Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

Sunitinib Pliva je indiciran za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih bolesnika nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

Metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC, engl. metastatic renal cell carcinoma)

Sunitinib Pliva je indiciran za liječenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (MRCC-a) u odraslih bolesnika.

Neuroendokrini tumori gušterače (pNET, engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Sunitinib Pliva je indiciran za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti.

Liječenje sunitinibom mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Doziranje

Za liječenje GIST-a i MRCC-a preporučena doza lijeka Sunitinib Pliva je 50 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijedi dvotjedni period odmora (shema 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 tjedana.

Za liječenje pNET-a preporučena doza lijeka Sunitinib Pliva je 37,5 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan bez predviđenog razdoblja odmora.

Prilagodbe doze

Sigurnost i podnošljivost

U liječenju GIST-a i MRCC-a doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Dnevna doza ne smije premašiti 75 mg niti se smije smanjiti na manje od 25 mg.

U liječenju pNET-a doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Najviša primijenjena doza u ispitivanju pNET-a faze III iznosila je 50 mg na dan.

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebni privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4, kakav je rifampicin (vidjeti dijelove 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kakav je ketokonazol (vidjeti dijelove 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Treba razmotriti odabir drugog lijeka za istodobnu primjenu, a koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost sunitiniba u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Otprilike trećina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu opažene značajne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između mlađih i starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagođavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh Stadij A i B). Sunitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh Stadij C) te se stoga njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne može preporučiti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (blagim do teškim) ili u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na hemodijalizi. Kasnije prilagodbe doze trebaju se zasnivati na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Sunitinib Pliva je namijenjen za peroralnu primjenu. Može se uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, ne smije mu se dati dodatna doza. Bolesnik treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.5).

Poremećaji kože i mekih tkiva

Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom može doći do depigmentacije kose ili kože. Drugi mogući dermatološki učinci obuhvaćaju suhoću, zadebljanje ili pucanje kože, mjehuriće ili osip na dlanovima i tabanima.

Navedene reakcije nisu bile kumulativne naravi, već su obično bile reverzibilne i u pravilu nisu uzrokovale prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prekida uzimanja sunitiniba. Prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM), slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako su znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM prisutni (npr. progresivni kožni osip često s mjehurima ili oštećenjima sluznice) liječenje sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS ili TEN potvrđena, liječenje se ne smije ponovno započeti. U nekim slučajevima za koje postoji sumnja na EM bolesnici su podnijeli ponovno uvođenje terapije sunitinibom u nižim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih bolesnika su također primali istodobno liječenje kortikosteroidima ili antihistaminicima (vidjeti dio 4.8).

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični događaji prijavljeni tijekom kliničkih ispitivanja sunitiniba i za vrijeme praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neki imali smrtni ishod, obuhvaćali su krvarenja u probavnom traktu, dišnom sustavu, mokraćnom sustavu i mozgu (vidjeti dio 4.8).

Rutinska obrada događaja krvarenja treba obuhvatiti kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je bila najčešći tip krvarenja uzrokovan lijekom, a prijavljena je u približno polovice bolesnika sa solidnim tumorima u kojih je došlo do krvarenja. Neki su slučajevi epistakse bili teški, ali su vrlo rijetko imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruženi s nekrozom tumorskog tkiva; neka od tih krvarenja završila su smrću.

Tumorsko krvarenje može nastupiti iznenada, a u slučaju tumora pluća može se ispoljiti kao teška i po život opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim su ispitivanjima opaženi, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja u bolesnika koji su primali sunitinib za liječenje MRCC-a, GIST-a i karcinoma pluća. Sunitinib Pliva nije odobren za primjenu u bolesnika s rakom pluća.

Bolesnike koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) može se povremeno kontrolirati provjeravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; također su prijavljeni slučajevi upale jednjaka (vidjeti dio 4.8).

Ako gastrointestinalne nuspojave zahtijevaju liječenje, potporna skrb može obuhvatiti primjenu lijekova s antiemetičkim, antidijaroičkim ili antacidnim učinkom.

U bolesnika s intraabdominalnim malignim tumorima liječenih sunitinibom prijavljene su ozbiljne gastrointestinalne komplikacije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući i gastrointestinalne perforacije.

Hipertenzija

Prijavljena je hipertenzija povezana sa sunitinibom, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mmHg sistolički ili 110 mmHg dijastolički krvni tlak). U bolesnika treba napraviti probir na hipertenziju, koju treba primjereno kontrolirati. Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje u bolesnika s teškom hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima. Liječenje se može nastaviti tek nakon što se hipertenzija stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.8).

Hematološki poremećaji

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita prijavljeni su vezano uz sunitinib (vidjeti dio 4.8). Navedeni događaji nisu bili kumulativne naravi, već su obično bili reverzibilni i u pravilu nisu uzrokovali prekid liječenja. Niti jedan od ovih događaja u ispitivanjima faze III nije bio smrtonosan, no tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki smrtonosni hematološki događaji, uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropenijskim infekcijama.

Opaženo je da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

U bolesnika koji se liječe sunitinibom treba provjeriti kompletnu krvnu sliku na početku svakog ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčani poremećaji

Kod bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni događaji, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke ispod donje granice normalnih vrijednosti, miokarditis, ishemija miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ovi podaci upućuju na to da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U bolesnika nisu utvrđeni

posebni dodatni faktori rizika za kardiomiopatiju uzrokovanu sunitinibom osim učinaka koji su svojstveni samom lijeku. Primjenjujte sunitinib uz oprez u bolesnika s rizikom od tih događaja, ili koji imaju te događaje u anamnezi (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji su u 12 mjeseci prije primjene sunitiniba imali neki srčani događaj, primjerice infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarnu/perifernu arterijsku premosnicu, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularni incident ili tranzitornu ishemijsku ataku, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni ni u jedno klinička ispitivanja sunitiniba. Nije poznato jesu li bolesnici s ovim popratnim bolestima izloženi većem riziku za razvoj poremećaja funkcije lijeve klijetke povezanih s sunitinibom.

Preporučuje se da liječnici odvagnu taj rizik u odnosu na moguću korist liječenja sunitinibom. Bolesnike treba pažljivo nadzirati dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajivanja srca, osobito u bolesnika s kardijalnim faktorima rizika i/ili bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Treba razmotriti i provjeru istisne frakcije lijeve klijetke na početku liječenja i povremeno tijekom liječenja sunitinibom. U bolesnika koji nemaju kardijalne faktore rizika treba razmotriti provjeru istisne frakcije na početku liječenja.

U slučaju kliničke manifestacije kongestivnog zatajivanja srca preporučuje se prekinuti primjenu sunitiniba. Primjenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu u bolesnika u kojih nema kliničkih dokaza kongestivnog zatajivanja srca, ali im je istisna frakcija < 50% i > 20% manja od početne vrijednosti.

Produljenje QT-intervala

Produljenje QT-intervala i torsade de pointes opaženi su u bolesnika izloženih sunitinibu. Produljenje QT-intervala može dovesti do povišenog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes.

Sunitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su već imali produljenje QT-intervala, bolesnika koji uzimaju antiaritmike, ili lijekove koji mogu produljiti QT interval te bolesnika s relevantnim postojećim srčanim bolestima, bradikardijom ili poremećajima ravnoteže elektrolita. Istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani s liječenjem prijavljeni su u bolesnika koji su primali sunitinib, uključujući duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.8). U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom.

Arterijski tromboembolijski događaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja. Najčešći događaji obuhvaćaju cerebrovaskularni incident, tranzitornu ishemijsku ataku i moždani udar. Uz postojeću zloćudnu bolest i dob od ≥65 godina, faktori rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim događajima uključivali su hipertenziju, šećernu bolest i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene sunitiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitički uremički sindrom (HUS), koji katkada uzrokuje zatajenje bubrega ili fatalni ishod, potrebno je uzeti u obzir ako dođe do pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških

manifestacija, oštećenja bubrega i vrućice. Terapija sunitinibom mora se prekinuti u bolesnika koji razviju TMA te je potrebno hitno liječenje. Povlačenje učinaka TMA primijećeno je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8).

Poremećaj funkcije štitnjače

Preporučuje se odrediti laboratorijske parametre funkcije štitnjače prije početka liječenja u svih bolesnika. Bolesnici s već postojećom hipotireozom ili hipertireozom moraju se prije započinjanja terapije sunitinibom liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tijekom liječenja sunitinibom treba provoditi rutinske kontrole funkcije štitnjače svaka 3 mjeseca. Osim toga, bolesnike se tijekom liječenja mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi disfunkcije štitnjače, a u onih bolesnika u kojih se pojave znakovi i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitnjače treba provesti laboratorijske testove funkcije štitnjače sukladno kliničkoj potrebi. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je opažena i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom (vidjeti dio 4.8). Pankreatitis

Opažena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze u bolesnika s različitim solidnim tumorima liječenih sunitinibom. Porast aktivnosti lipaze bio je prolazan i uglavnom nije bio popraćen znakovima ili simptomima pankreatitisa u bolesnika s različitim solidnim tumorima (vidjeti dio 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih događaja povezanih s gušteračom, od kojih su neki imali smrtni ishod. Pojave li se simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primjenu sunitiniba te bolesnicima osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih sunitinibom zabilježena je hepatotoksičnost. Zabilježeni su slučajevi zatajivanja jetre, neki sa smrtnim ishodom, u < 1% bolesnika sa solidnim tumorom liječenih sunitinibom.

Potrebno je kontrolirati jetrenu funkciju (razine alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) prije početka liječenja, tijekom svakog ciklusa liječenja te kada je klinički indicirano. Pojave li se znakovi ili simptomi zatajivanja jetre, treba prekinuti primjenu sunitiniba te osigurati odgovarajuću suportivnu skrb (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna funkcija

Zabilježeni su slučajevi oštećenja bubrega, zatajivanja bubrega i/ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Osim postojećeg karcinoma bubrežnih stanica (RCC), faktori rizika povezani s oštećenjem/zatajenjem bubrega u bolesnika liječenih sunitinibom uključivali su stariju dob, šećernu bolest, postojeće oštećenje bubrega, zatajenje srca, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Nije sustavno ispitivana sigurnost kontinuiranog liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom.

Zabilježeni su slučajevi proteinurije te rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza mokraće prije početka liječenja kao i praćenje bolesnika u smislu pojave ili pogoršanja proteinurije.

Treba prekinuti liječenje sunitinibom u bolesnika s nefrotskim sindromom.

Fistula

Dođe li do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primjene sunitiniba u bolesnika s fistulama (vidjeti dio 4.8).

Otežano cijeljenje rana

Tijekom liječenja sunitinibom zabilježeni su slučajevi otežanog cijeljenja rana.

Nisu provedena formalna ispitivanja utjecaja sunitiniba na cijeljenje rana. Preporučuje se privremen prekid liječenja sunitinibom kao mjera opreza u bolesnika u kojih se planira veći kirurški zahvat.

Ograničeno je kliničko iskustvo što se tiče vremena koje treba proteći od velikog kirurškog zahvata do ponovnog započinjanja liječenja. Stoga se odluka o nastavku liječenja sunitinibom nakon većeg kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih sunitinibom zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Većina je slučajeva prijavljena u bolesnika koji su prethodno ili istodobno liječeni intravenski primijenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti utvrđen rizik. Stoga je potreban oprez kada se sunitinib i intravenski bisfosfonati primjenjuju istodobno ili jedan iza drugoga.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao faktor rizika. Prije liječenja sunitinibom treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke postupke u bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Dođe li do angioedema zbog preosjetljivosti, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom te primijeniti standardne mjere liječenja (vidjeti dio 4.8).

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi napadaja. Bolesnike s napadajima te znakovima/ simptomima koji upućuju na sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjene mentalnih funkcija te gubitak vida koji obuhvaća i kortikalnu sljepoću, treba kontrolirati i liječiti, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremen prekid primjene sunitiniba; nakon što se stanje popravi, prema odluci nadležnog liječnika liječenje se može nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika liječenih sunitinibom rijetko su u kliničkim ispitivanjima opaženi i nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljeni slučajevi TLS-a, ponekad sa smrtnim ishodom. Faktori rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pomno nadzirati i liječiti kako je klinički indicirano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, s neutropenijom ili bez nje, od kojih su neke završile smrću. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su manje često (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis potrebno je prekinuti liječenje sunitinibom i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Sniženje razine glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju uslijed gubitka svijesti, prijavljeno je tijekom liječenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Razine glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija opažena je kod primjene sunitiniba (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih dođe do neobjašnjive letargije ili promjena mentalnog stanja potrebno je izmjeriti razinu amonijaka i provesti odgovarajuće kliničko liječenje.

Pomoćne tvari:

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Učinak inhibitora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem kombinirane vršne koncentracije (C^max) [sunitinib+primarni metabolit] za 49% te povećanjem vrijednosti površine ispod krivulje (AUC^0-∞) za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, sokom od grejpa) može povećati koncentracije sunitiniba.

Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.

Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Učinak inhibitora proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Dostupni su ograničeni klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP-a te se mogućnost interakcije sunitiniba i drugih inhibitora BCRP-a ne može isključiti (vidjeti dio 5.2).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Učinak induktora CYP3A4

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem C^max kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 23% te smanjenjem vrijednosti AUC^0-∞ za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lijekovima koji sadrže gospinu travu/Hypericum perforatum) može sniziti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju te izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom Sunitinib Pliva.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja sunitiniba u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije ploda (vidjeti dio 5.3). Sunitinib Pliva se ne smije

primjenjivati u trudnoći niti u žena koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako moguća korist od liječenja ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se Sunitinib Pliva primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka, mora je se upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da se lijekovi uobičajeno izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja lijekom Sunitinib Pliva.

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih istraživanja liječenje sunitinibom može ugroziti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

Sunitinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu osjetiti omaglicu.

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane sa sunitinibom od kojih su neke fatalne, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u dišnom sustavu, probavnom sustavu, tumorska krvarenja te krvarenja u urinarnom traktu i krvarenje u mozgu). Najčešći štetni događaji bilo kojeg stupnja (koji su nastupili u bolesnika u registracijskim ispitivanjima u indikacijama RCC, GIST i pNET) uključivali su: smanjeni tek, poremećaj okusa, hipertenziju, umor, poremećaje probavnog sustava (tj. proljev, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjene boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu oslabjeti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja može se razviti hipotireoza. Među najčešćim nuspojavama na lijek su hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija).

Događaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku dijela 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s primjenom sunitiniba, uključivali su: zatajenje više organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115 bolesnika sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om popisane su u nastavku prema organskim sustavima, učestalosti te stupnju težine (NCI- CTCAE). Obuhvaćene su i nuspojave zapažene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 - Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

* Uključujući događaje sa smrtnim ishodima Objedinjeni su sljedeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes

b Bronhitis, infekcija donjih dišnih putova, pneumonija i infekcija dišnih putova

c Apsces, apsces na ekstremitetu, analni apsces, gingivalni apsces, apsces jetre, apsces gušterače, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, potkožni apsces i zubni apsces

d Ezofagealna kandidijaza i kandidijaza usne šupljine

e Celulitis i kožne infekcije

f Sepsa i septički šok

g Abdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenična purpura i hemolitički uremički sindrom

i Smanjen tek i anoreksija

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj okusa

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda

l Smanjena/poremećena istisna frakcija

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i tihi infarkt miokarda

n Orofaringealna i faringolaringealna bol

o Stomatitis i aftozni stomatitis

p Bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena

q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija

r Kolitis i ishemijski kolitis

s Kolecistitis i akalkulozni kolecistitis

t Žutilo kože, promjene boje kože i poremećaj pigmentacije

u Dermatitis koji nalikuje psorijazi, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip i pruritični osip.

v Reakcija kože i poremećaj kože

w Poremećaj noktiju i promjena boje noktiju

x Umor i astenija

y Edem lica, edem i periferni edem

z Povećana razina amilaza i amilaza Opis odabranih nuspojava

Infekcije i infestacije

Prijavljeni su slučajevi teških infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući prijavljene slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. odnosno 4. stupnja težine, prijavljeno je u 10% i 1,7% bolesnika u ispitivanju GIST-a faze III, u 16% i 1,6% bolesnika u ispitivanju MRCC-a faze III te u 13% i 2,4% bolesnika u ispitivanju pNET-a faze III. Smanjen broj trombocita 3. odnosno 4. stupnja težine, prijavljen je u 3,7% i 0,4% bolesnika u ispitivanju GIST-a faze III, u 8,2% i 1,1% bolesnika u ispitivanju MRCC-a faze III te u 3,7% i 1,2% bolesnika u ispitivanju pNET-a faze III (vidjeti dio 4.4).

Događaji krvarenja prijavljeni su u 18% bolesnika liječenih sunitinibom u ispitivanju GIST-a faze III u usporedbi sa 17% bolesnika koji su dobivali placebo. Događaje krvarenja imalo je 39% bolesnika koji su za liječenje prethodno neliječenog MRCC-a primali sunitinib, u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali interferon alfa (IFN-α). Krvarenje 3. ili većeg stupnja imalo je 17 bolesnika (4,5%) koji su dobivali sunitinib naspram 5 bolesnika (1,7%) liječenih interferonom alfa. U 26% bolesnika koji su dobivali sunitinib za liječenje MRCC-a refraktornog na citokine nastupilo je krvarenje. Izuzevši epistaksu, događaji krvarenja prijavljeni su u 21,7% bolesnika koji su u ispitivanju pNET-a faze III primali sunitinib, u usporedbi s 9,85% bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim je ispitivanjima tumorsko krvarenje prijavljeno u približno 2% bolesnika s GIST-om.

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoza je prijavljena kao nuspojava u 7 bolesnika (4%) liječenih sunitinibom u 2 ispitivanja MRCC-a refraktornog na citokine; u 61 bolesnika (16%) koji je primao sunitinib i 3 bolesnika (< 1%) koja su primala IFN-α u ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a.

Osim toga, povišene razine hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) prijavljene su u 4 bolesnika (2%) s MRCC-om refraktornim na citokine. Ukupno je 7% bolesnika u populaciji s MRCC-om imalo kliničke ili laboratorijske dokaze hipotireoze izazvane liječenjem. Stečena hipotireoza zabilježena je u 6,2% bolesnika s GIST-om koji su dobivali sunitinib naspram 1% bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju pNET-a faze III hipotireoza je zabilježena u 6 bolesnika (7,2%) koji su primali sunitinib i u 1 bolesnika (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitnjače praćena je prospektivno u 2 ispitivanja u bolesnika s karcinomom dojke; sunitinib nije odobren za liječenje karcinoma dojke. U 1 ispitivanju hipotireoza je zabilježena u 15 (13,6%) bolesnika na sunitinibu i 3 (2,9%) bolesnika na standardnom liječenju. Povećanje TSH-a u krvi zabilježeno je u 1 (0,9%) bolesnika na sunitinibu i ni u jednog bolesnika na standardnom liječenju. Hipertireoza nije zabilježena ni u jednog bolesnika liječenog sunitinibom, ali je zabilježena u 1 (1,0%) bolesnika na standardnom liječenju. U drugom ispitivanju hipotireoza je zabilježena u ukupno 31 (13%) bolesnika liječenog sunitinibom i 2 (0,8%) bolesnika na terapiji kapecitabinom. Povećanje TSH-a u krvi zabilježeno je u 12 (5,0%) bolesnika na sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Hipertireoza je zabilježena u 4 (1,7%) bolesnika na sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Pad TSH-a u krvi zabilježen je u 3 (1,3%) bolesnika na sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Povećanje T4 zabilježeno je u 2 (0,8%) bolesnika na sunitinibu i 1 (0,4%) bolesnika na kapecitabinu. Povećanje T3 zabilježeno je u 1 (0,8%) bolesnika na

sunitinibu i niti jednog bolesnika na terapiji kapecitabinom. Svi zabilježeni događaji povezani sa štitnjačom bili su 1.do 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Viša stopa incidencije događaja hipoglikemije prijavljena je u bolesnika s pNET-om u usporedbi s onima s MRCC-om i GIST-om. Usprkos tome, za većinu tih nuspojava opaženih u kliničkim ispitivanjima ne smatra se da su povezane s ispitivanim liječenjem (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji živčanog sustava

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih neki sa smrtnim ishodom, ispitanika s napadajima i radiološki dokazanim sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Napadaji su zabilježeni u bolesnika koji su imali, kao i u onih koji nisu imali radiološki potvrđene metastaze u mozgu (vidjeti dio 4.4).

Srčani poremećaji

U kliničkim ispitivanjima, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za ≥ 20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti zabilježeno je u približno 2% bolesnika s GIST-om liječenih sunitinibom, 4% bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine te u 2% bolesnika s GIST-om koji su primali placebo. Čini se da ta smanjenja LVEF-a nisu bila progresivna, a često su se poboljšala s nastavkom liječenja. U ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a, 27% bolesnika liječenih sunitinibom i 15% bolesnika koji su primali IFN-α imalo je vrijednost LVEF-a ispod donje granice normalnih vrijednosti. U 2 bolesnika (< 1%) koja su primala sunitinib dijagnosticirano je kongestivno zatajenje srca.

Među bolesnicima s GIST-om nuspojave "zatajenje srca", "kongestivno zatajenje srca" ili "'zatajenje lijeve klijetke" prijavljene su u 1,2% onih liječenih sunitinibom i u 1% onih koji su primali placebo. U pivotalnom ispitivanju GIST-a faze III (N = 312) smrtonosne srčane reakcije povezane s liječenjem pojavile su se u 1% bolesnika u svakoj skupini ispitivanja (tj. u skupinama koje su primale sunitinib odnosno placebo). U ispitivanju faze II u bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine, 0,9% bolesnika doživjelo je smrtonosni infarkt miokarda povezan s liječenjem, dok su u ispitivanju faze III u prethodno neliječenih bolesnika s MRCC-om smrtonosni srčani događaji nastupili u 0,6% bolesnika koji su primali IFN-α i 0% bolesnika liječenih sunitinibom. U ispitivanju pNET-a faze III zatajenje srca sa smrtnim ishodom povezano s liječenjem zabilježeno je u 1 (1%) bolesnika koji je primao sunitinib.

Krvožilni poremećaji

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima. Doza sunitiniba bila je smanjena ili je njegova primjena privremeno prekinuta u približno 2,7% bolesnika u kojih je nastupila hipertenzija. Niti jednom bolesniku liječenje sunitinibom nije trajno obustavljeno. Teška hipertenzija (sistolički krvni tlak >200 mmHg ili dijastolički krvni tlak 110 mmHg) prijavljena je u 4,7% bolesnika sa solidnim tumorima. Hipertenzija je prijavljena u približno 33,9% bolesnika koji su za liječenje prethodno neliječenog MRCC-a primali sunitinib u odnosu na 3,6% bolesnika koji su primali IFN-α. Teška hipertenzija prijavljena je u 12% prethodno neliječenih bolesnika koji su primali sunitinib i u

<1% bolesnika koji su primali IFN-α. Hipertenzija je prijavljena u 26,5% bolesnika liječenih sunitinibom u odnosu na 4,9% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju pNET-a faze III. Teška hipertenzija prijavljena je u 10% bolesnika s pNET-om koji su primali sunitinib i u 3% bolesnika koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani s liječenjem prijavljeni su u približno 1,0% bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima, uključujući GIST i RCC.

U ispitivanju GIST-a faze III venski tromboembolijski događaj imalo je 7 bolesnika (3%) liječenih sunitinibom, a niti jedan koji je primao placebo; 5 od tih 7 bolesnika imalo je duboku vensku trombozu (engl. deep venous thrombosis, DVT) 3. stupnja, a 2 bolesnika 1. ili 2. stupnja. Četiri od spomenutih 7 bolesnika s GIST-om prekinula su liječenje nakon prve pojave simptoma DVT-a.

Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su u 13 bolesnika (3%) liječenih sunitinibom u ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a faze III i u 4 bolesnika (2%) u 2 ispitivanja MRCC-a refraktornog na citokine. Devet od tih bolesnika imalo je plućnu emboliju; 1 bolesnik 2. stupnja, a 8 bolesnika 4. stupnja. Osam od tih bolesnika imalo je DVT; 1 bolesnik 1. stupnja, 2 bolesnika 2. stupnja, 4 bolesnika 3. i 1 bolesnik 4. stupnja. U 1 bolesnika s plućnom embolijom u ispitivanju MRCC-a refraktornog na citokine došlo je do privremenog prekida primjene lijeka.

U prethodno neliječenih bolesnika koji su za liječenje MRCC-a primali IFN-α zabilježeno je 6 (2%) venskih tromboembolijskih događaja; 1 je bolesnik (< 1%) razvio duboku vensku trombozu 3. stupnja, dok je 5 bolesnika (1%) razvilo plućnu emboliju, svi 4. stupnja.

U ispitivanju pNET-a faze III, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su u 1 (1,2%) bolesnika u skupini na sunitinibu i u 5 (6,1%) bolesnika u placebo skupini. Od tih bolesnika na placebu, 2 su imala duboku vensku trombozu, 1 od njih 2. stupnja i 1 bolesnik 3. stupnja.

U registracijskim kliničkim ispitivanjima GIST-a, MRCC-a i pNET-a nije zabilježen niti jedan slučaj sa smrtnim ishodom. Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom nakon stavljanja lijeka u promet.

Slučajevi plućne embolije opaženi su u približno 3,1% bolesnika s GIST-om i približno 1,2% bolesnika s MRCC-om liječenih sunitinibom u ispitivanjima faze III. U bolesnika s pNET-om koji su u ispitivanju faze III primali sunitinib nije zabilježena plućna embolija. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom.

Bolesnici koji su u prethodnih 12 mjeseci imali plućnu emboliju nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sunitiniba.

U bolesnika koji su primali sunitinib u registracijskim ispitivanjima faze III, plućni događaji (tj. dispneja, pleuralni izljev, plućna embolija ili plućni edem) prijavljeni su u približno 17,8% bolesnika s GIST-om, približno 26,7% bolesnika s MRCC-om i u 12% bolesnika s pNET-om.

U približno 22,2% bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima, nastupili su plućni događaji.

Poremećaji probavnog sustava

U bolesnika liječenih sunitinibom zbog GIST-a ili MRCC-a pankreatitis je zabilježen manje često (< 1%). Nije prijavljen pankreatitis uzrokovan liječenjem u ispitivanju pNET-a faze III (vidjeti dio 4.4).

Smrtonosno gastrointestinalno krvarenje prijavljeno je u 0,98% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju GIST-a faze III.

Poremećaji jetre i žuči

Prijavljen je poremećaj jetrene funkcije koji može uključivati odstupanja rezultata testova jetrene funkcije, hepatitis ili zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, reverzibilne općenito nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad uz akutno zatajenje bubrega. Bolesnike sa znakovima ili simptomima mišićne toksičnosti moraju se liječiti u skladu s uobičajenom medicinskom praksom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi stvaranja fistule, ponekad povezani s nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika liječenih sunitinibom, većinom u onih koji su imali poznate faktore rizika za osteonekrozu čeljusti, osobito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili bolest zuba koja je zahtijevala invazivne stomatološke zahvate (vidjeti i dio 4.4).

Pretrage

Podaci iz nekliničkih istraživanja (in vitro i in vivo) pri dozama većima od preporučene doze za ljude ukazuju na to da sunitinib može inhibirati proces repolarizacije srčanog akcijskog potencijala (npr. produljiti QT-interval).

Produljenje QTc-intervala na više od 500 ms prijavljeno je u 0,5%, a promjene za više od 60 ms u odnosu na početne vrijednosti u 1,1% od ukupno 450 bolesnika sa solidnim tumorima; oba navedena parametra smatraju se potencijalno značajnim promjenama. Pri koncentracijama približno dvostruko većima od terapijskih pokazalo se da sunitinib produljuje QTcF-interval (korekcija prema Fridericiji).

Produljenje QTc-intervala proučavalo se u ispitivanju s 24 bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima, u dobi od 20 do 87 godina. Rezultati tog ispitivanja pokazali su da sunitinib ima učinak na QTc-interval (definiran kao srednja vrijednost promjene od > 10 ms korigirane za placebo, uz gornju granicu 90%-tnog intervala pouzdanosti od > 15 ms) pri terapijskoj koncentraciji (3. dana) uz primjenu unutardnevne metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti te pri koncentraciji većoj od terapijske (9. dana) uz primjenu obiju metoda korekcije u odnosu na početne vrijednosti. Niti jedan bolesnik nije imao QTc-interval > 500 ms. Iako je primjenom unutardnevne metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti opažen učinak na QTcF-interval 3. dana 24 sata nakon primjene doze (tj. pri terapijskoj koncentraciji u plazmi koja se očekivala nakon primjene preporučene početne doze od 50 mg), nije jasan klinički značaj ovog nalaza.

Primjenom opsežnih serijskih EKG procjena u vrijeme koje je odgovaralo terapijskoj izloženosti ili izloženosti većoj od terapijske, ni u jednog bolesnika u procjenjivoj populaciji ili u populaciji svih bolesnika s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat, ITT) nije uočeno produljenje QTc-intervala koje bi se smatralo "ozbiljnim" (tj. 3. ili većeg stupnja prema CTCAE verziji 3.0).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi najveća srednja vrijednost promjene QTcF-intervala (korekcija prema Fridericiji) u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Pri približno dvostrukim terapijskim koncentracijama najveća je promjena QTcF-intervala u odnosu na početne vrijednosti iznosila 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moksifloksacin (400 mg) koji se primjenjivao kao pozitivna kontrola iskazao je najveću srednju vrijednost promjene QTcF-intervala od 5,6 ms u odnosu na početne vrijednosti. Niti u jednog ispitanika učinak na QTc-interval nije bio veći od 2. stupnja (CTCAE verzija 3.0) (vidjeti dio 4.4).

Dugoročna sigurnost u MRCC

Dugoročna sigurnost sunitiniba analizirana je između 9 dovršenih kliničkih ispitivanja provedenih u 5739 bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine, refraktornim na bevacizumab ili sa sunitinibom kao prvom linijom liječenja, od kojih je njih 807 (14%) liječeno ≥2 godine do 6 godina. U 807 bolesnika dugoročno liječenih sunitinibom, većina štetnih događaja vezanih uz liječenje (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila unutar prvih 6 mjeseci do godinu dana, nakon čega su bili stabilni ili im se učestalost smanjivala s vremenom, s izuzetkom hipotireoze, čija je učestalost s vremenom rasla, uz nove slučajeve koji su se javljali kroz period od 6 godina. Čini se da produljeno liječenje sunitinibom nije povezano s novim tipovima TRAE.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil sunitiniba proizašao je iz ispitivanja faze I u kojem se ispitivalo povećanje doze, otvorenog ispitivanja faze 2, ispitivanja faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika i iz publikacija, kako je opisano u nastavku.

Ispitivanje povećanja doze faze I za oralni sunitinib provedeno je na 35 bolesnika te je obuhvaćalo 30 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 21 godine) oboljelih od refraktornih solidnih tumora, od kojih je većina imala primarnu dijagnozu tumora na mozgu. Svi sudionici u ispitivanju imali su nuspojave na lijek; većina ih je bila teška (stupanj toksičnosti ≥ 3) i uključivali su kardijalnu toksičnost. Najčešće nuspojave bile su toksični učinak na probavni sustav, neutropenija, umor i povišenje ALT-a. Rizik od srčanih nuspojava na lijek čini se većim u pedijatrijskih bolesnika koji su prethodno bili izloženi zračenju srca ili antraciklinu u usporedbi s pedijatrijskim bolesnicima bez prethodne izloženosti. U ovih pedijatrijskih bolesnika bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca određena je maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) (vidjeti dio 5.1).

Otvoreno ispitivanje faze 2 provedeno je u 29 bolesnika te je obuhvaćalo 27 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla bolesnika (u dobi od 18 do 19 godina) s rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa ili ependimomom. U nijednoj od skupina nisu zabilježene nuspojave 5. stupnja. Najčešći (≥ 10 %) štetni događaji povezani s liječenjem bili su smanjenje broja neutrofila (6 [20,7 %] bolesnika) i intrakranijalno krvarenje (3 [10,3 %] bolesnika).

Ispitivanje faze 1/2 s jednom skupinom bolesnika provedeno je u 6 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 13 do 16 godina) s uznapredovalim neoperabilnim GIST-om. Najčešće nuspojave prvenstveno 1. Ili 2. stupnja težine bile su proljev, mučnina, smanjenje broja leukocita, neutropenija i glavobolja te se svaka od njih pojavila u 3 (50,0 %) bolesnika. Štetni događaji 3.-4. stupnja povezani s liječenjem pojavili su se u 4 od 6 bolesnika (66,7 %) (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija 3. Stupnja prijavljene su svaka u 1 bolesnika, dok je neutropenija 4. stupnja prijavljena u 1 bolesnika). U ovom ispitivanju nisu prijavljeni ozbiljni štetni događaji ili nuspojave 5. stupnja. U kliničkom ispitivanju i publikacijama sigurnosni profil je bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Ne postoji specifični antidot za predoziranje sunitinibom te se liječenje predoziranja sastoji od općih potpornih mjera. Ako za to postoji indikacija, eliminacija neapsorbiranog lijeka može se postići izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su povezani s nuspojavama koje su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.