 0,31 M434I 11 10,19 M434T 15 0,55 M475I 4,8 8,84 M475L 17 0,09 M475V 9,5 0,12 Napomena: U tablicu nisu uključeni fenotipovi supstitucija na mjestima L116 i A204 jer ih se ne smatra klinički relevantima.
Temsavir je zadržao aktivnost protiv virusa neovisnih o CD4, dobivenih u laboratoriju.
Križna rezistencija
Nije bilo dokaza križne rezistencije na reprezentativne lijekove iz drugih skupina antiretrovirotika (ARV). Temsavir je održao aktivnost protiv virusa divljeg tipa rezistentnih na inhibitor prijenosa lanca integraze raltegravir, nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze rilpivirin i efavirenz, nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze abakavir, lamivudin, tenofovir i zidovudin te inhibitore protaze atazanavir i darunavir. Nadalje, abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir i raltegravir zadržali su aktivnost protiv mutiranih virusa s ciljanom mutagenezom smanjene osjetljivosti na temsavir (S375M, M426L ili M426L plus M475I).
Nije opažena križna rezistencija između temsavira i maraviroka ili enfuvirtida. Temsavir je bio aktivan protiv virusa rezistentnih na enfuvirtid. Neki CCR5-tropni virusi rezistentni na maravirok pokazali su smanjenu osjetljivost na temsavir. Međutim, nije opažena apsolutna korelacija između rezistencije na maravirok i smanjene osjetljivosti na temsavir. Maravirok i enfuvirtid zadržali su aktivnost protiv kliničkih ovojnica iz ispitivanja faze IIa (206267) koje su pokazivale smanjenu osjetljivost na temsavir i sadržavale supstitucije S375H, M426L ili M426L plus M475I.
Temsavir je bio aktivan protiv više virusa rezistentnih na ibalizumab. Ibalizumab je održao aktivnost protiv mutiranih virusa s ciljanom mutagenezom smanjene osjetljivosti na temsavir (S375M, M426L ili M426L plus M475I). Polimorfizam E202 u domeni gp120 virusa HIV-1 utvrđen je kao rijetka supstitucija koja se razvila tijekom liječenja u ispitivanju BRIGHTE, a koja može smanjiti osjetljivost na temsavir te, ovisno o slijedu aminokiselina u ovojnici, dovesti i do smanjene osjetljivosti na ibalizumab.
Virološki odgovor 8. dana prema genotipu i fenotipu u ispitivanju BRIGHTE
Učinci polimorfizama gp120 povezanih s rezistencijom na odgovor na funkcionalnu monoterapiju fostemsavirom 8. dana ocijenjeni su u ispitivanju faze III (BRIGHTE [205888]) u prethodno opsežno liječenih odraslih ispitanika. Prisutnost polimorfizama gp120 povezanih s rezistencijom na ključnim mjestima S375, M426, M434 ili M475 bila je povezana s manjim ukupnim padom razina HIV-1 RNA i manjim brojem ispitanika koji su postigli smanjenje razine HIV-1 RNA za > 0,5 log10 u usporedbi s ispitanicima koji nisu imali nikakve promjene na tim mjestima (Tablica 4).
Faktor promjene (engl. fold change, FC) osjetljivosti na temsavir u izolatima prikupljenima od ispitanika pri probiru bio je vrlo varijabilan i kretao se od 0,06 do 6,651. Učinak fenotipa fostemsavira utvrđenog pri probiru na odgovor u vidu smanjenja razine HIV-1 RNA za > 0,5 log10 8. dana ocijenjen je u populaciji predviđenoj za liječenje izloženoj lijeku (engl. intent-to-treat – exposed, ITT-E) (Tablica 5). Premda se čini da postoji trend smanjenog kliničkog odgovora pri višim vrijednostima IC50 temsavira, ta početna varijabla nije pouzdan pretkazatelj ishoda djelotvornosti u populaciji za koju je lijek namijenjen.
Tablica 4: Kategorija virološkog odgovora 8. dana (randomizirana kohorta) prema prisutnosti
polimorfizama gp120 povezanih s rezistencijom na početku ispitivanja – ITT-E populacija
n Randomizirana kohorta Fostemsavir 600 mg dvaput na dan (N=203)n (%) Kategorija odgovoraa Nedostajeb > 1,0 log10 > 0,5 i ≤ 1,0log10 ≤ 0,5 log10 n 203 93 38 64 8 Provedeno sekvenciranje 194 Nema polimorfizama gp120 povezanih s rezistencijom (na unaprijeddefiniranim mjestima) 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3) Unaprijed definirani polimorfizmi gp120 povezani s rezistencijom (S375H/I/M/N/T, M426L,M434I, M475I) 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3) S375S375H/I/M/N/T S375HS375MS375N 641522 29 (45)01 (20)10 (45) 9 (14)003 (14) 23 (36)1 (100)4 (80)8 (36) 3 (5)001 (5) M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0 M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0 M475I 1 0 0 1 (100) 0 1 polimorfizam gp120 povezan s rezistencijom 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4) 2 polimorfizma gp120povezana s rezistencijom 8 5 (63) 0 3 (38) 0 -
Promjena razine HIV-1 RNA (log10 kopija/ml) od 1. do 8. dana, n (%)
-
Ispitanici za koje se kategorija virološkog odgovora 8. dana nije mogla odrediti zbog nedostajućih podataka
-
o razini HIV-1 RNA 1. dana ili 8. dana, n (%)
Napomena: Supstitucija S375Y nije uključena u popis unaprijed definiranih supstitucija za analizu u ispitivanju faze III, premda je naknadno utvrđena kao nov polimorfizam za koji se pokazalo da znatno smanjuje osjetljivost na temsavir u ovojnici virusa soja LAI in vitro.
Tablica 5: Kategorija virološkog odgovora 8. dana (randomizirana kohorta) prema fenotipu utvrđenom na početku ispitivanja – ITT-E populacija
| Početna kategorija faktora promjene IC50 temsavira | Virološki odgovor 8. dana(pad razine HIV-1 RNA za > 0,5 log10 od 1. do 8. dana)n=203 |
| FC za IC50 nije prijavljen | 5/9 (56%) |
| 0-3 | 96/138 (70%) |
| > 3 - 10 | 11/13 (85%) |
| > 10 - 200 | 12/23 (52%) |
| > 200 | 7/20 (35%) |
Antivirusna aktivnost protiv podtipa AE
Unutar sojeva iz skupine M virusa HIV-1 temsavir je pokazao znatno manju antivirusnu aktivnost protiv virusa podtipa AE. Rukobia se ne preporučuje za liječenje infekcija uzrokovanih sojevima
virusa HIV-1 iz skupine M koji su podtipa CRF01_AE. Genotipizacijom virusa podtipa AE utvrđeni su polimorfizmi na aminokiselinskim mjestima S375H i M475I glikoproteina gp120 koji su povezani sa smanjenom osjetljivošću na fostemsavir. Podtip AE je prevladavajući podtip u Jugoistočnoj Aziji, no nije čest u drugim regijama.
Dva su ispitanika u randomiziranoj kohorti pri probiru imala virus podtipa AE. Jedan ispitanik (FC za EC50 > 4747 i supstitucije na mjestima S375H i M475I u glikoproteinu gp120 na početku ispitivanja) nije imao odgovor na fostemsavir 8. dana. Drugi ispitanik (FC za EC50 > 298 i supstitucija na mjestu S375N u glikoproteinu gp120 na početku ispitivanja) je tijekom funkcionalne monoterapije primao placebo. Oba su ispitanika imala razinu HIV-1 RNA < 40 kopija/ml u 96. tjednu dok su primala fostemsavir plus optimiziranu osnovnu terapiju koja je uključivala dolutegravir.
Razvoj rezistencije in vivo
Postotak ispitanika u randomiziranoj kohorti koji su do analize u 96. tjednu doživjeli virološki neuspjeh iznosio je 25% (69/272) (Tablica 6). Sveukupno su se u 50% (26/52) virusa u ispitanika s virološkim neuspjehom pogodnih za ocjenu iz randomizirane kohorte tijekom liječenja pojavile genotipske supstitucije na 4 ključna mjesta u glikoproteinu gp120: S375, M426, M434 i M475).
U trenutku virološkog neuspjeha, medijan faktora promjene EC50 temsavira u izolatima prikupljenima od randomiziranih ispitanika pogodnih za ocjenu s novonastalnim supstitucijama na mjestima 375, 426, 434 ili 475 u glikoproteinu gp120 (n = 26) iznosio je 1755, dok je za izolate u kojima se nisu pojavile supstitucije na tim mjestima u glikoproteinu gp120 (n = 26) iznosio 3.
Od 25 ispitanika iz randomizirane kohorte pogodnih za ocjenu koji su doživjeli virološki neuspjeh i u kojih su se pojavile supstitucije S375N i M426L te (nešto rjeđe) S375H/M, M434I i M475I, njih 88% (22/25) imalo je omjer FC vrijednosti za IC50 > 3 (omjer FC vrijednosti odnosi se na FC za IC50 temsavira tijekom liječenja u usporedbi s onim na početku ispitivanja).
Sveukupno je u 21/69 (30%) virusnih izolata prikupljenih u bolesnika s virološkim neuspjehom iz randomizirane kohorte utvrđena genotipska ili fenotipska rezistencija na najmanje jedan lijek iz optimizirane osnovne terapije pri probiru, a u 48% (31/64) ispitanika s virološkim neuspjehom za koje su bili dostupni podaci nakon početka ispitivanja izolati virusa imali su novonastalu rezistenciju na najmanje jedan lijek iz optimizirane osnovne terapije.
U nerandomiziranoj je kohorti virološki neuspjeh do 96. tjedna opažen u 51% (50/99) bolesnika (Tablica 6). Dok je udio virusa sa supstitucijama u gp120 povezanima s rezistencijom pri probiru bio sličan među ispitanicima u randomiziranoj i nerandomiziranoj kohorti, udio virusnih izolata s novonastalim supstitucijama u gp120 povezanima s rezistencijom u trenutku virološkog neuspjeha bio je veći među nerandomiziranim ispitanicima (75% naspram 50%). Medijan faktora promjene EC50 temsavira u nerandomiziranih ispitanika pogodnih za ocjenu s novonastalim supstitucijama na mjestima 375, 426, 434 ili 475 (n = 33) iznosio 4216, dok je za izolate bez supstitucija na tim
mjestima (n = 11) iznosio 402.
Od 32 ispitanika s virološkim neuspjehom iz nerandomizirane kohorte pogodna za ocjenu koja su imala novonastale supstitucije S375N i M426L te (nešto rjeđe) S375H/M, M434I i M475I imala su omjer FC vrijednosti za IC50 temsavira > 3.
Sveukupno je u 45/50 (90%) virusa izoliranih u bolesnika s virološkim neuspjehom iz nerandomizirane kohorte utvrđena genotipska ili fenotipska rezistencija na najmanje jedan lijek iz optimizirane osnovne terapije pri probiru, a u 55% (27/49) ispitanika s virološkim neuspjehom za koje su bili dostupni podaci nakon početka ispitivanja izolati virusa imali su novonastalu rezistenciju na najmanje jedan lijek iz optimizirane osnovne terapije.
Tablica 6: Ispitanici s virološkim neuspjehom u ispitivanju BRIGHTE
| Randomiziranakohorta Ukupno | Nerandomizirana kohortaUkupno | |
| Broj ispitanika s virološkim neuspjehom | 69/272 (25%) | 50/99 (51%) |
| Ispitanici s virološkim neuspjehom za koje su bili dostupni podaci o gp120 na početku ispitivanja | 68/272 (25%) | 48/99 (48%) |
| EN RAP na početku ispitivanja | 42/68 (62%) | 26/48 (54%) |
| Ispitanici s virološkim neuspjehom za koje su bili dostupni podaci o gp120 nakon početkaispitivanja | 52 | 44 |
| Bilo koji novonastali EN RASa | 26/52 (50%) | 33/44 (75%) |
| Novonastali EN RASb | 25/52 (48%) | 32/44 (73%) |
| S375H | 1/52 (2%) | 2/44 (5%) |
| S375M | 1/52 (2%) | 3/44 (7%) |
| S375N | 14/52 (27%) | 17/44 (39%) |
| M426L | 17/52 (33%) | 21/44 (48%) |
| M434I | 5/52 (10%) | 4/44 (9%) |
| M475I | 6/52 (12%) | 5/44 (11%) |
| EN RAS i omjer promjene FC vrijednosti zaIC50 temsavira > 3b,c | 22/52 (42%) | 29/44 (66%) |
| Bez EN RAS i omjer promjene FC vrijednostiza IC50 temsavira > 3c | 3/52 (6%) | 2/44 (5%) |
EN RAP (engl. envelope resistance-associated polymorphisms) = polimorfizmi povezani s rezistencijom na ovojnici virusa; EN RAS (engl. envelope resistance-associated substitutions) = supstitucije povezane s rezistencijom na ovojnici virusa.
-
Supstitucije na mjestima: S375, M426, M434 i M475.
-
Supstitucije: S375H, S375M, S375N, M426L, M434 i M475I.
-
Omjer promjene FC vrijednosti za IC50 temsavira > 3 je izvan uobičajenih granica varijabilnosti opaženih u testu PhenoSense Entry.
Učinci na elektrokardiogram
U randomiziranom, placebom i aktivnim lijekom kontroliranom, dvostruko slijepom, ukriženom, temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval, 60 zdravih ispitanika nasumičnim je redoslijedom peroralno primalo placebo, fostemsavir u dozi od 1200 mg jedanput na dan, fostemsavir u dozi od 2400 mg dvaput na dan i moksifloksacin u dozi od 400 mg (aktivan kontrolni lijek). Fostemsavir primijenjen u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije klinički značajno utjecao na QTc interval. Naime, maksimalna srednja vrijednost promjene početne vrijednosti QTc intervala prilagođene za placebo u bilo kojoj vremenskoj točki (gornja granica intervala pouzdanosti od 90%) prema Fridericijevoj metodi korekcije (QTcF) iznosila je 4,3 (6,3) milisekunde (što je bilo ispod klinički važnog praga od 10 milisekundi). Međutim, fostemsavir primijenjen u dozi od 2400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana bio je povezan s klinički važnim produljenjem QTc intervala – maksimalna srednja vrijednost promjene početne vrijednosti QTcF intervala prilagođene za placebo u bilo kojoj vremenskoj točki (gornja granica intervala pouzdanosti od 90%) iznosila je 11,2 (13,3) milisekunde. Primjena fostemsavira u dozi od 600 mg dvaput na dan dovela je do srednje vrijednosti Cmax temsavira koja je bila približno 4,2 puta niža od koncentracije temsavira za koju se predviđalo da bi produljila
QTcF interval 10 milisekundi (vidjeti dio 4.4).
Klinička djelotvornost
Djelotvornost fostemsavira u prethodno opsežno liječenih odraslih ispitanika s HIV infekcijom temelji se na podacima iz djelomično randomiziranog, međunarodnog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze III pod nazivom BRIGHTE (205888), koje je provedeno u
371 prethodno opsežno liječenog ispitanika s HIV-1 infekcijom i rezistencijom na više razreda lijekova. Svi su ispitanici morali imati virusno opterećenje ≥ 400 kopija/ml i ≤ 2 preostala dostupna
razreda antiretrovirusnih lijekova na početku ispitivanja zbog rezistencije, nepodnošenja,
kontraindikacije ili drugih sigurnosnih problema.
Za ispitanike iz randomizirane kohorte pri probiru je utvrđeno da postoji najmanje jedan, ali ne više od dva potpuno aktivna i dostupna antiretrovirotika koja bi se mogla primjenjivati kao dio djelotvorne kombinirane osnovne terapije. Ukupno su 272 ispitanika kao dodatak postojećoj terapiji kojom se nisu postizali željeni rezultati na zaslijepljen način primala fostemsavir u dozi od 600 mg dvaput na dan
(n = 203) ili placebo (n = 69) tijekom 8 dana funkcionalne monoterapije. Nakon 8. dana randomizirani su ispitanici otvoreno primali fostemsavir u dozi od 600 mg dvaput na dan plus optimiziranu osnovnu terapiju. Randomizirana kohorta izvor je primarnih dokaza djelotvornosti fostemsavira.
U nerandomiziranoj se kohorti 99 ispitanika za koje pri probiru nije bio dostupan nijedan potpuno aktivan i odobren antiretrovirotik od 1. dana nadalje otvoreno liječilo fostemsavirom u dozi od 600 mg dvaput na dan plus optimiziranom osnovnom terapijom. U sklopu optimizirane osnovne terapije bila je dopuštena primjena jednog ili više eksperimentalnih lijekova.
Tablica 7: Sažetak demografskih i početnih značajki u ispitivanju BRIGHTE - ITT-E populacija
| Randomizirana kohorta | Nerandomizirana kohorta Fostemsavir600 mg 2x na dan (N=99) | UKUPNO (N=371) | |||
| Placeboa (N=69) | Fostemsavir 600 mg2x na dan (N=203) | Ukupno (N=272) | |||
| Spol, n (%) | |||||
| Muški | 57 (83) | 143 (70) | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
| Dob (godineb) | |||||
| Medijan | 45,0 | 48,0 | 48,0 | 50,0 | 49,0 |
| ≥ 65, n (%) | 1 (1) | 9 (4) | 10 (4) | 2 (2) | 12 (3) |
| Rasa, n (%) | |||||
| Bijelci | 48 (70) | 137 (67) | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
| Početna razina HIV-1 RNA (log10 kopija/ml) | |||||
| Medijan | 4,6 | 4,7 | 4,7 | 4,3 | 4,6 |
| Početni broj CD4+ stanica (stanice/mm3) | |||||
| Medijan | 100,0 | 99,0 | 99,5 | 41,0 | 80,0 |
| Početni broj CD4+ stanica (stanice/mm3), n (%) | |||||
| < 20 | 17 (25) | 55 (27) | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
| < 200 | 49 (71) | 150 (73) | 199 (72) | 79 (79) | 278 (75) |
| AIDS u anamnezi, n (%)c | |||||
| Da | 61 (88) | 170 (84) | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
| Broj godina liječenja HIV infekcije, n (%) | |||||
| > 15 | 40 (58) | 142 (69) | 182 (67) | 80 (81) | 262 (70) |
| Broj prethodnih ART režima (uključujući trenutni, neuspješni režim), n (%) | |||||
| 5 ili više | 57 (83) | 169 (83) | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
| Broj potpuno aktivnih lijekova u prvotnoj optimiziranoj osnovnoj terapiji, n (%) | |||||
| 0 | 1 (1) | 15 (7) | 16 (6) | 80 (81) | 96 (26) |
| 1 | 34 (49) | 108 (53) | 142 (52) | 19 (19)d | 161 (43) |
| 2 | 34 (49) | 80 (39) | 114 (42) | 0 | 114 (31) |
| Broj ispitanika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C u anamnezi | |||||
| n (%) | 6 (9) | 15 (7) | 21 (8) | 8 (9) | 29 (8) |
-
Ispitanici randomizirani u skupinu koja je primala placebo primali su fostemsavir u dozi od 600 mg dvaput na dan tijekom otvorene faze ispitivanja.
-
Kad datum rođenja nije bio dostupan, dob se imputirala.
-
AIDS u anamnezi = da ako najniži broj CD4+ stanica iznosi < 200 stanica/mm3 ili ako je odgovor na
pitanje „Ima li ispitanik AIDS“ u dijelu o povijesti bolesti u test listi ispitanika potvrdan.
-
N=15 (15 %) primalo je ibalizumab, koji je na početku ispitivanja BRIGHTE bio eksperimentalni lijek.
Analiza primarne mjere ishoda, koja se temeljila na prilagođenoj srednjoj vrijednosti pada razine HIV-1 RNA od 1. do 8. dana u randomiziranoj kohorti, pokazala je superiornost fostemsavira u odnosu na placebo (smanjenje za 0,79 naspram 0,17 log10, p < 0,0001, ITT-E populacija) (Tablica 8).
Tablica 8: Promjena plazmatske razine HIV-1 RNA izražena u log10 (kopija/ml) od 1. do 8. dana (randomizirana kohorta) u ispitivanju BRIGHTE – ITT-E populacija
| Liječenje dodijeljenorandomizacijom | n | Prilagođenasrednja vrijednosta (95% CI) | Razlikab (95% CI) | p-vrijednostc |
| Placebo | 69 | -0,166(-0,326; -0,007) | - | - |
| Fostemsavir 600 mg dvaput na dan | 201d | -0,791(-0,885; -0,698) | -0,625(-0,810; -0,441) | < 0,0001 |
-
Srednja vrijednost prilagođena prema razini HIV-1 RNA (log10) izmjerenoj 1. dana.
-
Razlika: fostemsavir - placebo.
-
Srednja vrijednost promjene virusnog opterećenja od početne vrijednosti (fostemsavir = placebo). Napomena: p-vrijednost iz Levenova testa homogenosti varijance iznosi 0,2082.
-
U analizu nisu uključena dva ispitanika (oba iz skupine liječene fostemsavirom) za koje su nedostajali podaci
o razini HIV-1 RNA 1. dana.
U skupini liječenoj fostemsavirom, smanjenje virusnog opterećenja za > 0,5 log10 kopija/ml i
-
1,0 log10 kopija/ml od početka ispitivanja do 8. dana zabilježeno je u 65% (131/203) odnosno 46% (93/203) ispitanika, dok je u skupini koja je primala placebo isto zabilježeno u 19% (13/69) odnosno 10% (7/69) ispitanika.
Prema analizi podskupina, randomiziranim ispitanicima s početnom razinom HIV-1 RNA
-
1000 kopija/ml liječenima fostemsavirom virusno se opterećenje do 8. dana smanjilo za 1,02 log10 kopija/ml, dok je u bolesnika koji su zaslijepljeno primali placebo taj pad iznosio 0,00 log10 kopija/ml.
Medijan promjene razine HIV-1 RNA izražene u log10 kopija/ml od 1. do 8. dana funkcionalne monoterapije fostemsavirom bio je sličan u ispitanika s virusom podtipa B i ispitanika s virusom drugih podtipova (F1, BF1 i C). Kod podtipova A1 (n = 2) i AE (n = 1) opažen je smanjen medijan odgovora 8. dana, ali je veličina uzorka bila ograničena (Tablica 9).
Tablica 9: Promjena razine HIV-1 RNA (log10 kopija/ml) od 1. do 8. dana prema početnom
podtipu HIV-a
Randomizirana kohorta, fostemsavir 600 mg 2x na dan (N=203) Promjena plazmatske razine HIV-1 RNA (log10 kopija/ml) od 1. do 8. dana Početnipodtip HIV-a n Srednja vrijednost Standardno odstupanje Medijan 1.kvartil 3.kvartil Min. Maks. n 199a -0,815 0,7164 -0,877 -1,324 -0,317 -2,70 1,25 B 159a -0,836 0,7173 -0,923 -1,360 -0,321 -2,70 1,25 F1 14 -0,770 0,6478 -0,760 -1,287 -0,417 -1,61 0,28 BF1 10 -0,780 0,5515 -0,873 -1,074 -0,284 -1,75 -0,01 C 6 -0,888 0,6861 -0,823 -1,155 -0,558 -2,02 0,05 A1 2 -0,095 0,3155 -0,095 -0,318 0,128 -0,32 0,13 AE 1 0,473 0,473 0,473 0,473 0,47 0,47 Ostalob 7 -0,787 1,0674 -1,082 -1,529 -0,034 -2,11 1,16 Napomena: Monoterapija fostemsavirom odnosi se na funkcionalnu monoterapiju kod koje se fostemsavir primjenjuje kao dodatak osnovnom ART-u kojim se ne ostvaruju željeni rezultati.
-
Broj ispitanika za koje su dostupni i podaci za 1. dan i podaci za 8. dan.
-
‘Ostalo’ uključuje (n): ne može se analizirati/nije prijavljeno (1), G (2); rekombinantni virus/mješavine (4).
-
Virološki ishodi prema analizi podataka za ITT-E populaciju u 24., 48. i 96. tjednu, provedenoj prema algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava (snapshot analiza), prikazani su u Tablici 10 za randomiziranu kohortu te u Tablici 11 za nerandomiziranu kohortu.
Tablica 10: Virološki ishodi (HIV-1 RNA < 40 kopija/ml) u 24., 48. i 96. tjednu uz fostemsavir (600 mg dvaput na dan) plus optimiziranu osnovnu terapiju (randomizirana kohorta) u ispitivanju BRIGHTE (ITT-E populacija, snapshot algoritam)
| Fostemsavir 600 mg dvaput na dan | |||
| 24. tjedan(N = 272) | 48. tjedan(N = 272) | 96. tjedan(N = 272) | |
| HIV-1 RNA < 40 kopija/ml | 53% | 54% | 60% |
| HIV-1 RNA≥ 40 kopija/ml | 40% | 38% | 30% |
| Vrijednost u promatranom razdoblju nije bila < 40 kopija/mlPrekid liječenja zbog nedjelotvornosti Prekid liječenja zbog drugih razloga u izostanku supresijePromjena ART-a | 32%< 1%1%6% | 26%2%3%7% | 12%4%6%8% |
| Nema viroloških podataka | 7% | 8% | 10% |
| RazloziPrekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojave ili smrti Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka zbog drugih razloga Nema podataka za promatrano razdoblje, alibolesnik sudjeluje u ispitivanju | 4%2%1% | 5%3%< 1% | 6%3%2% |
| HIV-1 RNA < 40 kopija/ml prema početnim kovarijatama, n/N(%) | |||
| Početno virusno opterećenje u plazmi(kopija/ml)< 100 000≥ 100 000 | 116/192 (60%)28/80 (35%) | 118/192 (61%)28/80 (35%) | 124/192 (65%)39/80 (49%) |
| Početni broj CD4+ stanica (stanice/mm3)< 2020 do < 5050 do < 200≥ 200 | 23 / 72 (32%)12 / 25 (48%)59 / 102 (58%)50 / 73 (68%) | 25 / 72 (35%)12 / 25 (48%)59 / 102 (58%)50 / 73 (68%) | 33 / 72 (46%)14 / 25 (56%)62 / 102 (61%)54 / 73 (74%) |
| Broj potpuno aktivnih i dostupnih razredaantiretrovirotika u okviru početnog OBT-a0*12 | 5 / 16 (31%)80 / 142 (56%)59 / 114 (52%) | 5 / 16 (31%)82 / 142 (58%)59 / 114 (52%) | 3 / 16 (19%)92 / 142 (65%)68 / 114 (60%) |
| Odgovor prema dolutegraviru kao sastavnici OBT-a | |||
| Dolutegravir | 129/229 (56%) | 127/229 (55%) | 146/229 (64%) |
| Dolutegravir (jedanput na dan) | 35/58 (60%) | 34/58 (59%) | 40/58 (69%) |
| Dolutegravir (dvaput na dan) | 94/171 (55%) | 93/171 (54%) | 106/171 (62%) |
| Bez dolutegravira | 15/43 (35%) | 19/43 (44%) | 17/43 (40%) |
| Odgovor prema dolutegraviru i darunaviru kao sastavnicama OBT-a | |||
| Dolutegravir i darunavir | 68/117 (58%) | 60/117 (51%) | 75/117 (64%) |
| Dolutegravir bez darunavira | 61/112 (54%) | 67/112 (60%) | 71/112 (63%) |
| Darunavir bez dolutegravira | 5/17 (29%) | 8/17 (47%) | 8/17 (47%) |
| Bez dolutegravira i bez darunavira | 10/26 (38%) | 11/26 (42%) | 9/26 (35%) |
| SpolMuški Ženski | 104/200 (52%)40/72 (56%) | 102/200 (51%)44/72 (61%) | 118/200 (59%)45/72 (63%) |
| RasaBijelciCrnci ili Afroamerikanci/ostali | 90/185 (49%)54/87 (62%) | 92/185 (50%)54/87 (62%) | 103/185 (56%)60/87 (69%) |
| Dob (godine)< 50≥ 50 | 81/162 (50%)63/110 (57%) | 81/162 (50%)65/110 (59%) | 96/162 (59%)67/110 (61%) |
N = broj ispitanika u randomiziranoj kohorti.
OBT (engl. optimised background therapy) = optimizirano osnovno liječenje.
* Uključuje ispitanike koji nikad nisu započeli optimizirano osnovno liječenje, koji su pogrešno svrstani u randomiziranu kohortu ili za koje je pri probiru bio dostupan jedan ili više aktivnih antiretrovirotika, ali se oni nisu koristili kao dio početne optimizirane osnovne terapije.
U randomiziranoj je kohorti virusno opterećenje u < 200 kopija HIV-1 RNA/ml postiglo
68% ispitanika u 24. tjednu, 69% ispitanika u 48. tjednu te 64% ispitanika u 96. tjednu. U tim je vremenskim točkama udio ispitanika s virusnim opterećenjem < 400 kopija HIV-1 RNA/ml iznosio 75%, 70% odnosno 64% (ITT-E populacija, snapshot algoritam). Srednja vrijednost promjene početnog broja CD4+ T-stanica s vremenom se nastavila povećavati (tj. u 24. tjednu iznosila je
90 stanica/mm3, u 48. tjednu 139 stanica/mm3, a u 96. tjednu 205 stanica/mm3). Prema analizi
podskupina u randomiziranoj kohorti, ispitanici s najmanjim početnim brojem CD4+ T-stanica
(< 20 stanica/mm3) ostvarili su sličan porast broja CD4+ stanica tijekom vremena kao i ispitanici s
većim početnim brojem CD4+ T-stanica (> 50, > 100, > 200 stanica/mm3).
Tablica 11: Virološki ishodi (HIV-1 RNA < 40 kopija/ml) u 24., 48. i 96. tjednu uz fostemsavir (600 mg dvaput na dan) plus optimiziranu osnovnu terapiju (nerandomizirana kohorta) u ispitivanju BRIGHTE (ITT-E populacija, snapshot algoritam)
| Fostemsavir 600 mg dvaput na dan | |||
| 24. tjedan(N = 99) | 48. tjedan(N = 99) | 96. tjedan(N = 99) | |
| HIV-1 RNA < 40 kopija/ml | 37% | 38% | 37% |
| HIV-1 RNA ≥ 40 kopija/ml | 55% | 53% | 43% |
| Vrijednost u promatranom razdoblju nije bila < 40 kopija/mlPrekid liječenja zbog nedjelotvornosti Prekid liječenja zbog drugih razloga u izostanku supresijePromjena ART-a | 44%0%2%8% | 33%2%3%14% | 15%3%6%19% |
| Nema viroloških podataka | 8% | 9% | 19% |
| RazloziPrekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojave ili smrti Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka zbog drugih razloga Nema podataka za promatrano razdoblje, alibolesnik sudjeluje u ispitivanju | 4%0%4% | 7%2%0% | 14%4%1% |
U nerandomiziranoj kohorti (ispitanici za koje pri probiru nisu bili dostupni potpuno aktivni i odobreni antiretrovirusni lijekovi), udio ispitanika kojima je u 24. tjednu, 48. tjednu i 96. tjednu razina
HIV-1 RNA bila < 200 kopija/ml iznosio je 42%, 43% odnosno 39%, dok je udio onih kojima je razina HIV-1 RNA iznosila < 400 kopija/ml iznosio 44%, 44% odnosno 40% (ITT-E populacija, snapshot algoritam). Srednja vrijednost promjene početnog broja CD4+ T-stanica s vremenom se povećavala, pa je u 24. tjednu iznosila 41 stanicu/mm3, u 48. tjednu 64 stanice/mm3, a u 96. tjednu 119 stanica/mm3).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rukobia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje HIV infekcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika temsavira nakon primjene fostemsavira slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV-1 infekcijom. U ispitanika s HIV-1 infekcijom interindividualna varijabilnost (% CV) plazmatskih vrijednosti parametara temsavira kretala se od 20,5 do 63% za Cmax i AUC te od
20 do 165% za Cτ. Interindividualna varijabilnost klirensa i središnjeg volumena distribucije nakon peroralne primjene, procijenjena na temelju farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u zdravih ispitanika iz odabranih ispitivanja faze I i bolesnika s HIV-1 infekcijom, iznosila je 43% odnosno 48%.
Apsorpcija
Fostemsavir je predlijek koji se metabolizira do temsavira djelovanjem alkalne fosfataze na luminalnoj površini tankog crijeva te se načelno ne pronalazi u plazmi nakon peroralne primjene. Djelatna komponenta, temsavir, odmah se apsorbira, uz medijan vremena do postizanja maksimalnih plazmatskih koncentracija (Tmax) od 2 sata nakon primjene doze (natašte). Temsavir se apsorbira u tankom crijevu i slijepom crijevu/proksimalnom uzlaznom kolonu.
Farmakokinetički parametri nakon višestruke peroralne primjene doza fostemsavira od 600 mg dvaput na dan u odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom prikazani su u Tablici 12.
Tablica 12: Farmakokinetički parametri temsavira nakon višestruke peroralne primjene doza
fostemsavira od 600 mg dvaput na dan
| Farmakokinetičkiparametri | Geometrijska srednja vrijednost (CV %)a |
| Cmax (µg/ml) | 1,77 (39,9) |
| AUC (µg.hr/ml) | 12,90 (46,4) |
| C12 (µg/ml) | 0,478 (81,5) |
a. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza natašte ili uz obrok, u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
CV = koeficijent varijacije.
Apsolutna bioraspoloživost temsavira nakon peroralne primjene jedne doze fostemsavira od 600 mg iznosila je 26,9%.
Učinak hrane
Standardni obrok (približno 423 kcal, 36% masnoća) nije utjecao na bioraspoloživost temsavira (AUC), ali se ona povećala za 81% uz obrok s visokim udjelom masti (približno 985 kcal, 60% masti); međutim, to se ne smatra klinički značajnim. Neovisno o kalorijskoj vrijednosti i udjelu masti, hrana nije utjecala na plazmatski Cmax temsavira.
Distribucija
Prema podacima in vivo, približno 88% temsavira vezuje se za proteine u plazmi ljudi. Vezivanju temsavira za proteine u plazmi ljudi prvenstveno pridonosi humani serumski albumin. Procjenjuje se da volumen distribucije temsavira u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) nakon intravenske primjene iznosi 29,5 l. Ukupan omjer Cmax radioaktivnog izotopa ugljika 14C u krvi i plazmi iznosio je približno 0,74, što ukazuje na minimalnu povezanost temsavira ili njegovih metabolita s eritrocitima. Udio nevezanog temsavira u plazmi iznosio je približno 12 - 18% u zdravih ispitanika, 23% u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, 19% u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije te 12% u ispitanika s HIV-1 infekcijom.
Biotransformacija
Temsavir se in vivo prvenstveno metabolizira hidrolizom posredovanom esterazom
(36,1% primijenjene doze), a sekundarno oksidativnim putevima u kojima posreduje CYP3A4 (21,2% primijenjene doze). Ostali metaboliti (koji ne nastaju djelovanjem CYP3A4) čine
7,2% primijenjene doze. Glukuronidacija je sporedan metabolički put (< 1% primijenjene doze).
Temsavir se opsežno metabolizira, što objašnjava zašto se u ljudi samo 3% primijenjene doze izlučuje kroz mokraću i feces. Temsavir se biotransformacijom pretvara u dva prevladavajuća neaktivna metabolita: BMS-646915 (produkt hidrolize) i BMS-930644 (produkt N-dealkilacije).
Interakcije
Temeljem podataka o interakcijama in vitro i iz kliničkih ispitivanja, ne očekuju se značajne interakcije kod istodobne primjene fostemsavira sa supstratima CYP enzima, uridin difosfat glukuronoziltransferaza (UGT), proteina P-gp, proteina koji uzrokuje rezistenciju na više lijekova 2 (engl. multidrug resistance protein 2, MRP2), pumpe za izlučivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), polipeptidnog suprijenosnika natrijeva taurokolata (engl. sodium taurocholate
co-transporting polypeptide, NTCP), prijenosnika organskih aniona OAT1 i OAT3 te prijenosnika organskih kationa OCT1 i OCT2. Prema podacima in vitro, temsavir i njegova dva metabolita (BMS-646915 i BMS-930644) inhibirala su proteinski prijenosnik za izlučivanje više lijekova i
toksina 1/2K (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1/2K, MATE1/2K), ali nije vjerojatno da je
ta interakcija klinički značajna.
Eliminacija
Temsavir ima terminalni poluvijek od približno 11 sati. Plazmatski klirens temsavira nakon intravenske primjene iznosio je 17,9 l/h, a prividni klirens (CL/F) nakon peroralne primjene 66,4 l/h. Nakon peroralne primjene samo jedne doze 14C-označenog fostemsavira od 300 mg u ispitivanju masene bilance na ljudima, 51% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 33% u fecesu. Podaci o ograničenom nakupljanju u žuči opaženom u ovom ispitivanju (3 - 8 sati nakon primjene doze) pokazali su da se 5% radioaktivne doze izlučilo se putem žuči, što ukazuje na to da onaj dio lijeka koji se izlučuje u feces dolazi iz žuči.
Linearnost/nelinearnost
Nakon jednokratne i opetovane primjene tableta fostemsavira s produljenim oslobađanjem, povećanja plazmatske izloženosti temsaviru (Cmax i AUC) u ispitanika s HIV-1 infekcijom činila su se proporcionalnima dozi ili nešto veća od toga.
Posebne populacije bolesnika
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika temsavira nije se ocjenjivala u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza temsavira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s
HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije klinički značajno utjecala na izloženost temsaviru.
Podaci o farmakokinetici temsavira u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni. Stariji bi bolesnici mogli biti podložniji produljenju QT intervala uzrokovanu lijekom (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje bubrežne funkcije
Utjecaj oštećenja bubrežne funkcije na izloženost temsaviru nakon samo doze fostemsavira od 600 mg ocjenjivala se u otvorenom ispitivanju provedenom u 30 odraslih ispitanika koji su imali normalnu bubrežnu funkciju, blago, umjereno ili teško oštećenje bubrežne funkcije ili koji su bili u završnom stadiju bubrežne bolesti i na hemodijalizi (n=6 po skupini). S obzirom na podatke za različite skupine
prema klirensu kreatinina (CrCl) (CrCl ≥ 60 i ≤ 89 ml/min [blago oštećenje], CrCl ≥ 30 i < 60 ml/min [umjereno oštećenje], CrCl < 30 ml/min [teško oštećenje i završni stadij bubrežne bolesti na hemodijalizi]), oštećenje bubrežne funkcije nije imalo klinički značajnog utjecaja na farmakokinetičke parametre izloženosti (Cmax i AUC-ovi) temsaviru (ukupnom i nevezanom). Srednja vrijednost nevezane frakcije temsavira u skupini s teškim oštećenjem bubrežne funkcije bila je približno 58% veća nego u skupini s normalnom bubrežnom funkcijom. Regresijskim modelom predviđena prosječna povećanja Cmax i AUC-a temsavira (nevezane frakcije) u plazmi iznosila su ≤ 15%, a povećanje
AUCl ≤ 30% u skupinama s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Vrijednosti Cmax (vezanog i nevezanog) temsavira niže su od granične vrijednosti Cmax kod povećanja za približno 4,2 puta (7500 ng/ml), utvrđene na temelju odgovora na izloženost temsaviru. Temsavir se nije u velikoj mjeri uklanjao dijalizom – tijekom 4-satne hemodijalize uklonjeno je približno
12,3% primijenjene doze. Hemodijaliza započeta 4 sata nakon primjene temsavira bila je povezana s prosječnim povećanjem Cmax ukupnog temsavira u plazmi za 46% te prosječnim smanjenjem njegova AUC-a za 11% u odnosu na farmakokinetiku u razdoblju bez hemodijalize.
Oštećenje jetrene funkcije
Utjecaj oštećenja jetrene funkcije na izloženost temsaviru nakon jedne doze fostemsavira od 600 mg ocjenjivala se u otvorenom ispitivanju provedenom u 30 odraslih ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom (n=12), blagim oštećenjem (Child-Pugh stadij A, n=6), umjerenim oštećenjem (Child-Pugh stadij B, n=6) i teškim oštećenjem (Child-Pugh stadij C, n=6) jetrene funkcije. U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem jetrene funkcije izloženost i nevezanom i ukupnom lijeku (Cmax i AUC) povećala se 1,2 - 2,2 puta. Međutim, gornje granice dvostranog 90%-tnog intervala pouzdanosti za utjecaj oštećenja jetrene funkcije na plazmatski Cmax ukupnog i nevezanog temsavira niže su od granične vrijednosti Cmax kod povećanja za približno 4,2 puta (7500 ng/ml), utvrđene na temelju odgovora na izloženost temsaviru (vidjeti odlomak „Učinci na elektrokardiogram“ u dijelu 5.1).
Spol
Populacijske farmakokinetičke analize ne ukazuju na klinički važan učinak spola na izloženost
temsaviru. Od 764 ispitanika uključena u analizu, njih 216 (28%) bile su žene.
Rasa
Populacijske farmakokinetičke analize ne ukazuju na klinički važan učinak rase na izloženost
temsaviru.
Farmaceutski podaci - Rukobia 600 mg
Jezgra tablete
hidroksipropilceluloza hipromeloza
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
talk
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene polipropilenskim zatvaračima sigurnima za djecu koji uključuju polietilensku toplinski zavarenu zaštitnu foliju. Jedno pakiranje sadrži jednu ili tri boce, svaka boca sadrži 60 tableta s produljenim oslobađanjem.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.