Ibandronic acidAccord 3 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06

Mehanizam djelovanja

Ibandronatna kiselina je visoko potentan bisfosfonat iz skupine bisfosfonata koji sadrže dušik, koji selektivno djeluje na koštano tkivo i ciljano inhibira aktivnost osteoklasta bez izravnog učinka na formiranje kosti. Ne interferiraju s aktivacijom osteoklasta. U postmenopauzalnih žena ibandronatna kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase i smanjuje incidenciju prijeloma smanjujući povećanu koštanu pregradnju na premenopauzalne vrijednosti.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinak ibandronatne kiseline je inhibicija resorpcije kosti. In vivo, ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno induciranu razgradnju kosti uzrokovanu zaustavljanjem gonadne funkcije, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. U mladih (brzorastućih) štakora također je inhibirana endogena resorpcija kosti, što dovodi do povećanja normalne koštane mase u usporedbi s neliječenim životinjama.

Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronatna kiselina visoko potentan inhibitor osteoklastične aktivnosti. Za štakore u rastu ne postoje dokazi o oštećenoj mineralizaciji, čak i pri dozama 5000 puta većima od doze potrebne za liječenje osteoporoze.

I dnevna i intermitentna (uz produljene intervale bez doze) dugotrajna primjena u štakora, pasa i majmuna povezana je sa stvaranjem nove kosti normalne kvalitete i zadržanom ili povećanom mehaničkom čvrstoćom, čak i pri dozama unutar toksičnog raspona. U ljudi je djelotvornost dnevne i intermitentne primjene s intervalom od 9 do 10 tjedana bez primanja doze ibandronatne kiseline potvrđena kliničkim ispitivanjem (MF 4411) u kojemu je ibandronatna kiselina pokazala djelotvornost u sprečavanju prijeloma.

Ibandronatna kiselina u životinjskim modelima uzrokuje biokemijske promjene povezane s inhibicijom resorpcije kosti ovisnom o dozi, uključujući supresiju biokemijskih biljega razgradnje koštanog kolagena (kao što je deoksipiridinolin i poprečno vezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)) u urinu.

Dnevne kao i intermitentne peroralne doze (uz intervale od 9 do 10 tjedana po tromjesečju bez doze) kao i intravenske doze ibandronatne kiseline u žena u postmenopauzi proizvele su biokemijske promjene koje ukazuju na inhibiciju razgradnje kosti ovisnu o dozi.

Intravenska injekcija ibandronatne kiseline smanjuje razinu C-telopeptida alfa-lanca kolagena tipa I (CTX) u serumu tijekom 3 do 7 dana od početka liječenja te razinu osteokalcina unutar 3 mjeseca.

Nakon završetka liječenja ponovno su se pojavile patološke vrijednosti povišene razgradnje kostiju koje su postojale prije liječenja, povezane s osteoporozom u postmenopauzi.

Histološka analiza biopsije kosti nakon dvije i tri godine liječenja žena u postmenopauzi dnevnim oralnim dozama ibandronatne kiseline od 2,5 mg i intermitentnim intravenskim dozama do 1 mg svaka tri mjeseca pokazala je da je kost normalne kvalitete i bez znakova poremećaja mineralizacije. Nakon dvije godine liječenja injekcijom ibandronatne kiseline od 3 mg primijećeno je očekivano smanjenje koštanog metabolizma, normalna kvaliteta kosti bez znakova poremećaja mineralizacije.

Klinička djelotvornost

Neovisni faktori rizika, na primjer, niska mineralna gustoća kosti, dob, prethodni prijelomi, prijelomi u obitelji, brza koštana pregradnja i nizak indeks tjelesne mase, moraju se uzeti u obzir prilikom prepoznavanja žena s povećanim rizikom od prijeloma uzrokovanih osteoporozom.

Injekcija ibandronatne kiseline od 3 mg svaka tri mjeseca

Mineralna gustoća kosti (BMD - Bone mineral density)

Dvogodišnje, randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično, ispitivanje neinferiornosti (BM 16550) u žena s osteoporozom (početna T-vrijednost mineralne gustoće kosti lumbalne kralježnice manja od

-2,5 SD) i u postmenopauzi (1386 žena od 55 do 80 godina) pokazalo je da intravenska injekcija ibandronatne kiseline od 3 mg koja se primjenjuje svaka tri mjeseca barem jednako djelotvorna kao peroralno primijenjena ibandronatna kiselina od 2,5 mg koja se uzima jedanput dnevno. To je dokazano primarnom analizom nakon jedne godine i potvrdnom analizom nakon dvije godine (tablica 2).

Primarna analiza podataka iz ispitivanja BM 16550 nakon jedne godine i potvrdna analiza nakon dvije godine pokazale su da režim primjene injekcije od 3 mg svaka tri mjeseca nije inferioran peroralnoj primjeni od 2,5 mg dnevno, u pogledu prosječnog povećanja BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera (Tablica 2).

Tablica 2: Srednja relativna vrijednost promjene od početne vrijednosti BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka, vrata bedrene kosti i trohantera nakon jedne godine (primarna analiza) i dvije godine liječenja (populacija po protokolu) u ispitivanju BM 16550

Nadalje, injekcija ibandronatne kiseline od 3 mg svaka tri mjeseca dokazano je učinkovitija od peroralno primijenjene ibandronatne kiseline od 2,5 mg jedanput dnevno u povećanju BMD lumbalne kralježnice u prospektivno planiranoj analizi nakon jedne godine (p<0,001) i nakon dvije godine (p<0,001).

BMD lumbalne kralježnice u 92,1% bolesnika koji primaju injekciju od 3 mg svaka tri mjeseca povećala se ili ostala ista nakon jednogodišnjeg liječenja (bolesnici koji su odgovorili na liječenje) u usporedbi s 84,9% bolesnika koji su peroralno primali 2,5 mg jedanput dnevno (p=0,002). Nakon dvogodišnjeg liječenja 92,8% bolesnika koji su primali injekcije od 3 mg te 84,7% bolesnika koji su primali peroralno liječenje od 2,5 mg imalo je povećanu ili nepromijenjenu BMD lumbalne kralježnice (p=0,001).

Što se tiče vrijednosti BMD cijelog kuka, 82,3% bolesnika koji su primali injekciju od 3 mg svaka tri mjeseca, odgovorili su na liječenje nakon jedne godine, u usporedbi s 75,1% bolesnika koji su primali peroralnu dozu od 2,5 mg jedanput dnevno (p=0,02). Nakon dvogodišnjeg liječenja 85,6% bolesnika koji su primali injekcije od 3 mg i 77,0% bolesnika koji su primali peroralno liječenje od 2,5 mg imalo je povećanu ili nepromijenjenu BMD cijelog kuka (p=0,004).

Udio bolesnika koji je imao povećanu ili nepromijenjenu BMD lumbalne kralježnice i cijelog kuka nakon jedne godine iznosio je 76,2% u bolesnika koji su primali injekciju od 3 mg svaka tri mjeseca te 67,2% u bolesnika koji su primali peroralno liječenje od 2,5 mg jedanput dnevno

(p=0,007). Nakon dvije godine taj je kriterij zadovoljilo 80,1% bolesnika koji su primali injekciju od 3 mg svaka tri mjeseca odnosno 68,8% bolesnika koji su primali 2,5 mg jedanput dnevno (p=0,001).

Biokemijski biljezi koštane pregradnje

Klinički značajna smanjenja razine CTX u serumu primijećena su u svim vremenskim razdobljima mjerenja. Nakon 12. mjeseca medijan relativne vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti iznosio je -58,6% za liječenje intravenskom injekcijom od 3 mg svaka tri mjeseca i -62,6% za peroralno liječenje dozom od 2,5 mg jedanput dnevno. Osim toga, na liječenje je odgovorilo 64,8% bolesnika koji su primali injekciju od 3 mg svaka tri mjeseca (definirano kao smanjenje od ≥50% od početne vrijednosti), u usporedbi s 64,9% bolesnika koji su peroralno primali dozu od 2,5 mg jedanput dnevno. Smanjenje razine CTX-a u serumu održalo se dvije godine u više od polovice bolesnika koji su odgovorili na liječenje u obje liječene skupine.

Na temelju rezultata ispitivanja BM 16550 procjenjuje se da će intravenska injekcija ibandronatne kiseline od 3 mg koja se daje svaka tri mjeseca biti barem jednako djelotvorna u sprječavanju prijeloma kao peroralna doza ibandronatne kiseline od 2,5 mg koja se uzima jedanput dnevno.

Ibandronatna kiselina 2,5 mg tablete jedanput dnevno

U inicijalnom trogodišnjem randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju prijeloma (MF 4411) dokazano je da postoji statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje pojave novih prijeloma kralježaka utvrđenih rendgenski, morfometrički i klinički (tablica 3). U ovom ispitivanju ibandronatna kiselina je ispitivana u oralnoj dozi od 2,5 mg jedanput dnevno i u intermitentnoj dozi od 20 mg kao eksplorativni režim primjene.

Ibandronatna kiselina se uzimala 60 minuta prije uzimanja prvog obroka ili pića (razdoblje gladovanja nakon doze). U ispitivanju su bile uključene žene od 55 do 80 godina koje su bile u postmenopauzi najmanje pet godina i u kojih je BMD lumbalne kralježnice iznosio od -2 do -5 SD manje od premenopauzalne srednje vrijednosti (T vrijednost) na barem jednom kralješku [L1-L4], a koje su imale od jednog do četiri postojeća prijeloma kralježaka. Sve su bolesnice primale 500 mg kalcija i 400 IU vitamina D dnevno. Djelotvornost je procjenjivana u 2928 bolesnika. Ibandronatna kiselina 2,5 mg primijenjena dnevno pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje pojave novih prijeloma kralježaka. Takvo je liječenje smanjilo pojavu novih rendgenski vidljivih prijeloma kralježaka za 62% (p=0,0001) u razdoblju od tri godine, koliko je trajalo ispitivanje. Primijećeno je i smanjenje relativnog rizika od 61% nakon dvije godine (p=0,0006). Nije otkrivena statistički značajna razlika nakon jedne godine liječenja (p=0,056). Učinak na sprječavanje prijeloma bio je nepromjenjen za vrijeme trajanja ispitivanja. Nije bilo pokazatelja smanjenja tog učinka tijekom vremena.

Incidencija kliničkih prijeloma kralježaka također je znatno smanjena i to za 49% nakon 3 godine (p=0,011). Značajan učinak na prijelome kralježaka dodatno ukazuje i statistički značajno smanjenje gubitka visine u usporedbi s placebom (p<0,0001).

Tablica 3: Rezultati trogodišnjeg ispitivanja prijeloma iz studije MF 4411 (%, 95% CI)

Učinak liječenja ibandronatne kiseline dodatno je procijenjen analizom populacijske podskupine bolesnika čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice bila manja od - 2,5 (Tablica 4). Smanjenje rizika prijeloma kralježaka odgovaralo je smanjenju zamijećenom u ukupnoj populaciji.

Tablica 4: Rezultati trogodišnjeg ispitivanja prijeloma iz ispitivanja MF 4411 (%, 95% CI) za bolesnike čija je početna T-vrijednost BMD lumbalne kralježnice bila manja od -2,5

U ukupnoj populaciji bolesnika u ispitivanju MF4411 nije uočeno smanjenje broja ne- vertebralnih prijeloma , no čini se da je dnevna doza ibandronata djelotvorna u visokorizičnoj populacijskoj podskupini (T-vrijednost BMD za vrat bedrene kosti < -3,0), u kojoj je primijećeno smanjenje rizika od ne-vertebralnih prijeloma za 69%.

Peroralno liječenje ibandronatnom kiselinom 2,5 mg tabletama jedanput dnevno dovelo je do progresivnih povećanja BMD kralježaka i ostalih dijelova skeleta.

Nakon tri godine uočeno je povećanje BMD lumbalne kralježnice u usporedbi s placebom od 5,3% i 6,5% naspram početnih vrijednosti. Povećanja mineralne gustoće kosti kuka u usporedbi s početnim vrijednostima iznosila su 2,8% za vrat bedrene kosti, 3,4% za cijeli kuk i 5,5% za trohanter.

Biokemijski biljezi koštane pregradnje (kao što je CTX u urinu i serumski osteokalcin) pokazali su očekivani obrazac snižavanja do premenopauzalnih razina te su dosegnuli najviše sniženje tijekom 3 do 6 mjeseci primjenom 2,5 mg ibandronatne kiseline dnevno.

Klinički značajno smanjenje biokemijskih biljega koštane resorpcije od 50% primijećeno je već mjesec dana nakon početka liječenja ibandronatnom kiselinom u dozi od 2,5 mg.

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)

Ibandronatna kiselina nije ispitivana na pedijatrijskoj populaciji, stoga nisu dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti primjene u ovoj skupini bolesnika.

Primarni farmakološki učinci ibandronatne kiseline na kost nisu izravno vezani uz stvarne koncentracije u plazmi, kao što su to pokazala razna ispitivanja u životinja i ljudi.

Koncentracija ibandronatne kiseline u plazmi povećava se proporcionalno dozi nakon intravenske primjene od 0,5 mg do 6 mg.

Apsorpcija

Nije primjenjivo.

Distribucija

Nakon početne sistemske izloženosti, ibandronatna kiselina se vrlo brzo veže uz kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen distribucije iznosi najmanje 90 l, dok se količina doze koja dospijeva do kosti procjenjuje na 40-50% cirkulirajuće doze. Vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 85% do 87 % (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama lijeka) i stoga je mala vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.

Eliminacija

Apsorbirani udio ibandronatne kiseline uklanja se iz cirkulacije koštanom apsorpcijom (što je procijenjeno na 40-50% u žena u postmenopauzi), a ostatak se nepromijenjen eliminira putem bubrega.

Raspon prividnog poluvijeka je širok, a prividni terminalni poluvijek u načelu ima raspon od 10 do 72 sata. S obzirom da izračunate vrijednosti u velikoj mjeri ovise o trajanju ispitivanja, primijenjenoj dozi te osjetljivosti metode, stvarni terminalni poluvijek vjerojatno je znatno dulji, slično drugim bisfosfonatima. Početne vrijednosti u plazmi brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u vremenu od 3 do 8 sati nakon intravenske odnosno peroralne primjene.

Ukupni klirens ibandronatne kiseline je nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84 do 160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) doprinosi s 50- 60% ukupnom klirensu i povezan je s klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava nakupljanje u kostima.

Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari (vidjeti dio 4.5). Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Spol

Farmakokinetička svojstva ibandronatne kiseline slična su u žena i muškaraca.

Rasa

Nisu dokazane klinički značajne međuetničke razlike između Azijata i pripadnika bjelačke rase prilikom izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Bubrežni klirens ibandronatne kiseline u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega linearno je povezan s klirensom kreatinina.

Nisu potrebne prilagodbe doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina jednak ili veći od 30 ml/min).

Ispitanici s teškim zatajenjem bubrega (CLcr manji od 30 ml/min) koji su peroralno uzimali 10 mg ibandronatne kiseline svakodnevno u razdoblju od 21 dan, imali su 2 do 3 puta više koncentracije u plazmi od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, dok je ukupni klirens ibandronatne kiseline iznosio 44 ml/min. Nakon intravenske primjene 0,5 mg ibandronatne kiseline u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupni, bubrežni i nebubrežni klirens smanjili su se za 67%, 77% odnosno 50%. Unatoč tome nije došlo do smanjenja podnošljivosti uslijed povećane izloženosti. Ibandronatna kiselina se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog ograničenih kliničkih iskustava

(vidjeti poglavlja 4.2 i 4.4). Farmakokinetika ibandronatne kiseline u bolesnika s terminalnom bolešću bubrega bila je određena samo u malog broja bolesnika na hemodijalizi, a farmakokinetika ibandronatne kiseline u bolesnika koji nisu na hemodijalizi nije poznata.

Zbog dostupnih ograničenih podataka ibandronatnu kiselinu ne bi trebalo primjenjivati u bolesnika s terminalnom bolešću bubrega.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2)

Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline, koja se ne metabolizira nego se uklanja putem renalne ekskrecije i unosom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre.

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od ispitivanih farmakokinetskih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti poglavlje vezano uz oštećenje funkcije bubrega).

Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)

Ne postoje podaci o primjeni ibandronatne kiseline u bolesnika mlađih od 18 godina.

natrijev klorid

acetatna kiselina, ledena natrijev acetat trihidrat voda za injekcije

Otopina ibandronatne kiseline za injekciju ne smije se miješati s otopinama koje sadrže kalcij kao ni s drugim lijekovima za intravensku primjenu.

3 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Napunjena štrcaljka napravljena od bezbojnog stakla, sa sivim gumenim čepom klipa i zatvaračem vrha sadrži 3 ml otopine za injekciju.

Pakiranje sadrži 1 napunjenu štrcaljku i 1 injekcijsku iglu ili 4 napunjene štrcaljke i 4 injekcijske igle.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kad se lijek primjenjuje u postojeći intravenski infuzijski put, infuzijska otopina mora biti ograničena na izotoničnu otopinu natrijeva klorida ili 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze. To se odnosi i na otopine koje se koriste za ispiranje leptira i drugog infuzijskog pribora.

Neiskorištenu otopinu za injekciju, štrcaljku i iglu potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru.

Strogo je potrebno pridržavati se sljedećih naputaka vezano za korištenje i odlaganje štrcaljki i ostalog oštrog medicinskog pribora:

• Igle i štrcaljke ne smiju se ponovo upotrijebiti ni u kojem slučaju.

• Sve upotrijebljene igle i štrcaljke odložite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta (spremnik za odlaganje koji se ne može probiti ubodima).

• Takav spremnik držite izvan dohvata djece.

• Odlaganje spremnika za odladanje oštrih predmeta u kućni otpad treba izbjegavati.

• Puni spremnik valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima ili po naputku zdravstvenih djelatnika.