Imaavy 185 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Imaavy 185 mg/ml
Imaavy je indiciran kao dodatna terapija standardnoj terapiji za liječenje generalizirane miastenije gravis (gMG) u odraslih i adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina koji su pozitivni na protutijela na acetilkolinski receptor (engl. acetylcholine receptor, AChR) ili mišićno-specifičnu tirozin kinazu
(engl. muscle-specific tyrosine kinase, MuSK).
Liječenje mora primjenjivati zdravstveni radnik, a nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s neuromuskularnim poremećajima.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja prikazan je u Tablici 1.
Tablica 1: Preporučeni režim doziranja
| Populacija | Preporučena doza (i.v.) | |
| Jednokratna početna doza | Doza održavanja (svaka 2 tjedna) | |
| Odrasli i adolescenti (12 ili više godina) | 30 mg/kg | 15 mg/kg |
Propuštena(e) doza(e)
Ako bolesnik propusti zakazani termin za primjenu infuzije, dozu održavanja treba primijeniti što je prije moguće, a zatim nastaviti primjenjivati lijek svaka 2 tjedna.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost nipokalimaba u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj se lijek smije primijeniti isključivo intravenskom infuzijskom linijom s ugrađenim (engl. in-line) ili pričvrsnim (engl. add-on) filtrom kako je opisano u dijelu 6.6. Ne smije se primijeniti u obliku brze (engl. push) ili bolus intravenske injekcije.
Jednokratna početna doza lijeka primjenjuje se tijekom približno 30 minuta, dok se doza održavanja primjenjuje tijekom približno 15 minuta.
Nakon svake infuzije bolesnika treba nadzirati tijekom 30 minuta zbog moguće pojave znakova ili simptoma reakcije povezane s infuzijom ili reakcije preosjetljivosti. Ako tijekom primjene lijeka nastupi nuspojava, infuzija se može usporiti ili prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Prije primjene lijek treba razrijediti u 9 mg/ml (0,9 %) otopini natrijeva klorida za infuziju. Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Bolesnici klase V prema klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis
Liječenje nipokalimabom nije se ispitivalo u bolesnika klase V prema klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) (tj. miasteničnom kriza), koja je definirana kao intubacija s mehaničkom ventilacijom ili bez nje, osim u okviru rutinske postoperativne skrbi. Potrebno je razmotriti slijed uvođenja terapije između uspostavljenih terapija za miasteničnu krizu i nipokalimaba te njihove potencijalne interakcije (vidjeti dio 4.5).
Reakcije povezane s infuzijom i reakcije preosjetljivosti
Primjena nipokalimaba može uzrokovati reakcije povezane s infuzijom i reakcije preosjetljivosti. Najčešće prijavljene reakcije povezane s infuzijom bile su glavobolja, osip, mučnina, umor, omaglica, zimica i eritem. Najčešće prijavljene reakcije preosjetljivosti bile su osip, urtikarija i ekcem. Reakcije povezane s infuzijom i reakcije preosjetljivosti u većini slučajeva nisu bile ozbiljne, bile su blage ili umjerene težine i nisu dovele do prekida liječenja. Prijavljen je jedan slučaj anafilaksije koji je doveo do prekida liječenja.
Nakon svake infuzije bolesnika treba nadzirati tijekom 30 minuta zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma reakcija povezanih s infuzijom ili reakcija preosjetljivosti. Ako se tijekom primjene lijeka jave ozbiljna reakcija povezana s infuzijom ili reakcija preosjetljivosti, infuziju treba prekinuti i po potrebi uvesti odgovarajuće potporne mjere. Nakon što se reakcija povuče, primjena se može nastaviti (vidjeti
dio 4.2).
Povišene razine lipida u plazmi
U adolescentnih i odraslih bolesnika svih dobnih skupina tijekom liječenja lijekom Imaavy vrlo su česte povišene razine lipida u plazmi (vidjeti dio 4.8). Stoga, razine lipida u plazmi treba izmjeriti otprilike 12 tjedana nakon početka liječenja. U adolescenata (od 12 do < 18 godina) i bolesnika s velikom tjelesnom težinom / indeksom tjelesne mase (ITM) (npr. ≥ 125 kg ili ITM > 35 kg/m²), potrebno je
razmotriti pomnije periodično praćenje nakon toga. Pri procjeni o nastavku liječenja lijekom Imaavy treba uzeti u obzir mogući negativni utjecaj na dugoročni kardiovaskularni rizik, uzimajući u obzir i druge čimbenike rizika, te to odvagnuti u odnosu na očekivanu korist u liječenju gMG-a. Potrebno je razmotriti kontinuirano praćenje razina lipida u plazmi i druge mogućnosti liječenja.
Infekcije
Budući da nipokalimab snižava razine IgG-a, može se povećati rizik od infekcija, uključujući aktivaciju latentnih virusnih infekcija kao što je herpes zoster (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s aktivnom infekcijom uvođenje liječenja treba odgoditi sve dok se infekcija ne povuče. Tijekom liječenja bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma infekcije. U bolesnika s klinički značajnom aktivnom infekcijom potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje i privremeno prekinuti liječenje nipokalimabom sve dok se infekcija ne povuče.
Imunizacija
Sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima i odgovor na imunizaciju takvim cjepivima tijekom liječenja nisu poznati.
Bolesnicima koji se liječe nipokalimabom ne preporučuje se cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima. Ako je cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima neophodno, treba ih primijeniti najmanje 4 tjedna prije početka liječenja odnosno najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze nipokalimaba.
Neživa cjepiva mogu se po potrebi primijeniti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Sva cjepiva treba primijeniti u skladu sa smjernicama za imunizaciju.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži 0,97 mg (bočica od 300 mg) odnosno 3,9 mg (bočica od 1200 mg) polisorbata 80 u jednoj bočici za jednokratnu uporabu, što odgovara 0,60 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Učinci nipokalimaba na druge lijekove
Istodobna primjena nipokalimaba vjerojatno će smanjiti sistemsku izloženost lijekovima koji se vežu za vezno mjesto imunoglobulina G (IgG) na ljudskom neonatalnom Fc receptoru (FcRn) (npr. imunoglobulinski [IgG] lijekovi, monoklonska protutijela utemeljena na IgG-u, derivati protutijela koji sadrže ljudsku Fc domenu imunoglobulina podskupine G ili fuzijski proteini koji sadrže Fc domenu).
U posebnom kliničkom ispitivanju interakcija u zdravih sudionika, nipokalimab (jednokratna doza od 30 mg/kg primijenjena intravenski [i.v.]) je smanjio sistemski Cmax i AUC (engl. area under the curve
[površina ispod krivulje]) fremanezumaba (potpunog monoklonskog protutijela utemeljenog na IgG-u) za 42 % odnosno 66 % kad su oba lijeka primijenjena istoga dana. Kad je u tom ispitivanju ista doza nipokalimaba primijenjena 14 dana nakon doze fremanezumaba, Cmax fremanezumaba ostao je nepromijenjen, dok je njegov AUC smanjen za 53 %.
U drugom posebnom kliničkom ispitivanju interakcija u zdravih sudionika istodobna primjena nipokalimaba (u dozi od 15 mg/kg primijenjenoj intravenski svaka 2 tjedna) i etanercepta, fuzijskog proteina koji sadrži Fc domenu, smanjila je sistemsku izloženost etanerceptu (Cmax za ~9 % i AUC za
~28 %).
Ako je bolesnicima koji primaju nipokalimab potrebno liječenje lijekovima koji se vežu za vezno mjesto IgG-a na FcRn-u, preporučuje se te lijekove uvesti 2 tjedna nakon prethodne doze nipokalimaba.
Kad liječenje bolesnika zahtijeva dugoročnu istodobnu primjenu navedenih lijekova, bolesnike je potrebno pomno nadzirati zbog mogućeg smanjenja učinkovitosti tih lijekova i razmotriti prekid primjene nipokalimaba ili uvođenje zamjenskih terapija.
Učinci drugih lijekova na nipokalimab
Izmjena plazme, imunoadsorpcija i plazmafereza mogu smanjiti razine nipokalimaba u cirkulaciji. Cjepiva
Utjecaj nipokalimaba na odgovor na cjepivo ovisan (Tdap) odnosno neovisan (PPSV23) o
T-stanicama procjenjivao se u zdravih dobrovoljaca (n = 16). Sudionici su uspjeli ostvariti specifičan odgovor IgG-a na ova cjepiva, no razine IgG protutijela specifičnih za cjepivo bile su smanjene tijekom liječenja nipokalimabom uz oporavak na razine slične onima u kontrolnoj skupini nakon prestanka liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Bolesnicima koji se liječe nipokalimabom ne preporučuje se cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima. Ako je cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima neophodno, treba ih primijeniti najmanje 4 tjedna prije početka liječenja odnosno najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze nipokalimaba (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici s gMG-om u dobi od 12 ili više godina
U adolescentnih bolesnika u dobi od 12 ili više godina mogu se javiti iste interakcije kao one opažene u odrasloj populaciji.
Trudnoća
Podaci o primjeni nipokalimaba u trudnica su ograničeni. Nema dostupnih podataka o primjeni nipokalimaba u trudnica s gMG-om, no dostupni su ograničeni podaci iz otvorenog kliničkog ispitivanja faze 2 u kojemu se ocjenjivala primjena nipokalimaba u drugom i trećem tromjesečju trudnoće u
13 trudnica s visokim rizikom od hemolitičke bolesti fetusa i novorođenčeta. U tom ispitivanju primjena nipokalimaba u majki nije bila povezana s farmakološki aktivnim koncentracijama lijeka u novorođenčadi i dojenčadi zbog visokog afiniteta nipokalimaba pri neutralnoj (izvanstaničnoj) pH vrijednosti (vidjeti
dio 5.1).
U ispitivanju na životinjama u kojemu se nipokalimab primjenjivao gravidnim ženkama makaki majmuna pri kraju prvog te u drugom i trećem tromjesečju opaženi su veliki infarkti središnjeg dijela posteljice i tromboza spiralnih arterija majke. Ti su nalazi u nekim slučajevima bili povezani s gubitkom fetusa.
Međutim, to ispitivanje ne ukazuje na toksičnost za majku, kao ni na izravne ili neizravne štetne učinke na prenatalni ili postnatalni razvoj. U mladunčadi majmuna utvrđena su reverzibilna sniženja razina IgG-a izazvana nipokalimabom (vidjeti dio 5.3).
Liječenje trudnica lijekom Imaavy treba razmotriti samo ako klinička korist nadmašuje rizike.
Budući da se očekuje da će nipokalimab sniziti razine IgG protutijela u majke, predviđa se i smanjenje pasivne zaštite novorođenčeta. Prije primjene živih ili živih atenuiranih cjepiva u dojenčadi izložene nipokalimabu in utero potrebno je razmotriti rizike i koristi cijepljenja.
Dojenje
Dostupni su ograničeni podaci koji pokazuju da se nipokalimab primijenjen u trudnoći u malim količinama izlučuje u kolostrum i majčino mlijeko do 8 dana nakon poroda.
Poznato je da je majčin IgG prisutan u majčinom mlijeku tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, no nakon toga brzo doseže niske razine. Posljedično, ne može se isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga liječenje dojilja lijekom Imaavy može se razmotriti samo ako klinička korist nadmašuje rizike.
Plodnost
Nema podataka o učincima nipokalimaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Imaavy ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave bile su mišićni spazmi (12 %) i periferni edem (12 %). Tablični prikaz nuspojava
U ispitivanjima faze 2 i faze 3 nipokalimabom je liječeno ukupno 250 odraslih bolesnika s gMG-om. Među njima je 205 bolesnika liječeno u ispitivanjima faze 3, uključujući njih 98 liječenih tijekom dvostruko slijepog razdoblja. Ukupno je 178 bolesnika primalo preporučenu dozu održavanja (15 mg/kg svaka 2 tjedna; vidjeti dio 4.2) tijekom najmanje 6 mjeseci, a njih 132 tijekom najmanje 12 mjeseci.
U Tablici 2 u nastavku navedene su nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava
(engl. System Organ Class, SOC). Unutar svakog SOC-a nuspojave su prikazane prema učestalosti, na način da su prvo navedene najčešće nuspojave.
Kategorije učestalosti definiraju se kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | herpes zoster1 | često |
| infekcija mokraćnog sustava* | često | |
| infekcija donjeg dišnog sustava*2 | često | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povišene razine lipida*3 | vrlo često |
| snižene razine albumina u serumu* | vrlo često | |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | često |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica | često |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | često |
| bol u abdomenu4 | često | |
| mučnina | često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićni spazmi | vrlo često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | periferni edem5 | vrlo često |
| pireksija | često |
* Vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava”.
1 Uključuje herpes zoster i ušni herpes zoster; ocjena i učestalost temelje se na dovršenim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 2 i faze 3 u nekoliko ispitivanih indikacija.
2 Uključuje pneumoniju i bronhitis.
3 Uključuje hiperkolesterolemiju, povišene razine lipoproteina niske gustoće, povišene razine kolesterola u krvi i hiperlipidemiju.
4 Uključuje bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena.
5 Uključuje periferni edem, edem i periferno oticanje.
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3 u bolesnika s gMG-om, ukupna stopa infekcija bila je ista u skupini bolesnika liječenih nipokalimabom i skupini bolesnika koji su primali placebo (42 [42,9 %] u objema skupinama). U većini se slučajeva radilo o infekcijama blage do umjerene težine koje nisu dovele do prekida liječenja nipokalimabom. Infekcija mokraćnog sustava prijavljena je u 5 bolesnika (5,1 %) u skupini bolesnika liječenih nipokalimabom te 0 bolesnika (0 %) u skupini bolesnika koji su primali placebo. Događaji infekcija mokraćnog sustava bili su blage (3 [3,1 %]) i umjerene (2 [2,0 %]) težine. Pneumonija ili bronhitis prijavljeni su u 5 bolesnika (5,1 %) u skupini bolesnika liječenih nipokalimabom u odnosu na 2 bolesnika (2,0 %) u skupini bolesnika koji su primali placebo.
Povišene razine lipida
U odraslih i adolescentnih bolesnika s gMG-om koji su primali nipokalimab opažene su povišene razine lipida u većine bolesnika. Trideset (30) % odraslih bolesnika imalo je izražena odstupanja vrijednosti ukupnog kolesterola (≥ 6,2 mmol/l) koja su nastala tijekom liječenja, u odnosu na 4 % bolesnika koji su primali placebo. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti ukupnog kolesterola, HDL-a i LDL-a natašte dosegnula je vršnu razinu u 4. tjednu, a zatim se smanjivala te do 24. tjedna stabilizirala na srednju vrijednost povećanja od 0,37 mmol/l, 0,12 mmol/l odnosno 0,19 mmol/l. Među bolesnicima kojima su prije početka liječenja vrijednosti LDL-a iznosile < 4,1 mmol/l, u 24. tjednu je vrijednosti LDL-a
≥ 4,1 mmol/l imalo 11,3 % bolesnika liječenih nipokalimabom u odnosu na 4,6 % bolesnika koji su primali placebo. Vidjeti dio 4.4.
Snižene razine albumina u serumu
U fazi 3 dvostruko slijepog, placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s gMG-om, srednja (standardna devijacija [SD]) vrijednost postotne promjene u razini albumina u serumu u odnosu na početnu vrijednost tijekom dvostruko slijepog razdoblja iznosila je -8,4 % (5,27 %) u 2. tjednu i -7,2 % (5,37 %) u 24. tjednu u bolesnika liječenih nipokalimabom, u odnosu na -0,5 % (6,29 %) u 2. tjednu
i -2,1 % (7,08 %) u 24. tjednu u bolesnika na placebu. Nijedan bolesnik nije imao razinu albumina u serumu ispod laboratorijske donje granice normalnog raspona (DGN = 33 g/l) tijekom dvostruko slijepog razdoblja, niti izrazito nisku razinu albumina u serumu (≤ 20 g/l) tijekom dvostruko slijepog ili otvorenog razdoblja ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost nipokalimaba ocjenjivala se u otvorenom ispitivanju u kojemu su sudjelovali adolescentni bolesnici s gMG-om u dobi od 12 ili više godina (n = 8) tijekom razdoblja od najviše 24 tjedna (vidjeti dio 5.1). Nisu opažene značajne razlike u sigurnosnom profilu lijeka između odraslih i adolescentnih bolesnika. Povišenja razina lipida u adolescenata slijedila su trend sličan onome opaženome u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima su se primjenjivale jednokratne intravenske doze do 60 mg/kg bez nastupa toksičnosti koja ograničava dozu. Nema poznatih specifičnih znakova i simptoma predoziranja nipokalimabom. U slučaju predoziranja preporučuje se pomno nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko i potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - Imaavy 185 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AL03. Mehanizam djelovanja
Nipokalimab je ljudsko IgG1 monoklonsko protutijelo specifično usmjereno na vezno mjesto IgG-a na Fc domeni receptora FcRn, koje pokazuje visoku specifičnost i visok afinitet vezivanja i pri neutralnoj (izvanstaničnoj) i pri kiseloj (unutarstaničnoj) pH vrijednosti te tako snižava cirkulirajuće razine IgG-a, uključujući IgG autoprotutijela, ne utječući pritom na druge imunoglobuline (IgA, IgE ili IgM).
Nipokalimab nije pokazao klinički značajan učinak na razine cirkulirajućeg albumina, koji se veže na različito vezno mjesto na receptoru FcRn.
IgG autoprotutijela temeljni su uzrok patogeneze miastenije gravis. IgG autoprotutijela ometaju neuromuskularni prijenos vezivanjem za AChR, MuSK ili protein 4 povezan s receptorom lipoproteina niske gustoće (engl. low density lipoprotein receptor-related protein 4, LRP4).
Nipokalimab smanjuje prijenos IgG-a s majke na plod kroz posteljicu (vidjeti dio 4.6). Farmakodinamički učinci
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s gMG-om intravenska primjena nipokalimaba prema preporučenom režimu doziranja (vidjeti dio 4.2) dovela je do značajnog i brzog smanjenja ukupnih koncentracija IgG-a u serumu od 75 % u odnosu na početnu vrijednost unutar 2 tjedna od početka liječenja, nakon čega je od 4. do 24. tjedna opaženo održano smanjenje od približno 70 % u odnosu na početnu vrijednost. Slična o dozi ovisna smanjenja opažena su u svim podskupinama IgG-a (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4).
Imunizacije (cijepljenja)
Utjecaj nipokalimaba na odgovor na cjepivo ovisan (Tdap) odnosno neovisan (PPSV23) o
T-stanicama procjenjivao se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju provedenom u zdravih sudionika (n = 15 u kontrolnoj skupini, n = 16 u skupini liječenoj nipokalimabom). Sudionici u skupini liječenoj nipokalimabom primili su nipokalimab u 0. tjednu (30 mg/kg i.v.), 2. tjednu (15 mg/kg i.v.) i 4. tjednu (15 mg/kg i.v.), dok su cjepiva Tdap i PPSV23 primijenjena supkutano 3 dana nakon prve doze nipokalimaba.
Sudionici su uspjeli ostvariti specifičan odgovor IgG-a na ova cjepiva, no razine IgG protutijela specifičnih za cjepivo bile su smanjene tijekom liječenja nipokalimabom uz oporavak na razine slične onima u kontrolnoj skupini nakon prestanka liječenja. Razine specifičnih IgG protutijela protiv toksoida tetanusa (anti-TT) prikazane su u Tablici 3. Među sudionicima koji su primili nipokalimab, razina anti-TT specifičnih IgG protutijela dosegnula je vršnu vrijednost u 2. tjednu, da bi se u 4. tjednu smanjila, a zatim ponovno porasla do 16. tjedna, tj. 12 tjedana nakon posljednje doze nipokalimaba primijenjene u 4. tjednu.
Razine specifičnih IgG protutijela protiv pneumokoknog kapsularnog polisaharida (anti-PCP) slijedile su sličan obrazac tijekom vremena. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5.
Tablica 3: Razine anti-TT IgG protutijela (srednja vrijednost ± SE*) tijekom vremena
| Vremenska točka | Nipokalimab (n = 16)IU/ml | Kontrola (n = 15)IU/ml |
| početna vrijednost | 1,97 ± 0,612 | 2,38 ± 0,538 |
| 2. tjedan | 3,38 ± 0,325 | 4,92 ± 0,619 |
| 4. tjedan | 1,63 ± 0,269 | 4,56 ± 0,591 |
| 8. tjedan (4 tjedna nakon posljednje doze) | 2,39 ± 0,491 | 3,87 ± 0,538 |
| 16. tjedan (12 tjedana nakon posljednje doze) | 2,53 ± 0,223 | 3,20 ± 0,474 |
* SE (engl. standard error) = standardna pogreška
Imunogenost
Vrlo često su opažena protutijela na lijek u niskom titru. Međutim, nisu utvrđeni dokazi o utjecaju protutijela na lijek na farmakokinetiku, farmakodinamiku, djelotvornost ili sigurnost lijeka.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje MOM-M281-011 (odrasli)
Sigurnost i djelotvornost nipokalimaba u liječenju odraslih osoba s gMG-om ispitivale su se u 24-tjednom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju mogli su poslije ući u otvoreni nastavak ispitivanja u sklopu kojega su svi bolesnici primali nipokalimab.
U ispitivanju su sudjelovali bolesnici koji su pri probiru zadovoljavali sljedeće glavne kriterije:
-
bolest klase II ‒ IV prema kliničkoj klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (MGFA)
-
ukupan rezultat na ljestvici za procjenu svakodnevnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (engl. MG-Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6
-
stabilna doza standardnog liječenja (engl. standard of care, SOC) prije početka ispitivanja, uključujući inhibitore acetilkolinesteraze (AChE), steroide ili nesteroidnu imunosupresivnu terapiju (NSIST), bilo u kombinaciji ili samostalno.
Ukupno je randomizirano 196 bolesnika (s autoprotutijelima ili bez njih), koji su primali nipokalimab i SOC (n = 98) ili placebo i SOC (n = 98). Od toga je 153 bolesnika bilo pozitivno na protutijela (n = 77 u skupini koja je primala nipokalimab, n = 76 u skupini koja je primala placebo). Bolesnici su primali nipokalimab prema preporučenom režimu doziranja (vidjeti dio 4.2).
Od 153 bolesnika pozitivnih na protutijela, njih 88 % bilo je pozitivno na protutijela na AChR, 10 % na protutijela na MuSK, a 2 % na protutijela na LRP4. U liječenim su skupinama početne značajke bile slične, uključujući medijan dobi pri probiru (52 [20 ‒ 81] godine, 24 % bolesnika u dobi od ≥ 65 godina), medijan vremena od dijagnoze (6 [0 ‒ 38] godina), spol (60 % žena) i rasu (63 % bijelaca, 32 % Azijaca). Srednja vrijednost ukupnog MG-ADL rezultata iznosila je 9,2, dok je srednja vrijednost ukupnog rezultata na ljestvici za kvantitativnu procjenu miastenije gravis (engl. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) iznosila 15,4.
Na početku ispitivanja više od 97 % bolesnika u objema liječenim skupinama primalo je stabilno osnovno standardno liječenje. Tijekom liječenja 85 % bolesnika primalo je inhibitore AChE, njih 66 % primalo je steroide, a 54 % nesteroidne imunosupresivne terapije (NSIST) u stabilnim dozama.
Djelotvornost nipokalimaba mjerila se ljestvicom za procjenu svakodnevnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (MG-ADL) kojom se ocjenjuje utjecaj gMG-a na svakodnevno funkcioniranje. Ukupan rezultat na toj ljestvici kreće se u rasponu od 0 do 24, pri čemu viši rezultat ukazuje na veće oštećenje. U ovom se ispitivanju odgovor prema MG-ADL rezultatu definirao kao smanjenje ukupnog MG-ADL rezultata za ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost. Djelotvornost nipokalimaba mjerila se i na temelju ukupnog rezultata na ljestvici za kvantitativnu procjenu miastenije gravis (QMG) kojom se ocjenjuje mišićna slabost. Ukupan mogući rezultat na toj ljestvici kreće se u rasponu od 0 do 39, pri čemu viši rezultat ukazuje na teže oštećenje. Odgovor prema QMG rezultatu definirao se kao smanjenje ukupnog QMG rezultata za ≥ 3 boda u odnosu na početnu vrijednost.
Ključni rezultati djelotvornosti za primarnu i glavne sekundarne mjere ishoda ispitivanja prikazani su u Tablici 4. Opažena je statistički značajna razlika u promjeni MG-ADL i QMG rezultata od početne vrijednosti, koja govori u prilog nipokalimabu.
Tablica 4: Sažeti pregled primarnog i ključnih sekundarnih kliničkih odgovora
| Nipokalimab (n = 77)LS srednja vrijednost (SE) | Placebo (n = 76)LS srednja vrijednost (SE) | Promjena uz nipokalimab u odnosu na placebo Razlika LS srednjih vrijednosti(95 % CI) | p-vrijednost | |
| MG-ADL1 | -4,68 (0,324) | -3,29(0,333) | -1,39(-2,31; -0,47) | 0,003 |
| QMG2 | -4,77 (0,488) | -1,90(0,491) | -2,87(-4,23; -1,50) | < 0,001 |
| Bolesnici s odgovorom na temelju prosječne promjeneMG-ADL rezultata tijekom 22.,23. i 24. tjedna3 | 68,8 % | 52,6 % | 16,2(0,9; 31,5) | 0,021 |
| Bolesnici s odgovorom prema MG-ADL rezultatu od 4. do24. tjedna4 | 55,8 % | 26,3 % | 29,5(14,7; 44,4) | |
| Poboljšanje MG-ADL rezultata za ≥ 50 % na temelju prosječne promjene tijekom 22., 23 i24. tjedna5 | 46,8 % | 25,0 % | 21,8(7,0; 36,6) |
1 Srednja vrijednost promjene početnog rezultata tijekom 22., 23. i 24. tjedna.
2 Srednja vrijednost promjene početnog rezultata tijekom 22. i 24. tjedna.
3 Prosječna promjena tijekom 22., 23. i 24. tjedna označava poboljšanje za najmanje 2 boda u odnosu na početnu vrijednost.
4 Poboljšanje ukupnog MG-ADL rezultata za najmanje 2 boda u 4. i 24. tjednu te poboljšanje za najmanje 2 boda od 6. do
23. tjedna, uz dopuštena najviše 2 neuzastopna odstupanja (poboljšanja za manje od 2 boda).
5 Prosječna promjena tijekom 22., 23. i 24. tjedna označava poboljšanje za najmanje 50 % u odnosu na početnu vrijednost. LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata
Odgovor tijekom vremena (dvostruko slijepo razdoblje)
Poboljšanja uz nipokalimab u odnosu na placebo opažena su do 24. tjedna.
Vremenski tijek odgovora za primarnu mjeru ishoda djelotvornosti (MG-ADL) i ključnu sekundarnu mjeru ishoda djelotvornosti (QMG) prikazan je na Slici 1.
Slika 1: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u ukupnom MG-ADL rezultatu (A) i ukupnom QMG rezultatu (B) tijekom 24 tjedna, dobivena metodom najmanjih kvadrata (LS)
S vremenom je veći udio bolesnika postigao održan odgovor prema MG-ADL rezultatu (poboljšanje za
> 2 boda od 2. do 24. tjedna) i QMG rezultatu (poboljšanje za ≥ 3 boda od 2. do 24. tjedna) u skupini liječenoj nipokalimabom (45,5 % odnosno 33,8 %) nego u onoj koja je primala placebo (21,1 % odnosno 7,9 %).
Odgovor tijekom vremena (otvoreni nastavak ispitivanja)
Od 153 bolesnika pozitivna na protutijela koja su sudjelovala u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju, njih 137 uključilo se u otvoreni nastavak ispitivanja u sklopu kojega su primali nipokalimab. U vrijeme analize utvrđeno je da su srednje vrijednosti poboljšanja ukupnog MG-ADL i QMG rezultata bile održane u bolesnika koji su prvotno primali nipokalimab tijekom dvostruko slijepog razdoblja i nastavili ga primati tijekom prvih 48 tjedana (n = 52) odnosno 84 tjedna (n = 20) otvorenog nastavka ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje 80202135MYG2001 (kohorta adolescentnih bolesnika)
Farmakodinamika, farmakokinetika i djelotvornost nipokalimaba u liječenju gMG-a u adolescentnih bolesnika ocjenjuju se u 24. tjednu otvorenog ispitivanja koje je u tijeku.
Glavni kriteriji za uključivanje u ispitivanje su sljedeći:
-
bolest klase II ‒ IV prema kliničkoj klasifikaciji MGFA-e
-
prisutnost autoprotutijela na AChR ili MuSK
-
stabilna doza standardnog liječenja prije probira, uključujući inhibitore AChE, steroide ili NSIST, bilo u kombinaciji ili samostalno.
U osam bolesnika medijan dobi pri probiru iznosio je 13,5 godina (raspon: 12 ‒ 16 godina), a medijan vremena od dijagnoze 3,6 godina (raspon: 0,8 ‒ 11,5). Sedam bolesnika bilo je ženskog spola, njih 5 bili su Azijci, 1 crne rase, a 2 nepoznate rase. Srednja vrijednost (SD) ukupnog MG-ADL rezultata na početku ispitivanja iznosila je 4,4 (2,26), a srednja vrijednost (SD) ukupnog QMG rezultata 13,3 (4,13). Svi su bolesnici bili pozitivni na protutijela na AChR. Na početku ispitivanja 4 su bolesnika primala inhibitore AChE, njih 6 primalo je steroide, a njih 7 NSIST u stabilnim dozama.
Sedam od 8 adolescentnih bolesnika ocjenjivalo se do 24. tjedna, a primali su nipokalimab prema preporučenom režimu doziranja (vidjeti dio 4.2). Primarna mjera ishoda bio je učinak nipokalimaba na ukupnu serumsku razinu IgG-a. U 24. tjednu medijan postotnog smanjenja ukupne vrijednosti IgG-a u odnosu na početnu vrijednost prije primjene doze (n = 7) iznosio je 73,3 %, što je u skladu sa smanjenjem opaženim u ispitivanju kod odraslih osoba s gMG-om. Srednja vrijednost (SD) promjene MG-ADL rezultata u 24. tjednu iznosila je -2,57 (0,535), dok je srednja vrijednost promjene QMG rezultata u
24. tjednu iznosila -4,93 (3,81).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Imaavy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju miastenije gravis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Distribucija
Srednja vrijednost (SD) volumena distribucije iznosi 2,84 (0,63) l odnosno 0,0359 (0,0087) l/kg. Biotransformacija
Očekuje se da će proteolitički enzimi kataboličkim putovima razgraditi nipokalimab na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Nipokalimab pokazuje farmakokinetiku ovisnu o koncentraciji. Nakon primjene jednokratne intravenske doze nipokalimaba od 15 mg/kg, srednja vrijednost njegova klirensa iznosi 0,0627 l/h, a poluvijek
29,3 sata. Nakon prekida primjene, serumske koncentracije IgG-a vraćaju se na početne razine unutar približno 8 tjedana.
Linearnost/nelinearnost
Nipokalimab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku ovisnu o dozi. Nakon jednokratne intravenske infuzije nipokalimaba u dozama u rasponu od 0,3 do 60 mg/kg u zdravih sudionika, Cmax se povećavao proporcionalno dozi, dok se AUC povećavao više nego proporcionalno dozi.
S obzirom na relativno kratak poluvijek nipokalimaba, njegova ponovljena primjena u skladu s preporukama za dozu održavanja (vidjeti dio 4.2) ne dovodi do akumulacije lijeka tijekom vremena.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika nipokalimaba ocjenjivala se u adolescentnih bolesnika s gMG-om u dobi od 12 do
17 godina (n = 8). Nakon liječenja nipokalimabom prema preporučenom režimu doziranja (vidjeti dio 4.2) opažene serumske koncentracije nipokalimaba bile su usporedive u odraslih i adolescentnih bolesnika s gMG-om (Tablica 5).
Tablica 5: Serumske koncentracije nipokalimaba u odraslih i adolescentnih bolesnika s gMG-om
| Vremenska točka | Parametar izloženosti | Adolescenti (n = 8) Medijan (IKR) | Odrasli (n = 97) Medijan (IKR) |
| Početna doza | Ceoi,ld (μg/ml) | 701 (673; 922) | 864 (774; 1000) |
| Ctrough,ld (μg/ml) | 0,01 (BQL; 0,02) | 0,02 (BQL; 0,03) | |
| Doze održavanja | Ceoi,ss (μg/ml) | 394 (335; 491) | 424 (392; 479) |
| Ctrough,ss (μg/ml) | BQL | BQL |
BQL (engl. below quantification limit) = ispod granice kvantifikacije (tj. < 0,01 µg/ml); Ceoi,ld = koncentracija na kraju infuzije nakon početne doze od 30 mg/kg; Ctrough,ld = koncentracija prije primjene doze u 2. tjednu nakon početne doze od 30 mg/kg; Ceoi,ss = koncentracije na kraju infuzije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza održavanja od 15 mg/kg svaka 2 tjedna; Ctrough,ss = koncentracija prije primjene doze u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doza održavanja od 15 mg/kg svaka 2 tjedna; IKR = interkvartilni raspon.
Starije osobe
U klinička ispitivanja nipokalimaba nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 ili više godina da bi se moglo utvrditi odgovaraju li oni na liječenje drugačije od mlađih odraslih bolesnika. Nije bilo primjetnih razlika u klirensu i volumenu distribucije između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Dob, spol i etničko podrijetlo
Populacijskom farmakokinetičkom analizom u kojoj su se ocjenjivali učinci dobi, spola i rase nije utvrđen klinički značajan utjecaj tih kovarijata na izloženost nipokalimabu.
Tjelesna težina
Tjelesna težina ima utjecaj na sistemsku izloženost nipokalimabu. Preporučeno doziranje temeljeno na tjelesnoj težini (u mg/kg) uzima u obzir razlike u tjelesnoj težini bolesnika.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena formalna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije utjecati na farmakokinetiku nipokalimaba. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je obuhvatila bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, bubrežna funkcija nije imala klinički značajnog utjecaja na prividni klirens nipokalimaba. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena formalna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Budući da se nipokalimab ne metabolizira posredstvom enzima citokroma P450, ne očekuje se da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na farmakokinetiku nipokalimaba. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je obuhvatila sudionike s blagim oštećenjem jetrene funkcije i ograničen broj sudionika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, nije utvrđen klinički značajan utjecaj na prividni klirens nipokalimaba. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Imaavy 185 mg/ml
argininklorid histidin histidinklorid hidrat metionin
polisorbat 80 (E433) saharoza
voda za injekcije
Neotvorena bočica
2 godine
Nakon razrjeđivanja
S mikrobiološkog stajališta, pripremljena razrijeđena otopina (vidjeti dio 6.6) mora se upotrijebiti odmah, osim ako metoda razrjeđivanja ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja pripremljene otopine odgovornost su korisnika. Ako je nije moguće odmah upotrijebiti, razrijeđena otopina može se čuvati do 24 sata u hladnjaku na temperaturi 2 °C – 8 °C te još 12 sati na sobnoj temperaturi 15 °C – 30 °C, što uključuje i vrijeme primjene infuzije. Ne zamrzavati.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
1,62 ml koncentrata za otopinu za infuziju u staklenoj bočici (staklo tipa 1) za jednokratnu uporabu zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim prstenom s flip-off kapicom, koja sadrži 300 mg nipokalimaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.
6,5 ml koncentrata za otopinu za infuziju u staklenoj bočici (staklo tipa 1) za jednokratnu uporabu zatvorenoj elastomernim čepom i aluminijskim prstenom s flip-off kapicom, koja sadrži 1200 mg nipokalimaba. Veličina pakiranja: 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene, sadržaj jednokratne bočice lijeka Imaavy treba razrijediti u 9 mg/ml (0,9 %) otopini natrijeva klorida za infuziju.
Priprema
Primjenom aseptične tehnike pripremite otopinu za infuziju na sljedeći način:
-
Na temelju bolesnikove trenutne tjelesne težine izračunajte dozu (mg), ukupan volumen (ml) koncentrata i broj bočica koje su Vam potrebne za preporučenu jednokratnu početnu dozu od 30 mg/kg odnosno za daljnje doze od 15 mg/kg svaka 2 tjedna. Svaka bočica sadrži lijek u koncentraciji od 185 mg/ml.
-
Provjerite je li otopina u bočici bezbojna do smećkasta, bistra do blago opalescentna i bez vidljivih čestica. Nemojte upotrijebiti otopinu ako sadrži vidljive čestice ili ako je promijenila boju (tj. ako nije bezbojna do smećkasta). Nemojte je tresti.
-
Lagano izvucite izračunati volumen koncentrata iz bočice(a). Bacite sav neupotrijebljen lijek koji je preostao u bočicama.
-
Razrijedite ukupan izvučeni volumen koncentrata tako da ga dodate u infuzijsku vrećicu koja sadrži 250 ml otopine natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) za bolesnike tjelesne težine od
40 kg ili više, odnosno 100 ml otopine natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) za bolesnike tjelesne težine manje od 40 kg. Koristite samo infuzijske vrećice načinjene od poliolefina, polipropilena ili poli(vinilklorida).
-
Nježno preokrenite infuzijsku vrećicu najmanje deset puta kako biste promiješali otopinu. Nemojte je tresti.
-
Vizualnim pregledom provjerite je li otopina jednolična. Nemojte je upotrijebiti ako sadrži vidljive
čestice ili ako je promijenila boju.
Primjena
-
Primijenite razrijeđenu otopinu intravenskom infuzijom koristeći set za infuziju s ugrađenim (in-line) ili pričvrsnim (add-on) sterilnim, nepirogenim, poli(etersulfonskim) ili polisulfonskim filtrom male sposobnosti vezanja proteina (veličine pora od ≤ 0,2 mikrometra). Set za primjenu mora biti načinjen od polibutadiena, polietilena, poliuretana, polipropilena ili poli(vinilklorida).
-
Razrijeđeni koncentrat ne smijete primijeniti istodobno s drugim lijekovima istom intravenskom linijom.
-
Infuziju primijenite intravenski tijekom približno 30 minuta za početnu dozu (30 mg/kg) odnosno približno 15 minuta za sljedeće doze (15 mg/kg).
-
Ako tijekom primjene nastupi nuspojava, infuzija se može usporiti ili prekinuti prema odluci zdravstvenog radnika.
Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.