Lunsumio 30 mg koncentrat za otopinu za infuziju

mosunetuzumab

Informacije o propisivanju

Lista

P - Posebno skupi lijekovi

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

DS: Lijekovi koji se primjenjuju u drugim stacionarnim ustanovama.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

PSL liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: U monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dvije prethodne sistemske terapije koji imaju indikaciju za početak liječenja sukladno GELF kriteriju i zadovoljavaju sljedeće uvjete: 1) aktivna bolest nakon najmanje dvije linije sustavne terapije 2) prethodno liječen monoklonskim protu-CD20 protutijelom 3) prethodno liječen alkilatorima ili ima medicinsku kontraindikaciju za njihovu primjenu Primjenjuje se 8 ciklusa terapije. Najkasnije nakon 8. ciklusa liječenja treba napraviti slikovnu procjenu odgovora (CT ili PET-CT). Ako je postignuta parcijalna remisija bole…

Više…

Smjernica

Nema smjernice.

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenja upotrebe

Bubrežna

Jetrena

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv

Lunsumio 30 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Koncentrat za otopinu za infuziju

Nositelj odobrenja

Roche Registration GmbH

Zadnje ažuriranje SmPC-a

05. 06. 2025.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Lunsumio 30 mg

Indikacije

Lunsumio je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje dvije prethodne sistemske terapije.

Doziranje i način primjene

Lunsumio se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji je kvalificiran za primjenu protutumorske terapije, i to u uvjetima u kojima je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje teških reakcija poput sindroma otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (vidjeti u nastavku i dio 4.4).

Doziranje

Profilaksa i premedikacija

Lunsumio treba primijeniti dobro hidriranim bolesnicima.

U Tablici 1 navode se pojedinosti o preporučenoj premedikaciji za CRS i reakcije na infuziju.

Tablica 1. Premedikacija koju treba primijeniti bolesnicima prije infuzije lijeka Lunsumio

Bolesnici kojima je potrebna premedikacija	Premedikacija	Primjena
1. i 2. ciklus: svi bolesnici3. ciklus nadalje: bolesnici kod kojih je pri primjeni prethodne doze nastupio CRS bilo kojeg stupnja	Intravenski kortikosteroidi: 20 mg deksametazona ili 80 mg metilprednizolona	Primjena mora završiti najmanje 1 sat prije infuzije lijeka Lunsumio
	Antihistaminik: 50 – 100 mg difenhidraminklorida ili ekvivalent oralnog ili intravenskog antihistaminika	Najmanje 30 minuta prije infuzije lijeka Lunsumio
	Antipiretik: 500 – 1000 mg paracetamola	Najmanje 30 minuta prije infuzije lijeka Lunsumio

Preporučena doza lijeka Lunsumio za svaki 21-dnevni ciklus navedena je u Tablici 2.

Tablica 2. Doza lijeka Lunsumio za bolesnike s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom

Dan liječenja		Doza lijeka Lunsumio	Brzina infuzije
1. ciklus	1. dan	1 mg	U 1. ciklusu infuzije lijeka Lunsumio treba primjenjivati tijekom minimalno 4 sata.
	8. dan	2 mg
	15. dan	60 mg
2. ciklus	1. dan	60 mg	Ako je bolesnik dobro podnio infuzije u1. ciklusu, sljedeće infuzije lijeka Lunsumio mogu se primjenjivati tijekom 2 sata.
3. ciklus nadalje	1. dan	30 mg

Trajanje liječenja

Lunsumio treba primjenjivati tijekom 8 ciklusa, osim ako kod bolesnika dođe do pojave neprihvatljive

toksičnosti ili progresije bolesti.

Bolesnicima koji postignu potpun odgovor nije potrebno daljnje liječenje nakon 8 ciklusa. Bolesnicima koji nakon 8 ciklusa liječenja lijekom Lunsumio postignu djelomičan odgovor ili stabilnu bolest treba primijeniti dodatnih 9 ciklusa liječenja (ukupno 17 ciklusa), osim ako dođe do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Odgođena ili propuštena doza

Ako se bilo koja doza u 1. ciklusu odgodi za > 7 dana, prije nastavka liječenja prema planiranom rasporedu treba ponovno primijeniti prethodnu dozu koju je bolesnik dobro podnio.

Ako između 1. i 2. ciklusa dođe do privremenog prekida liječenja u trajanju od ≥ 6 tjedana, Lunsumio treba primijeniti u dozi od 1 mg 1. dana te 2 mg 8. dana, a zatim nastaviti planirano liječenje u sklopu

2. ciklusa primjenom doze od 60 mg 15. dana.

Ako u 3. ciklusu i nadalje između bilo koja dva ciklusa dođe do privremenog prekida liječenja u trajanju od ≥ 6 tjedana, Lunsumio treba primijeniti u dozi od 1 mg 1. dana te 2 mg 8. dana, a zatim nastaviti liječenje prema planiranom rasporedu primjenom doze od 30 mg 15. dana.

Prilagodba doze

Bolesnicima u kojih se jave reakcije 3. ili 4. stupnja težine (npr. ozbiljna infekcija, razbuktavanje tumora, sindrom tumorske lize) treba privremeno prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.4).

Sindrom otpuštanja citokina

CRS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba ocijeniti i liječiti radi zbrinjavanja drugih uzroka vrućice, hipoksije i hipotenzije, kao što je infekcija/sepsa. Reakcije na infuziju mogu biti klinički nerazlučive od manifestacija CRS-a. U slučaju sumnje na CRS ili reakciju na infuziju bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u Tablici 3.

Tablica 3. Određivanje stupnja težine¹ CRS-a i njegovo zbrinjavanje

Stupanj težine CRS-a	Zbrinjavanje CRS-a²	Sljedeća planiranainfuzija lijeka Lunsumio
1. stupanjVrućica ≥ 38ºC	Ako se CRS javi tijekom infuzije:simptome.Ako se CRS javi nakon infuzije:Ako CRS potraje > 48 sati nakon simptomatskogliječenja:	Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće infuzije.Potrebno je češće nadzirati bolesnika.
2. stupanjVrućica ≥ 38ºC i/ili hipotenzija koja ne zahtijeva primjenu vazopresora i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu niskoprotočnog kisika⁶ nosnom kanilom ili sustavom za isporuku kisika ispred bolesnikova lica (engl. blow-by)	Ako se CRS javi tijekom infuzije:simptome.Ako se CRS javi nakon infuzije:Ako nakon simptomatskog liječenja ne dođe dopoboljšanja:	Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće infuzije.Po potrebi treba dati premedikaciju u maksimalnoj dozi⁷.Treba razmotriti primjenu sljedeće infuzije brzinom 50% manjom od prethodne uz češće nadziranje bolesnika.

Treba privremeno prekinuti infuziju i liječiti
Nakon što se simptomi povuku, infuziju treba nastaviti istom brzinom.
Ako se po nastavku primjene lijeka ponovno jave simptomi, trenutnu infuziju treba obustaviti.
Treba liječiti simptome.
Treba razmotriti primjenu deksametazona³ i/ili tocilizumaba^4,5.

Treba privremeno prekinuti infuziju i liječiti
Nakon što se simptomi povuku, infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne.
Ako se po nastavku primjene lijeka ponovno jave simptomi, trenutnu infuziju treba obustaviti.
Treba liječiti simptome.
Treba razmotriti primjenu deksametazona³ i/ili tocilizumaba^4,5.

Stupanj težine CRS-a	Zbrinjavanje CRS-a²	Sljedeća planiranainfuzija lijeka Lunsumio
3. stupanjVrućica ≥ 38ºC i/ili hipotenzija koja zahtijeva primjenu vazopresora (u kombinaciji s vazopresinom ili bez njega) i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu visokoprotočnog kisika⁸ nosnom kanilom, maskom za lice, maskom sa spremnikom i nepovratnim ventilima (engl. non-rebreather mask) ili Venturijevom maskom	Ako se CRS javi tijekom infuzije:Ako se CRS javi nakon infuzije:Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab:1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja.	Bolesnik ne smije imati simptome najmanje 72 sata prije primjene sljedeće infuzije.Bolesnika treba hospitalizirati za primjenu sljedeće infuzije.Po potrebi treba dati premedikaciju u maksimalnoj dozi⁷.Sljedeću infuziju trebaprimijeniti brzinom50% manjom od prethodne.
4. stupanjVrućica ≥ 38ºC i/ili hipotenzija koja zahtjeva primjenu više vazopresora (izuzevši vazopresin) i/ili hipoksija koja zahtijeva primjenu kisika uređajem za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacija kontinuiranim pozitivnim tlakom [engl. continuous positive airway pressure, CPAP], dvofazna ventilacija pozitivnim tlakom [engl. bilevel positive airway pressure, BiPAP], intubacija i mehanička ventilacija)	Ako se CRS javi tijekom ili nakon infuzije:Ako je CRS refraktoran na deksametazon i tocilizumab:

Treba obustaviti trenutnu infuziju.
Treba liječiti simptome.
Treba primijeniti deksametazon³ i tocilizumab^4,5.
Treba liječiti simptome.
Treba primijeniti deksametazon³ i tocilizumab^4,5.
Treba primjenjivati neke druge imunosupresive⁹ i metilprednizolon u intravenskoj dozi od

Treba trajno obustaviti liječenje lijekom Lunsumio.
Treba liječiti simptome.
Treba primijeniti deksametazon³ i tocilizumab^4,5.
Treba primjenjivati neke druge imunosupresive⁹ i metilprednizolon u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja.

¹ ASTCT (engl. American Society for Transplant and Cellular Therapy) = Američko društvo za transplantaciju i staničnu terapiju. Budući da premedikacija može prikriti vrućicu, ako bolesnikova klinička slika odgovara CRS-u, treba slijediti ove smjernice za liječenje

2 Ako je CRS refraktoran na liječenje, treba razmotriti druge uzroke, uključujući hemofagocitnu

limfohistiocitozu

3 Deksametazon treba primjenjivati intravenski u dozi od 10 mg svakih 6 sati (ili ekvivalent) do kliničkog poboljšanja

4 U ispitivanju GO29781 tocilizumab se primjenjivao prema potrebi za zbrinjavanje CRS-a u intravenskoj dozi od 8 mg/kg (doza nije smjela premašiti 800 mg po infuziji)

5 Ako nakon prve doze ne dođe do kliničkog poboljšanja znakova i simptoma CRS-a, može se primijeniti još jedna intravenska doza tocilizumaba od 8 mg/kg u razmaku od najmanje 8 sati (najviše 2 doze po događaju CRS-a). Unutar svakog 6-tjednog razdoblja liječenja lijekom Lunsumio ukupna primijenjena količina tocilizumaba ne smije premašiti 3 doze

6 Niskoprotočni kisik definira se kao kisik primijenjen uz protok od < 6 l u minuti

7 Za dodatne informacije vidjeti Tablicu 1

8 Visokoprotočni kisik definira se kao kisik primijenjen uz protok od ≥ 6 l u minuti

9 Riegler L et al. (2019.)

Određivanje stupnja težine i zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

ICANS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. U slučaju sumnje na ICANS treba ga zbrinuti u skladu s preporukama navedenima u Tablici 4.

Tablica 4. Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava

(ICANS)

Stupanj^a	Mjere koje treba poduzeti
1. stupanjOcjena ICE^b 7 – 9 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi spontano	Odgoditi primjenu lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.^c,dPrimijeniti potpornu terapiju i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Razmotriti primjenu jednokratne doze deksametazona od 10 mg ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide.Razmotriti nesedacijske lijekove protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja.
2. stupanjOcjena ICE^b 3 – 6 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi na poziv	Odgoditi primjenu lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.^c,dPrimijeniti potpornu terapiju i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima

	druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Razmotriti nesedacijske lijekove protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu napadaja.
3. stupanjOcjena ICE^b 0 – 2 ili smanjena razina svijesti, no bolesnik se budi na taktilni podražaj ili bilo kakav klinički napadaj koji se brzo povlači ili žarišni/lokalni edem na snimkama živčanog sustava	Odgoditi primjenu lijeka Lunsumio i pratiti simptome neurološke toksičnosti dok se ICANS ne povuče.^d,ePrimijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb, te razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Razmotriti nesedacijske lijekove protiv napadaja za profilaksu napadaja dok se ICANS ne povuče. Po potrebi primijeniti antikonvulzivne lijekove za liječenje napadaja.U slučaju ponovnog događaja ICANS-a 3. stupnja razmotriti trajnu obustavu liječenja lijekom Lunsumio.
4. stupanjOcjena ICE^b 0 ili se bolesnik ne budi ili su potrebni snažni ili ponavljajući taktilni podražaji da bi se probudio, ili produljeni napadaj opasan po život (> 5 minuta) ili ponavljajući napadaji između kojih nema povrata na početno stanje ili duboka žarišna motorička slabost ili difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava	Trajno obustaviti liječenje lijekom Lunsumio.Primijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivnu skrb, te razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu.Liječiti deksametazonom u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati ako bolesnik ne uzima druge kortikosteroide, do poboljšanja na 1. stupanj, a zatim postupno smanjivati dozu.Alternativno, razmotriti primjenu metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan intravenski tijekom3 dana ako se simptomi poboljšaju, a zatim liječitikako je gore navedeno.Razmotriti nesedacijske lijekove protiv napadaja za profilaksu napadaja dok se ICANS ne povuče. Po potrebi primijeniti antikonvulzivne lijekove za liječenje napadaja.

a Usuglašeni kriteriji za određivanje stupnja težine Američkog društva za transplantaciju i staničnu

terapiju (ASTCT)

^b Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti procjeni encefalopatije povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated encephalopathy, ICE), procijeniti: orijentiranost (orijentiran s obzirom na godinu, mjesec, grad, bolnicu = 4 boda); imenovanje (imenuje 3 predmeta, npr. pokazati sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje uputa (npr.

„pokažite mi 2 prsta“ ili „zatvorite oči i isplazite jezik“ = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod) i pozornost (brojanje unatrag od 100 po deset = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.

c Prije odluke o odgodi primjene lijeka Lunsumio razmotriti tip neurološke toksičnosti.

d Vidjeti odlomak „Odgođena ili propuštena doza“ za smjernice o nastavku liječenja lijekom Lunsumio

nakon odgode doze.

e Prije nastavka liječenja lijekom Lunsumio ocijeniti omjer koristi i rizika. Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Lunsumio u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu provedena ispitivanja lijeka Lunsumio u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena ispitivanja lijeka Lunsumio u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lunsumio u djece mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene.

Način primjene

Lunsumio je namijenjen samo za intravensku primjenu.

Lunsumio se mora razrijediti primjenom aseptične tehnike pod nadzorom zdravstvenog radnika. Lijek treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz zasebnu infuzijsku liniju. Za primjenu lijeka Lunsumio ne smije se koristiti ugrađeni (in-line) filtar. Za primjenu lijeka Lunsumio može se koristiti filtar komorice za kapanje (engl. drip chamber filter).

U prvom ciklusu Lunsumio treba primjenjivati intravenskom infuzijom u trajanju od minimalno 4 sata. Ako je bolesnik dobro podnio infuzije u 1. ciklusu, u sljedećim se ciklusima infuzije mogu primjenjivati tijekom 2 sata.

Lunsumio se ne smije primijeniti brzom ni bolusnom intravenskom injekcijom.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U bolesnika koji su primali Lunsumio zabilježen je CRS, uključujući reakcije opasne po život (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi uključivali su pireksiju, zimicu, hipotenziju, tahikardiju, hipoksiju i glavobolju. Reakcije na infuziju mogu biti klinički nerazlučive od manifestacija CRS-a. Događaji CRS-a pretežno su se javljali u 1. ciklusu i uglavnom su bili povezani s primjenom doza 1. i 15. dana.

Bolesnicima treba davati premedikaciju kortikosteroidima, antipireticima i antihistaminicima najmanje u prva dva ciklusa liječenja. Prije primjene lijeka Lunsumio bolesnici moraju primiti odgovarajuću hidraciju. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a. Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako u bilo kojem trenutku primijete znakove ili simptome CRS-a. Sukladno indiciranosti, liječnici trebaju uvesti potporno liječenje, odnosno liječenje tocilizumabom i/ili kortikosteroidima (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih lijekom Lunsumio prijavljena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. HLH je po život opasan sindrom koji karakteriziraju vrućica, hepatomegalija i citopenija. HLH je potrebno razmotriti kad je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH-a (vidjeti dio 4.2). U slučaju sumnje na HLH mora se privremeno prekinuti primjena lijeka Lunsumio i uvesti terapija za HLH.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali Lunsumio javile su se ozbiljne infekcije, kao što su pneumonija, bakterijemija i sepsa ili septički šok, koje su u nekim slučajevima bile opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Nakon primjene infuzije lijeka Lunsumio u bolesnika je opažena febrilna neutropenija.

Lunsumio se ne smije primijeniti ako je prisutna aktivna infekcija. Potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Lunsumio u bolesnika koji u anamnezi imaju rekurentne ili kronične infekcije (npr. kroničnu aktivnu infekciju Epstein-Barrovim virusom) ili podležeća stanja koja mogu biti predispozicija za infekcije te u onih koji su primili značajno prethodno imunosupresivno liječenje.

Bolesnicima po potrebi treba primijeniti profilaksu antibioticima, antiviroticima i/ili antimikoticima. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije prije i nakon primjene lijeka Lunsumio te ih na odgovarajući način liječiti. U slučaju febrilne neutropenije treba ocijeniti moguću prisutnost infekcije i liječiti bolesnika antibioticima, tekućinama i drugim potpornim terapijama u skladu s lokalnim smjernicama.

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

U bolesnika koji su primali Lunsumio zabilježen je ICANS, uključujući ozbiljne i po život opasne reakcije. ICANS može nastupiti istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili bez prisutnosti CRS-a. Manifestacije ICANS-a prijavljene u kliničkim ispitivanjima uključivale su stanje konfuzije, letargiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i narušeno pamćenje. Većina slučajeva javila se tijekom 1. ciklusa liječenja.

Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma ICANS-a nakon primjene lijeka Lunsumio. Bolesnicima se mora savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti odlomak „Kartica za bolesnika“ u nastavku).

Bolesnike treba uputiti da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada s teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da izbjegavaju te aktivnosti ako imaju simptome) (vidjeti

dio 4.7).

Na prve znakove ili simptome ICANS-a treba uvesti liječenje u skladu sa smjernicama za zbrinjavanje ICANS-a navedenima u Tablici 4. Sukladno preporukama liječenje lijekom Lunsumio treba odgoditi ili trajno obustaviti.

Razbuktavanje tumora

U bolesnika liječenih lijekom Lunsumio prijavljeno je razbuktavanje tumora (engl. tumour flare) (vidjeti dio 4.8). Manifestacije su uključivale pojavu novih ili pogoršanje postojećih pleuralnih izljeva, lokaliziranu bol i oticanje na mjestu tumorskih lezija te tumorsku upalu. U skladu s mehanizmom djelovanja lijeka Lunsumio, razbuktavanje tumora vjerojatno je posljedica priljeva T-stanica u tumorska sijela nakon primjene lijeka Lunsumio.

Nisu utvrđeni specifični faktori rizika za razbuktavanje tumora, no postoji povećan rizik od kompromitirajućeg utjecaja i pobola zbog učinka mase (engl. mass effect) kao posljedice razbuktavanja tumora u bolesnika s velikim tumorima smještenima u neposrednoj blizini dišnih putova i/ili vitalnih organa. Bolesnike liječene lijekom Lunsumio potrebno je nadzirati te procjenjivati moguće razbuktavanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima.

Sindrom tumorske lize (TLS)

U bolesnika koji su primali Lunsumio prijavljen je sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS) (vidjeti dio 4.8). Prije primjene lijeka Lunsumio bolesnici moraju biti odgovarajuće hidrirani. Po potrebi treba primijeniti profilaktičku terapiju za hiperuricemiju (npr. alopurinol, rasburikazu). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma TLS-a, a naročito one koji imaju veliko tumorsko opterećenje ili brzo proliferirajuće tumore te one sa smanjenom bubrežnom funkcijom. U bolesnika je potrebno pratiti biokemijske parametre krvi te promptno zbrinuti odstupanja od normalnih vrijednosti.

Cijepljenje

Živa i/ili živa atenuirana cjepiva ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Lunsumio. Ispitivanja se nisu provodila u bolesnika koji su nedavno primili živa cjepiva.

Kartica za bolesnika

Liječnik koji propisuje lijek mora s bolesnikom razgovarati o rizicima liječenja lijekom Lunsumio. Bolesniku treba dati Karticu za bolesnika, uz naputak da je uvijek mora nositi sa sobom. Kartica za bolesnika sadrži opis čestih znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a, uključujući upute o tome kada bolesnik treba potražiti liječničku pomoć.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Ne može se isključiti prolazan klinički značajan učinak na supstrate CYP450 s uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, vorikonazol, ciklosporin itd.) jer uvođenje liječenja lijekom Lunsumio uzrokuje prolazno povišenje razina citokina koje može dovesti do inhibicije enzima CYP450. Pri uvođenju liječenja lijekom Lunsumio u bolesnika koji se liječe supstratima CYP450 s uskim terapijskim indeksom potrebno je razmotriti terapijsko praćenje. Po potrebi treba prilagoditi dozu istodobno primijenjenog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Lunsumio i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje infuzije tog lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Lunsumio u trudnica. Podaci o reproduktivnoj toksičnosti iz

ispitivanja na životinjama nisu dostatni (vidjeti dio 5.3).

Primjena lijeka Lunsumio ne preporučuje se tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se mosunetuzumab ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se

isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Lunsumio. Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku lijeka na plodnost ljudi. U 26-tjednim ispitivanjima toksičnosti na makaki majmunima nisu opaženi nikakvi štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki pri razini izloženosti (AUC) koja je bila slična izloženosti (AUC) koja se postiže u bolesnika primjenom preporučene doze.

Upravljanje vozila

Lunsumio značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućeg nastupa ICANS-a bolesnici koji primaju Lunsumio izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.4). Zbog mogućeg nastupa ICANS-a bolesnike treba uputiti da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima, vožnje bicikla ili rada s teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da izbjegavaju te aktivnosti ako imaju simptome).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave opisane u ovom dijelu utvrđene su u pivotalnom kliničkom ispitivanju GO29781 u bolesnika liječenih preporučenom dozom (n = 218). Bolesnici su imali folikularni limfom (41,3%), difuzni B-velikostanični limfom/transformirani folikularni limfom (40,4%), limfom plaštenih stanica (11,5%), Richterov sindrom (6,4%) i druge histološke podtipove limfoma (0,5%). Medijan broja primijenjenih ciklusa lijeka Lunsumio iznosio je 8 (raspon: 1 – 17), pri čemu je 37% bolesnika primilo 8 ciklusa, a njih 15% više od 8 ciklusa liječenja (do 17 ciklusa).

Najčešće opažene nuspojave (≥ 20%) bile su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, pireksija, hipofosfatemija i glavobolja. Najčešće opažene ozbiljne nuspojave (≥ 2%) uključivale su sindrom otpuštanja citokina (CRS) (21% prema ASTCT klasifikaciji), pireksiju (5%) i pneumoniju (3%). Devet od 218 bolesnika (4,1%) prekinulo je liječenje lijekom Lunsumio zbog štetnog događaja. CRS je bio jedina nuspojava koja je dovela do prekida liječenja u više od jednog bolesnika (2 bolesnika [0,9%]).

Tablični prikaz nuspojava

U nastavku su nuspojave navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama

učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5. Nuspojave opažene u bolesnika liječenih lijekom Lunsumio

Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam ili nuspojava	Svi stupnjevi	3. – 4. stupanj
Infekcije i infestacije
infekcija gornjih dišnih putova	često	često
infekcija mokraćnih putova	često	često
pneumonija	često	često
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
razbuktavanje tumora	često	često
Poremećaji krvi i limfnog sustava
neutropenija¹	vrlo često	vrlo često
anemija	vrlo često	često
trombocitopenija²	vrlo često	često
febrilna neutropenija	često	često
hemofagocitna limfohistiocitoza⁵	manje često	manje često
Poremećaji imunološkog sustava
sindrom otpuštanja citokina³	vrlo često	često
Poremećaji metabolizma i prehrane
hipofosfatemija	vrlo često	vrlo često
hipokalijemija	vrlo često	često
hipomagnezijemija	vrlo često	vrlo rijetko
sindrom tumorske lize	manje često	manje često
Poremećaji živčanog sustava
glavobolja	vrlo često	manje često
sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava^4,5	često	vrlo rijetko
Poremećaji probavnog sustava
proljev	vrlo često	vrlo rijetko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
osip	vrlo često	manje često

Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam ili nuspojava	Svi stupnjevi	3. – 4. stupanj
pruritus	vrlo često	vrlo rijetko
suha koža	vrlo često	vrlo rijetko
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
pireksija	vrlo često	često
zimica	vrlo često	manje često
Pretrage
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze	vrlo često	često
povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze	često	često

1 Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

2 Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.

3 Prema klasifikaciji Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju.

4 U skladu s medicinskim konceptom ICANS-a prema klasifikaciji Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju; uključuje stanje konfuzije, ICANS, letargiju, encefalopatiju, smanjenu razinu svijesti i narušeno pamćenje.

5 Izračun učestalosti temelji se na dodatnim kliničkim ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS bilo kojeg stupnja težine (prema ASTCT klasifikaciji) zabilježen je u 39% (86/218) bolesnika

liječenih lijekom Lunsumio, pri čemu je u njih 14% zabilježen događaj 2. stupnja, u njih 2,3% događaj

3. stupnja, a u njih 0,5% događaj 4. stupnja. Jedini bolesnik u kojeg je zabilježen događaj 4. stupnja bio je bolesnik s FL-om u leukemijskoj fazi koji je istodobno imao i TLS.

CRS bilo kojeg stupnja se u 15% bolesnika javio nakon doze primijenjene 1. dana 1. ciklusa liječenja,

u njih 5% nakon doze primijenjene 8. dana 1. ciklusa, u 33% bolesnika nakon doze primijenjene

15. dana 1. ciklusa, u njih 5% nakon 2. ciklusa, a u njih 1% u trećem i kasnijim ciklusima liječenja. Medijan vremena do nastupa CRS-a od početka primjene lijeka 1. dana 1. ciklusa iznosio je 5 sati (raspon: 1 – 73 sata), dok je 8. dana 1. ciklusa iznosio 28 sati (raspon: 5 – 81 sat), 15. dana 1. ciklusa

25 sati (raspon: 0,1 – 391 sat), a 1. dana 2. ciklusa 46 sati (raspon: 12 – 82 sata). CRS se povukao u

svih bolesnika, a medijan trajanja događaja iznosio je 3 dana (raspon: 1 – 29 dana).

U 86 bolesnika kod kojih se javio CRS najčešći znakovi i simptomi uključivali su pireksiju (98%), zimicu (36%), hipotenziju (35%), tahikardiju (24%), hipoksiju (22%) i glavobolju (16%).

Tocilizumab i/ili kortikosteroidi koristili su se za liječenje CRS-a u 16% bolesnika: 6% bolesnika primilo je samo tocilizumab, 6% ih je primilo samo kortikosteroide, a njih 4% primilo je i tocilizumab i kortikosteroide. Među 10% bolesnika liječenih tocilizumabom (u kombinaciji s kortikosteroidom ili bez njega), njih 86% primilo je samo jednu dozu tocilizumaba, pri čemu su za jedan događaj CRS-a primijenjene najviše dvije doze tocilizumaba. Među bolesnicima s CRS-om 2. stupnja, njih 48% liječeno je simptomatski bez primjene kortikosteroida ili tocilizumaba, njih 18% primilo je samo tocilizumab, a njih 21% samo kortikosteroide, dok je 12% bolesnika primilo i kortikosteroide i tocilizumab. Bolesnici s CRS-om 3. ili 4. stupnja primili su tocilizumab, kortikosteroide, vazopresore i/ili nadomjesnu terapiju kisikom. U 3% bolesnika nakon primjene lijeka Lunsumio javile su se

hipotenzija i/ili hipoksija bez vrućice; 2% bolesnika primilo je tocilizumab i/ili kortikosteroide dok

nisu imali vrućicu.

Hospitalizacija zbog CRS-a zabilježena je u 21% bolesnika, a medijan trajanja hospitalizacije iznosio je 5 dana (raspon: 0 – 30 dana).

Neutropenija

Neutropenija bilo kojeg stupnja težine javila se u 28% bolesnika, uključujući 24% događaja

– 4. stupnja. Medijan vremena do prvog nastupa neutropenije/smanjenog broja neutrofila iznosio je 48 dana (raspon: 1 – 280 dana), a medijan trajanja bio je 8 dana (raspon: 1 – 314 dana). Od

60 bolesnika koji su imali neutropeniju/smanjen broj neutrofila, njih 68% primilo je faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) radi liječenja tih događaja.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije bilo kojeg stupnja težine zabilježene su u 17% bolesnika. U 1,8% bolesnika ozbiljne infekcije bile su praćene neutropenijom 3. – 4. stupnja. Medijan vremena do nastupa prve ozbiljne infekcije iznosio je 50 dana (raspon: 1 – 561 dan), a medijan trajanja bio je 12 dana (raspon:

2 – 174 dana). U 0,9% bolesnika javili su se događaji 5. stupnja, koji su uključivali pneumoniju i

sepsu.

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS) zabilježen je u 2,1 % (20/949) bolesnika, i to događaji 1. – 2. stupnja u 19 bolesnika, a događaj 3. stupnja u

1 bolesnika. Većina događaja nastupila je tijekom prvog ciklusa liječenja. U većini slučajeva došlo je do povlačenja nuspojave. Medijan vremena od primjene prve doze do nastupa ICANS-a iznosio je 17 dana (raspon: 1 – 48 dana). Medijan trajanja bio je 3 dana (raspon: 1 – 20 dana).

Razbuktavanje tumora

U 4% bolesnika došlo je do razbuktavanja tumora (uključujući pleuralni izljev i tumorsku upalu), što uključuje 1,8% slučajeva 2. stupnja i 2,3% slučajeva 3. stupnja. Medijan vremena do nastupa iznosio je 13 dana (raspon: 5 – 84 dana), a medijan trajanja 10 dana (raspon: 1 – 77 dana).

Sindrom tumorske lize

TLS je nastupio u 0,9% bolesnika, i to istodobno s CRS-om. Jedini bolesnik u kojeg se javio TLS
stupnja imao je folikularni limfom u leukemijskoj fazi. TLS je nastupio 2. odnosno 24. dana, a povukao se unutar 4 odnosno 6 dana.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakološka svojstva - Lunsumio 30 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostali antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FX25

Mehanizam djelovanja

Mosunetuzumab je bispecifično protutijelo na CD20/CD3 koje aktivira T-stanice i ciljano djeluje na B-stanice koje eksprimiraju CD20. Radi se o uvjetnom agonistu jer se uništenje ciljnih B-stanica opaža samo nakon istodobnog vezivanja za CD20 na B-stanicama i CD3 na T-stanicama.

Aktiviranjem oba kraja mosunetuzumaba stvara se imunološka sinapsa između ciljne B-stanice i citotoksične T-stanice, što dovodi do aktivacije T-stanice. Naknadno ciljano oslobađanje perforina i granzima uslijed aktivacije T-stanica kroz imunološku sinapsu inducira lizu B-stanica koja dovodi do stanične smrti.

Lunsumio je uzrokovao depleciju B-stanica (koja se definirala kao broj CD19+ B-stanica

< 0,07 x 10⁹/l) i hipogamaglobulinemiju (koja se definirala kao razina IgG-a < 500 mg/dl).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Relapsni ili refraktorni B-stanični ne-Hodgkinov limfom

Provedeno je otvoreno, multicentrično, multikohortno ispitivanje (GO29781) radi ocjene lijeka Lunsumio u bolesnika s relapsnim ili refraktornim B-staničnim ne-Hodgkinovim limfomom (NHL) za koje nije bila dostupna nijedna terapija uz koju bi se moglo očekivati poboljšanje preživljenja. U kohorti s folikularnim limfomom (FL) (n = 90) bolesnici s relapsnim ili refraktornim FL-om

(gradusa 1 – 3A) morali su primiti najmanje dvije prethodne sistemske terapije, uključujući monoklonsko protutijelo na CD20 i alkilirajući lijek. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s FL-om gradusa 3B ni oni koji su imali transformirani FL u trenutku uključivanja, dok su bolesnici s transformiranim FL-om u anamnezi koji su pri uključivanju u ispitivanje imali FL gradusa 1 – 3A bili uključeni u kohortu s FL-om.

U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status ≥ 2, značajnu kardiovaskularnu bolest (kao što su srčana bolest NYHA [engl. New York Heart Association] stupnja III ili IV, infarkt miokarda u proteklih 6 mjeseci, nestabilne aritmije ili nestabilna angina), značajnu aktivnu plućnu bolest, narušenu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina [CrCl] < 60 ml/min uz povišenu razinu kreatinina u serumu), aktivnu autoimunu bolest koja je zahtijevala imunosupresivnu terapiju, aktivne infekcije (tj. kroničnu aktivnu infekciju EBV-om, akutni ili kronični hepatitis C, hepatitis B, HIV infekciju), progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, trenutnu ili prethodnu zahvaćenost središnjeg živčanog sustava (SŽS) limfomom ili bolest SŽS-a, sindrom aktivacije makrofaga / hemofagocitnu limfohistiocitozu u anamnezi, prethodno presađivanje alogenih matičnih stanica ili prethodno presađivanje organa.

Bolesnici su primali Lunsumio intravenski u 21-dnevnim ciklusima, i to prema sljedećem rasporedu:

1. dan 1. ciklusa – 1 mg
8. dan 1. ciklusa – 2 mg
15. dan 1. ciklusa – 60 mg
1. dan 2. ciklusa – 60 mg
1. dan trećeg i kasnijih ciklusa – 30 mg

Medijan broja primijenjenih ciklusa iznosio je 8, pri čemu je 59% bolesnika primilo 8 ciklusa, a njih 18% više od 8 ciklusa liječenja (do 17 ciklusa).

Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 29 – 90 godina), pri čemu je 31% bolesnika imalo

> 65 godina, a 7,8% njih ≥ 75 godina. 61% bolesnika činili su muškarci, 82% bolesnika bili su bijelci,

9% Azijci, a 4% crnci, 100% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a 34% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorskom masom (najmanje jednu leziju veličine > 6 cm). Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 3 (raspon: 2 – 10), pri čemu je 38% bolesnika primilo 2 prethodne terapije, njih 31% primilo je 3 prethodne terapije, a njih 31% više od 3 prethodne terapije.

Svi su bolesnici prethodno primali protutijela na CD20 i alkilirajuće lijekove, njih 21% podvrgnuto je presađivanju autolognih matičnih stanica, njih 19% primalo je inhibitore PI3K, njih 9% prethodno je primalo rituksimab plus lenalidomid, a njih 3% CAR-T terapije. Sedamdeset i devet posto (79%) bolesnika bilo je refraktorno na prethodno liječenje monoklonskim protutijelom na CD20, a njih 53% bilo je refraktorno i na monoklonsko protutijelo na CD20 i na alkilirajući lijek. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnika bilo je refraktorno na posljednju primijenjenu terapiju, a njih 52% doživjelo je progresiju bolesti unutar 24 mjeseca od prve sistemske terapije.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je potpun odgovor prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela (engl. independent review facility, IRF) na temelju standardnih kriterija za NHL (Cheson, 2007.). Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 6.

Tablica 6. Sažetak rezultata za djelotvornost u bolesnika s relapsnim/refraktornim FL-om

Parametar djelotvornosti	Lunsumio N = 90
Medijan trajanja promatranja: 18,3 mjeseca (raspon: 2 – 27 mjeseci)
Potpun odgovor, n (%),	54 (60,0)
(95% CI)	(49,1; 70,2)
Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response	72 (80,0)
rate, ORR), n (%)	(70,3; 87,7)
(95% CI)
Djelomičan odgovor, n (%)	18 (20,0)
(95% CI)	(12,3; 29,8)
Trajanje odgovora¹
Bolesnici s događajem, n (%)	29 (40,3)
Medijan, mjeseci (95% CI)	22,8 (9,7; ND)
Udio bolesnika bez događaja prema Kaplan-Meieru
12 mjeseci	61,8
(95% CI)	(50,0; 73,7)
18 mjeseci	56,9
(95% CI)	(44,1; 69,6)
Trajanje potpunog odgovora ²
Bolesnici s događajem, n (%)	16 (29,6)
Medijan, mjeseci (95% CI)	ND (14,6; ND)
Udio bolesnika bez događaja prema Kaplan-Meieru
12 mjeseci	71,4
(95% CI)	(57,9; 84,9)
18 mjeseci	63,7
(95% CI)	(48,0; 79,4)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; ND = nije dosegnuto

Završni datum prikupljanja kliničkih podataka: 27. kolovoza 2021.

Testiranje hipoteze provedeno je za primarnu mjeru ishoda, tj. stopu potpunog odgovora prema ocjeni IRF-a.

1 Trajanje odgovora definira se kao vrijeme od prvog nastupa dokumentiranog djelomičnog ili potpunog odgovora do nastupa događaja (dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god nastupi prvo).

2 Trajanje potpunog odgovora u bolesnika definira se kao vrijeme od prvog nastupa dokumentiranog potpunog odgovora do nastupa događaja (dokumentirane progresije bolesti ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god nastupi prvo).

Medijan praćenja trajanja odgovora iznosio je 14,9 mjeseci. Dodatni eksploracijski ishodi za djelotvornost uključivali su medijan vremena do prvog odgovora (1,4 mjeseca, raspon: 1,1 – 8,9) i medijan vremena do prvog potpunog odgovora (3,0 mjeseci, raspon: 1,1 – 18,9).

Imunogenost

Imunogenost mosunetuzumaba ocjenjivala se enzimskim imunotestom (engl. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Od 418 bolesnika pogodnih za ocjenu protutijela na lijek koji su primali Lunsumio kao intravensku monoterapiju u ispitivanju GO27981, nijedan bolesnik nije bio pozitivan na protutijela na mosunetuzumab. Na temelju dostupnih podataka nije se mogao procijeniti klinički značaj protutijela na mosunetuzumab.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lunsumio u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje novotvorina zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetika

Farmakokinetička izloženost mosunetuzumabu povećavala se približno proporcionalno dozi unutar ispitivanog raspona doza od 0,05 do 60 mg. Populacijska farmakokinetika nakon intravenske primjene lijeka Lunsumio opisana je farmakokinetičkim modelom s 2 odjeljka i vremenski ovisnim klirensom, koji je definiran kao opadajući parametar čija se početna vrijednost pri uvođenju liječenja (CLbase) smanjuje do platoa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) u skladu s prijelaznim poluvijekom od

16,3 dana. Opažena je umjerena do velika farmakokinetička varijabilnost mosunetuzumaba, koja je opisana kao interindividualna varijabilnost pojedinih farmakokinetičkih parametara mosunetuzumaba u rasponu koeficijenata varijacije (engl. coefficient of variation, CV) od 18% do 86%: ^{interindividualna varijabilnost procijenjena je za CL}base ^{(63% CV), centralni volumen}

distribucije (31% CV), periferni volumen distribucije (25% CV), CLss (18% CV) i prijelazni poluvijek (86% CV).

Nakon prvih dvaju ciklusa (tj. 42 dana) liječenja lijekom Lunsumio, serumska koncentracija lijeka ^{doseže C}max ^{na kraju intravenske infuzije lijeka Lunsumio 1. dana 2. ciklusa, pri čemu prosječna} maksimalna koncentracija iznosi 17,9 µg/m, uz CV od 49,6%. Prosječna ukupna izloženost (AUC) mosunetuzumabu nakon 2 ciklusa (42 dana) liječenja iznosila je 126 danaµg/ml, uz CV od 44,4%.

Apsorpcija

Lunsumio se primjenjuje intravenski.

Distribucija

Prema populacijskim podacima, procijenjeni centralni volumen distribucije mosunetuzumaba nakon intravenske infuzije lijeka Lunsumio iznosio je 5,49 l. Budući da je mosunetuzumab protutijelo, nisu provedena ispitivanja vezivanja za proteine.

Biotransformacija

Put metabolizma mosunetuzumaba nije se izravno ispitivao. Očekuje se da će se mosunetuzumab, kao

i drugi proteinski lijekovi, kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, procijenjena srednja vrijednost klirensa u stanju dinamičke ravnoteže (CLss) iznosila je 1,08 l/dan, a početnog klirensa (CLbaseline) 0,584 l/dan. Prema populacijskom farmakokinetičkom modelu, procijenjeni terminalni poluvijek iznosio je 16,1 dan u stanju dinamičke ravnoteže. Rezultati iz ispitivanja GO29781 pokazuju da serumske koncentracije mosunetuzumaba dosežu maksimalnu razinu (Cmax) na kraju intravenske infuzije, a zatim se bieksponencijalno smanjuju.

Posebne populacije

Starije osobe

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u bolesnika u dobi od 19 do 96 godina (n = 439), dob nije utjecala na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Nije opažena klinički važna razlika u farmakokinetici mosunetuzumaba u bolesnika u toj dobnoj skupini.

Tjelesna težina

Kao i kod drugih terapijskih proteina, tjelesna težina bila je u pozitivnoj korelaciji s procijenjenim klirensom i volumenom distribucije mosunetuzumaba. Međutim, na temelju analize povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora te graničnih vrijednosti kliničke izloženosti, uzimajući u obzir izloženost u bolesnika „male“ (< 50 kg) ili „velike“ (≥ 112 kg) tjelesne težine, nije potrebno prilagođavati dozu na temelju tjelesne težine bolesnika.

Spol

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, klirens mosunetuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže neznatno je niži u žena (~13%) nego u muškaraca. Prema analizi povezanosti između izloženosti lijeku i odgovora, nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol.

Rasa

Rasa (Azijci naspram ostalih) nije utvrđena kao kovarijata koja utječe na farmakokinetiku

mosunetuzumaba.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Mosunetuzumab je IgG monoklonsko protutijelo pa se očekuje da će njegova bubrežna eliminacija u neizmijenjenom obliku biti niska i od neznatne važnosti.

Populacijska farmakokinetička analiza mosunetuzumaba pokazala je da klirens kreatinina (CrCl) ne utječe na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba u bolesnika s blagim (CrCl: 60 – 89 ml/min, n = 178) ili umjerenim (CrCl: 30 – 59 ml/min, n = 53) oštećenjem bubrežne funkcije bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min,

n = 200). Podaci o farmakokinetici lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(CrCl: 15 – 29 ml/min) ograničeni su (n = 1) pa se ne mogu dati preporuke za doziranje. Lunsumio se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti i/ili na dijalizi.

Oštećenje jetrene funkcije

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Budući da se IgG protutijela prvenstveno eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, ne očekuje se da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens mosunetuzumaba.

Populacijska farmakokinetička analiza mosunetuzumaba pokazala je da oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > GGN do 1,5 x GGN ili AST > GGN, n = 53) bila je slična onoj u bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (n = 384). Ispitivanja su obuhvatila ograničen broj bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 1,5 – 3 x GGN, bilo koja vrijednost AST-a, n = 2) i nisu uključivala nijednog bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika mosunetuzumaba u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina).