Daptomicin Accord Healthcare 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Daptomicin 500 mg
Daptomicin Accord Healthcare je indiciran za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
-
Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva.
-
Odrasli bolesnici s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus. Pri donošenju odluke o korištenju daptomicina preporučuje se uzeti u obzir antibakterijsku osjetljivost mikroorganizma, a odluka se mora temeljiti na savjetu stručnjaka. Vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.
-
Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do 17 godina) sa Staphylococcus aureus bakterijemijom. U odraslih se primjenjuje kada je bakterijemija udružena s desnostranim infektivnim endokarditisom ili s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva, dok se u pedijatrijskih bolesnika primjenjuje kada je bakterijemija udružena s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva.
Daptomicin djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije (vidjeti dio 5.1.). Pri miješanim infekcijama kod kojih se sumnja na Gram-negativne i/ili na određene vrste anaerobnih bakterija, uz lijek Daptomicin Accord Healthcare treba primijeniti i drugi odgovarajući antibakterijski lijek (lijekove).
U obzir je potrebno uzeti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika primjenjivana je infuzija daptomicina tijekom najmanje
30 minuta. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s primjenom daptomicina putem injekcije tijekom 2 minute. Ovaj način primjene ispitan je samo u zdravih ispitanika. Međutim, kada se usporedio s istim dozama danim putem intravenske infuzije tijekom 30 minuta, nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i sigurnosnom profilu daptomicina (vidjeti dijelove 4.8. i 5.2.).
Doziranje
Odrasli
-
Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva bez istodobne bakterijemije izazvane bakterijom Staphylococcus aureus: 4 mg/kg lijeka Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje jedanput svaka 24 sata tijekom 7-14 dana ili dok infekcija ne prođe (vidjeti dio 5.1.).
-
Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva uz istodobnu bakterijemiju izazvanu bakterijom Staphylococcus aureus: 6 mg/kg lijeka Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije može biti i dulje od 14 dana, ovisno o procijenjenom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika.
-
Dokazani desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus ili sumnja na njega: 6 mg/kg lijeka Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti niže.
Trajanje terapije treba biti u skladu s dostupnim službenim preporukama.
Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje intravenski u 0,9% otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6.). Daptomicin Accord Healthcare se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.
Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku te u redovitim vremenskim razmacima (najmanje svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4.).
Oštećenje funkcije bubrega
Daptomicin se prvenstveno eliminira bubrezima.
Zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti tablicu i napomene niže), Daptomicin Accord Healthcare se smije primjenjivati u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bilo kojega stupnja (CrCl
<80 ml/min) samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik. U svih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega treba pozorno pratiti odgovor na liječenje, funkciju bubrega i razinu kreatin fosfokinaze (CPK) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Režim doziranja daptomicina u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljen.
Prilagođavanje doze u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, prema indikaciji i klirensu kreatinina
| Indikacija za primjenu | Klirens kreatinina | Preporučeno doziranje | Napomene |
| Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) bez istodobne bakterijemije izazvane bakterijomS. aureus (SAB) | ≥ 30 ml/min | 4 mg/kg jedanput na dan | Vidjeti dio 5.1. |
| <30 ml/min | 4 mg/kg svakih 48 sati | (1, 2) | |
| Desnostrani infektivni endokarditis ili komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI) uz istodobnu bakterijemiju izazvanu bakterijomS. aureus (SAB) | ≥ 30 ml/min | 6 mg/kg jedanput na dan | Vidjeti dio 5.1. |
| <30 ml/min | 6 mg/kg svakih 48 sati | (1, 2) | |
| cSSTI = komplicirane infekcije kože i mekih tkiva; SAB = bakterijemija izazvana bakterijom S. aureusHealthcare treba primjenjivati na sam dan dijalize, nakon završetka postupka dijalize (vidjeti dio 5.2.). | |||
-
Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procijenjene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, a preporuka se temelji na rezultatima farmakokinetičkih ispitivanja i modela (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
-
Odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi preporučuje se jednaka prilagodba doze, koja se temelji na farmakokinetičkim podacima u skupine dobrovoljaca i rezultatima farmakokinetičkih modela. Kad je god to moguće, Daptomicin Accord
Oštećenje funkcije jetre
Prilikom primjene lijeka Daptomicin Accord Healthcare bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 5.2.). Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga je nužan oprez pri davanju lijeka Daptomicin Accord Healthcare tim bolesnicima.
Stariji bolesnici
Preporučene doze smiju se primjenjivati u starijih bolesnika, osim onih s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti iznad i dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)
U nastavku je prikazan preporučeni režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika na temelju dobi i indikacije.
| Dobna skupina | Indikacija | |
| cSSTI bez SAB-a | cSSTI udružen sa SAB-om | |
| Doziranje | Trajanje terapije | Doziranje | Trajanje terapije | |
| 12 do 17 godina | 5 mg/kg jedanputsvaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 30 minuta | do 14 dana | 7 mg/kg jedanputsvaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 30 minuta | (1) |
| 7 do 11 godina | 7 mg/kg jedanputsvaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 30 minuta | 9 mg/kg jedanputsvaka 24 sata infuzijom u trajanjuod 30 minuta | ||
| 2 do 6 godina | 9 mg/kg jedanputsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 60 minuta | 12 mg/kg jedanputsvaka 24 sata infuzijom u trajanju od 60 minuta | ||
| 1 do <2 godine | 10 mg/kg jedanputsvaka 24 satainfuzijom u trajanju od 60 minuta | 12 mg/kg jedanputsvaka 24 satainfuzijom u trajanju od 60 minuta | ||
| cSSTI = komplicirane infekcije kože i mekih tkiva; SAB = bakterijemija uzrokovana bakterijom S. aureus;(1) Minimalno trajanje liječenja lijekom Daptomicin Accord Healthcare za SAB u pedijatrijskih bolesnika treba biti sukladno opaženom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika. Možda će biti potrebno liječenje lijekom Daptomicin Accord Healthcare u trajanju duljem od 14 dana u skladu s procijenjenim rizikom od komplikacija za svakog pojedinog bolesnika. U pedijatrijskom SAB ispitivanju, srednja vrijednost trajanja liječenja lijekom Daptomicin Accord Healthcare primijenjenog intravenski, iznosila je 12 dana, s rasponom od 1 do 44 dana. Trajanje terapije treba biti u skladu sdostupnim službenim preporukama. | ||||
Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje intravenskom infuzijom u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6.). Daptomicin Accord Healthcare se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.
Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku te u redovitim vremenskim razmacima (najmanje svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od jedne godine ne smije se davati Daptomicin Accord Healthcare zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (periferni i/ili središnji) koji su zamijećeni u neonatalne štenadi (vidjeti dio 5.3.).
Način primjene
Intravenska primjena nakon rekonstitucije.
U odraslih, Daptomicin Accord Healthcare se daje intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.6.) koja se primjenjuje u trajanju od 30 minuta ili intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6.) koja se primjenjuje u trajanju od 2 minute.
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina, Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta (vidjeti dio 6.6.). U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 6 godina, Daptomicin Accord Healthcare se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 60 minuta (vidjeti dio 6.6.).
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Općenito
Ako je žarište infekcije utvrđeno nakon početka terapije daptomicinom, a ne radi se o kompliciranoj infekciji kože i mekih tkiva niti o desnostranom infektivnom endokarditisu, potrebno je razmotriti uvođenje alternativne antibakterijske terapije koja je dokazano djelotvorna u liječenju određene vrste prisutne infekcije (infekcija).
Anafilaksija/reakcije preosjetljivosti
Tijekom primjene daptomicina prijavljene su anafilaksija/reakcije preosjetljivosti. Ako se pojavi alergijska reakcija na daptomicin, potrebno je prekinuti njegovu primjenu te uvesti odgovarajuću terapiju.
Pneumonija
U kliničkim ispitivanjima je dokazano da daptomicin nije učinkovit u liječenju pneumonije, stoga daptomicin nije indiciran za liječenje pneumonije.
Desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus
Klinički podaci o primjeni daptomicina u liječenju desnostranog infektivnog endokarditisa izazvanog bakterijom Staphylococcus aureus ograničeni su na 19 odraslih bolesnika (vidjeti „Klinička djelotvornost u odraslih“ u dijelu 5.1.). Sigurnost i djelotvornost daptomicina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nisu ustanovljene.
Djelotvornost daptomicina u bolesnika s infekcijama umjetnih zalistaka ili s lijevostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nije dokazana.
Duboko smještene infekcije
U bolesnika s duboko smještenim infekcijama nužno je bez odlaganja izvršiti potreban kirurški zahvat (npr. debridman, odstranjivanje prostetičkih uređaja, kirurška zamjena zaliska).
Infekcije izazvane enterokokima
Nema dovoljno podataka koji bi omogućili donošenje bilo kakvih zaključaka o mogućoj kliničkoj djelotvornosti daptomicina protiv infekcija izazvanih enterokokima, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Uz to, doziranje daptomicina koje bi moglo biti odgovarajuće za liječenje enterokoknih infekcija, sa ili bez bakterijemije, nije ustanovljeno. Prijavljeni su neuspjesi s daptomicinom u liječenju enterokoknih infekcija koje su većinom bile praćene bakterijemijom. U nekim je slučajevima neuspješno liječenje bilo povezano s pojavom mikroorganizama smanjene osjetljivosti ili sa evidentnom rezistencijom na daptomicin (vidjeti dio 5.1.).
Neosjetljivi mikroorganizmi
Primjena antimikrobika može pospješiti prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tijekom terapije javi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.
Proljev povezan s bakterijom Clostridioides difficile
Tijekom primjene daptomicina prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile (vidjeti dio 4.8.). Ako se posumnja ili potvrdi proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, možda će biti potrebno prekinuti liječenje daptomicinom te uvesti odgovarajuće klinički indicirano liječenje.
Utjecaj lijeka na rezultate laboratorijskih testova
Lažno produljenje protrombinskog vremena (PV) i povećanje internacionalnog normaliziranog omjera (INR) primijećeni su kada se određeni rekombinantni tromboplastinski reagensi koriste u testu (vidjeti dio 4.5.).
Kreatin fosfokinaza i miopatija
Tijekom terapije daptomicinom prijavljeni su porasti razina kreatin fosfokinaze (CPK; MM izoenzim) u plazmi, povezani s bolovima i/ili slabošću mišića, kao i slučajevi miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5., 4.8. i 5.3.). U kliničkim su ispitivanjima, izraženi porasti CPK u
plazmi do >5x gornje granice normale bez mišićnih simptoma, bili češći u bolesnika liječenih daptomicinom (1,9%) nego u onih koji su primali lijekove usporedbe (0,5%). Stoga se preporučuje:
-
U svih bolesnika treba određivati CPK u plazmi prije početka terapije i u pravilnim vremenskim razmacima tijekom terapije (najmanje jedanput tjedno).
-
U bolesnika s povećanim rizikom od razvoja miopatije CPK treba češće kontrolirati (npr. svaka 2-3 dana tijekom najmanje prva dva tjedna terapije). Među te se bolesnike ubrajaju oni s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min; vidjeti dio 4.2.), kao i bolesnici na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD), kao i bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da su povezani s miopatijom (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).
-
U bolesnika s početnom vrijednošću CPK 5 puta višom od gornje granice normale ne može se isključiti povećan rizik od daljnjih porasta tijekom terapije daptomicinom. To je potrebno uzeti u obzir pri uvođenju terapije daptomicinom, a ako se daptomicin daje, te bolesnike treba kontrolirati češće od jedanput tjedno.
-
Daptomicin se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s miopatijom, osim ako se ne smatra da korist za bolesnika nadmašuje rizik.
-
Bolesnike treba tijekom terapije redovito provjeravati radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju.
-
U svakog bolesnika koji razvije neobjašnjivu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve mišića, potrebno je kontrolirati razine CPK svaka 2 dana. Daptomicin treba ukinuti ako postoje neobjašnjivi mišićni simptomi, a razina CPK poraste više od 5 puta od gornje granice normale.
Periferna neuropatija
Bolesnike koji tijekom terapije daptomicinom razviju znakove ili simptome koji bi mogli predstavljati perifernu neuropatiju treba pregledati te razmotriti ukidanje daptomicina (vidjeti dijelove 4.8. i 5.3.).
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijskim bolesnicima mlađim od godine dana ne smije se davati daptomicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (bilo periferni i/ili središnji) koji su bili uočeni u novorođenih pasa (vidjeti dio 5.3.).
Eozinofilna pneumonija
Eozinofilna pneumonija je prijavljena u bolesnika koji su dobivali daptomicin (vidjeti dio 4.8.). U većini prijavljenih slučajeva povezanih s daptomicinom, bolesnici su razvili vrućicu, dispneju s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom te difuzne plućne infiltrate ili organiziranu pneumoniju. Većina slučajeva se pojavila nakon više od 2 tjedna liječenja daptomicinom, a do poboljšanja je došlo nakon prekida liječenja daptomicinom i uvođenja terapije steroidima. Nakon ponovnog uvođenja lijeka prijavljena je ponovna pojava eozinofilne pneumonije. Bolesnicima koji razviju ove znakove i simptome tijekom liječenja daptomicinom treba napraviti hitnu medicinsku obradu uključujući, ukoliko je to potrebno, i bronhoalveolarnu lavažu, kako bi se isključili drugi uzroci (npr. bakterijska infekcija, gljivična infekcija, paraziti, drugi lijekovi). Potrebno je odmah prekinuti liječenje daptomicinom i započeti liječenje sustavnim steroidima kada je prikladno.
Teške kožne nuspojave
Pri primjeni daptomicina prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) te vezikulobulozni osip sa ili bez zahvaćanja sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8.). U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija te ih je potrebno pomno nadzirati. Pojave li se znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu daptomicina te razmotriti zamjensku terapiju. Ako je bolesnik razvio tešku kožnu nuspojavu tijekom primjene daptomicina, u tog se bolesnika ni u kojem trenutku ne smije ponovno započeti liječenje daptomicinom.
Tubulointersticijski nefritis
H A L M E D
28 - 01 - 2025
O D O B R E N O
Tubulointersticijski nefritis (engl. tubulointerstitial nephritis, TIN) prijavljen je pri primjeni
6
daptomicina nakon stavljanja lijeka u promet. Bolesnike kod kojih se tijekom liječenja daptomicinom javi vrućica, osip, eozinofilija i/ili pojavi novo, odnosno pogorša postojeće oštećenje funkcije bubrega, treba podvrgnuti medicinskoj evaluaciji. Ako se sumnja na TIN, potrebno je odmah prekinuti primjenu daptomicina te primijeniti odgovarajuće liječenje i/ili mjere.
Oštećenje funkcije bubrega
Tijekom liječenja daptomicinom prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega. Teško oštećenje funkcije bubrega može samo po sebi stvoriti sklonost k porastima razina daptomicina, čime se može povećati rizik od razvoja miopatije (vidjeti iznad).
Potrebno je prilagoditi interval doziranja daptomicina u odraslih bolesnika čiji je klirens kreatinina
<30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.). Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procjenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te se preporuke uglavnom temelje na podacima dobivenim farmakokinetičkim modelom. Daptomicin se u tih bolesnika smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik.
Savjetuje se oprez pri primjeni daptomicina u bolesnika s već prisutnim oštećenjem funkcije bubrega određenoga stupnja (klirens kreatinina <80 ml/min) prije početka terapije daptomicinom. Savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2.).
Osim toga, tijekom istodobne primjene potencijalno nefrotoksičnih lijekova savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije, bez obzira na prethodnu bubrežnu funkciju bolesnika (vidjeti dio 4.5.).
Režim doziranja daptomicina u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljen.
Pretilost
U pretilih ispitanika s indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) >40 kg/m2 i klirensom kreatinina >70 ml/min, AUC0-∞ daptomicina bio je značajno povećan (u prosjeku za 42% veći) u usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika koji nisu bili pretili. Postoje ograničene informacije o sigurnosti i djelotvornosti daptomicina u vrlo pretilih osoba te se stoga preporučuje oprez. Za sada, međutim, nema dokaza da je potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2.).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Citokrom P450 (CYP450) posreduje malo ili uopće ne posreduje u metabolizmu daptomicina. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati niti inducirati pretvorbu lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.
Provedena su ispitivanja interakcije daptomicina s aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i probenecidom. Daptomicin nije utjecao na farmakokinetiku varfarina i probenecida, niti su navedeni lijekovi utjecali na farmakokinetiku daptomicina. Aztreonam nije značajno promijenio farmakokinetiku daptomicina.
Iako su uočene male promjene u farmakokinetici daptomicina i tobramicina tijekom istodobne primjene intravenske infuzije tijekom 30 minuta, pri čemu je daptomicin primijenjen u dozi od 2 mg/kg, te promjene nisu bile statistički značajne. Nisu poznate interakcije daptomicina i tobramicina tijekom primjene daptomicina u odobrenoj dozi. Potreban je oprez tijekom istodobne primjene daptomicina i tobramicina.
Ograničena su iskustva s istodobnom primjenom daptomicina i varfarina. Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene daptomicina i drugih antikoagulansa osim varfarina. U bolesnika koji primaju daptomicin i varfarin potrebno je pratiti antikoagulantnu aktivnost tijekom prvih nekoliko dana nakon uvođenja terapije daptomicinom.
Postoji ograničeno iskustvo istodobne primjene daptomicina s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze). Međutim, u odraslih bolesnika koji su uzimali jedan od tih lijekova istodobno s daptomicinom javilo se nekoliko slučajeva izraženih porasta razina CPK i nekoliko slučajeva rabdomiolize. Preporučuje se da se drugi lijekovi povezani s miopatijom, ako je moguće, privremeno ukinu tijekom liječenja daptomicinom, osim ako koristi od istodobne primjene ne nadmašuju rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, CPK razine treba određivati češće od jedanput tjedno i bolesnike treba pozorno pratiti radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može ukazivati na miopatiju. Vidjeti dijelove 4.4., 4.8. i 5.3.
Daptomicin se primarno uklanja bubrežnom filtracijom tako da njegove razine u plazmi mogu porasti pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi i COX-2 inhibitori). Osim toga, pri istodobnoj primjeni postoji i mogućnost farmakodinamičke interakcije zbog dodatnih učinaka na bubrege. Stoga se savjetuje oprez pri istodobnoj primjeni daptomicina s bilo kojim lijekom za koji je poznato da smanjuje bubrežnu filtraciju.
Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi interferencije između daptomicina i određenih reagensa koji se koriste pri nekim određivanjima protrombinskog vremena/internacionalnog normaliziranog omjera (PV/INR). Ta je interferencija dovela do lažnog produljenja PV i povećanja INR. Ako se u bolesnika koji primaju daptomicin uoče neobjašnjive nenormalnosti PV/INR, potrebno je razmotriti moguću in vitro interakciju u laboratorijskoj pretrazi. Mogućnost dobivanja pogrešnih rezultata može se smanjiti tako da se uzorci za određivanje PV ili INR uzmu u vrijeme kada su koncentracije daptomicina u plazmi najniže (vidjeti dio 4.4.).
Trudnoća
Nisu dostupni klinički podaci o primjeni daptomicina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).
Daptomicin Accord Healthcare se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije doista nužno, odnosno smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.
Dojenje
Tijekom ispitivanja pojedinačnog slučaja, daptomicin je primijenjen intravenski svaki dan tijekom 28 dana u dozi od 500 mg/dan majci koja je dojila, te su 27. dana prikupljeni uzorci izdojenog mlijeka bolesnice tijekom razdoblja od 24 sata. Najviša izmjerena koncentracija daptomicina u majčinom mlijeku iznosila je 0,045 µg/ml, što predstavlja nisku koncentraciju. Stoga, dok se ne bude raspolagalo većim brojem podataka, treba prekinuti dojenje ukoliko se Daptomicin Accord Healthcare primjenjuje u dojilja.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o utjecaju daptomicina na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3.).
Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Na temelju prijavljenih nuspojava, nije vjerojatno da bi Daptomicin Accord Healthcare utjecao na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim je ispitivanjima 2011 odraslih ispitanika primalo daptomicin. U tim ispitivanjima, dnevnu
dozu od 4 mg/kg primao je 1221 ispitanik, od toga 1108 bolesnika i 113 zdravih dobrovoljaca; dnevnu dozu od 6 mg/kg primalo je 460 ispitanika, od toga 304 bolesnika i 156 zdravih dobrovoljaca. U pedijatrijskim ispitivanjima, od 372 bolesnika koji su primali daptomicin, njih 61 primilo je jednu dozu, a 311 primalo je terapijski režim za kompliciranu infekciju kože i mekih tkiva ili bakterijemiju izazvanu bakterijom S. aureus (dnevne doze bile su u rasponu od 4 mg/kg do 12 mg/kg). Učestalost prijavljenih nuspojava (za koje je istraživač ocijenio da su možda, vjerojatno ili sigurno povezane s lijekom) bila je slična za daptomicin i lijekove usporedbe.
Najčešće prijavljene nuspojave (česta učestalost (≥1/100 do <1/10)) su:
Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija Candidom, anemija, anksioznost, nesanica, omaglica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija, napuhnutost i distenzija trbuha, promijenjeni nalazi jetrene funkcije (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP)), osip, pruritus, bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin fosfokinaze u serumu (CPK), reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, astenija.
Manje učestale, ali ozbiljnije nuspojave, uključuju reakcije preosjetljivosti, eozinofilnu pneumoniju (koja se povremeno manifestira kao organizirana pneumonija), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.
Tablični prikaz nuspojava
Sljedeće nuspojave su prijavljene tijekom terapije i u razdoblju praćenja s učestalošću koja je definirana kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i sigurnosnih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet| Organski sustav | Učestalost | Nuspojave | ||
| Infekcije i infestacije | Često:Manje često: Nepoznato*: | Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija CandidomFungemijaProljev povezan s Clostridioides difficile** | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često:Manje često:Rijetko: Nepoznato*: | AnemijaTrombocitemija, eozinofilija, povećanje internacionalnog normaliziranog omjera (INR), leukocitozaProduljenje protrombinskog vremena (PV) Trombocitopenija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Nepoznato*: | Preosjetljivost**, koja se očitovala kao izolirana spontana sigurnosna izvješća koja su uključivala, ali nisu bila ograničena na angioedem, plućnu eozinofiliju, osjećaj orofaringealnog oticanja, anafilaksija**, reakcije na infuziju, uključujući sljedeće simptome: tahikardiju, piskanje, vrućicu,tresavicu, sistemsku pojavu crvenila uz osjećaj vrućine, vrtoglavicu, sinkopu i metalni okus u ustima | ||
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Manje često: | Smanjen apetit, hiperglikemija, elektrolitni disbalans | ||
| Psihijatrijski poremećaji | Često: | Anksioznost, nesanica | ||
| Poremećaji živčanog sustava | Često:Manje često: | Omaglica, glavoboljaParestezija, poremećaj osjeta okusa, tremor, iritacija oka | ||
| Nepoznato*: | Periferna neuropatija** | |||
| 9 | H A L M E D28 - 01 - 2025O D O B R E N O | |||
| Poremećaji uha i labirinta | Manje često: | Vrtoglavica |
| Srčani poremećaji | Manje često: | Supraventrikularna tahikardija, ekstrasistole |
| Krvožilni poremećaji | Često:Manje često: | Hipertenzija, hipotenzijaNavale vrućine |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Nepoznato*: | Eozinofilna pneumonija1**, kašalj |
| Poremećaji probavnog sustava | Često:Manje često: | Gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija, napuhnutost i distenzija trbuhaDispepsija, glositis |
| Poremećaji jetre i žuči | Često:Rijetko: | Promijenjeni nalazi jetrene funkcije2 (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP))Žutica |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često: Manje često: Nepoznato*: | Osip, pruritus UrtikarijaAkutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)**, vezikulobulozni osip sa ili bez zahvaćenosti sluznica(SJS ili TEN)** |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često:Manje često:Nepoznato*: | Bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin fosfokinaze u serumu (CPK)2Miozitis, povišen mioglobin, slabost mišića, bol u mišićima, artralgija, povišena razina laktat dehidrogenaze u serumu (LDH), grčevi u mišićimaRabdomioliza3 ** |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Manje često:Nepoznato*: | Oštećenje funkcije bubrega, uključujući zatajenje bubrega i bubrežnu insuficijenciju, povišena razina kreatinina u serumuTubulointersticijski nefritis (TIN)** |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | Manje često: | Vaginitis |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često:Manje često: | Reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, astenijaUmor, bolovi |
* Temeljeno na sigurnosnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama unutar populacije neodređene veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost te se ona stoga definira kao nepoznata.
** Vidjeti dio 4.4.
1 Iako je točna incidencija eozinofilne pneumonije povezane s daptomicinom nepoznata, do sada je stopa prijavljivanja spontanih izvješća bila vrlo niska (<1/10 000).
2 U nekim slučajevima miopatije koje su uključivale povišenje CPK i mišićne simptome, bolesnici su također imali i povišene transaminaze. Povišene transaminaze su vjerojatno bile povezane s učinkom na skeletne mišiće. Većina slučajeva u kojima je zabilježeno povišenje transaminaza bilo je između 1. i 3. stupnja toksičnosti te se povišenje enzima povuklo nakon prestanka primjene lijeka.
3 U bolesnika kod kojih su bili dostupni klinički podaci za prosudbu, u otprilike 50% slučajeva rabdomioliza se javila u bolesnika s ranije prisutnim oštećenjem funkcije bubrega, ili u onih koji su istodobno primali lijekove za koje je poznato da izazivaju rabdomiolizu.
Sigurnosni podaci o primjeni daptomicina putem 2-minutne intravenske injekcije su dobiveni iz dva farmakokinetička ispitivanja u zdravih odraslih dobrovoljaca. Temeljeno na rezultatima tih ispitivanja, oba načina primjene daptomicina, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imali su sličan sigurnosni profil i profil podnošljivosti. Nije bilo značajne razlike u lokalnoj podnošljivosti niti u prirodi i učestalosti nuspojava.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Daptomicin 500 mg
Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sustavnu primjenu, Ostali antibakterijski lijekovi
ATK oznaka: J01XX09
Mehanizam djelovanja
Daptomicin je prirodni ciklički lipopeptid koji djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije.
Mehanizam djelovanja obuhvaća vezanje (u prisutnosti kalcijevih iona) na bakterijsku membranu stanica i u fazi rasta i u fazi mirovanja, čime uzrokuje depolarizaciju koja vodi k brzoj inhibiciji sinteze proteina, DNK i RNK. Ishod je smrt bakterijske stanice uz zanemarivu lizu stanice.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Daptomicin iskazuje brzu, o koncentraciji ovisnu baktericidnu aktivnost prema Gram-pozitivnim mikroorganizmima in vitro te u životinjskim modelima in vivo. U životinjskih modela omjeri AUC/MIK i Cmax/MIK koreliraju s djelotvornošću i očekivanom smrću bakterija in vivo pri jednokratnim dozama koje odgovaraju dozama za odrasle od 4 mg/kg i 6 mg/kg jedanput na dan u ljudi.
Mehanizmi rezistencije
Izolirani su sojevi sa smanjenom osjetljivošću na daptomicin, posebno pri liječenju bolesnika s infekcijama koje je teško liječiti i/ili nakon produljene primjene. Osobito su zabilježeni izvještaji neuspješnog liječenja u bolesnika inficiranih sa Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ili Enterococcus faecium, uključujući bolesnike s bakterijemijom, a koji su povezani s naknadnom pojavom mikroorganizama sa smanjenom osjetljivošću ili evidentnom rezistencijom na daptomicin tijekom terapije.
Mehanizam (mehanizmi) rezistencije na daptomicin još nije (nisu) u potpunosti razjašnjen(i). Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju)
utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za daptomicin, a navedeni su ovdje: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>
Osjetljivost
Prevalencija rezistencije određenih vrsta može se razlikovati zemljopisno i tijekom vremena te je stoga poželjno imati lokalne informacije o rezistenciji, posebno pri liječenju teških infekcija. Po potrebi, kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je opravdanost primjene lijeka barem u nekim vrstama infekcija upitna, potrebno je zatražiti stručni savjet.
| Uobičajeno osjetljive vrste |
| Staphylococcus aureus * |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Koagulaza-negativni stafilokoki |
| Streptococcus agalactiae* |
| Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* |
| Streptococcus pyogenes* |
| Streptokoki skupine G |
| Clostridium perfringens |
| Peptostreptococcus spp. |
| Mikroorganizmi s prirođenom rezistencijom |
| Gram-negativni mikroorganizmi |
* označava vrste za koje se smatra da je aktivnost na njih zadovoljavajuće dokazana kliničkim ispitivanjima.
Klinička djelotvornost u odraslih
U dva klinička ispitivanja kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva u odraslih, 36% bolesnika liječenih daptomicinom zadovoljilo je mjerila za sindrom sustavnog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Najčešća vrsta infekcije koja se liječila bila je infekcija rane (38% bolesnika), dok je 21% imalo velike apscese. Pri donošenju odluke o primjeni daptomicina potrebno je uzeti u obzir i ta ograničenja dosad liječene populacije bolesnika.
U randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju na 235 odraslih bolesnika s bakterijemijom izazvanom Staphylococcus aureus (odnosno s najmanje jednom pozitivnom kulturom krvi na Staphylococcus aureus prije primjene prve doze), 19 od 120 bolesnika liječenih daptomicinom zadovoljilo je mjerila za desnostrani infektivni endokarditis. Od tih 19 bolesnika, 11 je imalo infekciju izazvanu Staphylococcus aureus osjetljivim na meticilin, a njih 8 imalo je infekciju izazvanu Staphylococcus aureus rezistentnim na meticilin. Stope uspjeha u bolesnika s desnostranim infektivnim endokarditisom prikazane su u tablici niže.
| Populacija | Daptomicin | Komparator | Razlike u uspjehu |
| n/N (%) | n/N (%) | Stope (95% CI) | |
| Populacija planirana za liječenje(engl. intention to treat, ITT) | |||
| Desnostrani infektivni endokarditis | 8/19 (42,1%) | 7/16 (43,8%) | -1,6% (-34,6; 31,3) |
| Populacija po protokolu (PP) | |||
| Desnostrani infektivni endokarditis | 6/12 (50,0%) | 4/8 (50,0%) | 0,0% (-44,7; 44,7) |
Neuspjeh u liječenju zbog ustrajnih i/ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus uočen je u 19/120 (15,8%) bolesnika liječenih daptomicinom, u 9/53 (16,7%) bolesnika liječenih vankomicinom i u 2/62 (3,2%) bolesnika liječena polusintetskim anti-stafilokoknim penicilinom. Od tih neuspjelih slučajeva, šest bolesnika liječenih daptomicinom i jedan bolesnik liječen vankomicinom imali su infekcije izazvane Staphylococcus aureus kod kojih se tijekom ili nakon terapije povećao MIK za daptomicin (vidjeti “Mehanizmi rezistencije” iznad). Većina bolesnika u kojih je uspjeh izostao zbog ustrajnih ili rekurentnih infekcija izazvanih Staphylococcus aureus imala je duboko smještene infekcije te nije bila podvrgnuta potrebnim kirurškim zahvatima.
Klinička djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika
Sigurnost i djelotvornost daptomicina ocijenjene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina (Ispitivanje DAP-PEDS-07-03) s kompliciranom infekcijom kože i mekog tkiva uzrokovanom Gram pozitivnim patogenima. Bolesnici su bili postupno uključeni u dobro definirane dobne skupine i dobivali o dobi ovisne doze jedanput na dan tijekom do 14 dana, kako slijedi:
-
Dobna skupina 1 (n=113): 12 do 17 godina liječeni daptomicinom u dozi od 5 mg/kg ili standardom skrbi (SOC, engl. standard-of-care) kao komparatorom;
-
Dobna skupina 2 (n=113): 7 do 11 godina liječeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SHOCA;
L M E D
-
Dobna skupina 3 (n=125): 2 do 6 godina liječeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;
-
Dobna skupina 4 (n=45): 1 do <2 godine liječeni daptomicinom u dozi od 10 mg/kg ili SOC.
Primarni cilj ispitivanja DAP-PEDS-07-03 bio je ocijeniti sigurnost liječenja. Sekundarni ciljevi bili su procjena djelotvornosti doza intravenskog daptomicina koje su ovisile o dobi u usporedbi s liječenjem standardnom skrbi. Ključna mjera djelotvornosti bio je klinički ishod prema definiciji naručitelja ispitivanja kod utvrđivanja izlječenja, koju je definirao medicinski direktor koji nije bio upoznat s pojedinostima. U ispitivanju je liječeno ukupno 389 ispitanika, uključujući 256 ispitanika koji su primali daptomicin i 133 bolesnika koji su primali SOC. U svim populacijama stope kliničkog uspjeha bile su usporedive između skupina liječenih daptomicinom i skupina liječenih SOC-om, što podupire primarnu analizu djelotvornosti u populaciji planiranoj za liječenje.
Sažetak kliničkog ishoda prema definiciji naručitelja ispitivanja kod utvrđivanja izlječenja:
Klinički uspjeh u pedijatrijskih bolesnika s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva Daptomicinn/N (%) Komparatorn/N (%) %razlike Populacija planirana zaliječenje 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Modificirana populacija planirana za liječenje 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Klinički ocjenjiva populacija 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Mikrobiološki ocjenjivapopulacija (ME) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8 Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je slična i za skupine liječene daptomicinom i standardnom skrbi za infekcije uzrokovane MRSA-om, MSSA-om i bakterijom Streptococcus pyogenes (vidjeti tablicu u nastavku; mikrobiološki ocjenjiva populacija); stope odgovora bile su >94% za obje liječene skupine za sve ove česte patogene.
Sažetak ukupnog terapijskog odgovora prema tipu početnog patogena (mikrobiološki ocjenjiva populacija):
Patogen Ukupna stopa uspjehaa u pedijatrijskih bolesnika s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkivan/N (%) Daptomicin Komparator Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%) Staphylococcus aureus otporan na meticilin (MRSA) 63/66 (96%) 34/34 (100%) Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%) a Ispitanici koji su postigli klinički uspjeh (Klinički odgovor „Izlječenje“ ili „Poboljšanje“) i mikrobiološki uspjeh (odgovor „Iskorijenjen“ ili „Pretpostavka iskorjenjivanja“ za patogen) klasificirani su kao ukupni terapijski uspjeh.
Sigurnost i djelotvornost daptomicina bile su procijenjene u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina (ispitivanje DAP-PEDBAC-11-02) s bakterijemijom izazvanom bakterijom Staphylococcus aureus. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u sljedeće dobne skupine i dobivali doze ovisno o dobi jedanput na dan do 42 dana kako slijedi:
-
Dobna skupina 1 (n=21): 12 do 17 godina liječeni daptomicinom u dozi od 7 mg/kg ili SOC kao komparatorom;
-
Dobna skupina 2 (n=28): 7 do 11 godina liječeni daptomicinom u dozi od 9 mg/kg ili SOC;
-
Dobna skupina 3 (n=32): 1 do 6 godina liječeni daptomicinom u dozi od 12 mg/kg ili SOC;
Primarni cilj ispitivanja DAP-PEDBAC-11-02 bio je procijeniti sigurnost intravenske primjene daptomicina naspram SOC antibiotika. Sekundarni ciljevi uključivali su: klinički ishod na temelju
kliničkog odgovora prema slijepoj procjeni ocjenjivača (uspjeh [izlječenje, poboljšanje], neuspjeh ili neocjenjivo) prilikom dolaska zbog utvrđivanja izlječenja; i mikrobiološkog odgovora (uspjeh, neuspjeh, neocjenjivo) na temelju procjene zaraznog patogena s početka ispitivanja prilikom utvrđivanja izlječenja.
U ispitivanju je bio liječen ukupno 81 ispitanik, uključujući 55 ispitanika koji su primali daptomicin i 26 ispitanika koji su primili standardnu skrb. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici u dobi od 1 do
<2 godine. U svim je populacijama stopa kliničkog uspjeha u skupini liječenoj daptomicinom bila usporediva s onom u skupini liječenoj standardnom skrbi.
Sažeti prikaz kliničkog ishoda prema slijepoj procjeni ocjenitelja pri utvrđivanju izlječenja:
| Klinički uspjeh u pedijatrijskih bolesnika s bakterijemijom izazvanom bakterijomS. aureus | |||
| Daptomicinn/N (%) | Komparatorn/N (%) | % razlike | |
| Modificirana populacijaplanirana za liječenje (MITT) | 46/52 (88,5%) | 19/24 (79,2%) | 9,3% |
| Mikrobiološki modificirana populacija planirana za liječenje (mMITT) | 45/51 (88,2%) | 17/22 (77,3%) | 11,0% |
| Klinički ocjenjiva populacija | 36/40 (90,0%) | 9/12 (75,0%) | 15,0% |
Mikrobiološki ishod kod utvrđivanja izlječenja infekcija uzrokovanih MRSA ili MSSA u skupinama liječenima daptomicinom i standardnom skrbi prikazan je u tablici niže (mMITT populacija).
| Patogen | Stopa mikrobiološkog uspjeha u pedijatrijskih bolesnika s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureusn/N (%) | |
| Daptomicin | Komparator | |
| Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin (MSSA) | 43/44 (97,7%) | 19/19 (100,0%) |
| Staphylococcus aureus otporan na meticilin (MRSA) | 6/7 (85,7%) | 3/3 (100,0%) |
Farmakokinetika daptomicina općenito je linearna i neovisna o vremenu pri dozama od 4 do 12 mg/kg koje su primijenjene kao jednokratne dnevne doze putem 30-minutne intravenske infuzije zdravim odraslim dobrovoljcima do 14 dana. Ravnotežne su koncentracije postignute s trećom dnevnom dozom.
Daptomicin primijenjen kao 2-minutna intravenska injekcija također pokazuje farmakokinetiku proporcionalnu dozi u odobrenom terapijskom rasponu doza od 4 do 6 mg/kg. U zdravih je odraslih ispitanika nakon primjene daptomicina u obliku 30-minutne intravenske infuzije i 2-minutne intravenske injekcije dokazana usporediva izloženost (AUC i Cmax).
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se daptomicin nakon peroralne primjene ne apsorbira u značajnoj mjeri.
Distribucija
Volumen distribucije daptomicina u ravnotežnom stanju bio je u zdravih odraslih dobrovoljaca otprilike 0,1 l/kg te je bio neovisan o dozi. U štakora su ispitivanja raspodjele u tkiva pokazala da daptomicin samo minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru i posteljičnu barijeru nakon jednokratne i višekratnih doza.
Daptomicin se reverzibilno veže na proteine plazme u ljudi, na način neovisan o koncentraciji. U
zdravih odraslih dobrovoljaca i u odraslih bolesnika liječenih daptomicinom, uključujući ispitanike s oštećenjem funkcije bubrega, vezanje na proteine iznosilo je u prosjeku oko 90%.
Biotransformacija
U in vitro ispitivanjima daptomicin se nije metabolizirao putem mikrosoma ljudske jetre. In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima pokazala su da daptomicin ne inhibira niti inducira aktivnost sljedećih izoenzima ljudskog sustava citokroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati ili inducirati metabolizam lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.
Nakon infuzije 14C-daptomicina u zdravih odraslih dobrovoljaca, radioaktivnost plazme bila je slična koncentraciji utvrđenoj mikrobiološkom analizom. Neaktivni metaboliti pronađeni su u mokraći, a određeni su razlikom ukupne radioaktivne koncentracije i mikrobiološki aktivne koncentracije. U zasebnom ispitivanju nisu nađeni metaboliti u plazmi, a u mokraći je nađena manja količina triju oksidativnih metabolita te jedan neutvrđeni spoj. Metabolički put nije utvrđen.
Eliminacija
Daptomicin se izlučuje prvenstveno putem bubrega. Istodobna primjena probenecida i daptomicina ne utječe na farmakokinetiku daptomicina u ljudi, što ukazuje da je aktivna tubularna sekrecija daptomicina minimalna, ili je uopće nema.
Nakon intravenske primjene, klirens plazme za daptomicin iznosi otprilike 7 do 9 ml/h/kg, a bubrežni klirens iznosi 4 do 7 ml/h/kg.
U ispitivanju masene bilance pomoću radioaktivno označenog materijala, temeljeno na ukupnoj radioaktivnosti, 78% primijenjene doze nađeno je u mokraći, dok je otprilike 50% doze nađeno u mokraći u obliku nepromijenjenog daptomicina. Oko 5% primijenjene radioaktivnosti izlučilo se stolicom.
Posebne populacije
Starije osobe
Nakon jednokratne primjene daptomicina u dozi od 4 mg/kg intravenski tijekom 30 minuta, prosječni ukupni klirens daptomicina bio je otprilike 35% manji, a prosječni AUC0-∞ bio je otprilike 58% veći u starijih ispitanika (≥75 godina starosti) u usporedbi sa skupinom mladih zdravih ispitanika (18 do 30 godina starosti). Nije bilo razlika u Cmax. Uočene razlike su najvjerojatnije posljedica fiziološkog smanjenja bubrežne funkcije u starijoj populaciji.
Prilagođavanje doze samo zbog dobi nije potrebno. Međutim, potrebno je procijeniti funkciju bubrega, i dozu smanjiti ako postoji dokaz o teškom oštećenju funkcije bubrega.
Djeca i adolescenti (u dobi od 1 do 17 godina)
Farmakokinetika daptomicina u pedijatrijskih ispitanika bila je procijenjena u 3 farmakokinetička ispitivanja primjene jednokratne doze. Nakon jednokratne doze daptomicina od 4 mg/kg, ukupni klirens normaliziran prema tjelesnoj težini i poluvijek eliminacije daptomicina u adolescenata (u dobi od 12-17 godina) s Gram-pozitivnom infekcijom bili su slični onima u odraslih. Nakon jednokratne doze daptomicina od 4 mg/kg, ukupni klirens daptomicina u djece u dobi od 7 do 11 godina s Gram- pozitivnom infekcijom bio je viši nego u adolescenata, dok je poluvijek eliminacije bio kraći. Nakon jednokratne doze daptomicina od 4, 8 ili 10 mg/kg, ukupni klirens i poluvijek eliminacije daptomicina u djece u dobi od 2 do 6 godina bili su slični pri različitim dozama; ukupni klirens bio je viši, a poluvijek eliminacije kraći nego u adolescenata. Nakon jednokratne doze daptomicina od 6 mg/kg, klirens i poluvijek eliminacije daptomicina u djece u dobi od 13 do 24 mjeseca bili su slični onima u djece u dobi od 2 do 6 godina koja su primila jednokratnu dozu od 4-10 mg/kg. Rezultati ovih ispitivanja pokazuju da je izloženost (AUC) u pedijatrijskih bolesnika pri svim dozama općenito niža od one u odraslih pri usporedivim dozama.
Pedijatrijski bolesnici s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva
Ispitivanje faze 4 (DAP-PEDS-07-03) provedeno je radi procjene sigurnosti, djelotvornosti i farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do uključivo 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i mekih tkiva uzrokovanima Gram-pozitivnim patogenima. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika u ovom ispitivanju sažeto je prikazana u Tablici 2. Nakon primjene višekratnih doza, izloženost daptomicinu bila je slična u svim dobnim skupinama nakon prilagodbe doze na temelju tjelesne težine i dobi. Izloženost u plazmi postignuta uz ove doze bila je sukladna onoj postignutoj u ispitivanju kompliciranih infekcija kože i mekih tkiva u odraslih (nakon doze od 4 mg/kg jedanput na dan u odraslih).
Tablica 2 Srednja vrijednost (standardna devijacija) farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva u ispitivanju DAP-PEDS-07-03| Raspon dobi | 12-17 godina(N=6) | 7-11 godina(N=2)a | 2-6 godina (N=7) | 1 do <2 godina(N=30)b |
| Doza Trajanje infuzije | 5 mg/kg30 minuta | 7 mg/kg30 minuta | 9 mg/kg60 minuta | 10 mg/kg60 minuta |
| AUC0-24h(µg×h/ml) | 387 (81) | 438 | 439 (102) | 466 |
| Cmax (µg/ml) | 62,4 (10,4) | 64,9; 74,4 | 81,9 (21,6) | 79,2 |
| Prividni t1/2 (h) | 5,3 (1,6) | 4,6 | 3,8 (0,3) | 5,04 |
| CL/wt (ml/h/kg) | 13,3 (2,9) | 16,0 | 21,4 (5,0) | 21,5 |
Vrijednosti farmakokinetičkih parametara procijenjene analizom bez uključivanja odjeljaka.
aPrijavljene pojedinačne vrijednosti jer su se farmakokinetički uzorci dobili od samo dva bolesnika u ovoj dobnoj skupini da bi se omogućila farmakokinetička analiza; AUC, prividni t1/2 i CL/wt mogli su se odrediti samo u jednog od ta dva bolesnika.
bFarmakokinetička analiza provedena na objedinjenom farmakokinetičkom profilu sa srednjim vrijednostima koncentracija u svih ispitanika u svakoj vremenskoj točki.
Pedijatrijski bolesnici s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus
Ispitivanje faze 4 (DAP-PEDBAC-11-02) bilo je provedeno radi procjene sigurnosti, djelotvornosti i farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do uključivo 17 godina) s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika u ovom ispitivanju sažeto je prikazana u Tablici 3. Nakon primjene višestrukih doza, izloženost daptomicinu bila je slična u svim dobnim skupinama nakon prilagodbe doze na temelju tjelesne težine i dobi.
Izloženost u plazmi postignuta uz ove doze bila je sukladna onoj postignutoj u ispitivanju bakterijemije izazvane bakterijom S. aureus u odraslih bolesnika (nakon doze od 6 mg/kg jedanput na dan u odraslih).
Tablica 3 Srednja vrijednost (standardna devijacija) farmakokinetike daptomicina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s bakterijemijom izazvanom bakterijom S. aureus u ispitivanju DAP-PEDBAC-11-02| Raspon dobi | 12-17 godina (N=13) | 7-11 godina (N=19) | 1 do 6 godina (N=19)* |
| DozaTrajanje infuzije | 7 mg/kg30 minuta | 9 mg/kg30 minuta | 12 mg/kg60 minuta |
| AUC0-24h(µg×h/ml) | 656 (334) | 579 (116) | 620 (109) |
| Cmax (µg/ml) | 104 (35,5) | 104 (14,5) | 106 (12,8) |
| Prividni t1/2 (h) | 7,5 (2,3) | 6,0 (0,8) | 5,1 (0,6) |
| CL/wt (ml/h/kg) | 12,4 (3,9) | 15,9 (2,8) | 19,9 (3,4) |
Vrijednosti farmakokinetičkih parametara procijenjene pomoću modela s rijetko prikupljenim farmakokinetičkim uzorcima od pojedinih bolesnika u ispitivanju.
*Srednja vrijednost (standardna devijacija) izračunata za bolesnike u dobi od 2 do 6 godina, budući da u ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici u dobi od 1 do <2 godine. Simulacija korištenjem modela populacijske farmakokinetike pokazala je da bi AUCss (površina ispod krivulje u stanju mirovanja) daptomicina u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do <2 godine koji su primali 12 mg/kg na dan bio usporediv s onim primijećenim u odraslih bolesnika koja su primali 6 mg/kg na dan.
Pretilost
U usporedbi s ispitanicima koji nisu bili pretili, sustavna izloženost daptomicinu, mjerena pomoću AUC, bila je za oko 28% veća u umjereno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase 25-40 kg/m2) a 42% veća u ekstremno pretilih ispitanika (indeks tjelesne mase >40 kg/m2). Međutim, smatra se da samo zbog pretilosti dozu ne treba prilagođavati.
Spol
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina s obzirom na spol.
Rasa
Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici daptomicina u ispitanika crne rase ili Japanaca u usporedbi s ispitanicima bijele rase.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne intravenske doze daptomicina od 4 mg/kg ili 6 mg/kg tijekom 30 minuta odraslim ispitanicima s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega, ukupni klirens daptomicina (CL) se smanjivao, a sustavna izloženost (AUC) se povećavala kako se pogoršavala bubrežna funkcija (smanjivao klirens kreatinina).
Temeljem farmakokinetičkih podataka i modela, tijekom prvog dana nakon primjene daptomicina u dozi od 6 mg/kg odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je 2 puta veći u usporedbi s odraslim bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primili istu dozu. Drugog dana, nakon primjene doze od 6 mg/kg odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi, AUC daptomicina bio je približno 1,3 puta veći u odnosu na AUC opažen nakon primjene druge doze od 6 mg/kg odraslim bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Temeljem navedenog preporučuje se da se odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi daptomicin primjenjuje jedanput svakih 48 sati u preporučenoj dozi za određenu vrstu infekcije koja se liječi (vidjeti dio 4.2).
Režim doziranja daptomicina u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljen.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika daptomicina u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B oštećenja funkcije jetre), nakon primjene jednokratne doze od 4 mg/kg, nije se promijenila u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca istog spola, dobi i tjelesne težine. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu pri primjeni daptomicina. Farmakokinetika daptomicina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nije ispitivana.
