Lunsumio 30 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lunsumio 30 mg
Lunsumio je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim
folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dvije prethodne sistemske terapije.
Lunsumio se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji je osposobljen za primjenu protutumorske terapije, i to u uvjetima u kojima je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje teških reakcija poput sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (vidjeti u nastavku i dio 4.4).
Kako bi se osiguralo da će bolesnik primiti točnu formulaciju lijeka (intravensku ili supkutanu u
fiksnoj dozi) koja mu je propisana, važno je provjeriti podatke na pakiranju lijeka. Lunsumio u
intravenskoj formulaciji nije namijenjen za supkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo
intravenskom infuzijom. Doziranje
Profilaksa i premedikacija
Lunsumio treba primijeniti dobro hidriranim bolesnicima.
U tablici 1 navode se pojedinosti o preporučenoj premedikaciji za CRS i reakcije na infuziju.
Tablica 1. Premedikacija koju treba primijeniti bolesnicima prije infuzije lijeka Lunsumio
| Bolesnici kojima je potrebna premedikacija | Premedikacija | Primjena |
| 1. i 2. ciklus: svi bolesnici3. ciklus i nadalje: bolesnici u kojih se pri primjeni prethodne doze razvio CRS bilo kojeg stupnja | Intravenski kortikosteroidi: 20 mg deksametazona (poželjno) ili80 mg metilprednizolona | Primjena mora završiti najmanje 1 sat prije infuzije lijeka Lunsumio |
| Antihistaminik: 50 – 100 mg difenhidraminklorida ili ekvivalent oralnog ili intravenskog antihistaminika | Najmanje 30 minuta prije infuzije lijeka Lunsumio | |
| Antipiretik: 500 – 1000 mg paracetamola |
Preporučena doza lijeka Lunsumio za svaki 21-dnevni ciklus navedena je u tablici 2.
Tablica 2. Doza lijeka Lunsumio za bolesnike s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom
| Dan liječenja | Doza lijeka Lunsumio | Brzina infuzije | |
| 1. ciklus | 1. dan | 1 mg | U 1. ciklusu infuzije lijeka Lunsumio treba primjenjivati tijekom minimalno 4 sata. |
| 8. dan | 2 mg | ||
| 15. dan | 60 mg | ||
| 2. ciklus | 1. dan | 60 mg | Ako je bolesnik dobro podnio infuzije u1. ciklusu, sljedeće infuzije lijeka Lunsumio mogu se primjenjivati tijekom 2 sata. |
| 3. ciklus i nadalje | 1. dan | 30 mg | |
Trajanje liječenja
Lunsumio treba primjenjivati tijekom 8 ciklusa, osim ako u bolesnika dođe do pojave neprihvatljive
toksičnosti ili progresije bolesti.
Bolesnicima koji postignu potpun odgovor nije potrebno daljnje liječenje nakon 8 ciklusa. Bolesnicima koji nakon 8 ciklusa liječenja lijekom Lunsumio postignu djelomičan odgovor ili stabilnu bolest potrebno je primijeniti dodatnih 9 ciklusa liječenja (ukupno 17 ciklusa), osim ako dođe do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Odgođena ili propuštena doza
Tablica 3. Preporuke za ponovno uvođenje terapije intravenskom infuzijom lijeka Lunsumio
nakon odgođene doze
| Zadnja primijenjena doza | Vrijeme od zadnje primijenjene doze | Postupanje kod sljedećih doza |
| 1 mg1. dan 1. ciklusa | 1 do 2 tjedna | Primijeniti 2 mg (8. dan 1. ciklusa), a zatimnastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| Dulje od 2 tjedna | Ponoviti 1 mg (1. dan 1. ciklusa), a zatimprimijeniti 2 mg (8. dan 1. ciklusa) i nastavitiprema planiranom rasporedu liječenja. | |
| 2 mg8. dan 1. ciklusa | 1 do 2 tjedna | Primijeniti 60 mg (15. dan 1. ciklusa), a zatimnastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| dulje od 2 tjednado manje od 6 tjedana | Ponoviti 2 mg (8. dan 1. ciklusa), a zatimprimijeniti 60 mg (15. dan 1. ciklusa) i nastavitiprema planiranom rasporedu liječenja. | |
| 6 tjedana ili dulje | Ponoviti 1 mg (1. dan 1. ciklusa) i 2 mg (8. dan1. ciklusa), a zatim primijeniti 60 mg (15. dan1. ciklusa) i nastaviti prema planiranom rasporeduliječenja. | |
| 60 mg15. dan 1. ciklusa | 1 tjedan do manje od 6 tjedana | Primijeniti 60 mg (1. dan 2. ciklusa), a zatimnastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| 6 tjedana ili dulje | Ponoviti 1 mg (1. dan 2. ciklusa) i 2 mg (8. dan2. ciklusa), a zatim primijeniti 60 mg (15. dan2. ciklusa), nakon čega slijedi 30 mg (1. dan3. ciklusa) te potom nastaviti prema planiranomrasporedu liječenja. | |
| 60 mg1. dan 2. ciklusa | 3 tjedna do manje od 6 tjedana | Primijeniti 30 mg (1. dan 3. ciklusa), a zatimnastaviti prema planiranom rasporedu liječenja. |
| 6 tjedana ili dulje | Ponoviti 1 mg (1. dan 3. ciklusa) i 2 mg (8. dan3. ciklusa), a zatim primijeniti 30 mg (15. dan3. ciklusa)*, nakon čega slijedi 30 mg (1. dan4. ciklusa) te potom nastaviti prema planiranomrasporedu liječenja. | |
| 30 mg3. ciklus i nadalje | 3 tjedna do manje od 6 tjedana | Primijeniti 30 mg, a zatim nastaviti premaplaniranom rasporedu liječenja. |
| 6 tjedana ili dulje | Ponoviti 1 mg 1. dana i 2 mg 8. dana tijekomsljedećeg ciklusa, a zatim primijeniti 30 mg15. dana*, nakon čega slijedi 30 mg 1. dana narednih ciklusa. |
*Za doze koje se primjenjuju 1. dan, 8. dan i 15. dan u sljedećem ciklusu, primijeniti premedikaciju
prema tablici 1 za sve bolesnike.
Svako navođenje ciklusa i dana odnosi se na nominalni ciklus i dan.
Prilagodba doze
Bolesnicima u kojih se pojave reakcije 3. ili 4. stupnja težine (npr. ozbiljna infekcija, razbuktavanje tumora, sindrom lize tumora) treba privremeno prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.4).
Sindrom otpuštanja citokina
CRS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba procijeniti i liječiti druge uzroke vrućice, hipoksije i hipotenzije, kao što je infekcija/sepsa. Reakcije na infuziju mogu biti klinički nerazlučive od manifestacija CRS-a. U slučaju sumnje na CRS ili reakciju na infuziju bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u tablici 4.
Tablica 4. Određivanje stupnja težine1 CRS-a i njegovo zbrinjavanje
| Stupanj težine CRS-a | Zbrinjavanje CRS-a2 | Sljedeća planiranainfuzija lijeka Lunsumio |
| 1. stupanjVrućica ≥ 38 ºC | Ako se CRS javi tijekom infuzije:simptome.Ako se CRS javi nakon infuzije:Ako CRS potraje > 48 sati nakon simptomatskogliječenja: | Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće infuzije.Potrebno je češće nadzirati bolesnika. |
| 2. stupanjVrućica ≥ 38 ºC i/ili hipotenzija koja ne zahtijeva primjenu vazopresora i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu niskoprotočnog kisika6 nosnom kanilom ili sustavom za isporuku kisika ispred bolesnikova lica (engl. blow-by) | Ako se CRS javi tijekom infuzije:simptome.Ako se CRS javi nakon infuzije:Ako nakon simptomatskog liječenja ne dođe dopoboljšanja: | Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće infuzije.Po potrebi treba dati premedikaciju u maksimalnoj dozi7.Treba razmotriti primjenu sljedeće infuzije brzinom 50 % manjom od prethodne uz češće nadziranje bolesnika. |
-
Treba privremeno prekinuti infuziju i liječiti
-
Nakon što se simptomi povuku, infuziju treba nastaviti istom brzinom.
-
Ako se po nastavku primjene lijeka ponovno jave simptomi, trenutnu infuziju treba obustaviti.
-
Treba liječiti simptome.
-
Treba razmotriti primjenu deksametazona3 i/ili tocilizumaba4,5.
-
Treba privremeno prekinuti infuziju i liječiti
-
Nakon što se simptomi povuku, infuziju treba nastaviti brzinom 50 % manjom od prethodne.
-
Ako se po nastavku primjene lijeka ponovno jave simptomi, trenutnu infuziju treba obustaviti.
-
Treba liječiti simptome.
-
Treba razmotriti primjenu deksametazona3 i/ili tocilizumaba4,5.
| Stupanj težine CRS-a | Zbrinjavanje CRS-a2 | Sljedeća planiranainfuzija lijeka Lunsumio |
| 3. stupanjVrućica ≥ 38 ºC i/ili hipotenzija koja zahtijeva primjenu vazopresora (u kombinaciji s vazopresinom ili bez njega) i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu visokoprotočnog kisika8 nosnom kanilom, maskom za lice, maskom sa spremnikom i nepovratnim ventilima (engl. non-rebreather mask) ili Venturijevom maskom | Ako se CRS javi tijekom infuzije:Ako se CRS javi nakon infuzije:Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab:1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja. | Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće infuzije.Bolesnika treba hospitalizirati za primjenu sljedeće infuzije.Po potrebi treba dati premedikaciju u maksimalnoj dozi7.Sljedeću infuziju trebaprimijeniti brzinom50 % manjom od prethodne. |
| 4. stupanjVrućica ≥ 38 ºC i/ili hipotenzija koja zahtjeva primjenu više vazopresora (izuzevši vazopresin) i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu kisika uređajem za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacija kontinuiranim pozitivnim tlakom [engl. continuous positive airway pressure, CPAP], dvofazna ventilacija pozitivnim tlakom [engl. bilevel positive airway pressure, BiPAP], intubacija i mehanička ventilacija) | Ako se CRS javi tijekom ili nakon infuzije:Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab: | |
-
Treba obustaviti trenutnu infuziju.
-
Treba liječiti simptome.
-
Treba primijeniti deksametazon3 i tocilizumab4,5.
-
Treba liječiti simptome.
-
Treba primijeniti deksametazon3 i tocilizumab4,5.
-
Treba primjenjivati neke druge imunosupresive9 i metilprednizolon u intravenskoj dozi od
-
Treba trajno obustaviti liječenje lijekom Lunsumio.
-
Treba liječiti simptome.
-
Treba primijeniti deksametazon3 i tocilizumab4,5.
-
Treba primjenjivati neke druge imunosupresive9 i metilprednizolon u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja.
1 ASTCT (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy) = Američko društvo za transplantaciju i staničnu terapiju. Budući da premedikacija može prikriti vrućicu, ako bolesnikova klinička slika odgovara CRS-u, treba slijediti ove smjernice za liječenje.
2 Ako je CRS refraktoran na liječenje, treba razmotriti druge uzroke, uključujući hemofagocitnu
limfohistiocitozu.
3 Deksametazon treba primjenjivati intravenski u dozi od 10 mg svakih 6 sati (ili ekvivalent) do
kliničkog poboljšanja.
4 U ispitivanju GO29781 tocilizumab se primjenjivao prema potrebi za zbrinjavanje CRS-a u intravenskoj dozi od 8 mg/kg (doza nije smjela premašiti 800 mg po infuziji).
5 Ako nakon prve doze ne dođe do kliničkog poboljšanja u pogledu znakova i simptoma CRS-a, može se primijeniti još jedna intravenska doza tocilizumaba od 8 mg/kg u razmaku od najmanje 8 sati (najviše 2 doze po događaju CRS-a). Unutar svakog 6-tjednog razdoblja liječenja lijekom Lunsumio ukupna primijenjena količina tocilizumaba ne smije premašiti 3 doze.
6 Niskoprotočni kisik definira se kao kisik primijenjen uz protok od < 6 l u minuti.
7 Za dodatne informacije vidjeti tablicu 1.
8 Visokoprotočni kisik definira se kao kisik primijenjen uz protok od ≥ 6 l u minuti.
9 Riegler L et al. (2019.)
Određivanje stupnja težine i zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)
ICANS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. U slučaju sumnje na ICANS treba ga zbrinuti u skladu s preporukama navedenima u tablici 5.
Tablica 5. Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava
(ICANS)
| Stupanja | Mjere koje treba poduzeti |
| 1. stupanjOcjena ICEb 7 – 9 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi spontano | Odgoditi primjenu lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.c,dPrimijeniti potpornu terapiju i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Razmotriti primjenu jednokratne doze deksametazona od 10 mg ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja. |
| 2. stupanjOcjena ICEb 3 – 6 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi na poziv | Odgoditi primjenu lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.c,dPrimijeniti potpornu terapiju i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja. |
| Stupanja | Mjere koje treba poduzeti |
| 3. stupanjOcjena ICEb 0 – 2 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi na taktilni podražaj ili bilo kakav klinički napadaj koji se brzo povlači ili žarišni/lokalni edem na snimkama živčanog sustava | Odgoditi primjenu lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.d,ePrimijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb, te razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja za profilaksu napadaja dok se ICANS ne povuče. Po potrebi primijeniti antikonvulzivne lijekove za liječenje napadaja.U slučaju ponovnog događaja ICANS-a 3. stupnja razmotriti trajnu obustavu liječenja lijekom Lunsumio. |
| 4. stupanjOcjena ICEb 0 ili se bolesnik ne budi ili su potrebni snažni ili ponavljajući taktilni podražaji da bi se probudio, ili produljeni napadaj opasan po život (> 5 minuta) ili ponavljajući napadaji između kojih nema povrata na početno stanje ili duboka žarišna motorička slabost ili difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava | Trajno obustaviti liječenje lijekom Lunsumio.Primijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb, te razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Kao druga mogućnost, razmotriti primjenu metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan intravenski tijekom 3 dana ako se simptomi poboljšaju, a zatim liječiti kako je gore navedeno.Razmotriti primjenu nesedacijskih lijekova protiv napadaja za profilaksu napadaja dok se ICANS ne povuče. Po potrebi primijeniti antikonvulzivne lijekove za liječenje napadaja. |
a Usuglašeni kriteriji za određivanje stupnja težine Američkog društva za transplantaciju i staničnu
terapiju (ASTCT)
b Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti procjeni encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated encephalopathy, ICE), procijeniti: orijentiranost (bolesnik je orijentiran s obzirom na godinu, mjesec, grad, bolnicu = 4 boda); imenovanje predmeta (bolesnik može imenovati 3 predmeta, npr. pokazati sat, olovku,
gumb = 3 boda); praćenje uputa (npr. „pokažite mi 2 prsta“ ili „zatvorite oči i isplazite jezik“ = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod) i pozornost (brojanje unatrag od 100 po deset = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a (ICANS
4. stupnja) = 0 bodova.
c Prije odluke o odgodi primjene lijeka Lunsumio razmotriti tip neurološke toksičnosti.
d Vidjeti odlomak „Odgođena ili propuštena doza“ za smjernice o nastavku liječenja lijekom Lunsumio
nakon odgode doze.
e Prije nastavka liječenja lijekom Lunsumio procijeniti omjer koristi i rizika. Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Lunsumio u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena ispitivanja lijeka Lunsumio u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena ispitivanja lijeka Lunsumio u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Lunsumio u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene.
Način primjene
Lunsumio je namijenjen samo za intravensku primjenu.
Lunsumio se mora razrijediti primjenom aseptične tehnike pod nadzorom zdravstvenog radnika. Lijek treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz zasebnu infuzijsku liniju. Za primjenu lijeka Lunsumio ne smije se koristiti ugrađeni (in-line) filtar. Za primjenu lijeka Lunsumio može se koristiti filtar komorice za kapanje (engl. drip chamber filter).
U prvom ciklusu Lunsumio treba primjenjivati intravenskom infuzijom u trajanju od minimalno 4 sata. Ako je bolesnik dobro podnio infuzije u 1. ciklusu, u sljedećim se ciklusima infuzije mogu primjenjivati tijekom 2 sata.
Lunsumio se ne smije primijeniti brzom ni bolusnom intravenskom injekcijom.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
U bolesnika koji su primali Lunsumio zabilježen je CRS, uključujući reakcije opasne po život (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi uključivali su pireksiju, zimicu, hipotenziju, tahikardiju, hipoksiju i glavobolju. Reakcije na infuziju mogu biti klinički nerazlučive od manifestacija CRS-a. Događaji CRS-a pretežno su se javljali u 1. ciklusu i uglavnom su bili povezani s primjenom doza 1. i 15. dana.
Bolesnicima treba davati premedikaciju kortikosteroidima, antipireticima i antihistaminicima najmanje u prva dva ciklusa liječenja. Prije primjene lijeka Lunsumio bolesnici moraju primiti odgovarajuću hidraciju. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a. Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako u bilo kojem trenutku primijete znakove ili simptome CRS-a. Ako je indicirano, liječnici trebaju uvesti potporno liječenje, odnosno liječenje tocilizumabom i/ili kortikosteroidima (vidjeti dio 4.2).
Ozbiljne infekcije
U bolesnika koji su primali Lunsumio javile su se ozbiljne infekcije, kao što su pneumonija, bakterijemija i sepsa ili septički šok, koje su u nekim slučajevima bile opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Nakon primjene infuzije lijeka Lunsumio u bolesnika je opažena febrilna neutropenija.
Lunsumio se ne smije primijeniti ako je prisutna aktivna infekcija. Potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Lunsumio u bolesnika koji u anamnezi imaju rekurentne ili kronične infekcije (npr. kroničnu aktivnu infekciju Epstein-Barrovim virusom) ili podležeća stanja koja mogu biti predispozicija za infekcije te u onih koji su prethodno primili značajnu imunosupresivnu terapiju.
Bolesnicima treba po potrebi primijeniti profilaksu antibioticima, antiviroticima i/ili antimikoticima. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije prije i nakon primjene lijeka Lunsumio te ih na odgovarajući način liječiti. U slučaju febrilne neutropenije, u bolesnika je potrebno procijeniti moguću prisutnost infekcije i liječiti ih antibioticima, tekućinama i drugim potpornim terapijama u skladu s lokalnim smjernicama.
Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)
U bolesnika koji su primali Lunsumio zabilježen je ICANS, uključujući ozbiljne i po život opasne reakcije. ICANS može nastupiti istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili bez prisutnosti CRS-a. Manifestacije ICANS-a prijavljene u kliničkim ispitivanjima uključivale su stanje konfuzije, letargiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i oslabljeno pamćenje. Većina slučajeva javila se tijekom 1. ciklusa liječenja.
Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma ICANS-a nakon primjene lijeka Lunsumio. Bolesnicima se mora savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi ili simptomi (vidjeti odlomak „Kartica za bolesnika“ u nastavku).
Bolesnike treba uputiti da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada s teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da izbjegavaju te aktivnosti ako imaju simptome) (vidjeti
dio 4.7).
Na prve znakove ili simptome ICANS-a treba uvesti liječenje u skladu sa smjernicama za zbrinjavanje ICANS-a navedenima u tablici 5. Sukladno preporukama, liječenje lijekom Lunsumio treba odgoditi ili trajno obustaviti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza
U bolesnika liječenih lijekom Lunsumio prijavljena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. HLH je životno opasan sindrom koji karakteriziraju vrućica, hepatomegalija i citopenije. HLH je potrebno razmotriti kad je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma
HLH-a (vidjeti dio 4.2). U slučaju sumnje na HLH, primjena lijeka Lunsumio mora se privremeno prekinuti i uvesti terapija za HLH.
Razbuktavanje tumora
U bolesnika liječenih lijekom Lunsumio prijavljeno je razbuktavanje tumora (engl. tumour flare) (vidjeti dio 4.8). Manifestacije su uključivale pojavu novih ili pogoršanje postojećih pleuralnih izljeva, lokaliziranu bol i oticanje na mjestu tumorskih lezija te tumorsku upalu. U skladu s mehanizmom djelovanja lijeka Lunsumio, razbuktavanje tumora vjerojatno je posljedica priljeva T-stanica u tumorska sijela nakon primjene lijeka Lunsumio.
Nisu utvrđeni specifični faktori rizika za razbuktavanje tumora, no postoji povećan rizik od kompromitirajućeg utjecaja i pobola zbog učinka mase (engl. mass effect) kao posljedice razbuktavanja tumora u bolesnika s velikim tumorima smještenima u neposrednoj blizini dišnih putova i/ili vitalnih organa. Bolesnike liječene lijekom Lunsumio potrebno je nadzirati te procjenjivati moguće razbuktavanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima.
Sindrom lize tumora (TLS)
U bolesnika koji su primali Lunsumio prijavljen je sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) (vidjeti dio 4.8). Prije primjene lijeka Lunsumio bolesnici moraju biti odgovarajuće hidrirani. Po potrebi treba primijeniti profilaktičku terapiju za hiperuricemiju (npr. alopurinol, rasburikazu).
Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma TLS-a, a naročito one koji imaju veliko tumorsko opterećenje ili brzo proliferirajuće tumore te one sa smanjenom bubrežnom funkcijom. U bolesnika je potrebno pratiti biokemijske parametre krvi te brzo zbrinuti odstupanja od normalnih vrijednosti.
Cijepljenje
Živa i/ili živa atenuirana cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Lunsumio. Ispitivanja se nisu provodila u bolesnika koji su nedavno primili živa cjepiva.
Kartica za bolesnika
Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom Lunsumio. Bolesniku treba dati karticu za bolesnika, uz naputak da je uvijek mora nositi sa sobom. Kartica za bolesnika sadrži opis čestih znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a, uključujući upute o tome kada bolesnik treba potražiti liječničku pomoć.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži polisorbat 20. Jedna bočica lijeka Lunsumio 1 mg koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 0,6 mg polisorbata 20, dok jedna bočica lijeka Lunsumio 30 mg koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 18 mg polisorbata 20, što odgovara 0,6 mg/ml.
Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Ne može se isključiti prolazan klinički značajan učinak na supstrate CYP450 uskog terapijskog indeksa (npr. varfarin, vorikonazol, ciklosporin itd.) jer uvođenje liječenja lijekom Lunsumio uzrokuje prolazno povišenje razina citokina koje može dovesti do inhibicije enzima CYP450. Pri uvođenju liječenja lijekom Lunsumio u bolesnika koji se liječe supstratima CYP450 uskog terapijskog indeksa potrebno je razmotriti terapijsko praćenje. Po potrebi treba prilagoditi dozu istodobno primijenjenog lijeka.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Lunsumio i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje infuzije tog lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Lunsumio u trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za
donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Primjena lijeka Lunsumio ne preporučuje se tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se mosunetuzumab ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se
isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Lunsumio. Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku lijeka na plodnost ljudi. U 26-tjednim ispitivanjima toksičnosti na makaki majmunima nisu opaženi nikakvi štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki pri razini izloženosti (AUC) koja je bila slična izloženosti (AUC) koja se postiže u bolesnika primjenom preporučene doze.
Lunsumio značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućeg nastupa ICANS-a bolesnici koji primaju Lunsumio izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.4). Zbog mogućeg nastupa ICANS-a bolesnike treba uputiti da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada s teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da izbjegavaju te aktivnosti ako imaju simptome).
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave opisane u ovom dijelu zabilježene su u pivotalnom kliničkom ispitivanju GO29781 u bolesnika liječenih preporučenom intravenskom dozom (n = 218) i preporučenom supkutanom dozom (n = 139). Bolesnici su imali folikularni limfom (51,8 %), difuzni B-velikostanični limfom (26,9 %), transformirani folikularni limfom (9,8 %), limfom plaštenih stanica (7,3 %), Richterovu transformaciju (3,9 %) i druge histološke podtipove limfoma (0,3 %). Medijan broja ciklusa intravenski primijenjenog lijeka Lunsumio iznosio je 8 (raspon: 1 – 17), pri čemu je 37% bolesnika primilo 8 ciklusa, a njih 15% više od 8 ciklusa liječenja (do 17 ciklusa).
Bolesnici koji su primili preporučenu intravensku dozu (n = 218) i supkutanu dozu (n = 139) objedinjeni su (n = 357) za ovu sigurnosnu populaciju. U ovoj objedinjenoj sigurnosnoj populaciji, najčešće opažene nuspojave (≥ 20 %) bile su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, osip i infekcija gornjih dišnih putova. Najčešće opažene ozbiljne nuspojave (≥ 2 %) uključivale su sindrom otpuštanja citokina (CRS) (17 % prema ASTCT kriterijima), pireksiju (3 %), sepsu (3 %), infekciju gornjih dišnih putova (3 %) i pneumoniju (5%). Primjena lijeka Lunsumio trajno je obustavljena zbog nuspojava u 5,8 % (21/357) bolesnika. U bolesnika koji su primali preporučenu intravensku dozu
(n = 218), CRS je bio jedina nuspojava koja je dovela do prekida liječenja u više od jednog bolesnika
(2 bolesnika [0,9 %]).
Tablični prikaz nuspojava
U nastavku su nuspojave navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 6. Nuspojave opažene u bolesnika liječenih lijekom Lunsumio
| Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam ili nuspojava | Svi stupnjevi19 | 3. – 4. stupanj |
| Infekcije i infestacije | ||
| infekcija gornjih dišnih putova1 | vrlo često | često |
| infekcija mokraćnih putova2 | često | često |
| pneumonija3 | često | često |
| infekcija donjih dišnih putova4 | često | manje često |
| sepsa5 | često | često |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | ||
| razbuktavanje tumora6 | često | manje često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||
| neutropenija7 | vrlo često | vrlo često |
| anemija | vrlo često | često |
| trombocitopenija8 | vrlo često | često |
| febrilna neutropenija | često | često |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||
| sindrom otpuštanja citokina10 | vrlo često | često |
| hemofagocitna limfohistiocitoza9,17 | manje često | manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||
| hipofosfatemija11 | vrlo često | vrlo često |
| hipokalijemija12 | vrlo često | često |
| hipomagnezijemija13 | često | vrlo rijetko |
| sindrom lize tumora | manje često | manje često |
| Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam ili nuspojava | Svi stupnjevi19 | 3. – 4. stupanj |
| Poremećaji živčanog sustava | ||
| glavobolja14 | vrlo često | manje često |
| omaglica15 | često | manje često |
| sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava16,17 | često | vrlo rijetko |
| Poremećaji probavnog sustava | ||
| proljev | vrlo često | manje često |
| mučnina | vrlo često | manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||
| osip18 | vrlo često | često |
| pruritus | vrlo često | vrlo rijetko |
| suha koža | vrlo često | vrlo rijetko |
| eksfolijacija kože | često | vrlo rijetko |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||
| pireksija | vrlo često | često |
| zimica | vrlo često | manje često |
| Pretrage | ||
| povišene vrijednosti alanin aminotransferaze | često | često |
| povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze | često | često |
1 Infekcija gornjih dišnih putova uključuje infekciju gornjih dišnih putova, virusnu infekciju gornjih dišnih putova, nazofaringitis, sinusitis, infekciju rinovirusom, bakterijski sinusitis, virusni sinusitis, infekciju dišnih putova, COVID-19 i virusnu infekciju dišnih putova.
2 Infekcija mokraćnog sustava uključuje infekciju mokraćnih putova, infekciju mokraćnih putova izazvanu bakterijom Escherichia, akutni pijelonefritis.
3 Pneumonija uključuje pneumoniju i pneumoniju izazvanu bolešću COVID-19.
4 Infekcija donjih dišnih putova uključuje infekciju donjih dišnih putova i bronhitis.
5 Sepsa uključuje sepsu, septički šok, bakterijemiju, sepsu uzrokovanu Candidom.
6 razbuktavanje tumora uključuje razbuktavanje tumora, pleuralni izljev, upalu tumora i bol lumbalnog dijela kralježnice.
7 Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.
8 Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.
9 Hemofagocitna limfohistocitoza (HLH) uključuje HLH.
10 Prema kriterijima Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju.
11 Hipofosfatemija uključuje hipofosfatemiju i snižene razine fosfora u krvi.
12 Hipokalijemija uključuje hipokalijemiju i snižene razine kalija u krvi.
13 Hipomagnezijemija uključuje hipomagnezijemiju i snižene razine magnezija u krvi.
14 Glavobolja uključuje glavobolju, migrenu i osjećaj nelagode u glavi.
15 Omaglica uključuje omaglicu i vrtoglavicu.
16 U skladu s medicinskim konceptom ICANS-a prema kriterijima Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju; uključuje stanje konfuzije, ICANS, letargiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i oslabljeno pamćenje.
17 Izračun učestalosti temelji se na dodatnim kliničkim ispitivanjima.
18 Osip uključuje osip, eritemski osip, eksfolijacijski osip, makularni osip, makulopapularni osip, pruritički osip, pustulozni osip, eritem, palmarni eritem, dermatitis, akneiformni dermatitis, kontaktni dermatitis, palmarno-plantarnu eritrodisesteziju i morbiliformni osip.
19 Nuspojave 5. stupnja zabilježene su samo kod sljedećih nuspojava na lijek: HLH, pneumonija, sepsa i infekcija gornjih dišnih putova (tj. COVID-19) kod primjene supkutane injekcije mosunetuzumaba (po 1 od svake) te kod sljedećih nuspojava na lijek: pneumonija i sepsa kod intravenske infuzije mosunetuzumaba (po 1 od svake).
Opis odabranih nuspojava
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju lijeka Lunsumio, CRS bilo kojeg stupnja težine (prema ASTCT kriterijima) zabilježen je u 39 % (86/218) bolesnika liječenih lijekom Lunsumio, pri čemu je u njih 14 % zabilježen događaj 2. stupnja, u njih 2,3 % događaj 3. stupnja, a u njih 0,5 % događaj 4. stupnja. Jedini bolesnik u kojeg je zabilježen događaj 4. stupnja bio je bolesnik s FL-om u leukemijskoj fazi koji je istodobno imao i TLS.
CRS bilo kojeg stupnja se u 15 % bolesnika javio nakon doze primijenjene 1. dana 1. ciklusa liječenja,
u njih 5 % nakon doze primijenjene 8. dana 1. ciklusa, u 33 % bolesnika nakon doze primijenjene
15. dana 1. ciklusa, u njih 5 % nakon 2. ciklusa, a u njih 1 % u 3. i kasnijim ciklusima liječenja. Medijan vremena do nastupa CRS-a od početka primjene lijeka 1. dana 1. ciklusa iznosio je 5 sati (raspon: 1 – 73 sata), dok je 8. dana 1. ciklusa iznosio 28 sati (raspon: 5 – 81 sat), 15. dana 1. ciklusa
25 sati (raspon: 0,1 – 391 sat), a 1. dana 2. ciklusa 46 sati (raspon: 12 – 82 sata). CRS se povukao u svih bolesnika, a medijan trajanja događaja iznosio je 3 dana (raspon: 1 – 29 dana).
U 86 bolesnika koji su razvili CRS najčešći znakovi i simptomi uključivali su pireksiju (98%), zimicu (36 %), hipotenziju (35 %), tahikardiju (24 %), hipoksiju (22 %) i glavobolju (16 %).
Tocilizumab i/ili kortikosteroidi koristili su se za liječenje CRS-a u 16 % bolesnika: 6 % bolesnika primilo je samo tocilizumab, 6 % primilo je samo kortikosteroide, a njih 4 % primilo je i tocilizumab i kortikosteroide. Među 10 % bolesnika liječenih tocilizumabom (u kombinaciji s kortikosteroidom ili bez njega), njih 86 % primilo je samo jednu dozu tocilizumaba, pri čemu su za jedan događaj CRS-a primijenjene najviše dvije doze tocilizumaba. Među bolesnicima s CRS-om 2. stupnja, njih 48 % liječeno je simptomatski bez primjene kortikosteroida ili tocilizumaba, njih 18 % primilo je samo tocilizumab, a njih 21 % samo kortikosteroide, dok je 12 % bolesnika primilo i kortikosteroide i tocilizumab. Bolesnici s CRS-om 3. ili 4. stupnja primili su tocilizumab, kortikosteroide, vazopresore i/ili nadomjesnu terapiju kisikom. U 3 % bolesnika nakon primjene lijeka Lunsumio javile su se hipotenzija i/ili hipoksija bez vrućice; 2 % bolesnika primilo je tocilizumab i/ili kortikosteroide dok nisu imali vrućicu.
Hospitalizacija zbog CRS-a zabilježena je u 21 % bolesnika, a medijan trajanja hospitalizacije iznosio je 5 dana (raspon: 0 – 30 dana).
Neutropenija
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, neutropenija bilo kojeg stupnja težine javila se u 26,1 % (93/357) bolesnika, uključujući 22,7 % događaja
-
– 4. stupnja. Medijan vremena do prvog nastupa neutropenije / smanjenog broja neutrofila iznosio je 50 dana (raspon: 1 – 280 dana), a medijan trajanja bio je 8 dana (raspon: 1 – 487 dana). Od
93 bolesnika koji su imali neutropeniju / smanjen broj neutrofila, njih 68 % (63/93) primilo je faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) radi liječenja tih događaja.
Ozbiljne infekcije
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, ozbiljne infekcije bilo kojeg stupnja težine zabilježene su u 17 % (60/357) bolesnika. U 5 (1,4 %) bolesnika ozbiljne infekcije bile su praćene neutropenijom 3. – 4. stupnja. Medijan vremena do nastupa prve ozbiljne infekcije iznosio je 92 dana (raspon: 1 – 408 dana), a medijan trajanja bio je 15,5 dana (raspon: 2 – 174 dana). U 2,5 % (9/357) bolesnika javili su se događaji 5. stupnja, koji su uključivali pneumoniju izazvanu bolešću COVID-19, COVID-19, pneumoniju, septički šok i sepsu.
Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava
U široj populaciji iz kliničkih ispitivanja sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS) zabilježen je u 2,1 % (20/949) bolesnika, i to događaji 1. – 2. stupnja u 19 bolesnika, a događaj 3. stupnja u 1 bolesnika. Većina događaja nastupila je tijekom prvog ciklusa liječenja. U većini slučajeva došlo je do povlačenja nuspojave. Medijan vremena od primjene prve doze do nastupa ICANS-a iznosio je 17 dana (raspon: 1 – 48 dana). Medijan trajanja bio je 3 dana (raspon: 1 – 20 dana). Procjena encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICE) nije se sustavno provodila u cijeloj referentnoj populaciji u ispitivanju.
Razbuktavanje tumora
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, u
3,1 % (11/357) bolesnika došlo je do razbuktavanja tumora (uključujući pleuralni izljev i tumorsku upalu), što uključuje 1,4 % slučajeva 2. stupnja i 1,4 % slučajeva 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 13 dana (raspon: 2 – 84 dana), a medijan trajanja 36 dana (raspon: 15 – 105 dana).
Sindrom lize tumora
U bolesnika koji su primali intravensku infuziju ili supkutanu injekciju lijeka Lunsumio, TLS se razvio u 0,6 % (2/357) bolesnika, i to istodobno s CRS-om. Jedini bolesnik u kojega se javio TLS
-
stupnja imao je folikularni limfom u leukemijskoj fazi. TLS je nastupio 2. i 24. dana, a povukao se unutar 3 odnosno 6 dana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Lunsumio 30 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostala monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX25
Mehanizam djelovanja
Mosunetuzumab je bispecifično protutijelo na CD20/CD3 koje aktivira T-stanice i ciljano djeluje na B-stanice koje eksprimiraju CD20. Radi se o uvjetnom agonistu jer se uništenje ciljnih B-stanica opaža samo nakon istodobnog vezivanja za CD20 na B-stanicama i CD3 na T-stanicama.
Aktiviranjem oba kraja mosunetuzumaba stvara se imunološka sinapsa između ciljne B-stanice i citotoksične T-stanice, što dovodi do aktivacije T-stanice. Naknadno ciljano oslobađanje perforina i granzima uslijed aktivacije T-stanica kroz imunološku sinapsu inducira lizu B-stanica koja dovodi do stanične smrti.
Lunsumio je uzrokovao depleciju B-stanica (definiranu kao broj CD19 B-stanica < 5 stanica/µl) nakon početnog ciklusa (do 1. dana 2. ciklusa) i intravenskim i supkutanim putem primjene u većine bolesnika (95,2 % odnosno 94,1 %), a deplecija se održala za vrijeme cijelog trajanja liječenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Relapsni ili refraktorni B-stanični ne-Hodgkinov limfom
Provedeno je otvoreno, multicentrično, multikohortno ispitivanje (GO29781) radi ocjene lijeka Lunsumio u bolesnika s relapsnim ili refraktornim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom (NHL) za koje nije bila dostupna nijedna terapija uz koju bi se moglo očekivati poboljšanje preživljenja. U kohorti s folikularnim limfomom (FL) (n = 90) bolesnici s relapsnim ili refraktornim FL-om
(gradusa 1 – 3A) morali su prethodno primiti najmanje dvije sistemske terapije, uključujući monoklonsko protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s FL-om gradusa 3B ni oni koji su imali transformirani FL u trenutku uključivanja, dok su bolesnici s transformiranim FL-om u anamnezi koji su pri uključivanju u ispitivanje imali FL gradusa 1 – 3A bili uključeni u kohortu s FL-om.
U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status ≥ 2, značajnu kardiovaskularnu bolest (kao što su srčana bolest NYHA [engl. New York Heart Association] stupnja III ili IV, infarkt miokarda u proteklih 6 mjeseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina), značajnu aktivnu plućnu bolest, narušenu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina [CrCl] < 60 ml/min uz povišenu razinu kreatinina u serumu), aktivnu autoimunu bolest koja je zahtijevala imunosupresivnu terapiju, aktivne infekcije (tj. kroničnu aktivnu infekciju EBV-om, akutni ili kronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekciju), progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, trenutnu ili prethodnu zahvaćenost središnjeg živčanog sustava (SŽS) limfomom ili bolest SŽS-a, sindrom aktivacije makrofaga / hemofagocitnu limfohistiocitozu u anamnezi, prethodno presađivanje alogenih matičnih stanica ili prethodno presađivanje organa.
Bolesnici su primali Lunsumio intravenski u 21-dnevnim ciklusima prema sljedećem rasporedu:
-
1. dan 1. ciklusa: 1 mg
-
8. dan 1. ciklusa: 2 mg
-
15. dan 1. ciklusa: 60 mg
-
1. dan 2. ciklusa: 60 mg
-
1. dan 3. i kasnijih ciklusa: 30 mg
Medijan broja primijenjenih ciklusa iznosio je 8, pri čemu je 59 % bolesnika primilo 8 ciklusa, a njih 18 % više od 8 ciklusa liječenja (do 17 ciklusa).
Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 29 – 90 godina), pri čemu je 31 % bolesnika imalo
-
65 godina, a 7,8 % njih ≥ 75 godina. Među bolesnicima 61 % činili su muškarci, 82 % bolesnika bili su bijelci, 9 % Azijci, a 4 % crnci, 100 % bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a
34 % bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorskom masom (najmanje jednu leziju veličine
-
6 cm). Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 3 (raspon: 2 – 10), pri čemu je 38 % bolesnika primilo 2 prethodne terapije, njih 31 % primilo je 3 prethodne terapije, a njih 31 % više od 3 prethodne terapije.
Svi su bolesnici prethodno primali protutijela na CD20 i alkilirajuće lijekove, 21 % bolesnika
podvrgnuto je presađivanju autolognih matičnih stanica, 19 % primalo je inhibitore PI3K,
9 % prethodno je primalo rituksimab plus lenalidomid, a njih 3 % CAR-T terapije. Sedamdeset i devet posto (79 %) bolesnika bilo je refraktorno na prethodno liječenje monoklonskim protutijelom na CD20, a njih 53 % bilo je refraktorno i na monoklonsko protutijelo na CD20 i na alkilirajući lijek.
Šezdeset i devet posto (69 %) bolesnika bilo je refraktorno na posljednju primijenjenu terapiju, a u njih 52 % došlo je do progresije bolesti unutar 24 mjeseca od prve sistemske terapije.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je potpun odgovor prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela (engl. independent review facility, IRF) na temelju standardnih kriterija za NHL (Cheson, 2007.). Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u tablici 7.
Tablica 7. Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika s relapsnim/refraktornim FL-om
| Parametar djelotvornosti | Lunsumio N = 90 |
| Medijan trajanja promatranja: 18,3 mjeseca (raspon: 2 – 27 mjeseci) | |
| Potpun odgovor, n (%), (95 % CI) | 54 (60,0)(49,1; 70,2) |
| Stopa objektivnog odgovora, n (%) (95 % CI) | 72 (80,0)(70,3; 87,7) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 18 (20,0) |
| (95 % CI) | (12,3; 29,8) |
| Trajanje odgovora1 | |
| Bolesnici s događajem, n (%) | 29 (40,3) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | 22,8 (9,7; ND) |
| Udio bolesnika bez događaja prema Kaplan-Meieru | |
| 12 mjeseci(95 % CI) | 61,8(50,0; 73,7) |
| 18 mjeseci(95 % CI) | 56,9(44,1; 69,6) |
| Trajanje potpunog odgovora2 | |
| Bolesnici s događajem, n (%) | 16 (29,6) |
| Medijan, mjeseci (95 % CI) | ND (14,6; ND) |
| Udio bolesnika bez događaja prema Kaplan-Meieru | |
| 12 mjeseci(95 % CI) | 71,4(57,9; 84,9) |
| 18 mjeseci(95 % CI) | 63,7(48,0; 79,4) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ND = nije dosegnuto
Završni datum prikupljanja kliničkih podataka: 27. kolovoza 2021.
Testiranje hipoteze provedeno je za primarnu mjeru ishoda, tj. stopu potpunog odgovora prema ocjeni IRF-a.
1 Trajanje odgovora definira se kao vrijeme od prvog nastupa dokumentiranog djelomičnog ili potpunog odgovora do nastupa događaja (dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god nastupi prvo).
2 Trajanje potpunog odgovora u bolesnika definira se kao vrijeme od prvog nastupa dokumentiranog potpunog odgovora do nastupa događaja (dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god nastupi prvo).
Medijan praćenja trajanja odgovora iznosio je 14,9 mjeseci. Dodatni eksploracijski ishodi za djelotvornost uključivali su medijan vremena do prvog odgovora (1,4 mjeseca, raspon: 1,1 – 8,9) i medijan vremena do prvog potpunog odgovora (3,0 mjeseci, raspon: 1,1 – 18,9).
Imunogenost
Imunogenost mosunetuzumaba ocjenjivala se enzimskim imunotestom (engl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Od 418 bolesnika pogodnih za ocjenu protutijela na lijek koji su primali Lunsumio kao intravensku monoterapiju u ispitivanju GO27981, nijedan bolesnik nije bio pozitivan na protutijela na mosunetuzumab. Na temelju dostupnih podataka nije se mogao procijeniti klinički značaj protutijela na mosunetuzumab.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lunsumio u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje novotvorina zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetička izloženost mosunetuzumabu povećavala se približno proporcionalno dozi unutar ispitivanog raspona doza od 0,05 do 60 mg. Populacijska farmakokinetika nakon intravenske primjene lijeka Lunsumio opisana je farmakokinetičkim modelom s 2 odjeljka i vremenski ovisnim klirensom, koji je definiran kao opadajući parametar čija se početna vrijednost pri uvođenju liječenja (CLbase) smanjuje do platoa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) u skladu s prijelaznim poluvijekom od
16,3 dana. Opažena je umjerena do velika farmakokinetička varijabilnost mosunetuzumaba, koja je opisana kao interindividualna varijabilnost pojedinih farmakokinetičkih parametara mosunetuzumaba u rasponu koeficijenata varijacije (engl. coefficient of variation, CV) od 18 % do 86 %; interindividualna varijabilnost procijenjena je za CLbase (63 % CV), centralni volumen
distribucije (31 % CV), periferni volumen distribucije (25 % CV), CLss (18 % CV) i prijelazni poluvijek (86 % CV).
Nakon prvih dvaju ciklusa (tj. 42 dana) liječenja lijekom Lunsumio, serumska koncentracija lijeka doseže Cmax na kraju intravenske infuzije lijeka Lunsumio 1. dana 2. ciklusa, pri čemu prosječna maksimalna koncentracija iznosi 17,9 µg/ml, uz CV od 49,6 %. Prosječna ukupna izloženost (AUC) mosunetuzumabu nakon 2 ciklusa (42 dana) liječenja iznosila je 126 danamg/ml, uz CV od 44,4 %.
Apsorpcija
Lunsumio se primjenjuje intravenski. Distribucija
Prema populacijskim podacima, procijenjeni centralni volumen distribucije mosunetuzumaba nakon intravenske infuzije lijeka Lunsumio iznosio je 5,49 l. Budući da je mosunetuzumab protutijelo, nisu provedena ispitivanja vezivanja za proteine.
Biotransformacija
Put metabolizma mosunetuzumaba nije se izravno ispitivao. Očekuje se da će se mosunetuzumab, kao
i drugi proteinski lijekovi, kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline.
Eliminacija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procijenjena srednja vrijednost klirensa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) iznosila je 1,08 l na dan, a početnog klirensa (CLbaseline) 0,584 l na dan. Prema populacijskom farmakokinetičkom modelu, procijenjeni terminalni poluvijek iznosio je 16,1 dan u stanju dinamičke ravnoteže. Rezultati iz ispitivanja GO29781 pokazuju da serumske koncentracije mosunetuzumaba dosežu maksimalnu razinu (Cmax) na kraju intravenske infuzije, a zatim se bieksponencijalno smanjuju.
Posebne populacije
Starije osobe
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u bolesnika u dobi od 19 do 96 godina (n = 439), dob nije utjecala na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Nije opažena klinički važna razlika u farmakokinetici mosunetuzumaba u bolesnika u toj dobnoj skupini.
Tjelesna težina
Kao i kod drugih terapijskih proteina, tjelesna težina bila je u pozitivnoj korelaciji s procijenjenim klirensom i volumenom distribucije mosunetuzumaba. Međutim, na temelju analize povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora te graničnih vrijednosti kliničke izloženosti, uzimajući u obzir izloženost u bolesnika „male“ (< 50 kg) ili „velike“ (≥ 112 kg) tjelesne težine, nije potrebno prilagođavati dozu na temelju tjelesne težine bolesnika.
Spol
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, klirens mosunetuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže neznatno je niži u žena (~13 %) nego u muškaraca. Prema analizi povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora, nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol.
Rasa
Rasa (Azijci naspram ostalih) nije utvrđena kao kovarijata koja utječe na farmakokinetiku
mosunetuzumaba.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Mosunetuzumab je IgG monoklonsko protutijelo pa se očekuje da će njegova bubrežna eliminacija u neizmijenjenom obliku biti niska i od neznatne važnosti.
Populacijska farmakokinetička analiza mosunetuzumaba pokazala je da klirens kreatinina (CrCl) ne utječe na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba u bolesnika s blagim (CrCl: 60 – 89 ml/min, n = 178) ili umjerenim (CrCl: 30 – 59 ml/min, n = 53) oštećenjem bubrežne funkcije bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min,
n = 200). Podaci o farmakokinetici lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(CrCl: 15 – 29 ml/min) ograničeni su (n = 1) pa se ne mogu dati preporuke za doziranje. Lunsumio se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti i/ili na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Budući da se IgG protutijela prvenstveno eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, ne očekuje se da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens mosunetuzumaba.
Populacijska farmakokinetička analiza mosunetuzumaba pokazala je da oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > GGN do 1,5 x GGN ili AST > GGN, n = 53) bila je slična onoj u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n = 384). Ispitivanja su obuhvatila ograničen broj bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 1,5 – 3 x GGN, bilo koja vrijednost AST-a, n = 2) i nisu uključivala nijednog bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika mosunetuzumaba u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina).
Farmaceutski podaci - Lunsumio 30 mg
L-histidin L-metionin
acetatna kiselina (za podešavanje pH) saharoza
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
-
Lunsumio se ne smije miješati s drugim lijekovima ni primjenjivati istom infuzijskom linijom kojom se primjenjuje drugi lijek.
-
Za razrjeđivanje lijeka Lunsumio smiju se koristiti samo otopina natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopina natrijevog klorida za injekciju od 4,5 mg/ml (0,45 %) jer se samo njihova uporaba ispitivala.
-
Nisu opažene inkompatibilnosti između lijeka Lunsumio i vrećica za intravensku infuziju kod kojih su dijelovi koji dolaze u doticaj s lijekom izrađeni od polivinilklorida (PVC) ili poliolefina (PO), kao što su polietilen (PE) i polipropilen (PP). Također nisu opažene ni inkompatibilnosti s infuzijskim kompletima ili infuzijskim pomagalima kod kojih su dijelovi koji dolaze u doticaj s lijekom izrađeni od PVC-a, PE-a, poliuretana (PUR), polibutadiena (PBD), silikona,
akrilonitril-butadien-stirena (ABS), polikarbonata (PC), polieteruretana (PEU), fluoriranog etilen propilena (FEP) ili politetrafluoretilena (PTFE), kao ni inkompatibilnosti s filtarskom membranom komorice za kapanje (drip chamber filter) načinjenom od poliamida (PA).
-
Ne smije se koristiti ugrađeni (in-line) filtar.
Neotvorena bočica
3 godine Razrijeđena otopina
Dokazane su kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i tijekom 24 sata na temperaturi od 9 °C do 30 °C.
S mikrobiološkog stajališta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
1 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Staklena bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim čepom laminiranim fluorosmolom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom, tamnosivom flip-off kapicom koja sadrži 1 mg koncentrata za otopinu za infuziju.
Pakiranje od jedne bočice.
30 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Staklena bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim čepom laminiranim fluorosmolom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom, svjetloplavom flip-off kapicom koja sadrži 30 mg koncentrata za otopinu za infuziju.
Pakiranje od jedne bočice.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere opreza
Kako bi se spriječile medikacijske pogreške, provjerite naljepnice na bočicama i uvjerite se da je lijek koji se priprema i primjenjuje Lunsumio za intravensku infuziju, a ne Lunsumio za supkutanu injekciju.
Lunsumio ne sadrži konzervans i namijenjen je isključivo za primjenu jedne doze. Tijekom rukovanja ovim lijekom treba se cijelo vrijeme pridržavati pravilne aseptične tehnike. Lijek se ne smije tresti.
Upute za razrjeđivanje
Prije primjene zdravstveni radnik mora aseptičnom tehnikom razrijediti Lunsumio u infuzijskoj vrećici načinjenoj od PVC-a ili poliolefina (PO), kao što su polietilen (PE) i polipropilen, koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu natrijevog klorida od 4,5 mg/ml (0,45 %).
Za pripremu lijeka Lunsumio mora se koristiti sterilna igla i štrcaljka. Sav preostali neupotrijebljeni lijek mora se baciti.
Za intravensku primjenu mora se koristiti zasebna infuzijska linija.
Za primjenu lijeka Lunsumio ne smije se koristiti ugrađeni (in-line) filtar.
Za primjenu lijeka Lunsumio može se koristiti filtar komorice za kapanje (drip chamber filter). Priprema za infuziju
-
Iz infuzijske vrećice koja sadrži otopinu natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu natrijevog klorida za injekciju od 4,5 mg/ml (0,45 %) izvucite i bacite volumen jednak volumenu lijeka Lunsumio koji je potreban za primjenu bolesnikove doze sukladno uputama u tablici 8 u nastavku.
-
Sterilnom štrcaljkom izvucite potreban volumen lijeka Lunsumio iz bočice i dodajte ga u infuzijsku vrećicu. Bacite sav neupotrijebljeni lijek koji je preostao u bočici.
Tablica 8. Razrjeđivanje lijeka Lunsumio
Dan liječenja Doza lijeka Lunsumio Volumen lijeka Lunsumio u otopini natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) ili 4,5 mg/ml Veličina infuzijske vrećice 1. ciklus 1. dan 1 mg 1 ml 50 ml ili 100 ml 8. dan 2 mg 2 ml 50 ml ili 100 ml 15. dan 60 mg 60 ml 100 ml ili 250 ml 2. ciklus 1. dan 60 mg 60 ml 100 ml ili 250 ml 3. ciklus i nadalje 1. dan 30 mg 30 ml 100 ml ili 250 ml -
Nježno promiješajte sadržaj infuzijske vrećice polako je okrećući. Nemojte je tresti.
-
Provjerite ima li u infuzijskoj vrećici vidljivih čestica i bacite je ako ih ima.
-
Infuzijsku vrećicu označite naljepnicom iz upute o lijeku.
Uvjete čuvanja infuzijskih vrećica vidjeti u dijelu 6.3. Zbrinjavanje
Odlaganje lijekova u okoliš treba svesti na najmanju moguću mjeru. Lijekovi se ne smiju bacati u
otpadne vode, a treba izbjegavati i njihovo odlaganje u kućni otpad.
Pri uporabi i odlaganju štrcaljki i drugog oštrog medicinskog pribora treba se strogo pridržavati
sljedećih postupaka:
-
Igle i štrcaljke nikada se ne smiju ponovno upotrijebiti.
-
Sve upotrijebljene igle i štrcaljke treba odložiti u neprobojan spremnik za zbrinjavanje oštrih predmeta.
-
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.