VPRIV 400 jedinica prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - VPRIV 400 jedinica
VPRIV je indiciran za dugotrajno enzimsko nadomjesno liječenje bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1.
Liječenje lijekom VPRIV treba nadgledati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću.
Doziranje
Preporučena doza je 60 jedinica/kg primijenjena svaki drugi tjedan.
Doza se može individualno prilagoditi na temelju uspjeha i održavanja terapijskih ciljeva. Klinička ispitivanja ocijenila su doze u rasponu od 15 do 60 jedinica/kg svaki drugi tjedan. Doze više od
60 jedinica/kg nisu proučavane.
Bolesnici koji trenutno primaju enzimsku nadomjesnu terapiju za Gaucherovu bolest tipa 1 u obliku imigluceraze, mogu se prebaciti na terapiju lijekom VPRIV, u istoj dozi i s istom učestalošću.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (u dobi ≥ 65 godina)
Stariji bolesnici mogu se liječiti u istom rasponu doze (od 15 do 60 jedinica/kg) kao drugi odrasli bolesnici (vidjeti dio 5.1).
Poremećaj funkcije bubrega
Na temelju trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici velagluceraze alfa nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Poremećaj funkcije jetre
Na temelju trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici velagluceraze alfa nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Dvadeset od 94 bolesnika (21%) koji su primili velaglucerazu alfa tijekom kliničkih ispitivanja bili su u pedijatrijskom i adolescentskom rasponu dobi (od 4 do 17 godina). Profili sigurnosti i djelotvornosti bili su slični kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika (za dodatne informacije vidjeti dio 5.1). Podaci o primjeni infuzije kod kuće u pedijatrijske populacije koju provodi bolesnik ili njegovatelj vrlo su ograničeni.
Sigurnost i djelotvornost velagluceraze alfa u djece u dobi manjoj od 4 godine nisu još ustanovljene. Podaci nisu dostupni.
Način primjene
Samo za primjenu u obliku intravenske infuzije. Primijeniti kao 60-minutnu intravensku infuziju. Mora se primijeniti kroz filtar od 0,2 ili 0,22 µm.
Primjena kod kuće koju provodi zdravstveni radnik ili samostalna primjena (tj. primjena koju provodi bolesnikov njegovatelj ili sam bolesnik) može se razmotriti u bolesnika koji su primili najmanje tri infuzije i dobro su ih podnijeli. Odluku o prelasku bolesnika na infuziju kod kuće treba donijeti nakon procjene i u skladu s preporukom liječnika koji provodi liječenje. Samostalnu primjenu treba osobito pažljivo nadzirati liječnik koji provodi liječenje i ona se treba odvijati u prisutnosti odgovorne odrasle osobe.
Liječnik koji provodi liječenje mora se pobrinuti da osoba koja će primjenjivati velaglucerazu alfa kod kuće dobije odgovarajuću obuku. Doziranje i brzina infuzije trebaju ostati konstantni tijekom infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora liječnika koji provodi liječenje. Tijekom primjene velagluceraze alfa treba biti brzo dostupna odgovarajuća medicinska potpora, uključujući osoblje koje je primjereno uvježbano u primjeni hitnih mjera. Ako nastupi anafilaktička ili druga akutna reakcija, infuzija se mora odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće medicinsko liječenje (vidjeti dio 4.4). Daljnje infuzije možda će se morati odvijati u kliničkom okruženju.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti, uključujući simptome koji odgovaraju anafilaksiji, zabilježene su kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Većina reakcija preosjetljivosti
događa se do 12 sati nakon infuzije. Najčešće zabilježeni simptomi preosjetljivosti uključuju mučninu, osip, dispneju, bol u leđima, nelagodu u prsištu (uključujući stezanje u prsištu), urtikariju, artralgiju i glavobolju.
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcija povezana s infuzijom definirana je kao bilo koja nuspojava koja nastane unutar 24 sata od početka infuzije velagluceraze alfa. Reakcije povezane s infuzijom bile su najčešće opažene nuspojave kod bolesnika liječenih u kliničkim ispitivanjima. Reakcija povezana s infuzijom često izgleda kao reakcija preosjetljivosti. Najčešće zabilježeni simptomi preosjetljivosti uključuju mučninu, osip, dispneju, bol u leđima, nelagodu u prsištu (uključujući stezanje u prsištu), urtikariju, artralgiju i glavobolju. U kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika su zabilježeni simptomi koji se podudaraju s anafilaksijom. Osim simptoma povezanih s reakcijama preosjetljivosti, reakcije povezane s infuzijom mogu se očitovati kao umor, omaglica, pireksija, povišenje krvnog tlaka, pruritus, zamagljen vid ili povraćanje. Kod prethodno neliječenih bolesnika, većina reakcija povezanih s infuzijom dogodila se tijekom prvih 6 mjeseci liječenja.
Sprječavanje i zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom, uključujući reakcije preosjetljivosti
Zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom treba se temeljiti na težini reakcije te uključivati usporavanje brzine infuzije, terapiju lijekovima poput antihistaminika, antipiretika i/ili kortikosteroida, i/ili prekid te ponovno uvođenje liječenja s duljim vremenom infuzije.
Zbog rizika od reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, tijekom primjene velagluceraze alfa treba biti brzo dostupna odgovarajuća medicinska potpora, uključujući osoblje koje je primjereno uvježbano u primjeni hitnih mjera. Ako anafilaktička ili druga akutna reakcija nastupi u kliničkom okruženju ili tijekom primjene kod kuće, infuzija se mora odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće medicinsko liječenje. Za bolesnike koji razviju anafilaksiju prilikom primjene kod kuće, treba razmotriti nastavak liječenja u kliničkom okruženju.
Liječenju treba pristupiti s oprezom u bolesnika koji su pokazali simptome preosjetljivosti na velaglucerazu alfa ili drugu enzimsku nadomjesnu terapiju.
Premedikacija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima može spriječiti daljnje reakcije u slučajevima u kojima je bilo potrebno simptomatsko liječenje.
Imunogenost
Razvoj protutijela na velaglucerazu alfa može biti povezan s reakcijama povezanima s infuzijom, uključujući alergijske reakcije preosjetljivosti. U kliničkim ispitivanjima prije davanja odobrenja, jedan od 94 (1%) bolesnika razvio je protutijela IgG razreda na velaglucerazu alfa. U ovom jednom slučaju, pomoću in vitro analize utvrđena su neutralizirajuća protutijela. Nijedan bolesnik nije razvio IgE protutijela na velaglucerazu alfa.
Faza nakon stavljanja lijeka u promet
U nastavku ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet jedan je bolesnik razvio IgG protutijela na VPRIV. Osim toga, nekoliko događaja pojave neutralizirajućih protutijela i izostanka učinka prijavljeno je nakon stavljanja lijeka u promet.
Ako liječnik sumnja na nedostatak/gubitak učinka lijeka koji bi mogao biti u vezi s razvojem protutijela, liječnik može prema svojoj procjeni uputiti bolesnika na testiranje na protutijela. Za detaljnije informacije o tome kako zatražiti testiranje na protutijela, obratite se na medinfoEMEA@takeda.com.
Natrij
Ovaj lijek sadrži 12,15 mg natrija po bočici, što odgovara 0,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Polisorbat 20
Ovaj lijek sadrži 0,484 mg polisorbata 20 u jednoj bočici, što odgovara 0,11 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Žene u reproduktivnoj dobi
Bolesnice koje imaju Gaucherovu bolest i ostanu trudne mogu ući u razdoblje pojačane aktivnosti bolesti tijekom trudnoće i babinja. Procjena rizika i koristi nužna je za žene s Gaucherovom bolesti koje planiraju trudnoću.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni velagluceraze alfa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu uputila na direktne ili indirektne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj. Da bi terapija bila prilagođena pojedinoj bolesnici, potrebno je pažljivo pratiti trudnoću i kliničke manifestacije Gaucherove bolesti. Treba biti oprezan prilikom propisivanja lijeka trudnicama.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju velagluceraze alfa ili njenih metabolita u majčino mlijeko. Velagluceraza je sintetički oblik beta-glukocerebrozidaze koja je sastavni dio ljudskog mlijeka.
Istraživanja s drugim oblicima enzima pokazala su vrlo niske razine enzima u majčinom mlijeku. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom VPRIV uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pružila dokaz o poremećaju plodnosti (vidjeti dio 5.3).
VPRIV ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije nuspojave kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima bile su reakcije preosjetljivosti (2,1 %).
Najčešće nuspojave bile su reakcije u vezi s infuzijom (39,4 %). Najčešće zabilježeni simptomi reakcija u vezi s infuzijom bili su: glavobolja, omaglica, hipotenzija, hipertenzija, mučnina, umor/astenija te vrućica/povišena tjelesna temperatura (dodatne informacije potražite u dijelu 4.4). Jedina nuspojava koja je dovela do prekida liječenja bila je reakcija povezana s infuzijom.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave zabilježene kod bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1 navedene su u tablici 1. Podaci su navedeni prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u skladu s MedDRA konvencijom. Učestalost je definirana kao vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10) i manje česta (≥ 1/1000 i
< 1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema opadanju ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave zabilježene kod primjene lijeka VPRIV u bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | ||
| Vrlo često | Često | Manje često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti (uključuju alergijski dermatitis i anafilaktičke*/anafilaktoidnereakcije) | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja, omaglica | ||
| Poremećaji oka | zamagljen vid* | ||
| Srčani poremećaji | tahikardija | ||
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | dispneja* | ||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija, hipotenzija, crvenilo uz osjećaj vrućine | ||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu/ bol ugornjem dijelu abdomena | mučnina | povraćanje* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, urtikarija, pruritus* | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u kostima, bol uzglobovima, bol u leđima | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcija povezana s infuzijom, astenija/umor, vrućica/povišenatjelesna temperatura | nelagoda u prsištu* | |
| Pretrage | produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, pozitivnaneutralizirajuća protutijela | ||
* Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet Opis odabranih nuspojava
Povraćanje
U nekim slučajevima, povraćanje može biti ozbiljno i teško. Do povraćanja najčešće dolazi tijekom infuzije i do 24 sata nakon infuzije.
Druge posebne populacije
Starija populacija (≥ 65 godina)
Profil sigurnosti lijeka VPRIV u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvaćala bolesnike starosti 65 godina i više bio je sličan onome u drugih odraslih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Profil sigurnosti lijeka VPRIV u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvaćala djecu i adolescente u dobi od 4 do 17 godina bio je sličan onom zabilježenom kod odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Dostupni su ograničeni podaci u vezi s predoziranjem velaglucerazom alfa. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nisu uočeni dodatni štetni događaji. No u slučaju nehotičnog ili namjernog predoziranja bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati te liječiti simptomatski i potporno. Nije dostupan protuotrov. Maksimalna doza velagluceraze alfa u kliničkim ispitivanjima bila je 60 jedinica/kg (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - VPRIV 400 jedinica
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB10.
Mehanizam djelovanja
Gaucherova bolest je autosomno recesivni poremećaj izazvan mutacijama u genu GBA koji dovodi do manjka lizosomalnog enzima beta-glukocerebrozidaze. Taj manjak enzima dovodi do nakupljanja glukocerebrozida prvenstveno u makrofagima, zbog čega nastaju pjenaste stanice ili „Gaucherove stanice“. U ovom lizosomalnom poremećaju nakupljanja, kliničke značajke odraz su distribucije Gaucherovih stanica u jetri, slezeni, koštanoj srži, kostima i plućima. Nakupljanje glukocerebrozida u jetri i slezeni dovodi do organomegalije. Zahvaćanje kostiju dovodi do abnormalnosti skeleta te deformiteta kao i do kriza s bolovima u kostima. Nakupine u koštanoj srži te sekvestracija u slezeni dovode do klinički značajne anemije i trombocitopenije.
Djelatna tvar lijeka VPRIV je velagluceraza alfa, koja se proizvodi tehnologijom aktivacije gena u ljudskoj staničnoj liniji. Velagluceraza alfa je glikoprotein. Monomer ima oko 63 kDa,
497 aminokiselina, te isti slijed aminokiselina kao i glukocerebrozidaza, ljudski enzim koji se pojavljuje u prirodi. Postoji 5 potencijalno N-veznih mjesta glikozilacije, od kojih su 4 zauzeta. Velagluceraza alfa se proizvodi tako da sadrži prvenstveno glikane visoko manoznog tipa kako bi se olakšala internalizacija enzima od strane ciljanih fagocitnih stanica putem receptora za manozu.
Velagluceraza alfa nadomješta ili zamjenjuje beta-glukocerebrozidazu, enzim koji katalizira hidrolizu glukocerebrozida do glukoze i ceramida u lizosomu, smanjujući količinu nakupljenog glukocerebrozida i ispravljajući patofiziologiju Gaucherove bolesti. Velagluceraza alfa povećava
koncentraciju hemoglobina i broj trombocita te smanjuje volumen jetre i slezene kod bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1.
U ispitivanjima 025EXT i 034, bolesnicima se nudila terapija kod kuće. U ispitivanju 025EXT, 7 od 10 bolesnika primilo je terapiju kod kuće najmanje jednom tijekom 60 mjeseci liječenja. U ispitivanju 034, 25 od 40 bolesnika primilo je terapiju kod kuće barem jednom tijekom 12-mjesečnog ispitivanja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanja na prethodno neliječenim bolesnicima
Ispitivanje 025 bilo je devetomjesečno, otvoreno ispitivanje na 12 odraslih bolesnika (≥ 18 godina) koji nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom (što je bilo definirano tako da nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom barem 12 mjeseci prije ulaska u ispitivanje).
Velagluceraza alfa je u početku primjenjivan postupnim povećanjem doze kod prva 3 bolesnika (15, 30, 60 jedinica/kg) te sa 60 jedinica/kg kod preostalih 9 bolesnika.
Klinički značajno poboljšanje u odnosu na početno stanje bilo je zabilježeno u koncentraciji hemoglobina i broju trombocita već nakon 3 mjeseca, a u volumenu jetre i slezene nakon 6 i 9 mjeseci od početka liječenja velaglucerazom alfa.
Deset bolesnika koji su završili ispitivanje 025 bilo je uključeno u otvoreni produžetak ispitivanja (025EXT), te je njih 8 dovršilo ispitivanje. Nakon najmanje 12 mjeseci kontinuiranog liječenja velaglucerazom alfa, svi su se bolesnici kvalificirali za postupno smanjenje doze velagluceraze alfa sa 60 na 30 jedinica/kg nakon postizanja najmanje 2 od 4 terapijska cilja enzimskog nadomjesnog liječenja za Gaucherovu bolest tipa 1 za „prvu godinu“. Bolesnici su primili doze u rasponu od 30 do 60 jedinica/kg (medijan doze od 35 jedinica/kg) svaki drugi tjedan kroz najviše 84 mjeseca (7 godina). Održana klinička aktivnost nastavila se pokazivati tijekom liječenja, a primijećena je na temelju poboljšanja koncentracije hemoglobina i broja trombocita te smanjenja volumena jetre i slezene.
Do 57. mjeseca, 8 od 8 bolesnika postiglo je redukciju od najmanje 2 točke u rezultatu opterećenja koštane srži (BMB, engl. Bone Marrow Burden) lumbalnog dijela kralježnice prema procjenama s MR snimki. Poboljšanja u odnosu na početnu vrijednost u srednjim Z-rezultatima mineralne gustoće kostiju (BMD, engl. bone mineral density) lumbalne kralježnice uočena su u 24. mjesecu (0,4; 95% CI 0,1; 0,7), odnosno vrata femura u 33. mjesecu (0,4; 95% CI 0,2; 0,6). Nakon sedam godina liječenja srednje povećanje Z-rezultata u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,7 (95% CI 0,4; 1,0) za lumbalnu kralježnicu i 0,5 (95% CI 0,2; 0,7) za vrat femura. Nijedan od bolesnika nije bio klasificiran po strožoj klasifikaciji SZO za gustoću kostiju u usporedbi s početnim vrijednostima.
Ispitivanje 032 bilo je 12-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje djelotvornosti u paralelnim skupinama koje je obuhvaćalo 25 bolesnika u dobi od 4 godine i starije koji nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom (definirano kao neuzimanje enzimske nadomjesne terapije barem 30 mjeseci prije uključenja u ispitivanje). Zahtijevalo se da bolesnici imaju anemiju povezanu s Gaucherovom bolešću te trombocitopeniju ili organomegaliju. Bolesnici su bili randomizirani na primanje velagluceraze alfa u dozi od 45 jedinica/kg (N = 13) ili 60 jedinica/kg (N = 12) svaki drugi tjedan.
Velagluceraza alfa od 60 jedinica/kg dana intravenski svaki drugi tjedan pokazala je klinički značajan porast u odnosu na početnu vrijednost srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina (+2,4 g/dl) i broja trombocita (+50,9 x 109/l), volumen jetre bio je smanjen s 1,46 na 1,22 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 17%), a volumen slezene bio je smanjen s 14,0 na 5,75 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 50%). Značajan porast od početne vrijednosti bio je primijećen u skupini koja je primala dozu od 45 jedinica/kg u koncentraciji hemoglobina
(+2,4 g/dl) i broju trombocita (+40,9 x 109/l), volumen jetre bio je smanjen s 1,40 na 1,24 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 6%), a volumen slezene bio je smanjen s 14,5 na 9,50 puta normalnu vrijednost (srednja vrijednost smanjenja od 40%).
Ispitivanje 039 bilo je 9-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo, neinferiornog dizajna, aktivno kontrolirano (imiglucerazom) ispitivanje djelotvornosti u paralelnim skupinama koje je obuhvaćalo 34 bolesnika u dobi od 4 godine i starije koji nisu bili liječeni enzimskom nadomjesnom terapijom (definirano kao neuzimanje enzimske nadomjesne terapije barem 12 mjeseci prije uključenja u ispitivanje). Zahtijevalo se da bolesnici imaju anemiju povezanu s Gaucherovom bolešću te trombocitopeniju ili organomegaliju. Bolesnici su primili ili velaglucerazu alfa od 60 jedinica/kg (N = 17) ili imiglucerazu od 60 jedinica/kg (N = 17) svaki drugi tjedan.
Srednja vrijednost apsolutnog porasta u odnosu na početnu vrijednost koncentracije hemoglobina nakon 9 mjeseci liječenja velaglucerazom alfa bila je 1,624 g/dl (±0,223 SE). Taj se porast koncentracije hemoglobina pokazao klinički i statistički neinferioran u odnosu na imiglucerazu [srednja vrijednost razlike liječenja u promjeni od početne vrijednosti do 9 mjeseci (velagluceraza alfa – imigluceraza): 0,135 g/dl]. Nije bilo statistički značajnih razlika između velagluceraze alfa i imigluceraze u promjeni broja trombocita i volumena jetre i slezene nakon 9 mjeseci liječenja velaglucerazom alfa te u vremenu do prvog odgovora hemoglobina (definiranog kao porast od 1 g/dl u odnosu na početnu vrijednost).
Ispitivanje na bolesnicima koji su prešli s liječenja imiglucerazom na VPRIV
Ispitivanje 034 bilo je 12-mjesečno, otvoreno ispitivanje sigurnosti koje je obuhvaćalo 40 bolesnika u dobi od 4 godine i starije koji su primali terapiju imiglucerazom u dozama u rasponu od 15 do
60 jedinica/kg kroz najmanje 30 mjeseci zaredom. Zahtijevalo se da bolesnici imaju stabilnu dozu imigluceraze kroz najmanje 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje. Liječenje velaglucerazom alfa bilo je primijenjeno u istom broju jedinica te režimu liječenja kao što je bila njihova doza imigluceraze.
Koncentracija hemoglobina i broj trombocita procijenjeni su kao promjene u odnosu na početnu vrijednost, koja je bila definirana kao kraj bolesnikova liječenja imiglucerazom.
Kod bolesnika koji su prešli s imigluceraze na velaglucerazu alfa, održani su koncentracija hemoglobina i broj trombocita na terapijskoj razini kroz 12 mjeseci liječenja.
Ispitivanje 058 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje sigurnosti na 211 bolesnika uključujući
205 bolesnika koji su ranije primali terapiju imiglucerazom, 6 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i 57 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (56/57 je prešlo s imigluceraze na velaglucerazu alfa). Bolesnici koji su prešli s imigluceraze primili su infuzije velagluceraze alfa svakog drugog tjedna s istim brojem jedinica kao i imigluceraze u rasponu od 15 do 60 jedinica/kg. Bolesnici koji su prešli s doze od < 15 jedinica/kg imigluceraze primili su 15 jedinica/kg velagluceraze alfa.
Bolesnici koji su prije bili liječeni imiglucerazom primili su medijan od 8 infuzija velagluceraze alfa s medijanom trajanja liječenja od 15,1 tjedana. Profil sigurnosti je u tih bolesnika bio sličan onome zabilježenom u drugim kliničkim ispitivanjima. Samo je 1 od 163 bolesnika koji su bili ocjenjivani razvio anti-velagluceraza alfa protutijela tijekom ispitivanja.
Srednja koncentracija hemoglobina i broj trombocita u bolesnika koji su prethodno bili liječeni imiglucerazom održavali su se tijekom cijelog ispitivanja i ostali su u referentnim intervalima.
Produžetak ispitivanja 044
Ukupno 95 bolesnika (73 odraslih i 22 pedijatrijska) koji su sudjelovali u ispitivanjima 032, 034 i 039 bili su uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja i liječeni velaglucerazom alfa. 57 bolesnika nije prethodno bilo liječeno. Svi su bolesnici primali najmanje 2 godine enzimsko nadomjesno liječenje i bili su praćeni prosječno 4,5 godina (min. 2,3 godine, maks. 5,8 godina).
U tom ispitivanju procijenjene su koncentracija hemoglobina, broj trombocita, volumen jetre i slezene nakon 24 mjeseca liječenja u bolesnika koji nisu prethodno bili liječeni. Rezultati su predstavljeni u Tablici 2.
Tablica 2: Rezultati nakon 24 mjeseca – promjena u odnosu na početnu vrijednost – ispitivanje 044 - ITT populacija
| Klinički parametri | Ukupna skupina velagluceraze alfa (N = 39)-Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost (95% CI) | Bolesnici liječeni imiglucerazom9 mjeseci i zatim velaglucerazom alfa 15 mjeseci(N = 16)-Srednja promjena u odnosu napočetnu vrijednost (95% CI) | Bolesnici koji su prešli s dugotrajnog liječenja imiglucerazom na velaglucerazu alfa(N = 38)-Srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost (95% CI) |
| Koncentracija hemoglobina (g/dl) | 2,75(2,28; 3,22) | 2,00(1,25; 2,75) | -0,05(-0,34; 0,25) |
| Broj trombocita (x 109/l) | 87,85(72,69; 103,00) | 160,94(117,22; 204,66) | 9,03(-2,60; 20,66) |
| Normalizirani volumen jetre*(%TT) | -1,21(-1,50; -0,91 ) | -1,69(-2,16; -1,21) | -0,03(-0,10; 0,05) |
| Normalizirani volumenslezene* (%TT)§ | -2,66(-3,50; -1,82) | -3,63(-7,25; -0,02) | -0,11(-0,19; -0,03) |
| § Isključuje bolesnike sa splenektomijom. N = 30, 6 i 34 za gornje 3 skupine.* Volumen jetre i slezene normalizira se kao postotak tjelesne težine. Normalna slezena definira se kao 0,2 % tjelesne težine; normalna jetra kao 2,5 % tjelesne težineNapomena: Za podatke koji ponegdje nedostaju primijenjena je imputacija. | |||
U tom je ispitivanju BMD procijenjen primjenom denzitometrije kostiju lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti. Od 31 odraslih bolesnika liječenih velaglucerazom alfa koji nisu bili prethodno liječeni, srednji Z-rezultat BMD-a lumbalne kralježnice na početku ispitivanja bio je -1,820 (95%
CI: -2,21, -1,43) i povećao se za 0,62 (95% CI: 0,39, 0,84) u odnosu na početnu vrijednost nakon 24 mjeseca liječenja velaglucerazom alfa. Slični rezultati primijećeni su u bolesnika koji nisu
prethodno bili liječeni, a koji su dobivali imiglucerazu tijekom 9 mjeseci, a nakon toga velaglucerazu alfa tijekom 15 mjeseci. Kod bolesnika koji su prešli s dugotrajnog liječenja imiglucerazom na velaglucerazu alfa, održan je BMD lumbalne kralježnice nakon 24 mjeseca. Za razliku od toga, nije zapažena značajna promjena u BMD-u vrata bedrene kosti.
U pedijatrijskoj populaciji (ispitana je dob od 4 do 17 godina), porast u srednjem Z-rezultatu visine primijećen je tijekom 60 mjeseci liječenja u ukupnoj populaciji koja nije prethodno liječena, što ukazuje na koristan učinak liječenja velaglucerazom alfa na linearni rast. Slični učinci liječenja primijećeni su tijekom 48 mjeseci u pedijatrijskoj populaciji koja je dobivala imiglucerazu tijekom
9 mjeseci, a nakon toga velaglucerazu alfa. Pedijatrijski ispitanici koji su prešli s dugotrajnog liječenja imiglucerazom na velaglucerazu alfa u ispitivanju 034 imali su veći srednji Z-rezultat visine na početku ispitivanju i njihovi srednji Z-rezultati visine ostali su stabilni tijekom vremena.
Ti su učinci liječenja na hemoglobin, broj trombocita, volumen organa, mineralnu gustoću kostiju i visinu održani do kraja liječenja.
Ispitivanje 402
Ispitivanje 402 bilo je otvoreno ispitivanje faze IV s jednom skupinom ispitanika u kojem se procjenjivao učinak lijeka VPRIV na patologiju kostiju u 21 odraslog ispitanika s prethodno neliječenom Gaucherovom bolešću tipa 1. Primarna analiza djelotvornosti provedena je u 16 ispitanika koji su dovršili liječenje lijekom VPRIV u trajanju od 24 mjeseca s medijanom dobi od 46 godina na početku liječenja i početnom srednjom vrijednosti (SD) Z-rezultata BMD-a od -1,93 (0,876).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je promjena Z-rezultata BMD-a lumbalne kralježnice od početka liječenja do 24. mjeseca mjerena DXA metodom. Opažen je pozitivan trend za primarnu mjeru ishoda djelotvornosti [srednja vrijednost (SD) promjene početnog Z-rezultata BMD-a lumbalne kralježnice do 24. mjeseca od 0,17 (0,394), 95% CI -0,04, 0,38]; ali učinak nije bio statistički značajan (p-vrijednost 0,1077). Nakon 1 godine liječenja nije opažen relevantan učinak lijeka VPRIV na Z-rezultat BMD-a lumbalne kralježnice.
Sekundarne mjere ishoda [ITT populacija: OC (opaženi slučajevi)], kao što je vidljivo iz Tablice 3 u nastavku, bile su slične onima u prethodnim ispitivanjima.
Tablica 3: Sekundarne mjere ishoda u ispitivanju SHP-GCB-402 – početna srednja vrijednost (SD), srednja vrijednost promjene od početka liječenja do 24. mjeseca, 95% CI
| Klinički parametri | Početna srednja vrijednost (SD) | Srednja vrijednost promjene od početka liječenja do 24. mjeseca(95% CI) |
| Rezultat opterećenja koštane srži | 7,8 (2,61) | -3,0 |
| (BMB) (n = 13) | (-4,4; -1,6) | |
| Koncentracija hemoglobina | 13,1 (1,30) | 0,90 |
| (g/dl) (n = 18) | (0,29; 1,51) | |
| Broj trombocita (x 109/l) | 135,3 (47,94) | 69,16 |
| (n = 16) | (40,67; 97,64) | |
| Normalizirani volumen jetre | 2,8 (0,59) | -0,45 |
| (%TT) (n = 15) | (-0,67; -0,22) | |
| Normalizirani volumen slezene | 1,0 (0,86) | -0,56 |
| (%TT) (n = 15) | (-0,97; -0,15) | |
| CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; SD = standardna devijacija | ||
Profil sigurnosti bio je sličan podacima iz prethodnih ispitivanja; nisu opaženi novi sigurnosni signali. Pedijatrijska populacija
Primjena u dobnoj skupini od 4 do 17 godina podržana je dokazima iz kontroliranih ispitivanja na odraslim i pedijatrijskim bolesnicima [20 od 94 (21%)]. Profili sigurnosti i djelotvornosti bili su slični kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Ispitivanja su dopuštala uključivanje bolesnika u dobi od 2 ili više godina te se očekivalo da će profili sigurnosti i djelotvornosti biti slični sve do dobi od 2 godine. Međutim, ne postoje dostupni podaci za djecu mlađu od 4 godine. Učinak na visinu procijenjen je u ispitivanju 044 (vidjeti dio 5.1, Produžetak ispitivanja 044).
Ispitivanje faze I/II, HGT-GCB-068, provedeno je da bi se istražile djelotvornost i sigurnost primjene velagluceraze alfa kao enzimskog nadomjesnog liječenja djece i adolescenata s Gaucherovom bolešću tipa 3, koji prethodno nisu bili liječeni. To je bilo multicentrično, otvoreno ispitivanje u kojem se
60 jedinica/kg velagluceraze alfa primjenjivalo intravenskom infuzijom svaki drugi tjedan tijekom 12 mjeseci u 6 bolesnika (u dobi od 2 do 17 godina u vrijeme uključenja) s potvrđenom dijagnozom Gaucherove bolesti tipa 3.
Podaci o djelotvornosti izvan neuroloških manifestacija i sigurnosni profil intravenski primijenjene velagluceraze alfa u bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 3 dobiveni u tom malom eksplorativnom ispitivanju podudarali su se s onima opaženima u bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1. U tom ispitivanju nije bilo pokazatelja značajnih poboljšanja neuroloških manifestacija Gaucherove bolesti tipa 3, osim u jednog bolesnika.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka VPRIV u svim podskupinama pedijatrijske populacije s Gaucherovom bolešću tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nije bilo očitih farmakokinetičkih razlika između muških i ženskih bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa 1. Ni jedan od ispitanika u farmakokinetičkim ispitivanjima nije bio pozitivan na protutijela anti-velagluceraza alfa na dane farmakokinetičke evaluacije. Stoga nije bilo moguće procijeniti učinak odgovora protutijela na farmakokinetički profil velagluceraze alfa.
Apsorpcija
Koncentracija velagluceraze alfa u serumu naglo je porasla u prvih 20 minuta 60-minutne infuzije prije početka pada, a Cmax se tipično postizao između 40 i 60 minuta nakon početka infuzije. Nakon završetka infuzije, koncentracija velagluceraze alfa u serumu naglo je pala, monofazično ili bifazično, sa srednjom vrijednošću t1/2 u rasponu od 5 do 12 minuta pri dozama od 15, 30, 45 i 60 jedinica/kg.
Distribucija
Velagluceraza alfa pokazala je otprilike linearan (tj. prvog reda) farmakokinetički profil te su se Cmax i AUC povećavali otprilike proporcionalno dozi unutar raspona doza od 15 do 60 jedinica/kg. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je oko 10% tjelesne težine. Visoki klirens velagluceraze alfa iz seruma (srednja vrijednost od 6,7 do 7,6 ml/min/kg) u skladu je s brzim unosom velagluceraze alfa u makrofage putem manoznih receptora.
Eliminacija
Raspon klirensa velagluceraze alfa kod pedijatrijskih bolesnika (N = 7, raspon dobi od 4 do 17 godina) bio je unutar raspona vrijednosti klirensa kod odraslih bolesnika (N = 15, raspon dobi od 19 do
62 godine).
Farmaceutski podaci - VPRIV 400 jedinica
saharoza
natrijev citrat dihidrat (E331) citratna kiselina hidrat (E330) polisorbat 20 (E432)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine
Pripremljena i razrijeđena otopina za infuziju:
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni iznosi 24 sata pri 2 °C do 8 °C, zaštićeno od svjetlosti.
S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne smiju prijeći 24 sata pri 2 °C do 8 °C.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati bočicu u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 20 ml (staklo tipa I) s čepom (butilna guma obložena fluorosmolom), jednodijelnim zatvaračem i „flip-off“ poklopcem.
Veličine pakiranja od 1, 5 i 25 bočica. Jedna bočica sadrži 400 jedinica praška za otopinu za infuziju. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
VPRIV zahtijeva rekonstituciju i razrjeđivanje i namijenjen je isključivo primjeni putem intravenske infuzije. Isključivo je za jednokratnu primjenu te se primjenjuje kroz filtar od 0,2 ili 0,22 µm.
Mora se primijeniti aseptička tehnika.
VPRIV je potrebno pripremiti na sljedeći način:
-
Broj bočica za pripremu određuje se na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika te propisane doze.
-
Bočice potrebne za pripremu izvadite iz hladnjaka. Svaka bočica od 400 jedinica priprema se za primjenu s 4,3 ml sterilne vode za injekcije.
-
Nakon rekonstitucije, bočice je potrebno promiješati pažljivo. Bočice se ne smiju tresti. Svaka će bočica sadržavati volumen od 4,0 ml (100 jedinica/ml) koji se može izvući.
-
Prije dodatnog razrjeđivanja, potrebno je vizualno pregledati otopinu u bočicama; otopina treba biti bistra do lagano opalescentna i bezbojna; otopina se ne smije koristiti ako je promijenila boju ili ako su prisutne vidljive čestice.
-
Izračunati volumen lijeka izvlači se iz odgovarajućeg broja bočica te se ukupni potrebni volumen razrjeđuje u 100 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za infuziju. Razrijeđenu je otopinu potrebno promiješati pažljivo. Ne smije se tresti. Infuziju treba započeti unutar 24 sati od vremena rekonstitucije.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.