EMEND 125 mg prašakzaoralnususpenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - EMEND 125 mg
Prevencija mučnine i povraćanja povezanih s jako i umjereno emetogenom kemoterapijom raka u djece, male djece i dojenčadi u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina.
EMEND prašak za oralnu suspenziju daje se kao dio kombinirane terapije (vidjeti dio 4.2).
Samo zdravstveni radnik smije pripremiti oralnu suspenziju i odmjeriti dozu. Doziranje
Pedijatrijska populacija
Dojenčad, mala djeca i djeca (u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina i tjelesne težine ne manje od
6 kg)
EMEND se primjenjuje 3 dana u sklopu režima liječenja koji uključuje antagonist 5-HT3. Preporučena doza EMEND praška za oralnu suspenziju temelji se na tjelesnoj težini, kako je prikazano u
tablici niže. EMEND se primjenjuje peroralno 1 sat prije kemoterapije 1. 2. i 3. dana. Ako se
kemoterapija ne daje 2. i 3. dana, EMEND treba primijeniti ujutro. Vidjeti sažetak opisa svojstava
lijeka za odabrani antagonist 5-HT3 zbog informacija o odgovarajućem doziranju. Ako se istodobno s
lijekom EMEND primjenjuje kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu kortikosteroida koja je 50% manje od uobičajene doze (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Preporučena doza EMEND oralne suspenzije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci do
manje od 12 godina
| 1. dan | 2. dan | 3. dan | |
| EMEND oralna suspenzija25 mg/ml | 3 mg/kg peroralno Maksimalna doza 125 mg | 2 mg/kg peroralno Maksimalna doza 80 mg | 2 mg/kg peroralno Maksimalna doza 80 mg |
Djelotvornost 125 mg praška za oralnu suspenziju u djece u dobi od 12 i više godina nije ustanovljena. Za adolescente u dobi od 12 do 17 godina, EMEND je dostupan u obliku kapsula koje sadrže 80 mg ili 125 mg aprepitanta.
Sigurnost i djelotvornost EMEND praška za oralnu suspenziju u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci ili
tjelesne težine manje od 6 kg nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Općenito
Podaci o djelotvornosti ovog lijeka u kombinaciji s drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 su ograničeni. Za dodatne informacije o istodobnoj primjeni s kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. Za druge antagoniste 5-HT3 koji se daju istodobno s ovim lijekom molimo pročitajte sažetak opisa svojstava
lijeka za taj lijek.
Posebne populacije Spol
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na spol bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili u bolesnika sa završnim
stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika aprepitant treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4
i 5.2).
Način primjene
Oralna suspenzija može se uzimati s hranom ili bez nje.
Za detaljni opis pripreme i primjene suspenzije vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre
Podaci o bolesnicima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre. U tih bolesnika EMEND treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).
Interakcije na razini CYP3A4
EMEND se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 i imaju uski terapijski indeks, kao što su
ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Nadalje, posebnu pozornost treba obratiti pri istodobnoj primjeni s irinotekanom jer
ta kombinacija može uzrokovati pojačano toksično djelovanje irinotekana.
Istodobna primjena s varfarinom (supstrat CYP2C9)
U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (engl. International Normalised Ratio, INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND i tijekom 14 dana nakon svakog trodnevnog režima primjene lijeka EMEND (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s hormonskim kontraceptivima
Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske
metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari
EMEND prašak za oralnu suspenziju sadrži saharozu i laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ili galaktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.
Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor i induktor izoenzima CYP3A4. Aprepitant
također inducira CYP2C9. Tijekom liječenja lijekom EMEND, CYP3A4 je inhibiran. Po završetku liječenja, EMEND uzrokuje prolaznu blagu indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Čini se da aprepitant ne ulazi u interakciju s transporterom P-glikoproteinom, na što ukazuje nedostatak interakcije
aprepitanta s digoksinom.
Učinak aprepitanta na farmakokinetiku drugih djelatnih tvari
Inhibicija CYP3A4
Kao umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može povisiti koncentracije u plazmi onih djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP3A4, a primjenjuju se istodobno s njime. Ukupna izloženost supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno može se povisti do približno
3 puta tijekom trodnevnog liječenja lijekom EMEND; očekuje se da će utjecaj aprepitanta na
koncentraciju u plazmi intravenski primijenjenih supstrata CYP3A4 biti manji. EMEND se ne smije primjenjivati istodobno s pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.3).
Inhibicija CYP3A4 aprepitantom može povisiti koncentracije tih djelatnih tvari u plazmi, što može
prouzročiti ozbiljne ili životno ugrožavajuće reakcije. Savjetuje se oprez kad se EMEND primjenjuje istodobno s djelatnim tvarima koje se primjenjuju peroralno i metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A4 te imaju uski terapijski indeks, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.4).
Kortikosteroidi
Deksametazon: uobičajenu peroralnu dozu deksametazona treba sniziti za približno 50% primjenjuje li se istodobno s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg. U kliničkim je ispitivanjima sprječavanja mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (engl. chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) doza deksametazona određena s obzirom na njegove interakcije s drugim djelatnim
tvarima (vidjeti dio 4.2). EMEND u dozi od 125 mg primijenjen istodobno s peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan liječenja i EMEND u dozi od 80 mg na dan primijenjen s peroralnim deksametazonom u dozi od 8 mg od 2. do 5. dana liječenja povisili su 2,2 puta AUC deksametazona, supstrata CYP3A4, 1. i 5. dan liječenja.
Metilprednizolon: Pri istodobnoj primjeni s režimom liječenja lijekom EMEND 125 mg/80 mg
uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona treba smanjiti za približno 25%, a uobičajenu peroralnu dozu za približno 50%. Istodobna primjena metilprednizolona primijenjenog intravenski u
dozi od 125 mg 1. dan liječenja i peroralno u dozi od 40 mg 2. i 3. dan liječenja s lijekom EMEND u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja povisila je AUC
metilprednizolona, supstrata CYP3A4, 1. dan liječenja 1,3 puta, odnosno 2,5 puta 3. dan liječenja.
Nastavi li se liječenje metilprednizolonom, AUC metilprednizolona može se smanjiti unutar dva tjedna od početka primjene lijeka EMEND jer aprepitant djeluje i kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj učinak biti izraženiji pri peroralnoj primjeni metilprednizolona.
Kemoterapeutici
U ispitivanjima farmakokinetike, primjena lijeka EMEND u dozi od 125 mg 1. dan te 80 mg na dan
-
i 3. dan liječenja, nije utjecala na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski 1. dan liječenja, odnosno vinorelbina primijenjenog intravenski 1. ili 8. dan liječenja. Budući da EMEND snažnije utječe na farmakokinetiku supstrata CYP3A4 koji se daju peroralno nego onih koji se daju intravenski, ne može se isključiti interakcija s peroralnim kemoterapeuticima koji se primarno ili dijelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. etopozidom ili vinorelbinom). Potrebna je posebna pozornost i dodatni nadzor bolesnika koji primaju lijekove koji se primarno ili djelomično metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi neurotoksičnosti, moguće nuspojave ifosfamida, nakon istodobne primjene aprepitanta i ifosfamida.
Imunosupresivi
Tijekom trodnevnog režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (engl.
chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV) očekuje se prolazni umjereni porast, a nakon njega blagi pad izloženosti imunosupresivima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. ciklosporina, takrolimusa, everolimusa i sirolimusa). S obzirom na kratko trajanje trodnevnog režima i ograničene vremenski ovisne promjene izloženosti, ne preporučuje se smanjivati dozu imunosupresiva tijekom
trodnevne istodobne primjene s lijekom EMEND.
Midazolam
Pri istodobnoj primjeni s lijekom EMEND (125 mg/80 mg) potrebno je razmotriti mogući učinak na povišenje koncentracije midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (alprazolama, triazolama) u plazmi.
Pri istodobnoj primjeni s jednokratnom peroralnom dozom midazolama od 2 mg 1. i 5. dan liječenja, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg 1. dan liječenja te u dozi od 80 mg na dan 2. do 5. dan liječenja povećao je AUC midazolama 2,3 puta 1. dan liječenja, odnosno 3,3 puta 5. dan liječenja.
U drugom je ispitivanju intravenske primijene midazolama, EMEND primijenjen u dozi od 125 mg
1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja, a midazolam je primijenjen intravenski u dozi od 2 mg,
prije primjene trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND 4., 8. i 15. dan. EMEND je povećao AUC
midazolama za 25% 4. dan, a smanjio ga za 19% 8. dan te za 4% 15. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.
U trećem ispitivanju intravenske i peroralne primjene midazolama, EMEND se davao u dozi od 125 mg 1. dan i 80 mg na dan 2. i 3. dan zajedno s ondanzetronom u dozi od 32 mg 1. dan, deksametazonom u dozi od 12 mg 1. dan i 8 mg 2. do 4. dan.. Ova je kombinacija (tj. EMEND,
ondanzetron i deksametazon) smanjila AUC peroralnog midazolama za 16% 6. dan, 9% 8. dan, 7%
15. dan te 17% 22. dan liječenja. Ovi se učinci nisu smatrali klinički važnima.
Dovršeno je i dodatno ispitivanje istodobne primjene intravenski primijenjenog midazolama i lijeka EMEND. Midazolam u dozi od 2 mg primijenjen je intravenski 1 sat nakon peroralne primjene jednokratne doze lijeka EMEND 125 mg. AUC midazolama u plazmi porastao je za 1,5 puta. Ovaj se
učinak nije smatrao klinički važnim.
Indukcija
Kao blagi induktor izoenzima CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, tijekom dva tjedna nakon početka primjene režima liječenja, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se uklanjaju ovim putovima. Ovaj učinak može postati vidljiv tek na kraju trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazna, s najsnažnijim učinkom 3-
5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja lijekom EMEND. Ovaj učinak traje nekoliko dana, a
zatim postupno pada te je ispod klinički značajne razine dva tjedna nakon završetka liječenja lijekom EMEND. Blaga indukcija glukuronidacije zamijećena je također pri sedmodnevnoj primjeni
peroralnog aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema podataka o učinku na CYP2C8 i CYP2C19. Potreban je oprez kad se tijekom tog perioda primjenjuju varfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin ili druge djelatne tvari za koje se zna da se metaboliziraju putem CYP2C9.
Varfarin
U bolesnika na kroničnom liječenju varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo nadzirati za vrijeme liječenja lijekom EMEND te tijekom 2 tjedna nakon svakog trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom (vidjeti dio 4.4).
Prilikom primjene jedne doze lijeka EMEND 125 mg 1. dan te 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja zdravim ispitanicima čije je stanje stabilizirano kroničnim liječenjem varfarinom, 3. dan liječenja nije opažen nikakav učinak lijeka EMEND na AUC R(+), odnosno S(-) varfarina u plazmi; međutim,
5 dana nakon završetka liječenja lijekom EMEND zamijećeno je sniženje najniže koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćeno sniženjem INR-a od 14%.
Tolbutamid
Kad je tolbutamid primijenjen u jednokratnoj peroralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND te 4., 8. i 15. dana liječenja, EMEND u dozi od 125 mg na dan 1. dan i u dozi od 80 mg na dan 2. i 3. dan liječenja smanjio je AUC tolbutamida (supstrata CYP2C9) za 23%
-
dan, za 28% 8. dan te za 15% 15. dan.
Hormonski kontraceptivi
Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od
28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije.
U kliničkom ispitivanju pojedinačne doze peroralnog kontraceptiva koji je sadržavao etinilestradiol i
noretindron primijenjene su 1. do 21. dan liječenja, uz EMEND primijenjen kao režim od 125 mg
8. dan te 80 mg na dan 9. i 10. dan u kombinaciji s ondanzetronom u intravenskoj dozi od 32 mg
8. dan i peroralnim deksametazonom u dozi od 12 mg 8. dan te 8 mg 9., 10. i 11. dan. Od
9. do 21. dana ispitivanja zamijećeno je sniženje najniže koncentracije etinilestradiola od čak 64%,
odnosno najniže koncentracije noretindrona od čak 60%.
Antagonisti 5-HT3
U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, aprepitant nije imao klinički važne učinke na farmakokinetiku ondanzetrona, granizetrona niti hidrodolazetrona (aktivnog metabolita dolazetrona).
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku aprepitanta
Treba pozorno razmotriti istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, posakonazola, klaritromicina, telitromicina,
nefazodona i inhibitora proteaze) jer se očekuje da bi takva kombinacija mogla višestruko povisiti
koncentraciju aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4).
Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka EMEND i djelatnih tvari koje snažno induciraju aktivnost
CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) jer takva kombinacija dovodi do
sniženja koncentracije aprepitanta u plazmi, što može dovesti do smanjenja djelotvornosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka EMEND i biljnih lijekova koji sadrže gospinu
travu (Hypericum perforatum).
Ketokonazol
Primjena jednokratne doze aprepitanta od 125 mg 5. dan desetodnevnog režima liječenja s 400 mg na dan ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, AUC aprepitanta povećao se približno 5 puta, a srednje terminalno poluvrijeme aprepitanta produljilo se približno 3 puta.
Rifampicin
Jednokratna primjena aprepitanta u dozi od 375 mg 9. dan tijekom četrnaestodnevnog režima liječenja sa 600 mg na dan rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC aprepitanta za 91% te skratila srednje terminalno poluvrijeme za 68%.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Djelotvornost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tijekom primjene i u razdoblju od 28 dana nakon primjene lijeka EMEND. Dok traje liječenje lijekom EMEND i 2 mjeseca nakon
uzimanja posljednje doze lijeka EMEND treba koristiti zamjenske odnosno dodatne nehormonske metode kontracepcije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti aprepitantu u trudnoći. Nije potpuno određena moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta jer se u ispitivanjima na životinjama primjenom doze od
125 mg/80 mg nisu mogle postići koncentracije koje bi bile više od terapijskih izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, okot niti postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato mogu li promjene u regulaciji neurokinina utjecati
na reprodukciju. EMEND se ne smije uzimati u trudnoći, osim ako to nije nužno.
Dojenje
Aprepitant se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se aprepitant u majčino mlijeko u ljudi, stoga se ne preporučuje dojenje tijekom liječenja lijekom EMEND.
Plodnost
Mogući učinci aprepitanta na plodnost nisu u potpunosti opisani jer se u ispitivanjima na životinjama nisu mogle postići razine izloženosti iznad terapijske izloženosti u ljudi. Ta ispitivanja plodnosti nisu
ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na parenje, plodnost, embriofetalni razvoj te broj i pokretljivost spermija (vidjeti dio 5.3).
EMEND malo utječe na sposobnost vožnje bicikla i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka EMEND mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene aprepitanta ispitana je u približno 6500 odraslih u više od 50 ispitivanja i 184 djece i adolescenata u 2 pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.
Najčešće nuspojave zabilježene s većom incidencijom u odraslih liječenih aprepitantom nego standardnom terapijom među bolesnicima koji su primali jako emetogenu kemoterapiju (engl. Highly Emetogenic Chemotherapy HEC) bile su: štucavica (4,6% naspram 2,9%), povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze (ALT) (2,8 % naspram 1,1 %), dispepsija (2,6 % naspram 2,0 %), konstipacija (2,4 % naspram 2,0 %), glavobolja (2,0 % naspram 1,8 %) i smanjeni apetit (2,0 % naspram 0,5 %). Najčešća nuspojava zabilježena s većom incidencijom u odraslih bolesnika na umjereno emetogenoj
kemoterapiji (engl. Moderately Emetogenic Chemotherapy MEC) koji su uzimali aprepitant nego u bolesnika na standardnoj terapiji bio je umor (1,4 % naspram 0,9 %).
Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u pedijatrijskih bolesnika liječenih aprepitantom nego kontrolnim režimom dok su primali emetogenu kemoterapiju zbog raka bile su štucavica (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 % naspram 0,0 %).
Tablični popis nuspojava
Sljedeće nuspojave bile su opažene u analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja s HEC-om i MEC-om s većom incidencijom uz aprepitant nego uz standardnu terapiju ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kategorije učestalosti prikazane u tablici temelje se na ispitivanjima u odraslih; opažene učestalosti u pedijatrijskim ispitivanjima bile su slične ili manje, osim ako su prikazane u tablici. Neke manje česte nuspojave zamijećene u odraslih nisu zamijećene u pedijatrijskim ispitivanjima.
Učestalost pojavljivanja nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | kandidijaza, stafilokokna infekcija | rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | febrilna neutropenija, anemija | manje često |
| Poremećaji imunološkogsustava | reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije | nepoznato |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | smanjeni apetit | često |
| polidipsija | rijetko | |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | manje često |
| dezorijentacija, euforično raspoloženje | rijetko | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | često |
| omaglica, somnolencija | manje često | |
| kognitivni poremećaj, letargija, disgeuzija | rijetko | |
| Poremećaji oka | konjunktivitis | rijetko |
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | rijetko |
| Srčani poremećaji | palpitacije | manje često |
| bradikardija, kardiovaskularni poremećaj | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | navale vrućine /crvenilo uz osjećaj vrućine | manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | štucanje | često |
| orofaringealna bol, kihanje, kašalj, sekrecija iz nosa u ždrijelo, nadraženo grlo | rijetko | |
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija, dispepsija | često |
| podrigivanje, mučnina†, povraćanje†, gastroezofagealna refluksna bolest, bol uabdomenu, suha usta, flatulencija | manje često | |
| perforacija duodenalnog ulkusa, stomatitis,abdominalna distenzija, tvrda stolica, neutropenijski kolitis | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip, akne | manje često |
| reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza, seboreja, kožne lezije, osip koji svrbi, Stevens- Johnsonov sindrom/toksična epidermalnanekroliza | rijetko | |
| pruritus, urtikarija | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | mišićna slabost, grčevi u mišićima | rijetko |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | dizurija | manje često |
| polakizurija | rijetko | |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | umor | često |
| astenija, malaksalost | manje često | |
| edem, nelagoda u prsištu, poremećaj hoda | rijetko |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Pretrage | povišene vrijednosti ALT-a | često |
| povišene vrijednosti AST-a, povišenevrijednosti alkalne fosfataze u krvi | manje često | |
| pozitivan nalaz eritrocita u urinu, sniženevrijednosti natrija u krvi, smanjenje tjelesnetežine, smanjen broj neutrofila, prisutnostglukoze u urinu, učestalo mokrenje | rijetko |
†Mučnina i povraćanje uzeti su kao parametri djelotvornosti u prvih 5 dana liječenja nakon kemoterapije, a tek nakon toga su prijavljeni kao nuspojave.
Opis odabranih nuspojava
Profili nuspojava u odraslih u višekratnim ciklusima produžetka HEC i MEC ispitivanja s najviše 6
dodatnih ciklusa kemoterapije uglavnom su bili slični onima opaženima u 1. ciklusu.
U dodatnom kliničkom ispitivanju s aktivnom kontrolom u 1169 bolesnika koji su primali aprepitant i HEC, profil nuspojava uglavnom je bio sličan onom opaženom u ostalim HEC ispitivanjima s aprepitantom.
Ispitivanja koja nisu povezana s CINV-om
Dodatne nuspojave zabilježene su u većoj incidenciji u odraslih bolesnika koji su primili jednokratnu dozu aprepitanta od 40 mg zbog sprječavanja postoperativne mučnine i povraćanja (engl.
postoperative nausea and vomiting, PONV) nego u bolesnika koji su primali ondanzetron: bol u gornjem dijelu abdomena, neobični zvukovi u crijevima, konstipacija*, dizartrija, dispneja, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, poremećaj osjeta, nelagoda u trbuhu, subileus*, smanjena oštrina vida, piskanje pri disanju.
*Prijavljeno u bolesnika koji su uzimali više doze aprepitanta.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - EMEND 125 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi za suzbijanje mučnine, ATK oznaka: A04AD12
Aprepitant je selektivan antagonist visokog afiniteta za ljudski receptor neurokinina 1 (NK1) supstancije P.
Trodnevni režim liječenja aprepitantom u odraslih
U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s ukupno 1094 odraslih bolesnika koji primaju
kemoterapiju koja je uključivala cisplatin u dozi od ≥70 mg/m2, uspoređen je režim liječenja
aprepitantom u kombinaciji s ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim
režimom (placebo s ondanzetronom primijenjenim intravenski u dozi od 32 mg 1. dana te peroralnim
deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan i 8 mg dvaput na dan 2. do 4. dana). Iako se u kliničkim ispitivanjima primjenjivala intravenska doza ondanzetrona od 32 mg, ta se doza više ne preporučuje. Vidjeti informacije o lijeku za odabrani antagonist 5-HT3 za odgovarajuće informacije o doziranju.
Djelotvornost je ocijenjena na temelju na temelju sljedeće kompozitne mjere potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u prvom ciklusu liječenja. Analizirani su rezultati svakoga ispitivanja zasebno, a potom i udruženo za oba ispitivanja.
U Tablici 1 sažeti su ključni rezultati dobiveni analizom udruženih podataka.
Tablica 1
Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji su odgovorili na
liječenje,prema terapijskoj skupini i fazi liječenja — 1. ciklus
| Režim saprepitantomKOMPOZITNA MJERA (N= 521)† | Standardna terapija(N= 524)† | Razlike* | ||
| % | % | % | (95% CI) | |
| Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0; 25,8) |
| 0-24 sata | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9; 17,6) |
| 25-120 sati | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5; 26,1) |
| POJEDINAČNE MJEREBez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatnih lijekova) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4; 28,0) |
| 0-24 sata | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0; 17,5) |
| 25-120 sati | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0; 28,2) |
| Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6; 12,8) |
| 25-120 sati | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5; 12,6) |
* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i istodobnoj kemoterapiji, koji su
obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.
† Za jednog bolesnika koji je liječen aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja; za jednoga bolesnika koji je primao standardni režim dostupni su bili podaci samo iz kasnije faze te je isključen iz ukupne analize i analize akutne faze liječenja.
Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u analizi udruženih podataka prikazano je pomoću
Kaplan-Meierove krivulje na Slici 1.
Slika 1
Postotak odraslih bolesnika koji su primali jako emetogenu kemoterapiju i koji određeno vrijeme
nisu povraćali –1. ciklus
Statistički značajne razlike u djelotvornosti zabilježene su i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.
U ista je 2 klinička ispitivanja 851 odrasli bolesnik nastavio višeciklusnu kemoterapiju do najviše
pet dodatnih ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.
U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s ukupno 866 odraslih bolesnika (864 žene i 2 muškarca) na kemoterapiji ciklofosfamidom u dozi od 750-1500 mg/m2, odnosno kombinacijom ciklofosfamida u dozi od 500-1500 mg/m2 s doksorubicinom (≤60 mg/m2) ili epirubicinom (≤100 mg/m2), uspoređeni su režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s
ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) i standardni režim liječenja (placebo s peroralnim ondanzetronom u dozi od 8 mg (dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan) i peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan).
Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedeće kompozitne mjere: potpuni odgovor (definiran kao
izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma), prvenstveno u
prvom ciklusu liječenja.
U Tablici 2 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.
Tablica 2
Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja —
1. ciklus, umjereno emetogena kemoterapija
| Režim saprepitantomKOMPOZITNA MJERA (N= 433)† | Standardna terapija(N= 424) | Razlike* | ||
| % | % | % | (95% CI) | |
| Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6; 15,0) |
| 0-24 sata | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7; 12,7) |
| 25-120 sati | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4; 13,0) |
| POJEDINAČNE MJEREBez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8; 23,2) |
| 0-24 sata | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1; 15,3) |
| 25-120 sati | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9; 17,5) |
| Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3; 11,9) |
| 0-24 sata | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2; 6,8) |
| 25-120 sati | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6; 10,3) |
* Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema dobi (<55 godina, ≥55 godina) i ispitivaču, a koji
su obuhvaćeni primarnom analizom omjera šansi i logističkih modela.
† Za jednog bolesnika koji je primao režim s aprepitantom dostupni su bili podaci samo iz akutne faze te je isključen iz ukupne analize i analize kasnije faze liječenja.
U istom su kliničkom ispitivanju 744 odrasla bolesnika nastavila višeciklusnu kemoterapiju do najviše
tri dodatna ciklusa. U svim je ciklusima režim liječenja aprepitantom održao djelotvornost.
U drugom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama, režim liječenja aprepitantom uspoređen je sa standardnom terapijom u 848 odrasih bolesnika (652 žene, 196 muškaraca) koji su primali kemoterapiju koja je obuhvaćala intravensku
primjenu bilo koje doze oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; intravenski ciklofosfamid (<1500 mg/m2); ili intravenski citarabin (>1 g/m2). Bolesnici koji su primali aprepitant liječili su kemoterapijom različite vrste tumora,
uključujući rak dojke (52%), rak organa probavnog sustava uključujući kolorektalni rak (21%), rak
pluća (13%) te rak organa ginekološkog sustava (6%). Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji s
ondanzetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) uspoređen je sa standardnom terapijom (placebo s peroralnim ondanzetronom u dozi od 8 mg (dvaput na dan 1. dan te svakih 12 sati 2. i 3. dan) i peroralnim deksametazonom u dozi od 20 mg 1. dan).
Djelotvornost je ocijenjena na temelju sljedećih primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda: izostanak povraćanja tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije), procjena sigurnosti
i podnošljivosti režima liječenja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom (CINV) aprepitantom te potpuni odgovor (definiran kao izostanak povraćanja i bez primjene dodatnih lijekova za olakšanje simptoma) tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije). Osim toga, izostanak klinički značajne mučnine tijekom cijelog razdoblja (0 do 120 sati nakon kemoterapije)
ocijenjen je kao eksploratorna mjera ishoda te u post-hoc analizi akutne i kasnije faze.
U Tablici 3 sažeti su ključni rezultati ispitivanja.
Tablica 3
Postotak odraslih bolesnika koji su odgovorili na liječenje, prema terapijskoj skupini i fazi liječenja za Ispitivanje 2 —1. ciklus
umjereno emetogena kemoterapija
| Režim saprepitantom (N= 425)% | Standardna terapija (N= 406)% | Razlike*% (95 % | CI) | ||
| Potpuni odgovor (izostanak povraćanja i bez dodatnih lijekova) | |||||
| Ukupno (0-120 sati) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9; | 18,9) |
| 0-24 sata | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0; | 13,8) |
| 25-120 sati | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5; | 16,3) |
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na dodatne lijekove) | |||||
| Ukupno (0-120 sati) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9; | 20,3) |
| 0-24 sata | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9; | 12,7) |
| 25-120 sati | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1; | 17,1) |
| Izostanak značajne mučnine (<25 mm na vizualnoj analognoj ljestvici 0-100 mm) | |||||
| Ukupno (0-120 sati) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0; 13,4) | |
| 0-24 sata | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2; 9,0) | |
| 25-120 sati | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7; 11,5) | |
*Intervali pouzdanosti izračunati su bez prilagođavanja prema spolu i mjestu raka, koji su obuhvaćeni primarnom analizom pomoću logističkih modela.
Korist kombinacijskog liječenja aprepitantom u cijeloj ispitivanoj populaciji većinom proizlazi iz rezultata u bolesnika koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na dob, vrstu tumora ili spol. Potpuni odgovor na režim liječenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.
Pedijatrijska populacija
U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako emetogenu kemoterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je uspoređen s kontrolnim režimom liječenja za sprječavanje CINV-a. Djelotvornost aprepitanta bila je procijenjena u jednom ciklusu (1. ciklusu). Bolesnici su imali priliku na otvoren način primati aprepitant u daljnjim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru); međutim, djelotvornost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente u dobi od 12 do 17 godina
(n=47) sastojao se od EMEND kapsula 125 mg peroralno 1. dana i 80 mg na dan 2. i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. Režim liječenja aprepitantom za djecu u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od EMEND praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg
(do 125 mg) peroralno 1. dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) peroralno 2. i 3. dana u kombinaciji s
ondanzetronom 1. dana. Kontrolni režim liječenja u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina (n=48) i djece u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od placeba za aprepitant 1., 2.
i 3. dana u kombinaciji s ondanzetronom 1. dana. EMEND ili placebo i ondanzetron bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka kemoterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u sklopu antiemetičkog režima liječenja u pedijatrijskih bolesnika u obje dobne skupine, prema procjeni liječnika. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniziti dozu deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno u pedijatrijskih bolesnika koji su primali kontrolni režim. Deksametazon je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u
1. ciklusu u 29 % pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala aprepitant i u 28 % pedijatrijskih
bolesnika u skupini koja je primala kontrolni režim.
Antiemetičko djelovanje lijeka EMEND bilo je procijenjeno tijekom petodnevnog (120 sati) razdoblja
nakon početka kemoterapije 1. dana. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do 120 sati nakon početka kemoterapije) u 1. ciklusu liječenja. Ključni rezultati ispitivanja sažeto su prikazani u Tablici 4.
Tablica 4
Broj (%) pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom koji nisu povraćali prema terapijskoj skupini
i fazi – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)
| Režim liječenjaaprepitantom n/m (%) | Kontrolni režim liječenjan/m (%) | |
| PRIMARNI ISHOD | ||
| Potpuni odgovor* – kasna faza | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODI | ||
| Potpuni odgovor* – akutna faza | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Potpuni odgovor* – cijelo razdoblje | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Bez povraćanja§ – cijelo razdoblje | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Potpuni odgovor = bez povraćanja ili dizanja želuca ili nadražaja na povraćanje i bez primjenedodatnih lijekova za olakšanje simptoma.†p < 0,01 u usporedbi s kontrolnim režimom.‡p < 0,05 u usporedbi s kontrolnim režimom.§Bez povraćanja = bez povraćanja ili dizanja želuca ili nadražaja na povraćanje.n/m = broj bolesnika sa željenim odgovorom/broj bolesnika uključenih u toj vremenskoj točki. Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka kemoterapije.Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka kemoterapije. Cijelo razdoblje: od 0 do 120 sati nakon početka kemoterapije. | ||
Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka kemoterapijskog liječenja bilo je dulje u skupini koja je primala aprepitant (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 94,5 sati) nego skupini koja je primala kontrolni režim liječenja (procijenjeni medijan vremena do prvog povraćanja bio je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meierove krivulje u Slici 2.
Slika 2
Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene kemoterapije - pedijatrijski bolesnici u cijelom razdoblju – 1. ciklus (populacija planirana za liječenje)
Analiza djelotvornosti u podpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je, bez obzira na dobnu
kategoriju, spol, primjenu deksametazona zbog antiemetičke profilakse i emetogenost kemoterapije režim liječenja s aprepitantom osigurao je bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu ishoda
potpunog odgovora.
Aprepitant pokazuje nelinearnu farmakokinetiku. S povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.
Apsorpcija
Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg te 59% za kapsule od 125mg. Srednja vršna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postignuta je nakon otprilike
4 sata (tmax). Nakon peroralne primjene jedne kapsule sa standardnim doručkom od približno 800 Kcal, AUC aprepitanta povećao se do 40%. To povećanje ne smatra se klinički značajno.
Farmakokinetika aprepitanta pokazala se nelinearnom u cijelom kliničkom rasponu doza. U mladih i zdravih odraslih osoba povećanje AUC0-∞ bilo je 26% veće od proporcionalnog dozi u rasponu
jednokratnih doza od 80 mg i 125 mg primijenjenih nakon obroka.
Nakon peroralne primjene jedne EMEND 125 mg kapsule 1. dan te EMEND 80 mg kapsula jedanput na dan 2. i 3. dan, AUC0-24hr aprepitanta (srednja vrijednost ± SD) iznosio je 19,6 ± 2,5 μgh/ml 1. dan, odnosno 21,2 ± 6,3 μgh/ml 3. dan liječenja. Cmax je iznosio 1,6 ± 0,36 μg/ml 1. dan te
1,4 ± 0,22 μg/ml 3. dan.
Distribucija
Aprepitant se u visokom postotku veže za proteine, u prosjeku 97%. U ljudi je geometrijska sredina prividnog volumena distribucije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) približno 66 l.
Biotransformacija
Aprepitant podliježe opsežnom metabolizmu. Unutar 72 sata od jednokratne intravenske primjene [14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih mladih odraslih osoba, oko 19%
radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant, što ukazuje na znatnu prisutnost njegovih metabolita u
plazmi. U ljudskoj je plazmi utvrđena prisutnost dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se
pretežno metabolizira oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim postraničnim lancima, a
nastali metaboliti su pokazali tek slabu aktivnost. In vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre ukazuju da se aprepitant prvenstveno metabolizira putem izoenzima CYP3A4, uz tek manji mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.
Eliminacija
Aprepitant se putem mokraće izlučuje samo u promijenjenom obliku. Njegovi se metaboliti izlučuju mokraćom te bilijarnom sekrecijom putem fecesa. Nakon jednokratne intravenske primjene
[14C]-fosaprepitanta (prolijek aprepitanta) u dozi od 100 mg u zdravih ispitanika, 57% radioaktivnosti pronađeno je u mokraći, a 45% u fecesu.
Klirens aprepitanta iz plazme ovisi o dozi te opada s njezinim povećanjem, a raspon mu je od otprilike 60 do 72 ml/min unutar terapijskoga raspona doza. Terminalno poluvrijeme varira od 9 do 13 sati.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Spol: Nakon jednokratne peroralne primjene doze aprepitanta od 125 mg, Cmax aprepitanta bio je 16%
viši u žena nego u muškaraca. Poluvrijeme aprepitanta je 25% kraće u žena nego u muškaraca, ali im se tmax javlja otprilike u isto vrijeme. Ove se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND s obzirom na spol.
Oštećenje funkcije jetre: Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz dostupnih podataka nije moguće izvući zaključke o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) na farmakokinetiku aprepitanta. Nema
kliničkih niti farmakokinetičkih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-
Pugh stadij C).
Oštećenje funkcije bubrega: Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), i bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega (ESRD-om) na hemodijalizi primili su jednokratnu dozu od 240 mg aprepitanta.
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog na proteine) snizio se za 21%, a Cmax za 32% u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitanika s ESRD-om
na hemodijalizi AUC0-∞ ukupnog aprepitanta snizio se za 42%, a Cmax za 32%. Umjereno smanjeno vezanje aprepitanta za proteine u bolesnika s bubrežnom bolešću nije značajno utjecalo na AUC nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Hemodijaliza provedena 4 sata ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno utjecala na njegovu farmokinetiku; u dijalizatu je pronađeno tek manje od 0,2% doze.
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i u bolesnika s ESRD-om koji su na hemodijalizi nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.
Pedijatrijska populacija: Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80-mg) kao trodnevnog režima liječenja u adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do 17 godina), u većine je bolesnika 1. dana
postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,4 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,3 µg/ml 1. dana i nastupio je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2-mg/kg) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci do manje od 12 godina, u većine je bolesnika 1. dana postignut AUC0-24hr iznad 17 µg•hr/ml s koncentracijama (Cmin) na kraju 2. i 3. dana iznad 0,1 µg/ml. Medijan vršnih koncentracija u plazmi (Cmax) iznosio je približno 1,2 µg/ml 1. dana i
nastupio je između 5 i 7 sati.
Populacijska farmakokinetička analiza aprepitanta u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku aprepitanta.
Odnos između koncentracije i učinka lijeka
Ispitivanja pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET) primjenom obilježivača visoko specifičnog za NK1 receptore u zdravih mladića, pokazala su da prolaz aprepitanta u mozak i vezanje na NK1 receptore ovisi o dozi i koncentraciji lijeka u plazmi. Predviđa se da će se pri koncentraciji aprepitanta u plazmi postignutoj trodnevnim režimom primjene lijeka EMEND u odraslih on vezati na više od 95% NK1 receptora u mozgu.
Farmaceutski podaci - EMEND 125 mg
hidroksipropilceluloza (E 463) natrijev laurilsulfat
saharoza
laktoza (bezvodna)
željezov oksid, crveni (E 172) natrijev stearilfumarat
Neotvorena vrećica: 2 godine
Nakon rekonstitucije: oralna suspenzija može se čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30°C) do 3 sata. Također se može čuvati u hladnjaku (između 2°C i 8°C) do 72 sata.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od
vlage.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
PET/aluminij/LLDPE vrećice. Kutija za jednokratnu primjenu
Jedna kutija sadrži jednu vrećicu s praškom za oralnu suspenziju, jedan oralni dozator od 1 ml i jedan
od 5 ml (polipropilenski, sa silikonskim o-prstenom), jedan poklopac i jednu čašu za miješanje
(polipropilensku).
i druga rukovanja lijekom
Sadržaj jedne vrećice za jednokratnu primjenu suspendira se u 4,6 ml vode, što daje konačnu
koncentraciju od 25 mg po ml.
-
Za detaljniji opis pripreme i primjene suspenzije, vidjeti uputu o lijeku i upute za pripremu oralne suspenzije za zdravstvene radnike
-
Pomoću oralnog dozatora od 5 ml izmjerite 4,6 ml vode, koja se dodaje u čašu za miješanje.
-
Istresite cijeli sadržaj vrećice u 4,6 ml vode i promiješajte.
-
Nakon miješanja, izmjerite preporučeni volumen (dozu) suspenzije pomoću oralnog dozatora. Odaberite odgovarajući oralni dozator prema dozi. Upotrijebite oralni dozator od 1 ml ako je
doza 1 ml ili manja, a ukoliko je doza veća od 1 ml upotrijebite oralni dozator od 5 ml. Primijenite dozu peroralno. Ako se doza ne primijeni odmah nakon mjerenja, napunjeni oralni dozator može se čuvati u hladnjaku (između 2°C i 8°C) do 72 sata prije primjene.
-
Prije primjene, oralna suspenzija se može čuvati na sobnoj temperaturi (ne iznad 30°C) do
3 sata.
-
Bacite svu preostalu suspenziju i otpadni materijal.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.